專利名稱：呈混懸劑形式的芳基雜環(huán)活性物質(zhì)的貯庫制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳基雜環(huán)化合物的可注射貯庫(depot)制劑，所述芳基雜環(huán)化合物例如芳基哌嗪基-C2和-C4亞烷基雜環(huán)化合物，包括齊拉西酮；和制造所述制劑的方法。本發(fā)明的可注射貯庫制劑通過例如肌內(nèi)(IM)注射給予患者后允許活性芳基雜環(huán)物質(zhì)長時(shí)間的控制釋放。在特定的方面，本發(fā)明涉及一種藥物盒，由該藥物盒可制備適用作可注射貯庫制劑的齊拉西酮混懸劑。
背景技術(shù)：
已知某些芳基雜環(huán)化合物具有治療精神病的(psychotropic)作用。尤其齊拉西酮是氯羥基吲哚類芳基雜環(huán)，它是一種非典型抗精神病藥物，經(jīng)常被處方用于精神分裂癥的治療。非典型抗精神病藥如齊拉西酮在它們與副作用，如錐體束外癥狀(EPS)的更低發(fā)生率相關(guān)的范圍內(nèi)，提供比傳統(tǒng)抗精神病藥物明顯的優(yōu)勢，并賦予患者更大的治療效果，所述患者在其它情況下對(duì)更多的傳統(tǒng)藥物療法無應(yīng)答。某些疾病，如精神分裂癥，因?yàn)檎J(rèn)為它們是異質(zhì)性疾病，由此不是所有患者對(duì)相同的治療方案都作出相似的反應(yīng)，所以特別難給藥治療。使疾病惡化這是通常伴隨精神分裂癥的長期治療的問題；即，患者對(duì)他們的劑量方案的非順從性。事實(shí)上，通常認(rèn)為，很多精神分裂癥患者不順從或只是部分順從他們的藥物治療。不好的順從性可引起精神病狀況復(fù)發(fā)，由此使通過第一治療獲得的任何益處無效。
當(dāng)患者順從性是一個(gè)問題時(shí)，有時(shí)不得不采取藥物的長效劑型。也就是，單次給藥導(dǎo)致藥物長時(shí)間持續(xù)釋放的劑型。這，反過來，簡化了患者需要堅(jiān)持的劑量方案，從而減少了如更嚴(yán)格方案的不順從的機(jī)會(huì)。在這類劑型中是貯庫制劑，該制劑可以包括肌內(nèi)注射的不同方式被給予。特異配制貯庫劑量注射劑以提供從施用部位緩慢的藥物吸收，通常一次保持患者體內(nèi)相同的治療水平達(dá)數(shù)天或數(shù)周。但是存在貯庫形式的使用不適用的情況。例如，在當(dāng)前的實(shí)施中，每天一次或兩次給予呈即時(shí)釋放(IR)膠囊形式的齊拉西酮用于精神分裂癥的急性和長期治療；或給予肌內(nèi)即時(shí)釋放注射劑形式用于精神分裂癥患者中焦急不安的急性控制。
齊拉西酮溶解性差。確實(shí)，對(duì)于前面所說的肌內(nèi)即時(shí)釋放制劑，即使齊拉西酮甲磺酸鹽，該鹽相對(duì)于其它已知的齊拉西酮鹽通常是可溶的，必須進(jìn)一步被增溶，目前使用如在美國專利No.6,232,304(通過參考將此專利并入本文)中描述的環(huán)糊精，以使它有效。
就齊拉西酮來說，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其差溶解性，這暗示易制成貯庫制劑，貯庫制劑中藥物不應(yīng)太可溶(避免突溶)，必須延長釋放)，當(dāng)被如此構(gòu)成貯庫制劑時(shí)，事實(shí)上不提供足夠的藥物動(dòng)力學(xué)暴露。
因此，需要芳基雜環(huán)化合物如齊拉西酮的可注射貯庫制劑，該制劑可以在一段持續(xù)時(shí)間內(nèi)以有效治療包括人類的哺乳動(dòng)物中的精神分裂癥的濃度提供藥物遞送。尤其是，需要能被便利使用的藥物盒以制備這類貯庫制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明以如下發(fā)現(xiàn)為前提可令人驚奇地將通常與即時(shí)釋放相聯(lián)系(或者以甚至大于即時(shí)釋放的水平)的增溶形式的芳基雜環(huán)類制備成貯庫制劑。一方面，本發(fā)明涉及一種藥物盒，該藥物盒包含芳基雜環(huán)化合物，例如齊拉西酮；所述芳基雜環(huán)化合物可以是增溶的或者末增溶的；和由粘性物質(zhì)組成的構(gòu)造液體載體，條件是所述芳基雜環(huán)化合物是末增溶的，所說的含水液體進(jìn)一步包含增溶劑。
發(fā)明詳述本發(fā)明的藥物盒便利地提供一種可注射的貯庫制劑，該制劑具有所述芳基雜環(huán)藥物在該制劑中顯著更高的溶解性。本發(fā)明的盒通過協(xié)作地使用增溶劑和粘性物質(zhì)以得到代表貯庫作用的控制釋放而獲得了這種改進(jìn)的藥物裝載和遞送。
本發(fā)明在治療需要這樣治療的包括人類的哺乳動(dòng)物中的精神疾病例如精神分裂癥中是有用的。本發(fā)明在治療障礙和狀況中也是有用的，齊拉西酮給藥促進(jìn)所述障礙和狀況的治療。因此，本發(fā)明具有應(yīng)用，在該應(yīng)用中齊拉西酮應(yīng)用被顯示，例如，在美國專利Nos.6,245,766、6,245,765、6,387,904、5,312,925、4,831,031；和1999年3月17日公開的歐洲EP 0901789中，通過參考將所述專利全部并入本文。
