專利名稱：：具有增強(qiáng)的可變形性、包含至少三種兩親性物質(zhì)的聚集物，其用于改善通過(guò)半透屏障的轉(zhuǎn)...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本申請(qǐng)涉及具有展開的表面的聚集物(展開面聚集物(extendedsurfaceaggregate)，ESA)，其具有增強(qiáng)的可變形性(deformability)和改善的障礙物穿透能力的，所述的ESA可懸浮于適宜的液體介質(zhì)中并包含至少三種兩親性分物質(zhì)(amphipat)(兩親性(amphipatic)組分)并且可以改善活性物通過(guò)半透屏障(semipermeablebarrier)例如皮膚的轉(zhuǎn)運(yùn)，具體地可通過(guò)使這種聚集物穿透(penetrate)屏障而將非侵入性藥物應(yīng)用于體內(nèi)。這三種兩親性物質(zhì)包括至少一種形成所述ESA的膜的膜形成化合物(membraneformingcompound)(MFC)，和至少兩種膜去穩(wěn)定(membranedestabilising)化合物(MDC1和MDC2)，所述膜去穩(wěn)定化合物在單獨(dú)或互相組合時(shí)形成小聚集物(沒有展開面)的能力不同和/或以在所述適宜的液體介質(zhì)中具有相對(duì)高的溶解度為特征。ESA載有至少一種生物活性化合物，該化合物可以是所述至少三種兩親性物質(zhì)之一。本發(fā)明也涉及包含展開面聚集物(ESA)的制劑，其中在ESA透過(guò)屏障前后，即使當(dāng)通常的ESA半徑(當(dāng)認(rèn)為ESA為球狀時(shí))比該屏障中孔的平均半徑大至少40％(優(yōu)選至少50％或更大)時(shí)，所述制劑仍能夠穿透所述屏障。本申請(qǐng)也涉及非甾體類抗炎藥(NSAID)的新的配制劑，其以包含至少三種兩親性組分的復(fù)合展開面(complexextendedsurface)聚集物為基礎(chǔ)。這些組分的其中之一具有獨(dú)自形成穩(wěn)定、大的雙分子層膜的能力。其它的至少兩種兩親性組分(包括NSAID)可以使這種膜去穩(wěn)定。所述的聚集物通常懸浮于適宜的如可藥用的極性液體介質(zhì)中，其對(duì)于NSAID的離子化也有作用。第二兩親性膜去穩(wěn)定組分(其通常為(助)表面活性劑)，可以提高產(chǎn)生的混合展開面(mixedextendedsurface)聚集物的可變形性。該效果可由其它系統(tǒng)組分的正確選擇支持。本發(fā)明能夠改善這些聚集物的屏障通透性和藥物遞送。本發(fā)明也教導(dǎo)了如何選擇最適當(dāng)?shù)腘SAID濃度，正確的兩親性物質(zhì)總濃度，以及一些情況下所得混合聚集物混懸液的兩親性物質(zhì)離子化。本發(fā)明進(jìn)一步涉及在藥物制劑中所得混懸液的制備和應(yīng)用，主要集中在溫血?jiǎng)游锏谋砥?epicutaneous)應(yīng)用，而較少用于其體內(nèi)。
背景技術(shù)：
：活性成分的給藥經(jīng)常受到天然屏障(例如皮膚)的限制，由于這些成分的低屏障通透性而阻止了活性分子的充分吸收。能克服這種屏障不通透性問(wèn)題并能允許非侵入性活性成分給藥的制劑的可得性和使用在許多情況下是有益的。例如，在人類和動(dòng)物中，這種制劑的經(jīng)皮給藥將防止活性成分在胃腸道中的降解，并可能導(dǎo)致制劑在體內(nèi)改良的、有療效的分布；這種非侵入性給藥也能影響活性成分的藥物動(dòng)力學(xué)，并允許不那么頻繁和/或較簡(jiǎn)單的疾病治療(G.Cevc.Exp.Opin.Invest.Drugs(1997)61887-1937.)。對(duì)于植物而言，提高通過(guò)或進(jìn)入角質(zhì)層的穿透能降低實(shí)現(xiàn)所需效應(yīng)需要的活性成分濃度，并且能夠明顯減輕對(duì)環(huán)境的污染(Price，C.E.(1981)inThePlantCuticle(D.F.Cutler，K.L.Alvin，C.E.Price，Publisher)，Academic，NewYork，pp.237252)?