專利名稱：包含乙哌立松、托哌酮或其鹽的透皮制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含骨骼肌松弛劑乙哌立松、托哌酮或其鹽(在下文中稱作“乙哌立松等”)的透皮制劑。
背景技術(shù)：
痙攣狀態(tài)是由于肌肉緊張性增加導(dǎo)致的一種骨骼肌疾病，出現(xiàn)下述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，例如缺血性發(fā)作、外傷和幾種類型的神經(jīng)元變性。由于不同的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)、受體和相關(guān)的離子通道參與了肌肉緊張性的神經(jīng)元間的控制，作用于中樞神經(jīng)的肌肉松弛劑通常用于治療痙攣。通過拮抗與運(yùn)動功能的激動有關(guān)的受體活化或通過作用于與抑制功能相關(guān)的受體，作用于中樞神經(jīng)的肌肉松弛劑能減少肌肉緊張性的增加，并抑制過度活躍的反射。使用這種作用于中樞神經(jīng)的肌肉松弛劑的問題是中樞神經(jīng)抑制和肌肉無力。
乙哌立松等是具有較低中樞神經(jīng)抑制發(fā)病率的作用于中樞神經(jīng)的肌肉松弛劑，被廣泛地用于治療肌肉痙攣，以緩解肌強(qiáng)直和脊椎痛。乙哌立松等通過作用于脊髓和上中樞神經(jīng)水平抑制單突觸和多突觸反射，通過減少肌肉緊張性表現(xiàn)出肌肉放松。但是，由于在吸收過程中的首過作用，乙哌立松等表現(xiàn)出缺陷，即非常低的生物利用度和變化的血漿水平。另外，由于被吸收的乙哌立松等的肌肉松弛作用持續(xù)得非常短，需要頻繁給藥，而且所有的商業(yè)產(chǎn)品都是注射劑或口服制劑，在患者的依從性方面存在問題。
為了解決該問題，已經(jīng)進(jìn)行了許多嘗試來開發(fā)透皮制劑，由此藥物可以透過皮膚表層進(jìn)入體內(nèi)。第5,252,588美國專利公開包含乙哌立松和可水膨脹的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的透皮制劑。
與USP5,252,588相比，本發(fā)明提供的制劑表現(xiàn)出優(yōu)越的皮膚透過性，且在附著于皮膚時(shí)具有足夠的粘性，由此在整個(gè)施用階段能達(dá)到良好的粘附，并且在除去時(shí)產(chǎn)生較少的疼痛和較少的皮膚剝離，因此對患者更方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供透皮制劑，它們確保了在粘合劑中的乙哌立松等的穩(wěn)定性，具有足以施用的皮膚粘附性，同時(shí)使藥物最大程度地通過皮膚。
本發(fā)明涉及具有粘附層的透皮制劑，所述的粘附層包含選自乙哌立松、托哌酮和其鹽的藥物和作為粘合劑的具有羥基的丙烯酸粘合劑與不含羥基的丙烯酸粘合劑的混合物。
在本發(fā)明中使用的藥物選自乙哌立松、托哌酮和它們的鹽，作為鹽，鹽酸鹽和磷酸鹽是優(yōu)選的。
乙哌立松、托哌酮或其鹽可以以溶解或晶體狀態(tài)存在于粘合劑中，優(yōu)選地，相對于粘附層的總重量該藥物的含量是5～20重量％。通常，已知藥物的皮膚透過性隨著粘合劑中的藥物濃度成比例地增加。因此，當(dāng)粘合劑中的藥物濃度過低時(shí)，就不能透過皮膚傳遞足夠量以實(shí)現(xiàn)藥理學(xué)作用的藥物。但是，相反地，當(dāng)藥物濃度過高時(shí)，藥物的皮膚滲透的增加不會超過一定水平，并且會影響粘附層的物理性質(zhì)，對制劑的皮膚粘附產(chǎn)生負(fù)面影響。
在本發(fā)明中使用的丙烯酸粘合劑由具有羥基的丙烯酸粘合劑與不含羥基的丙烯酸粘合劑的混合物組成。具有羥基的丙烯酸粘合劑與不含羥基的丙烯酸粘合劑的重量混合比優(yōu)選地為8∶2～5∶5。所述的粘合劑在添加有有機(jī)溶劑的粘液狀態(tài)使用，大多數(shù)有機(jī)溶劑在涂鋪后的干燥過程中蒸發(fā)，只剩下丙烯酸粘合劑。
具有羥基的丙烯酸粘合劑用于使藥物的皮膚滲透最大化。
具有羥基的丙烯酸粘合劑由具有羥基的單體與不含羥基的單體的共聚物組成。