預(yù)期用于本發(fā)明的藥物化合物是芳基雜環(huán)類，優(yōu)選具有藥理學(xué)活性，例如治療精神病效應(yīng)的那些。
不限制，屬于本發(fā)明實(shí)施的實(shí)施方案的芳基雜環(huán)化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中Ar是苯并異噻唑基或其氧化物或二氧化物，各自任選被一個(gè)氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基或硝基取代n是1或2；和X和Y與它們所連接的苯基一起形成苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并異噻唑基；吲唑基；3-羥基吲唑基；吲哚基；任選被一至三個(gè)(C1-C3)烷基，或氯、氟或苯基中的一個(gè)取代的羥吲哚基，所說的苯基任選被一個(gè)氯或氟取代；苯并噁唑基；2-氨基苯并噁唑基；苯并噁唑酮基(benzoxazolonyl)；2-氨基苯并噁唑啉基(2-amionbenxozazolinyl)、苯并噻唑酮基(benzothiazolonyl)、苯并咪唑啉酮基(benzoimidazolonyl)、或苯并三唑基。在美國專利No.4,831,031中發(fā)現(xiàn)落入前述定義的化合物的代表性實(shí)例，通過參考將該專利并入本文。
在一種實(shí)施中，本發(fā)明優(yōu)選適用上述化合物，其中X和Y與它們所連接的苯基一起形成羥吲哚；更優(yōu)選地，所述羥吲哚部分是6-氯羥吲哚-5-基。在另一種優(yōu)選的實(shí)施中，Ar是苯并異噻唑基；在還另一種優(yōu)選的實(shí)施中，n是1。本發(fā)明涉及的特別優(yōu)選的芳基雜環(huán)是齊拉西酮，5-[2-[4-(1，2-苯并異噻唑(benzisothiazol)-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 雖然可將本發(fā)明描述的芳基雜環(huán)化合物構(gòu)造為游離堿，但優(yōu)選芳基雜環(huán)化合物以藥物上可接受的鹽存在。在這一點(diǎn)上術(shù)語“鹽”意指芳基雜環(huán)，包括齊拉西酮的藥物上可接受的酸加成鹽。為制備本發(fā)明盒或制劑的目的，所述鹽可以是無水的或呈一種或多種溶劑合物的形式，例如水合物，包括其混合物。所述鹽還可以不同的多晶形的形式存在。僅舉例，如在美國專利No.6,110,918和6,245,765中公開的芳基雜環(huán)齊拉西酮的甲磺酸鹽可以二水合物或三水合物形式存在，通過參考將該兩項(xiàng)專利并入本文。不限制，從由甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、萘磺酸鹽(napsylate)、苯磺酸鹽(besylate)、天冬氨酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)和甲磺酸鹽組成的組中選擇優(yōu)選的鹽。在特別優(yōu)選的實(shí)施中，所述芳基雜環(huán)是齊拉西酮甲磺酸鹽，更優(yōu)選地是呈為制備所述盒或制劑目的三水合物形式。術(shù)語“齊拉西酮”，如本文所使用的，除非另有說明，包括齊拉西酮的所有這類形式，即齊拉西酮游離堿，以及齊拉西酮的藥物上可接受鹽，包括這類鹽的無水形式和水合形式。
本發(fā)明的藥物盒提供一種可注射的貯庫制劑，該制劑在持續(xù)時(shí)間內(nèi)，即持續(xù)超過由即時(shí)釋放注射系統(tǒng)得到的時(shí)間的時(shí)間，以有效治療疾病例如精神分裂癥時(shí)的濃度，遞送所述芳基雜環(huán)活性物質(zhì)。因此作為進(jìn)一步定義，使用典型的注射體積，例如大約0.1ml到大約3ml，通常是大約1ml到大約2ml，本發(fā)明的可注射貯庫制劑提供，例如，持續(xù)至少約8小時(shí)的活性成分的有效血漿水平。優(yōu)選地，使用前面所說的注射體積，本發(fā)明提供的持續(xù)期是至少約24小時(shí)；更優(yōu)選地直到大約一周；還更優(yōu)選地從大約1周至大約2周或更長，包括直到大約8周。例如，就齊拉西酮來說，本發(fā)明的實(shí)施可遞送至少約0.5到約350mgA/ml貯庫制劑。因此，以約1-2ml的注射體積，在維持時(shí)間內(nèi)每次注射可遞送約1到約700mgA。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在維持時(shí)間內(nèi)遞送了約10mgA到約560mgA齊拉西酮。在還一個(gè)實(shí)施方案中，在維持時(shí)間內(nèi)每次注射遞送了約10mgA(例如5mgA/ml)到約420mgA齊拉西酮(例如210mgA/ml)。在還進(jìn)一步的實(shí)施方案中，在維持時(shí)間內(nèi)每次注射遞送約10mgA(例如5mgA/ml)到約280mgA(例如140mgA/ml)齊拉西酮。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在維持時(shí)間內(nèi)每次注射遞送約10mgA到約140mgA(例如70mgA/ml)齊拉西酮。通過注射遞送這類量的齊拉西酮的優(yōu)選時(shí)間期間如上所述，即至少約8小時(shí)，優(yōu)選至少約24小時(shí)，更優(yōu)選至少約1周直到約2周，直到約4周以及優(yōu)選直到約8周。