，F(xiàn)已公開了許多提高皮膚通透性的方法(例如參見G.Cevc，1997，op.cit.).Mostprominentarejetinjection(foraclassicalreviewseeSiddiqui&ChienCrit.Rev.Ther.Drug.CarrierSyst.(1987)3195-208)。其中最突出的是快速注射(jetinjection)(典型的實(shí)例可參見Siddiqui&ChienCrit.Rev.Ther.Drug.CarrierSyst.(1987)3195-208)，使用電皮膚干擾(electricaiskinpertubation)(Bumette&OngpipattanakulJ.Pharm.Sci.(1987)76765-773)或聲皮膚干擾(Vyasetal.，JMicroencapsul(1995)12149-54)或使用化學(xué)添加物，例如某些溶劑或表面活性劑。這樣的化學(xué)試劑通常通過(guò)提高活性成分在皮膚脂質(zhì)中分配(partition)和/或擴(kuò)散的能力而作為皮膚通透促進(jìn)劑。最常使用的通透促進(jìn)劑是非離子的短或長(zhǎng)鏈醇和不帶電的的表面活性劑等等，陰離子物質(zhì)(特別是脂肪酸)，陽(yáng)離子長(zhǎng)鏈胺，亞砜，以及多種氨基衍生物，和兩性(amphoteric)甘氨酸鹽和甘氨酸三甲內(nèi)鹽(betain)。然而，這些都不能將活性成分通過(guò)皮膚或粘液屏障轉(zhuǎn)運(yùn)的問(wèn)題解決至一般滿意的程度。在Price(1981，op.cit)的著作中概述了用以提高活性成分通過(guò)植物角質(zhì)層穿透的方法。一種或數(shù)種兩親性物質(zhì)以混懸液或O/W或W/O乳液形式用于表皮也只造成太小的改良。由G.Cevc撰寫的廣泛綜述至多解釋了為什么脂質(zhì)體能改進(jìn)藥物在皮膚上保留的時(shí)間或穩(wěn)定性，或通過(guò)部分咬合(occlude)皮膚表面以提高經(jīng)皮(transcutaneous)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。日本專利申請(qǐng)JP61/271204A2(86/271204)提供了依賴于葡糖苷氫醌(hydroquinoneglucosidal)作為穩(wěn)定材料的脂質(zhì)體在皮膚上的穩(wěn)定效應(yīng)的實(shí)例。WO87/1928A1提出了負(fù)載了活性成分與凝膠劑的脂質(zhì)囊泡(lipidvesicle)，以“經(jīng)皮片(transdermalpatch)”的形式的應(yīng)用。然而，活性成分穿透皮膚的能力并沒有增加。Gesztes和Mezei(1988，Anesth.Analg.67，1079-1081)指出，需要利用大量具有穿透促進(jìn)作用的聚乙二醇和脂肪酸，以及脂質(zhì)小泡并與皮膚咬合數(shù)小時(shí)，也僅能達(dá)到用包含利多卡因的制劑時(shí)的中度局部止痛作用。美國(guó)專利6.193,996描述了一種使用皮膚通透促進(jìn)劑的壓敏皮膚粘合劑。H.Hauser的歐洲專利申請(qǐng)EPA102324和EPA0088046，及其美國(guó)專利US4619.794描述了使用一種單一的膜去穩(wěn)定組分制備單層(unilamellar)囊泡的方法。所述囊泡可用作不同藥物的載體。然而，這種囊泡不可用于皮膚或通過(guò)半透屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)。Muntwyler和Hauser的歐洲專利申請(qǐng)EPA0152379同樣描述了單層囊泡的制備。然而，這些囊泡經(jīng)常需要從殘留的多層脂質(zhì)體中分離(該過(guò)程在帶電荷藥物存在下促進(jìn))，且所述囊泡最終用于人類或動(dòng)物體的治療。作者還指出為得到所需的單層脂質(zhì)體，在囊泡制備過(guò)程中可能需中和所述藥物。進(jìn)一步地，這樣的囊泡沒有用于藥物通過(guò)半透屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)。