作為具有羥基的單體，可以使用選自(甲基)丙烯酸羥乙基酯和(甲基)丙烯酸羥丙基酯中的至少一種。優(yōu)選地，具有羥基的單體的使用量優(yōu)選為用于具有羥基的丙烯酸粘合劑聚合的單體的總重量的1～20重量％。
作為不含羥基的單體，可以使用選自普通(甲基)丙烯酸烷基酯單體的一種或多種單體，例如丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸和乙酸乙烯基酯。
更具體而言，作為不含羥基的單體，優(yōu)選一起使用丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯基酯，且丙烯酸2-乙基己基酯的使用量優(yōu)選為具有羥基的丙烯酸粘合劑總重量的49-80重量％，乙酸乙烯基酯優(yōu)選為具有羥基的丙烯酸粘合劑總重量的19-50重量％。
作為具有羥基的丙烯酸粘合劑銷售的商業(yè)產(chǎn)品，可以列出Duro-Tak87-2287、Duro-Tak 87-2510和Duro-Tak 87-2516等(National Starch andChemical)。
另外，就不含羥基的丙烯酸粘合劑而言，由于它不含有與藥物乙哌立松等反應(yīng)的官能團(tuán)，從而能提高乙哌立松等在粘合劑中的穩(wěn)定性，并因此與具有羥基的丙烯酸粘合劑一起使用。
所述的不含羥基的丙烯酸粘合劑由普通(甲基)丙烯酸烷基酯單體(例如丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己基酯)和乙酸乙烯基酯單體的共聚物組成。優(yōu)選地，不含羥基的丙烯酸粘合劑由丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯基酯單體組成，且丙烯酸2-乙基己基酯優(yōu)選為不含羥基的丙烯酸粘合劑總重量的50-80重量％，乙酸乙烯基酯優(yōu)選地為不含羥基的丙烯酸粘合劑總重量的20-50重量量％。
作為這種不含羥基的丙烯酸粘合劑的商業(yè)產(chǎn)品，可以列出Duro-Tak87-4098(National Starch and Chemical)、GelvaMultipolymer Solution3067和GelvaMultipolymer Solution 3083(SOLUTIA)。
在現(xiàn)有技術(shù)中使用的普通丙烯酸粘合劑具有羧基。它來自在粘合劑中使用的單體丙烯酸。這種普通丙烯酸粘合劑只具有羧基，或者具有羧基和羥基。作為這種丙烯酸粘合劑，可以列出Duro-Tak 87-2074、Duro-Tak87-2194、Duro-Tak 87-2353、Duro-Tak 87-2677和Duro-Tak 87-2825(National Starch and Chemical)，作為具有酰胺基的丙烯酸粘合劑，可以列出Duro-Tak 87-9301(National Starch and Chemical)，還有具有乙烯吡咯烷酮的丙烯酸粘合劑，例如TSR(Sekisui)。這種丙烯酸粘合劑不用于本發(fā)明中，而是用作對比。
根據(jù)本發(fā)明的制劑可以含有其它的增溶劑，以提高乙哌立松等在粘附層中的含量。
在本發(fā)明中，增溶劑用于使其中的主要組分為丙烯酸粘合劑的粘附層含有確定濃度的乙哌立松等。作為這種增溶劑，可以列出蒸餾水、乙醇、異丙醇、二乙二醇單乙基醚、聚乙二醇、甘油和二甲基亞砜，可以使用其中的一種或多種，且其用量優(yōu)選為粘附層總重量的1-20重量％。
相應(yīng)地，本發(fā)明的制劑可以進(jìn)一步含有皮膚滲透促進(jìn)劑，以提高乙哌立松等的經(jīng)皮吸收速率。
作為在本發(fā)明中使用的皮膚滲透促進(jìn)劑，可以列出高級脂肪酸例如油酸、高級醇例如月桂醇、高級脂肪酸酯例如肉豆蔻酸異丙酯、甘油的脂肪酸酯例如甘油單月桂酸酯、聚乙二醇的脂肪酸醚例如聚乙二醇月桂基醚、聚乙二醇的脂肪酸酯例如聚乙二醇月桂酸酯、丙二醇的脂肪酸醚例如丙二醇月桂基醚、丙二醇的脂肪酸酯例如丙二醇月桂酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯例如脫水山梨醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨醇脂肪酸酯例如聚乙二醇脫水山梨醇單月桂酸酯、萜例如薄荷醇、薄荷醇衍生物和檸檬烯、亞砜例如二甲基亞砜、十二烷基亞砜、吡咯烷酮例如N-甲基-2-吡咯烷酮、酰胺例如月桂基二乙醇酰胺、N-羥基甲基交酯、山梨醇、脲、角鯊烯、橄欖油、礦物油和它們的衍生物，可以使用其中的一種或多種，且優(yōu)選為粘附層總重量的1-20重量％。