本發(fā)明的藥物盒由至少兩個(gè)分開的組分組成1)增溶的或者未增溶的芳基雜環(huán)化合物，和2)用于將芳基雜環(huán)化合物構(gòu)造成可注射制劑的液體載體。所述液體載體含有粘性物質(zhì)，以及當(dāng)所述芳基雜環(huán)是如本文所定義的未增溶的時(shí)，它還含有增溶劑。當(dāng)使所述盒的兩種組分接觸時(shí)，增溶劑起使芳基雜環(huán)充分溶解的作用以獲得由此預(yù)期的貯庫效應(yīng)。所述兩種組分可以是一個(gè)整體結(jié)構(gòu)，例如雙室實(shí)體等的部分；或更優(yōu)選地是以分開的包裝，例如本領(lǐng)域中已知的瓶等提供它們。因此例如，第一包裝，例如瓶，含有芳基雜環(huán)，和第二包裝，例如瓶，含有具有粘性物質(zhì)和增溶劑，如果需要的話，的液體載體。優(yōu)選使所述包裝成形以允許將一個(gè)組分的內(nèi)容混合到另一個(gè)組分中。在優(yōu)選的實(shí)施中，所述瓶由玻璃或樹脂制成并且是透明或有色的，如琥珀色。優(yōu)選玻璃更優(yōu)選琥珀色玻璃用于芳基雜環(huán)化合物。現(xiàn)將進(jìn)一步描述構(gòu)成本發(fā)明盒的兩種組分。
在本發(fā)明盒的實(shí)施中，所述芳基雜環(huán)化合物可以是增溶的，也可是未增溶的。術(shù)語“增溶的”和如本文使用的該術(shù)語的有關(guān)變體是指，所述雜環(huán)具有水中的溶解性，該溶解性是其游離或鹽形式過量以在一定程度上足以以本發(fā)明設(shè)想的治療水平提供延長的(貯庫)活性物質(zhì)系統(tǒng)暴露的持續(xù)時(shí)間。不限制，使用環(huán)糊精或其它增溶劑可“增溶”所述雜環(huán)以達(dá)到本發(fā)明預(yù)期的增加的溶解度。因此，所述雜環(huán)可被部分或全部溶解并滿足“增溶的”定義。相反地，術(shù)語“未增溶的”和如本文使用的該術(shù)語的有關(guān)變體是指所述雜環(huán)具有溶解性，該溶解性是在性質(zhì)上和/或程度上不足以提供如預(yù)期的前面所說的貯庫效應(yīng)。在芳基雜環(huán)是未增溶的條件下，包含粘性物質(zhì)的液體載體還含有增溶劑。在這種實(shí)施中，在液體載體中存在足夠量的增溶劑以使足夠的未增溶的雜環(huán)增溶以使它可溶，適于想要的貯庫目的。
將理解，本發(fā)明盒的各種實(shí)施方案是可適用的，并且全部都在本發(fā)明的預(yù)期范圍內(nèi)。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，所述芳基雜環(huán)化合物被充分溶解以提供想要的貯庫效應(yīng)；在這種情況下，所述液體載體可以，但不必須，含有任意另外的增溶劑。在這一點(diǎn)上增溶的芳基雜環(huán)可呈與例如本文描述的環(huán)糊精預(yù)先形成的復(fù)合物形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述芳基雜環(huán)可被部分溶解，但不足以達(dá)到想要的效果，即所述雜環(huán)類為了本說明書的目的是“未增溶的”。在這種情況下，液體載體含有至少足夠的增溶劑以補(bǔ)足差額使足夠的仍然未溶增的雜環(huán)溶解以提供想要的效果。另一個(gè)實(shí)施方案是其中芳基雜環(huán)基本上一點(diǎn)也未增溶，即為了本說明書的目的它是“未增溶的”。在這種情況下，液體載體含有足夠的增溶劑以使足夠(如果基本未增溶，全部)雜環(huán)溶解以獲得貯庫效應(yīng)。在芳基雜環(huán)是未增溶的并且液體載體含有所需類型和數(shù)量的增溶劑的實(shí)施中，優(yōu)選的是，在將液體載體與芳基雜環(huán)化合物接觸時(shí)，在注射所得到的貯庫制劑前，該接觸發(fā)生一段足以產(chǎn)生所述雜環(huán)的增溶作用的時(shí)間。例如，所述兩種組分應(yīng)被允許接觸至少約15分鐘，更優(yōu)選地，應(yīng)經(jīng)過約15分鐘到約45分鐘以在注射前產(chǎn)生增溶。如將被本領(lǐng)域中技術(shù)人員理解的是，通過例如加熱和/或使用超聲波儀、漩渦器、混合器等，這個(gè)時(shí)間可被縮短至少于15分鐘。進(jìn)一步優(yōu)選的是，剛剛在注射前，振蕩，如振動(dòng)構(gòu)造的混懸劑、優(yōu)選約1分鐘或更長時(shí)間，例如大約2分鐘。
為方便起見，現(xiàn)將齊拉西酮作為芳基雜環(huán)化合物的例子進(jìn)一步描述本發(fā)明。將要理解的是，下面的討論不限制本發(fā)明的范圍以及此后描述的技術(shù)適用于且可被適合于如本文所公開的芳基雜環(huán)類族。在發(fā)明范圍內(nèi)也可以實(shí)施和想到達(dá)到所述目的的其它技術(shù)。