標(biāo)題均為“Preparationfortheapplicationofagentsinmini-droplets(微滴制劑應(yīng)用的制備物)”的歐洲專利EP0475160，以及同族的美國(guó)專利6,165,500和加拿大專利2,067,754描述了與該申請(qǐng)中描述的混懸液有關(guān)的具體制備物。這些文件報(bào)導(dǎo)了使用與微滴相結(jié)合，具體為與由一種或一些膜樣的兩親聚集物組成的囊泡相結(jié)合的不同制備物，以克服包括皮膚在內(nèi)的半透屏障。這些參考文獻(xiàn)描述了具有單一膜去穩(wěn)定組分的制劑。類似地，WO98/17255和AU724218描述了用于通過(guò)皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)多種藥物的囊泡。在相關(guān)的兩篇關(guān)于丁卡因(GesztesA，MezeiM.″Topicalanesthesiaoftheskinbyliposome-encapsulatedtetracaine.″Anesth.Analg.(1988)，6710791081)和利多卡因(FoldvariM，GesztesA，MezeiM.″Dermaldrugdeliverybyliposomeencapsulationclinicalandelectronmicroscopicstudies.″JMicroencapsul(1990)，7479-489)的皮膚脂質(zhì)體(dermalliposomal的早期報(bào)道中，Mezei小組報(bào)道了這種局部使用的藥物的麻醉性能以及相應(yīng)的放射自顯影數(shù)據(jù)。當(dāng)使用脂質(zhì)體包囊化的(liposome-encapsulated)麻醉劑在不可透性(閉合的(occlusive))包衣的條件下處理皮膚時(shí)，在人類和豚鼠的表皮和真皮中發(fā)現(xiàn)了藥物。這些制劑總是包括多層大豆卵磷脂質(zhì)囊泡。然而，該報(bào)道證實(shí)沒有脂質(zhì)體介導(dǎo)的透皮藥物轉(zhuǎn)運(yùn)(FoldvariM.″Invitrocutaneousandpercutaneousdeliveryandinviveefficacyoftetracainefromliposomalandconventionalvehicles.″PharmRes(1994)111593-1598)，以及具有附加的油性成分的情況(FoldvariM.″Effectofvehicleontopicalliposomaldrugdeliverypetrolatumbases.″JMicroencapsul(1996)，13589-600)。報(bào)道的最大藥物轉(zhuǎn)運(yùn)量(5.3％)比報(bào)道的轉(zhuǎn)運(yùn)的脂質(zhì)量(0.2％)高出超過(guò)20倍的事實(shí)(Foldvari，1994)支持了這種推論。進(jìn)一步地，F(xiàn)oldvari的制劑明顯沒有為了適應(yīng)性而進(jìn)行優(yōu)化，而是為了藥物的最佳保留/釋放而進(jìn)行優(yōu)化。P.Gonzalez，M.E.Planas，L.Rodriguez，S.Sanchez，和G.Cevc在一篇名為“Noninvasive，percutaneousinductionoftopicalanalgesiabyanewtypeofdrugcarriersandprolongationofthelocalpain-insensitivitybyanalgesicliposomes”(Anesth.Analg.(1992)，95615-621)的文章中報(bào)道了含表面活性劑的制劑的研究結(jié)果，其通常在4-8％(w/v)的混合混懸液中載有利多卡因(2％，作為游離堿)。用4/1mol/mol的磷酸卵磷脂/膽酸鈉混合物制備脂質(zhì)聚集物，以乙醇脂質(zhì)溶液(在最終產(chǎn)物中包含7-3w-％EtOH)開始以易化制備。然而，所有Planas等報(bào)道的被檢測(cè)混懸液都是不穩(wěn)定的。