作為根據(jù)本發(fā)明透皮制劑的背襯材料，可以使用如在常規(guī)透皮制劑中使用的背襯材料。例如，可以使用對空氣和水分有良好透過性的材料，例如無紡布、棉布和織物，或聚對苯二甲酸乙二酯、聚氨基甲酸酯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯乙酸乙烯酯和經(jīng)鋁處理的聚乙烯的單層合薄膜或多層合薄膜，如果需要使用，可以將無紡布或棉布與不透水的塑料膜層壓。
根據(jù)本發(fā)明的包含乙哌立松等的透皮制劑的特征在于是基質(zhì)類型的或藥物在粘合劑中的(drug-in-adhesive)類型的貼劑。就這種貼劑而言，其劑型與硬膏劑和巴布劑沒有太大的差異，因此可以制成硬膏劑或巴布劑的形式。
具體實(shí)施例方式
下面，通過實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)實(shí)施例解釋本發(fā)明，但是本發(fā)明不受它們的限制。
對比例1-1成分鹽酸托哌酮 20重量％甘油基單月桂酸酯5重量％聚乙二醇(400) 5重量％丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-2194) 70重量％(干重)在這里，干重是指在所述的粘合劑產(chǎn)品中含有的有機(jī)溶劑蒸發(fā)以后得到的重量。
方法1.將鹽酸托哌酮、甘油基單月桂酸酯和聚乙二醇(400)加入到丙烯酸粘合劑中，通過攪拌使完全溶解。
2.將所述的混合物涂鋪到釋放襯墊上，使干燥后的厚度為25μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分鐘。
4.層壓聚乙烯膜。
對比例1-2成分鹽酸托哌酮 20重量％甘油基單月桂酸酯5重量％聚乙二醇(400) 5重量％丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-9301) 70重量％(干重)方法1.將鹽酸托哌酮、甘油基單月桂酸酯和聚乙二醇(400)加入到丙烯酸粘合劑中，通過攪拌使完全溶解。
2.將所述的混合物涂鋪到釋放襯墊上，使干燥后的厚度為25μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分鐘。
4.層壓聚乙烯膜。
對比例1-3成分鹽酸托哌酮 20重量％甘油基單月桂酸酯5重量％聚乙二醇(400) 5重量％丙烯酸粘合劑(Gelva70重量％(干重)
Multipolymer Solution 3083)方法1.將鹽酸托哌酮、甘油基單月桂酸酯和聚乙二醇(400)加入到丙烯酸粘合劑中，通過攪拌使完全溶解。
2.將所述的混合物涂鋪到釋放襯墊上，使干燥后的厚度為25μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分鐘。
4.層壓聚乙烯膜。
對比例1-4成分鹽酸托哌酮 20重量％甘油基單月桂酸酯 5重量％聚乙二醇(400)5重量％丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-2516) 70重量％(干重)方法1.將鹽酸托哌酮、甘油基單月桂酸酯和聚乙二醇(400)加入到丙烯酸粘合劑中，通過攪拌使完全溶解。
2.將所述的混合物涂鋪到釋放襯墊上，使干燥后的厚度為25μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分鐘。
4.層壓聚乙烯膜。
對比例2-1成分鹽酸乙哌立松5重量％
聚氧乙烯(2)月桂基醚 3重量％丙二醇 5重量％丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-2074) 87重量％(干重)方法1.將鹽酸乙哌立松、聚氧乙烯(2)月桂基醚和丙二醇加入到丙烯酸粘合劑中，通過攪拌使完全溶解。