如本文使用的術(shù)語“mgA/ml”是指每毫升組合物(應(yīng)用該術(shù)語至該組合物)，芳基雜環(huán)化合物，例如齊拉西酮的重量(以毫克計(jì))。就齊拉西酮游離堿來說，分子量＝412.9。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明的貯庫制劑中齊拉西酮濃度是約0.5mgA/ml到約350mgA/ml，例如至少約60mgA/ml，該濃度可包括溶液中的量和所屬混懸劑中的量。就齊拉西酮來說更優(yōu)選地是，濃度在約70mgA/ml到約280mgA/ml之間貯庫制劑，包括約140mgA/ml到約210mgA/ml之間貯庫制劑；更高的濃度也在本發(fā)明實(shí)施的范圍內(nèi)。各種使齊拉西酮溶解以獲得這些水平的濃度的技術(shù)涉及，非限制性地，環(huán)糊精和其它增溶劑的使用。
優(yōu)選的增溶劑是環(huán)糊精。環(huán)糊精是外表面帶有羥基，中心有一個(gè)空穴的環(huán)狀寡糖。所述外表面通常是親水的，因此環(huán)糊精在水中是可溶的。另一方面所述空穴通常是疏水性的。環(huán)糊精具有與客分子，例如齊拉西酮形成復(fù)合物的能力。本發(fā)明預(yù)期的環(huán)糊精包括但不限于α、β、γ-環(huán)糊精、甲基化環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精(HPBCD)，羥乙基-β-環(huán)糊精(HEBCD)，其中一個(gè)或兩個(gè)葡萄糖或麥芽糖酶促連接到環(huán)糊精環(huán)上的支鏈環(huán)糊精、乙基環(huán)糊精和乙基羧基甲基環(huán)糊精、二氫丙基環(huán)糊精、和磺烷基醚環(huán)糊精，例如磺丁基醚-β-環(huán)糊精(SBECD)。如本領(lǐng)域中已知的，環(huán)糊精可以是未取代的，或全部或部分取代的；也可以使用環(huán)糊精的混合物。用于本發(fā)明貯庫制劑優(yōu)選的環(huán)糊精包括γ-環(huán)糊精、HPBCD、SBECD或它們的混合物；最優(yōu)選SBECD。
如在美國專利No.6,232,304(通過上述參考將該專利并入本文)中描述的，可使齊拉西酮與環(huán)糊精的復(fù)合物在水中可溶。為了本發(fā)明的目的，可以將環(huán)糊精和齊拉西酮的預(yù)先形成的(固體)復(fù)合物用作本發(fā)明盒的第一組分，或者將環(huán)糊精單獨(dú)配制到貯庫制劑中以使齊拉西酮溶解，例如通過向與粘性物質(zhì)或作為所述盒第二組分的部分的其它組分的混合物中添加環(huán)糊精。
藥物盒第二組分中使用的粘性物質(zhì)包括本領(lǐng)域中已知的那些，例如粘性化的水、藥物上可接受的油和基于油的物質(zhì)，聚合性物質(zhì)和其它非水性粘性載體。優(yōu)選的粘性物質(zhì)包括但不限制纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鹽、脫乙酰殼多糖、葡聚糖、明膠、聚乙二醇、聚氧乙烯醚、聚氧丙烯醚、聚交酯、聚乙交酯、聚己酸內(nèi)酯、聚酐類、多胺類、聚氨基甲酸酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二氧六環(huán)酮(polydioxanones)、聚縮醛、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚碳酸酯、聚(馬來酸)、聚(氨基酸)、多羥基纖維素、甲殼質(zhì)、上述物質(zhì)的共聚物和三元共聚物、和它們的混合物。優(yōu)選的纖維素衍生物包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉鹽(NaCMC)和羥丙基甲基纖維素。優(yōu)選的聚交酯、聚乙交酯、它們的共聚物和三元共聚物包括聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。還預(yù)期用于本發(fā)明的粘性物質(zhì)是原位膠凝系統(tǒng)，如硬脂酸(SA)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)組合、蔗糖乙酸異丁酸酯和PLGA。
在第一個(gè)增溶實(shí)施方案中，用環(huán)糊精如SBECD溶解齊拉西酮，其中所述環(huán)糊精以大到約60％w/v，更優(yōu)選地，約40％w/v，還更優(yōu)選地，約30％w/v的濃度存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，貯庫制劑包含濃度為約5％到約35％，尤其約10％到約20％的環(huán)糊精如SBECD。在優(yōu)選的方面，貯庫制劑在這一點(diǎn)上采用水性混懸劑形式，其中粘性物質(zhì)如NaCMC等以足夠使貯庫制劑的粘性大于3.2cps，優(yōu)選在約20cps到約200cps之間，更優(yōu)選在約30cps到約165cps之間的量存在于水，例如注射用滅菌水中。例如，NaCMC可以以約0.1％到約3％w/v，優(yōu)選約0.5％w/v到約2％w/v的量存在。藥物上可接受的表面活性劑可以被任選使用，表面活性劑在這一點(diǎn)上可以以大到約1％w/v，優(yōu)選約0.01到約0.1％的量存在；優(yōu)選的表面活性劑是聚氧乙烯山梨醇酐酯，優(yōu)選聚山梨酯80(吐溫80)。