進(jìn)一步地，Planas等沒有公開怎樣制備穩(wěn)定的藥物制劑，其對(duì)于經(jīng)皮藥物遞送是合適的。Peters和Moll(1995)(″Pharmacodynamicsofaliposomalpreparationforlocalanaesthesia″.Arzneimittelforschung(1995)，451253-6)，描述了局部應(yīng)用藥物對(duì)皮膚的穿透。該穿透可由乙醇增強(qiáng)，以擴(kuò)散為基礎(chǔ)，在咬合(occlusion)下完成。Carafa和同事描述了使用基于表面活性劑的無(wú)磷脂質(zhì)囊泡的應(yīng)用(Carafa等，2002，″Lidocaine-loadednon-ionicsurfactantvesiclescharacterisationandinvitropermeationstudies.″IntJPharm(2002)，23121-32)。然而，這些囊泡不同時(shí)包含MFC和MDC，不能令人滿意。當(dāng)前流行的NSAID經(jīng)皮給藥的工藝水平是經(jīng)皮藥物擴(kuò)散，其與皮膚上的藥物濃度是成比例的，與皮膚屏障抵抗力是成反比例的，也就是說(shuō)擴(kuò)散與皮膚的通透性是成比例的。常見的NSAID藥物溶解度在1～g/ml與0.5ml/ml到10mg/ml之間，對(duì)應(yīng)的pH范圍為1到7.5。這對(duì)應(yīng)數(shù)uM和高達(dá)數(shù)十mM，較高的值總是在NSAID部分或完全離子化的最小酸性溶液(Ph＞＞pKa)中測(cè)到，pH＜＜pKa時(shí)溶解度總是很低。為了使NSAID的透皮轉(zhuǎn)運(yùn)最大化，應(yīng)當(dāng)采用可容許的最高pH，該pH可超過(guò)9。為了解決NSAID最大溶解的局限，已經(jīng)有人嘗試通過(guò)使用通透力(permeability)或通透(permeation)促進(jìn)劑來(lái)改善NSAID對(duì)皮膚的穿透(擴(kuò)散)。通透促進(jìn)劑可以增加給定藥物濃度條件下NSAID穿過(guò)皮膚的量，但是對(duì)于藥物分布的深度沒有明顯的效果。進(jìn)一步地，常規(guī)的脂質(zhì)制劑在皮膚上的使用對(duì)于該局限沒有影響。例如，Henmi等1994(ChemPharmBull42651-655)在由氫化大豆磷脂(其形成很硬的膜)形成的油狀凝膠中利用三種不同的NSAID(酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)和布洛芬(ibuprofen))，并將該制品應(yīng)用到皮膚上。結(jié)論是這些脂質(zhì)并沒有促進(jìn)透過(guò)皮膚的效果而是溶解了測(cè)試的藥物。Burnham等.1998(ClinJSportMed878-81)使用聚乙烯和位詳細(xì)說(shuō)明的聚丙二醇(普盧蘭尼克(pluronic))的嵌段聚合物將NSAID應(yīng)用于皮膚上，該聚合物通常是弱的膜去穩(wěn)定兩親物質(zhì)。此外將未詳細(xì)說(shuō)明的基于卵磷脂的脂質(zhì)體有機(jī)凝膠(Organo-gel)(PLO)每天三次使用一周，接著進(jìn)行不使用凝膠的每周一次的“清洗”期。作者注意到僅僅是治療了皮膚的較薄的組織層，這提示任何明顯的陽(yáng)性結(jié)果都是取決于從PLO到皮膚的游離藥物的擴(kuò)散。有機(jī)凝膠因此僅僅可以作為表面容器使用。Vyas等(JMicroencapsul12149-54，1995)在pH＝7.4將雙氯芬酸摻入多層的1-5μm的大脂質(zhì)體中，所述脂質(zhì)體在不同條件下應(yīng)用于皮膚上。然后研究產(chǎn)生的全身性藥物有效性。將產(chǎn)生的脂質(zhì)囊泡摻入到軟膏基質(zhì)中，應(yīng)用于大鼠的皮膚上。然而，需要通過(guò)超聲進(jìn)行皮膚穿孔來(lái)完成藥物的任何透皮給藥，且檢測(cè)到的NSAID大部分都是在應(yīng)用的位置發(fā)現(xiàn)的。