2.將所述的混合物涂鋪到釋放襯墊上，使干燥后的厚度為100μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分鐘。
4.層壓聚乙烯膜。
對比例2-2成分鹽酸乙哌立松5重量％聚氧乙烯(2)月桂基醚 3重量％丙二醇 5重量％丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-2353) 87重量％(干重)方法1.將鹽酸乙哌立松、聚氧乙烯(2)月桂基醚和丙二醇加入到丙烯酸粘合劑中，通過攪拌使完全溶解。
2.將所述的混合物涂鋪到釋放襯墊上，使干燥后的厚度為100μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分鐘。
4.層壓聚乙烯膜。
對比例2-3
成分鹽酸乙哌立松5重量％聚氧乙烯(2)月桂基醚 3重量％丙二醇 5重量％丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-4098) 87重量％(干重)方法1.將鹽酸乙哌立松、聚氧乙烯(2)月桂基醚和丙二醇加入到丙烯酸粘合劑中，通過攪拌使完全溶解。
2.將所述的混合物涂鋪到釋放襯墊上，使干燥后的厚度為100μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分鐘。
4.層壓聚乙烯膜。
對比例2-4成分鹽酸乙哌立松5重量％聚氧乙烯(2)月桂基醚 3重量％丙二醇 5重量％丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-2510) 87重量％(干重)方法1.將鹽酸乙哌立松、聚氧乙烯(2)月桂基醚和丙二醇加入到丙烯酸粘合劑中，通過攪拌使完全溶解。
2.將所述的混合物涂鋪到釋放襯墊上，使干燥后的厚度為100μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分鐘。
4.層壓聚乙烯膜。
對比例3成分鹽酸乙哌立松10重量％聚維酮INF-105重量％丙烯酸粘合劑(TSR) 85重量％(干重)方法1.將鹽酸乙哌立松和聚維酮INF-10加入到丙烯酸粘合劑中，通過攪拌使完全溶解。
2.將所述的混合物涂鋪到釋放襯墊上，使干燥后的厚度為50μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分鐘。
4.層壓聚酯膜。
對比例4-1成分鹽酸乙哌立松10重量％丙二醇單月桂酸酯2.5重量％二乙二醇單乙基醚2.5重量％丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-4098) 85重量％(干重)方法1.將鹽酸乙哌立松、丙二醇單月桂酸酯和二乙二醇單乙基醚加入到丙烯酸粘合劑中，通過攪拌使完全溶解。
2.將所述的混合物涂鋪到釋放襯墊上，使干燥后的厚度為50μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分鐘。
4.層壓聚酯膜。
對比例4-2成分鹽酸乙哌立松10重量％丙二醇單月桂酸酯2.5重量％二乙二醇單乙基醚2.5重量％丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-2287) 85重量％(干重)方法1.將鹽酸乙哌立松、丙二醇單月桂酸酯和二乙二醇單乙基醚加入到丙烯酸粘合劑中，通過攪拌使完全溶解。
2.將所述的混合物涂鋪到釋放襯墊上，使干燥后的厚度為50μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分鐘。
4.層壓聚酯膜。
對比例4-3成分鹽酸乙哌立松10重量％丙二醇單月桂酸酯2.5重量％二乙二醇單乙基醚2.5重量％丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-2287) 25.5重量％(干重)丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-4098) 59.5重量％(干重)方法1.將鹽酸乙哌立松、丙二醇單月桂酸酯和二乙二醇單乙基醚與兩種丙烯酸粘合劑混合，通過攪拌使完全溶解。