在第二個(gè)增溶實(shí)施方案中，形成齊拉西酮和環(huán)糊精的復(fù)合物并以固體形式分離。然后將這種增溶的固體復(fù)合物懸浮在適合的粘性載體，包括非水性粘性物質(zhì)中，在該非水性粘性物質(zhì)中齊拉西酮-環(huán)糊精復(fù)合物不可溶?？赏ㄟ^冷凍干燥上述第二個(gè)實(shí)施方案中的高濃度溶液而獲得固體表現(xiàn)的復(fù)合物。將冷凍干燥的復(fù)合物懸浮在非水性粘性物質(zhì)中，該非水性粘性物質(zhì)包括但不限于芝麻種子油，包括單硬脂酸鋁(ALMS)膠凝的芝麻種子油，和原位膠凝系統(tǒng)如硬脂酸(SA)和NMP組合。
考慮到所用增溶技術(shù)的選擇，本發(fā)明盒的液體載體(第二)組分可以是水性的或非水性的。在優(yōu)選的實(shí)施中，液體載體是水性的，如包含注射用水的液體載體中含有一種或多種上述粘性物質(zhì)。在使用未增溶齊拉西酮作為第一組分的本發(fā)明盒的實(shí)施方案中，優(yōu)選液體載體是水性的，并且含有纖維素衍生的粘性物質(zhì)，在這種情況下進(jìn)一步優(yōu)選液體載體含有環(huán)糊精作為增溶劑。粘性物質(zhì)和增溶劑的量可以依給藥參數(shù)而改變，盡管盒中貯庫制劑的最終粘度必須大于3.2cps，優(yōu)選在約30到約165cps之間。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物盒包含第一包裝，該包裝含有一定量的齊拉西酮，所述量足以提供每天至少約10mg到約30mg的齊拉西酮，持續(xù)至少約8小時(shí)，更優(yōu)選至少約續(xù)24小時(shí)，甚至更優(yōu)選約1周到約2周，就通常的注射體積是約1ml到約3ml，優(yōu)選約1ml到約2ml來說。齊拉西酮優(yōu)選是齊拉西酮甲磺酸鹽，更優(yōu)選的是齊拉西酮甲磺酸鹽三水合物。通常，優(yōu)選芳基雜環(huán)化合物呈基本上干燥形式，例如粉末形式，最特別的是微粉化粉末形式。進(jìn)一步優(yōu)選第一包裝的內(nèi)容物被滅菌，包括但不限制，通過照射或電子束(e-beam)滅菌。優(yōu)選通過γ照射或電子束照射；最優(yōu)選地，通過γ照射，甚至更優(yōu)選通過以大到約40kGy，例如約15到約35kGy，優(yōu)選約25kGy的劑量的γ照射，特別是對(duì)齊拉西酮甲磺酸鹽而言。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二包裝含有環(huán)糊精的水溶液，濃度大到約60％w/v；纖維素衍生的粘性物質(zhì)，濃度約0.1％w/v到約3％w/v，優(yōu)選約0.5％w/v到約3％w/v。藥物上可接受的表面活性劑也可以，選擇性地，存在于第二包裝中，濃度大到約1％w/v。當(dāng)芳基雜環(huán)是齊拉西酮時(shí)，優(yōu)選粘性物質(zhì)是NaCMC，優(yōu)選濃度是約0.1％到約3％，優(yōu)選約0.5％w/v到約2％w/v。液體載體是水性的，優(yōu)選注射用滅菌水。增溶劑優(yōu)選是SBECD，以所說水的約5％w/v到約35％w/v的濃度存在，以及任選的表面活性劑存在并且不限制，優(yōu)選是聚氧乙烯山梨醇酐酯如聚山梨酯80，即吐溫80；更優(yōu)選是表面活性劑以約0.01到約0.1％w/v的濃度存在。注射用水優(yōu)選以每次注射提供約1到約3ml注射體積的量存在。優(yōu)選通過適合的手段，如在121℃蒸汽(自動(dòng)高壓滅菌)滅菌約15分鐘對(duì)第二包裝及其內(nèi)容物滅菌。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物盒由如下內(nèi)容組成滅菌的、微粉化粉末形式、優(yōu)選以約239mg(相當(dāng)于約175mgA齊拉西酮)的量的(未增溶的)齊拉西酮甲磺酸鹽三水合物的第一瓶；和水性載體的第二瓶，所述水性載體包含注射用滅菌水、大約30％w/v的SBECD、大約0.5％的NaCMC，大約0.02％的聚山梨酯80(吐溫80)；第二瓶中這樣包含的水性載體的總體積是大約3ml。這種實(shí)施被展開以制備2.5ml 70mgA的齊拉西酮水性混懸劑。
表1中提供了本發(fā)明的不同實(shí)施方案，其中盒是由未增溶的齊拉西酮(瓶1)和增溶劑(SBECD)和選擇性地注射用水中的表面活性劑(吐溫80)組成，由此可得70mgA齊拉西酮水性混懸劑，適用于例如肌內(nèi)貯庫注射。表2中提供了其中藥物盒用于制備供例如肌內(nèi)貯庫注射的水性混懸劑的實(shí)施方案，所述混懸劑包含140mgA/ml的齊拉西酮和210mgA/ml的齊拉西酮。
表1制備用于IM貯庫注射的70mgA/ml水性混懸劑的瓶和用藥指示的組合
表2用含有10％和20％SBECD的載體制備140和210mgA/ml水性混懸劑的用藥指示和兩個(gè)瓶的不同組合
如下實(shí)施例僅僅是舉例說明性的；不將它們解釋為限制本發(fā)明的范圍或精神。
實(shí)施例1一個(gè)實(shí)施方案的本發(fā)明預(yù)期的藥物盒制備如下瓶-1向預(yù)先洗過的10ml琥珀色玻璃瓶中，手工加入大約239gms齊拉西酮甲磺酸鹽三水合物(相當(dāng)于每瓶約175mgA)。塞好玻璃瓶并疊起(crimped)后以25kGy±10％劑量的γ照射滅菌。按照本發(fā)明構(gòu)造的瓶-1含有239mg的滅菌齊拉西酮甲磺酸鹽三水合物，相當(dāng)于175mgA的齊拉西酮。