Schramlova等(FoliaBiol(Praha)43195-199，1997)聯(lián)合了布洛芬和從大豆磷脂以及10rel-％膽固醇制備的脂質(zhì)體，根據(jù)本領(lǐng)域的知識(shí)，后者即膽固醇是作為膜硬化劑。在pH＝7.4將該制劑經(jīng)肌肉內(nèi)注射或在咬合下應(yīng)用于皮膚上。脂質(zhì)囊泡的NSAID有時(shí)可稍減輕鼠腿的水腫，但是不明顯，優(yōu)于一般乳膏劑給藥，但是不如NSAID注射。因此該文章教導(dǎo)了膜穩(wěn)定化組分(膽固醇)的使用而不是膜去穩(wěn)定組分的使用。Saunders等(JPharmPharmSci299-107，1999)，研究了皮膚穿透促進(jìn)作用，他也使用了未詳細(xì)說(shuō)明組成和形態(tài)的脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)，并成所述結(jié)構(gòu)存在于MZL洗劑和比色凝膠(二者都由MeyerZallLaboratories(MZL)制備)中，并負(fù)載雙氯芬酸鈉。在MZL制劑的油/水基質(zhì)中的油的存在，可以減小脂質(zhì)聚集物的變形性并咬合皮膚，條件是沒有其它物質(zhì)阻礙囊泡的有效透皮藥物遞送。Calpena等(Arzneimittelforschung491012-1017，1999)研究了雙氯芬酸從包含1％藥物的6種半固體制劑穿透入人體皮膚，該藥物位于與卵磷脂(2.5％未說(shuō)明性質(zhì))和膽固醇(0.5％)結(jié)合的凝膠形成物質(zhì)的復(fù)合混合物中。然而，研究結(jié)果顯示脂質(zhì)囊泡的應(yīng)用并不是有益的(Calpena等，1999)。對(duì)布洛芬的皮膚通透性數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，顯示實(shí)際上藥物的穿透速率在溶液或在混合微膠粒(包含大豆磷脂酰膽堿)中是等同的，但是在相應(yīng)的脂質(zhì)分散體中的穿透速率要低近三倍(Stoye等，1998(EurJPharmBiopharm46191-200)。因此，可以得出結(jié)論脂質(zhì)體在所述系統(tǒng)的藥物透皮輸送中是無(wú)用的。發(fā)明簡(jiǎn)述申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將表面活性劑摻入到由溶解度較小的兩親物質(zhì)構(gòu)成的雙分子層膜中可以增加所生成的復(fù)合膜的彈性。這促進(jìn)了雙組分膜包被的微滴形式的復(fù)合聚合物穿過(guò)半透屏障中的孔的能力，該半透屏障會(huì)阻止同樣較大的聚合物通過(guò)。進(jìn)一步地，具有高度可變形膜包衣的聚集物的應(yīng)用，可以介導(dǎo)制劑轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入和/或通過(guò)哺乳動(dòng)物皮膚。該過(guò)程可以通過(guò)選擇膜去穩(wěn)定成分(＝MDC)作為表面活性劑和膜形成組分(＝MFC)作為溶解度較小的兩親物質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)，以使混合后膜的彈性和混合聚集物的穩(wěn)定性最大化。進(jìn)一步地，所述表面活性劑可以增加雙分子層膜的適應(yīng)性。專利申請(qǐng)，具體是WO92/03122和WO98/172550描述了對(duì)于脂質(zhì)/表面活性劑混合物在跨屏障轉(zhuǎn)運(yùn)的應(yīng)用中的基本要求。本發(fā)明的目的是提供可以轉(zhuǎn)運(yùn)活性成分使其通過(guò)屏障的制備物，其為包含所述活性物的囊泡或其它展開面聚集物(ESA)，所述的制備物可以改善穿透半屏障的能力。