2.將所述的混合物涂鋪到釋放襯墊上，使干燥后的厚度為50μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分鐘。
4.層壓聚酯膜。
對比例4-4成分鹽酸乙哌立松10重量％丙二醇單月桂酸酯2.5重量％二乙二醇單乙基醚2.5重量％丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-2287) 34重量％(干重)丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-4098) 51重量％(干重)方法1.將鹽酸乙哌立松、丙二醇單月桂酸酯和二乙二醇單乙基醚與兩種丙烯酸粘合劑混合，通過攪拌使完全溶解。
2.將所述的混合物涂鋪到釋放襯墊上，使干燥后的厚度為50μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分鐘。
4.層壓聚酯膜。
實(shí)施例1成分鹽酸乙哌立松10重量％丙二醇單月桂酸酯2.5重量％二乙二醇單乙基醚2.5重量％丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-2287) 42.5重量％(干重)丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-4098) 42.5重量％(干重)方法1.將鹽酸乙哌立松、丙二醇單月桂酸酯和二乙二醇單乙基醚與兩種丙烯酸粘合劑混合，通過攪拌使完全溶解。
2.將所述的混合物涂鋪到釋放襯墊上，使干燥后的厚度為50μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分鐘。
4.層壓聚酯膜。
實(shí)施例2成分鹽酸乙哌立松10重量％丙二醇單月桂酸酯2.5重量％二乙二醇單乙基醚2.5重量％丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-2287) 51重量％(干重)丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-4098) 34重量％(干重)方法1.將鹽酸乙哌立松、丙二醇單月桂酸酯和二乙二醇單乙基醚與兩種丙烯酸粘合劑混合，通過攪拌使完全溶解。
2.將所述的混合物涂鋪到釋放襯墊上，使干燥后的厚度為50μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分鐘。
4.層壓聚酯膜。
實(shí)施例3成分鹽酸乙哌立松10重量％丙二醇單月桂酸酯2.5重量％二乙二醇單乙基醚2.5重量％丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-2287) 59.5重量％(干重)丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-4098) 25.5重量％(干重)
方法1.將鹽酸乙哌立松、丙二醇單月桂酸酯和二乙二醇單乙基醚與兩種丙烯酸粘合劑混合，通過攪拌使完全溶解。
2.將所述的混合物涂鋪到釋放襯墊上，使干燥后的厚度為50μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分鐘。
4.層壓聚酯膜。
實(shí)施例4成分鹽酸托哌酮 10重量％丙二醇單月桂酸酯2.5重量％聚乙二醇400 2.5重量％丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-2287) 59.5重量％(干重)丙烯酸粘合劑(Duro-Tak 87-4098) 25.5重量％(干重)方法1.將鹽酸托哌酮、丙二醇單月桂酸酯和聚乙二醇400與兩種丙烯酸粘合劑混合，通過攪拌使完全溶解。
2.將所述的混合物涂鋪到釋放襯墊上，使干燥后的厚度為50μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分鐘。