瓶-2包含粘性物質(zhì)和增溶劑的含水液體制備如下在室溫下將大約15mg的NaCMC 7H3SF分散在大約1600mg的注射用水中，以350RPM攪拌2小時(shí)以上直至完全溶解，并實(shí)現(xiàn)NaCMC的水合。之后，在攪拌的同時(shí)將大約900mg的SBECD溶解在NaCMC溶液中。以大約0.6mg的量加入聚山梨酯80并添加補(bǔ)充注射用水以使總的所用注射用水達(dá)到約2441.4mg。所得到的溶液通過由10μl聚丙烯濾器和6μl聚丙烯濾器組成的過濾裝置(train)進(jìn)行過濾。丟棄最初的過濾液并收集隨后的過濾液。將大約3ml的這種后續(xù)過濾液添加到10ml燧石1型玻璃管中。塞好并密封瓶后，通過在約121℃自動(dòng)高壓滅菌約15分鐘進(jìn)行滅菌。依照本發(fā)明構(gòu)造的瓶-2為含有30％w/v的SBECD、0.5w/v的NaCMC和0.02％的聚山梨酯80(吐溫80)的水性載體(3ml)。
實(shí)施例2本實(shí)施例證實(shí)了根據(jù)溶液中的濃度，在構(gòu)造后，齊拉西酮隨時(shí)間的溶解特征。按照實(shí)施例1制備了第一套15個(gè)藥物盒。使用與實(shí)施例1中相同的步驟(但所述粘性物質(zhì)為NaCMC 7LF而不是NaCMC 7H3SF。NaCMC7LF比NaCMC 7H3SF具有更低的粘性)，制備了代表本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案的第二套15個(gè)藥物盒。
將每一個(gè)藥物盒如下構(gòu)造成可注射的水性混懸劑貯庫制劑將來自瓶2中的大約2.3ml水性載體注射到含有齊拉西酮粉末的瓶1中。用上述每一個(gè)實(shí)施方案的15個(gè)藥物盒測定溶解特征，試實(shí)驗(yàn)方案為5個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)，即最初、15分鐘、30分鐘、60分鐘和24小時(shí)，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)3個(gè)藥物盒。在每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)來自3個(gè)藥物盒的混懸劑通過0.22μm濾器進(jìn)行過濾以得到用于分析的澄清的上清液。制備標(biāo)明為“最初”時(shí)間點(diǎn)瓶的瓶，構(gòu)造后立即用于HPLC分析，每次一個(gè)。下表3中報(bào)道了所得到的溶解特征
表3
從表3中可以看出，從15到60分鐘濃度穩(wěn)定在大約21到22mgA/ml；此后，不考慮載體的粘性，齊拉西酮的溶液濃度僅有輕微增加。因此，溶液的高粘性不影響齊拉西酮的溶解性。一旦被構(gòu)造，可從15到60分鐘給藥混懸劑貯庫制劑，患者將接受溶液中的藥物的量沒有顯著差異。因?yàn)樵?5分鐘后齊拉西酮濃度沒有顯著變化，所以在給藥前，構(gòu)造混懸劑后使用約15到約60分鐘，更優(yōu)選約15到約45分鐘的平衡期是本發(fā)明這種實(shí)施方案的優(yōu)選實(shí)施。
實(shí)施例3本實(shí)施例證實(shí)了根據(jù)本發(fā)明的含有140mgA/ml和210mgA/ml的可注射齊拉西酮水性混懸劑貯庫制劑的溶解特征。
如下將每一個(gè)藥物盒(140mgA/ml齊拉西酮和210mgA/ml齊拉西酮)構(gòu)造成可注射的水性混懸劑貯庫制劑用4.4ml的載體構(gòu)造填充有959mg的瓶，以導(dǎo)致5ml的140mgA/ml混懸劑，以及用4.2ml的載體構(gòu)造填充有1438mg的瓶以導(dǎo)致5ml的210mgA/ml混懸劑。使用裝配有18G針頭的5cc注射器添加所述載體后，用手振蕩每管2分鐘并放置一邊達(dá)想要的時(shí)間。在樣品收集前，振蕩樣品另外2分鐘(除了最初的)。在最初、15分鐘、45分鐘、3小時(shí)、6小時(shí)、和24小時(shí)時(shí)間點(diǎn)收集樣品。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)和制劑構(gòu)成使用兩個(gè)藥物盒或2個(gè)瓶。在25℃下以5000rpm離心樣品5分鐘。收集上清液并通過0.45μm濾器(含有10％SBECD的載體)或先通過1μm，然后通過0.45μm(由于高粘性，含有20％SBECD的載體)進(jìn)行過濾。使用澄清的上清液制備HPLC樣品并分析作為溶解性的溶液中藥物濃度。從下面的結(jié)果可以看出，制劑中齊拉西酮的溶液濃度顯著高于齊拉西酮甲磺酸鹽的溶解性。
表4用于IM貯庫注射的140mgA/ml水性混懸劑構(gòu)造后的溶解特征
NaCMC 7LF和NaCMC 7H3SF是NaCMC的低粘性級(jí)和高粘性級(jí)表5用于IM貯庫注射的210mgA/ml水性混懸劑構(gòu)造后的溶解特征。
NaCMC 7LF和NaCMC 7H3SF是NaCMC的低粘性級(jí)和高粘性級(jí)。
實(shí)施例4本實(shí)施例證實(shí)了使用按照實(shí)施例1制備的藥物盒獲得的貯庫制劑的藥物動(dòng)力學(xué)特征。通過向瓶1中注入約2.3ml瓶2的水溶性載體構(gòu)造實(shí)施例1的藥物盒以得到2.5ml的70mgA/ml齊拉西酮水性混懸劑。構(gòu)造后，振蕩瓶約1分鐘，然后放置一邊達(dá)約15分鐘，然后再振蕩約1分鐘。粘性在約31到165cps之間。A22規(guī)格、1-1.5英寸針頭裝載2ml如此構(gòu)造的貯庫制劑以得到約140mg齊拉西酮的劑量。
在比格犬中研究了從本發(fā)明藥物盒中獲得上述水性混懸劑貯庫制劑的藥物動(dòng)力學(xué)(PK)特征并與下述樣品進(jìn)行了比較對(duì)比樣品(1)由增溶的齊拉西酮，但無粘性物質(zhì)組成的即時(shí)釋放制劑；和對(duì)比樣品(2)由粘性物質(zhì)(SBECD)和未增溶的齊拉西酮組成的水性混懸劑。結(jié)果如下對(duì)比樣品(1)顯示無貯庫效應(yīng)，即在48小時(shí)后齊拉西酮的血清濃度不可定量；無持續(xù)的血清濃度。對(duì)比樣品(2)顯示4.6±2.4ng/ml(12-336小時(shí)的平均值)的齊拉西酮血清濃度。另一方面本發(fā)明顯示12.9±3.7ng/ml的齊拉西酮血清濃度，這表示相對(duì)于下一個(gè)最接近的樣品，即對(duì)比樣品(2)，約280％的貯庫效應(yīng)的增加。
實(shí)施例5表6顯示了使用按照本發(fā)明藥物盒的含有140mgA/ml齊拉西酮和210mgA/ml齊拉西酮的水性混懸劑貯庫制劑的藥物動(dòng)力學(xué)特征。除齊拉西酮以外，每個(gè)制劑還包含0.1％吐溫80；包含10％SBECD的制劑另外還包含1.5％NaCMC 7LF，以及包含20％SBECD的制劑另外還包含0.5％NaCMC 7H3SF。在六組(A-F組)以實(shí)施例4中描述的類似方式注射所示貯庫制劑的比格犬中獲得了這些特征。結(jié)果是ng齊拉西酮/ml血漿。
表6
實(shí)施例6
本實(shí)施例證實(shí)了用于本發(fā)明藥物盒實(shí)施方案的增溶的齊拉西酮固體的制備。在本實(shí)施例中的增溶的齊拉西酮是預(yù)先形成的齊拉西酮與環(huán)糊精的復(fù)合物。
分離的預(yù)先形成的齊拉西酮甲磺酸鹽三水合物與環(huán)糊精SBECD的復(fù)合物制備如下可以提供呈固體形式分離的齊拉西酮-SBECD復(fù)合物作為本發(fā)明藥物盒的組分。在本實(shí)施例的一個(gè)實(shí)施方案中，所述盒的另一個(gè)組分含有液體載體，在該液體載體中所說的復(fù)合物是不可溶的，從而當(dāng)將藥物盒構(gòu)造成貯庫制劑時(shí)，形成了增溶的齊拉西酮的非水性混懸劑。
在80℃水浴中制備了一批1095.3gm的溶液。將SBECD溶解于注射用滅菌水(SWFI)后，向所得到的溶液中添加齊拉西酮甲磺酸鹽三水合物。在整個(gè)過程中，磁力攪拌溶液。藥物溶液(82mgA/ml)通過0.45μm濾器進(jìn)行過濾并移出2ml等分樣到20ml瓶中。
將上面制備的瓶溶液冷凍干燥以獲得凍干固體形式的齊拉西酮-SBECD復(fù)合物。使用具有如下條件的冷凍干燥循環(huán)1)冷凍步驟溫度為-55℃，以1℃/分鐘；2)初始干燥以0.05℃/分鐘從-55℃至-32℃，于-32℃下保持7天，真空100mTorr；3)第二次干燥以0.1℃/分鐘從-32℃至8℃，在8℃下保持20小時(shí)，真空70mTorr，然后以0.1℃/分鐘從8℃至30℃，在30℃下保持20小時(shí)，真空70mTorr。復(fù)合物由大約80mgA/ml的齊拉西酮和大約56％的SBECD組成。
將冷凍干燥的復(fù)合物的樣品懸浮于不同的可生物相容、持續(xù)釋放的非水性載體中。下表7中顯示了這些劑型，以及它們給予比格犬后達(dá)到的齊拉西酮血清濃度表7
實(shí)施例7本實(shí)施例證實(shí)了使用本發(fā)明藥物盒的實(shí)施方案的不同代表性給藥。提供了按照實(shí)施例1制備的藥物盒。用來創(chuàng)造可注射貯庫制劑的該藥物盒的構(gòu)造如下裝有22G1或1.5英寸針頭的3ml Luer-Lok注射器抽取瓶-2中的2.5ml液體載體。排除(如通過輕敲)氣泡。使液體載體的體積達(dá)到注射器上的2.3ml刻度。振蕩(如輕敲)瓶1以確保齊拉西酮位于瓶的底端。將注射器中的液體載體注入瓶-1中，瓶-1處于直立位置。再次振蕩(輕敲)瓶-1以使任何齊拉西酮不會(huì)落入瓶子底部周圍的皺褶。在把有針頭的注射器從瓶-1中移出前，釋放注射器柱塞以減少瓶管中的正壓阻塞。不壓住柱塞抽出帶針頭的注射器。振蕩(例如，混合的，搖動(dòng))所得到的混懸劑2分鐘。然后將瓶放置一邊達(dá)30±15分鐘。就在給藥前，振蕩(例如，搖動(dòng))如此構(gòu)造的瓶混懸劑2分鐘。給藥時(shí)，使用裝配有22G，1或1.5英寸針頭(或16-21規(guī)格針頭)的合適注射器抽取合適體積的均一混懸劑。通過輕敲注射器筒排出產(chǎn)生的(trapped)氣泡。使注射器里中混懸劑的體積達(dá)到合適的刻度以遞送如表8中代表性描述的7到140mgA的劑量。
表8
權(quán)利要求