4.層壓聚酯膜。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1皮膚滲透性實(shí)驗(yàn)用毛發(fā)剪刀將雄性豚鼠(350g)腹部的毛剪掉，用剃刀完全除去，取下理想的腹部位置的完整皮膚，冷凍(低于20℃)儲藏以備將來實(shí)驗(yàn)之用。
將皮膚解凍后切成2×2cm2大小，將對比例和實(shí)施例中制備的貼劑切成1.5×1.5cm2大小，貼到角質(zhì)層上。
將皮膚按貼劑貼附的部分朝上的方式固定在弗朗茨型擴(kuò)散池上，裝置的下部裝有所需pH的緩沖液，擴(kuò)散池維持在37℃。以600rpm攪拌接收液(緩沖液)。經(jīng)過確定的時(shí)間后，取出一定量接收液，并填充入等量的新鮮緩沖液。將樣品進(jìn)行HPLC分析，結(jié)果如表1所示。
表1滲透過豚鼠皮膚的透皮制劑中的乙哌立松等的量

從上面的表1可以確定，使用具有羥基的丙烯酸粘合劑的貼劑的流量比使用其它丙烯酸粘合劑的貼劑更高。
另外，在含有具有羥基的丙烯酸粘合劑和不含羥基的丙烯酸粘合劑的貼劑中，使用高濃度的具有羥基的丙烯酸粘合劑的貼劑例如實(shí)施例1至3表現(xiàn)出比其它貼劑更好的流量。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2剝離實(shí)驗(yàn)根據(jù)PSTC-1實(shí)驗(yàn)方法，用織物分析儀(textile analyzer)(TX2，MHKTrading co.)測定剝離強(qiáng)度。將制備的貼劑切成2.5cm×10cm大小，貼到不銹鋼基底上，在以恒定的速度脫附時(shí)測定剝離強(qiáng)度，結(jié)果如表2所示。
表2剝離強(qiáng)度

從上面的表2可以確定，就對比例1-4、2-4、3和4-2而言，過高的剝離強(qiáng)度很可能在從皮膚去除時(shí)造成患者的疼痛，還會由于角質(zhì)層的損傷和物理刺激而增加皮膚刺激。相反，實(shí)施例2和3表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)膭冸x強(qiáng)度，它能降低在貼敷貼劑時(shí)自發(fā)脫落的可能性，并且在去除時(shí)容易剝離。
實(shí)施例3穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將制備的貼劑放入鋁包裝中，充入氮?dú)猓?0℃、相對濕度75％條件下于烘箱中儲存。經(jīng)過確定的時(shí)間后，打開包裝，取出藥物，測定其殘余量。結(jié)果如表3所示。
表3貼劑中的乙哌立松等的殘余量

從上面的表3可以看出，乙哌立松等在使用不含羥基的丙烯酸粘合劑的對比例1-3的貼劑中最穩(wěn)定。只使用具有羥基的丙烯酸粘合劑的對比例1-4、2-4和4-2的貼劑具有穩(wěn)定性問題。但是，作為以合適的比例混合所述兩種粘合劑的結(jié)果，穩(wěn)定性得到了提高，從而在實(shí)際的儲藏中不會出現(xiàn)問題。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明涉及包含中樞神經(jīng)骨骼肌松弛劑乙哌立松等的透皮制劑，與常規(guī)的口服制劑或注射劑相比，它能延長藥物的作用時(shí)間，從而使得開發(fā)一日一次或隔日一次的制劑成為可能，并且表現(xiàn)出比現(xiàn)有專利介紹的制劑更好的皮膚滲透性，從而提供了更小尺寸的透皮制劑。
權(quán)利要求
1.具有粘附層的透皮制劑，所述的粘附層包含選自乙哌立松、托哌酮以及其鹽的藥物和作為粘合劑的具有羥基的丙烯酸粘合劑與不含羥基的丙烯酸粘合劑的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的透皮制劑，其中相對于粘附層的總重量所述藥物的含量是5～20重量％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的透皮制劑，其中所述的鹽為鹽酸鹽或磷酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的透皮制劑，其中所述的具有羥基的丙烯酸粘合劑與不含羥基的丙烯酸粘合劑的混合比為8∶2～5∶5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的透皮制劑，其中所述的具有羥基的丙烯酸粘合劑是具有羥基的單體與不含羥基的單體的無規(guī)共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的透皮制劑，其中所述的具有羥基的單體占用于具有羥基的丙烯酸粘合劑的單體聚合的單體的總重量的1～20重量％。