1.一種藥物盒，該藥物盒包括(i)增溶的或未增溶的芳基-雜環(huán)化合物；和(ii)包含粘性物質(zhì)的液體載體，條件是當(dāng)所說的芳基-雜環(huán)化合物是未增溶的時(shí)，所說的液體載體還含有增溶劑。
2.權(quán)利要求1的藥物盒，其中所說的芳基雜環(huán)化合物是齊拉西酮。
3.權(quán)利要求1或2的藥物盒，其中所說的增溶劑是環(huán)糊精。
4.權(quán)利要求3的藥物盒，其中所說的環(huán)糊精是γ-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、HPBCD、SBECD或它們的混合物。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的藥物盒，其中所說的粘性物質(zhì)包含纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鹽、脫乙酰殼多糖、葡聚糖、明膠、聚乙二醇、聚氧乙烯醚、聚氧丙烯醚、聚交酯、聚乙交酯、聚己酸內(nèi)酯、聚酐類、多胺類、聚氨基甲酸酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二氧六環(huán)酮、聚縮醛、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚碳酸酯、聚(馬來酸)、聚(氨基酸)、多羥基纖維素、甲殼質(zhì)、上述物質(zhì)的共聚物或三元共聚物、蔗糖乙酸異丁酸酯、PLGA、硬脂酸/NMP、和它們的組合。
6.權(quán)利要求5的藥物盒，其中所說的纖維素衍生物包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或羥丙基甲基纖維素；并且其中所說的聚交酯，聚乙交酯，或它們的共聚物和三元共聚物包括聚乳酸-乙醇酸共聚物。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的藥物盒，其中所說的液體載體(ii)還含有藥物上可接受的表面活性劑。
8.權(quán)利要求7的藥物盒，其中所說的表面活性劑是聚氧乙烯山梨醇酐酯。
9.一種用于可注射貯庫制劑的藥物盒，該藥物盒包含(i)含有齊拉西酮的第一包裝；和(ii)含有環(huán)糊精、纖維素衍生的粘性物質(zhì)和任選地藥物上可接受的表面活性劑的水溶液的第二包裝。
10.權(quán)利要求9的用于可注射貯庫制劑的藥物盒，其中所說的齊拉西酮以足以提供每ml至少約0.5到約350mg齊拉西酮的量存在；所說的環(huán)糊精以足以形成大至約60％w/v濃度的量存在；所說的纖維素衍生的粘性物質(zhì)以約0.5到約3％w/v的濃度存在；以及所說的表面活性劑以足以形成大至約1％w/v濃度的量任選存在。
11.權(quán)利要求10的用于可注射貯庫制劑的藥物盒，其中所說的齊拉西酮以足以提供每ml所說的貯庫制劑至少約10mgA到約210mgA齊拉西酮的量存在。
12.權(quán)利要求10或11的藥物盒，其中所說的齊拉西酮是齊拉西酮甲磺酸鹽；所說的環(huán)糊精是SBECD；所說的纖維素衍生的粘性物質(zhì)是NaCMC；并且所說的任選的表面活性劑是聚氧乙烯山梨醇酐酯。
13.一種用于制備齊拉西酮的肌內(nèi)貯庫注射制劑的藥物盒，該藥物盒包含(i)含有滅菌的、微粉化的齊拉西酮甲磺酸鹽的第一包裝；和(ii)含有如下溶液的第二包裝適合注射的水；足以形成所說貯庫注射制劑約5％到約35％w/v濃度的量的SBECD；足以形成所說貯庫注射制劑約0.1％到約3％w/v濃度的量的NaCMC；以及足以形成所說貯庫注射制劑大至約1％w/v濃度的量的聚氧乙烯山梨醇酐酯；其中(ii)中所說的溶液以足以提供約1到約3ml注射的注射體積的量存在，并且(i)中所說的齊拉西酮以用所說的注射體積有效遞送每天約10到約30mg齊拉西酮，持續(xù)約1到約2周的量存在。
14.一種制備可注射貯庫制劑的方法，該方法包括使增溶的或未增溶的基本上干燥的芳基-雜環(huán)化合物與含有粘性物質(zhì)和任選地藥物上可接受的表面活性劑的水性液體接觸以形成混懸劑，條件是當(dāng)所說的芳基-雜環(huán)化合物是未增溶的時(shí)a)所說的水性液體還含有增溶劑，和b)所說的接觸持續(xù)足以在注射所說的貯庫制劑前實(shí)現(xiàn)所說芳基-雜環(huán)化合物被所說增溶劑增溶的時(shí)間。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所說的芳基雜環(huán)化合物是未增溶的齊拉西酮；所說的增溶劑是環(huán)糊精；并且所說的粘性物質(zhì)是纖維素衍生物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于制備可注射的芳基雜環(huán)藥物化合物，如齊拉西酮的貯庫制劑的藥物盒，以及制備所說的貯庫制劑的方法。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1703198SQ200380101157
公開日2005年11月30日 申請(qǐng)日期2003年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月25日
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