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的透皮制劑，其中所述的具有羥基的單體是選自(甲基)丙烯酸羥乙基酯和(甲基)丙烯酸羥丙基酯中的至少一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的透皮制劑，其中所述的不含羥基的單體是選自(甲基)丙烯酸烷基酯單體、丙烯酸和乙酸乙烯基酯中的至少一種單體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的透皮制劑，其中所述的不含羥基的單體是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯基酯，且該丙烯酸2-乙基己基酯的含量為具有羥基的丙烯酸粘合劑總重量的49-80重量％，該乙酸乙烯基酯的含量為19-50重量％。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的透皮制劑，其中所述的不含羥基的丙烯酸粘合劑由(甲基)丙烯酸烷基酯單體和乙酸乙烯基酯組成。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的透皮制劑，其中所述的不含羥基的丙烯酸粘合劑由丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯基酯組成，且該丙烯酸2-乙基己基酯的含量為不含羥基的丙烯酸粘合劑總重量的50-80重量％，該乙酸乙烯基酯的含量為20-50重量％。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的透皮制劑，其特征在于它還含有在粘附層總重量的1-20重量％范圍內(nèi)的至少一種選自以下組中的增溶劑蒸餾水、乙醇、異丙醇、二乙二醇單乙基醚、聚乙二醇、甘油和二甲基亞砜。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的透皮制劑，其特征在于它還含有在粘附層總重量的1-20重量％范圍內(nèi)的至少一種選自以下組中的皮膚滲透促進(jìn)劑高級脂肪酸例如油酸、高級醇例如月桂醇、高級脂肪酸酯例如肉豆蔻酸異丙酯、甘油的脂肪酸酯例如甘油基單月桂酸酯、聚乙二醇的脂肪酸醚例如聚乙二醇月桂基醚、聚乙二醇的脂肪酸酯例如聚乙二醇月桂酸酯、丙二醇的脂肪酸醚例如丙二醇月桂基醚、丙二醇的脂肪酸酯例如丙二醇月桂酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯例如脫水山梨醇單月桂酸酯、聚乙二醇脫水山梨醇脂肪酸酯例如聚乙二醇脫水山梨醇單月桂酸酯、萜例如薄荷醇、薄荷醇衍生物和檸檬烯、亞砜例如二甲基亞砜及十二烷基亞砜、吡咯烷酮例如N-甲基-2-吡咯烷酮、酰胺例如月桂基二乙醇酰胺、N-羥基甲基交酯、山梨醇、脲、角鯊烯、橄欖油、礦物油和它們的衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含骨骼肌松弛劑乙哌立松、托哌酮或其鹽的透皮制劑，更具體地，涉及的透皮制劑的特征在于，在傳遞乙哌立松、托哌酮或其鹽透過皮膚的過程中，使用具有羥基的丙烯酸粘合劑與不含羥基的丙烯酸粘合劑的確定比例的混合物作為基質(zhì)，借此使乙哌立松、托哌酮或其鹽的經(jīng)皮吸收最大化，提高在基質(zhì)層中的乙哌立松、托哌酮或其鹽的穩(wěn)定性，并且提供優(yōu)越的皮膚粘附性。
文檔編號A61K31/445GK1703219SQ200380101209
公開日2005年11月30日 申請日期2003年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月11日
發(fā)明者李玩錫, 申永姬, 崔鎮(zhèn)赫, 李永大, 金正鑄 申請人:株式會社太平洋