本發(fā)明的另一方面是提供一種制備物，其以懸浮于適宜的液體介質(zhì)中至少一種第一(膜形成組分MFC)，至少一種第二(膜去穩(wěn)定組分MDC)，和至少一種第三(膜去穩(wěn)定組分MDC)兩親性組分的組合物(combination)為基礎(chǔ)，并且為具有一或數(shù)層(oneorafew)雙分子層樣(bilayer-like)、混合雙親物質(zhì)包衣(coating)的相應(yīng)的混合雙親物質(zhì)展開面聚集物(ESA)形式，其中由所述三種成分組合成的ESA具有與所述液體介質(zhì)接觸的表面，所述表面與包含所述至少一種第二兩親組分和至少一種第三兩親組分的聚合物的常見表面相比擴(kuò)大了至少50％，條件是濃度相同并對(duì)所述第一兩親性組分(MFC)缺失的物理-化學(xué)影響進(jìn)行調(diào)整以后。本發(fā)明的另一方面是提供液體介質(zhì)中的展開面聚集物混懸液，其包括至少一種第一膜形成組分(MFC)；至少一種第二膜去穩(wěn)定組分(MDC)；至少一種第三膜去穩(wěn)定組分(MDC)，第三組分通常是藥物，這樣與將相同藥物的溶液用于皮膚的結(jié)果相比，所述復(fù)合的展開面聚集物(ESA)可以穿透過(guò)完整的哺乳動(dòng)物皮膚，因此可以提高在皮膚中的藥物濃度和/或增加皮下藥物分布的范圍。在所述混懸液的具體模型中，所述的展開面聚集物是膜封閉的、充滿液體的囊泡，所述的第一組分是膜形成液體，所述的第二和第三組分是膜去穩(wěn)定組分。本發(fā)明的另一方面是提供至少一種第一(膜形成組分MFC)、至少在一種第二(膜去穩(wěn)定組分MDC)，和至少一種第三(膜去穩(wěn)定組分MDC)兩親性組分的組合物，其懸浮于適宜的液體介質(zhì)中，并為有一或數(shù)層雙分子層樣、混合兩親性物質(zhì)包衣的混合兩親性展開面聚集物(ESA)的形式，其中—所述至少一種第一組分具有自聚(selfaggregate)傾向，且其在所述液體介質(zhì)中的溶解度比所述至少一種第二組分和所述至少一種第三組分低至少10倍，從而允許該第一組分形成展開面，—所述至少一種第二組分在所述液體介質(zhì)中的溶解度比所述至少一種第一組分高至少10倍，該至少一種第二組分自身可形成表面或支持表面的形成，所述表面比只包含至少一種第一組分的表面小至少2倍，—所述至少一種第三組分在液體介質(zhì)中的溶解度也是該第一組分的至少10倍，任選地形成自聚物(self-aggregate)，該自聚物的聚集數(shù)目比所述第一組分的自聚物的聚集數(shù)目小至少10倍；和—在濃度相同且調(diào)整了缺失所述第一兩親性組分(MFC)造成的物理-化學(xué)影響之后，包含所述至少一種第一組分、至少一種第二組分和至少一種第三組分(所述組分相互平衡)的展開面比只由第二和第三組分形成的表面大至少50％。本發(fā)明的另一方面是提供一種制備物，其以懸浮于適宜液體介質(zhì)中的至少一種第一(膜形成組分MFC)、至少一種第二(膜去穩(wěn)定組分MDC)、和至少一種第三(膜去穩(wěn)定組分MDC)兩親性組分的組合物為基礎(chǔ)，且其為具有具有一或數(shù)層(優(yōu)選雙分子層-樣)混合兩親性物質(zhì)包衣的、相應(yīng)的展開面混合聚集物(ESA)的形式，其中所述的MFC單獨(dú)形成展開面聚集物，其聚集數(shù)目為至少5000，優(yōu)選大于10,000，而且兩種MDC各自和兩種MDC的組合物形成較小的聚集物，所述較小的聚合物與所述適宜液體介質(zhì)接觸、沒有真正展開面且聚集數(shù)目小于5000，優(yōu)選小于1000。本發(fā)明的所有組合物包含一起形成展開面聚集物的三種兩親性化合物，其具有確定的溶解點(diǎn)或包含大于0.1mol％的所述組分的增溶量，其在更高濃度下將會(huì)溶解展開面聚集物。本發(fā)明的所有實(shí)施方案可用于制備物中，所述制備物用于所述三種物質(zhì)中至少一種活性成分的應(yīng)用、給藥或轉(zhuǎn)運(yùn)，從而使所述活性成分進(jìn)入或穿過(guò)屏障和狹窄(例如溫血?jiǎng)游锏钠つw等等)，具體是用于醫(yī)學(xué)或生物學(xué)目的。優(yōu)選的包含所有三種所述兩親性組分的展開面對(duì)于環(huán)境應(yīng)力的適應(yīng)性比只包含相應(yīng)濃度的至少一種第一和至少一種第二兩親性組分的展開面的適應(yīng)性、或只包含相應(yīng)濃度的至少一種第一和至少一種第三兩親性組分的展開面的適應(yīng)性(較低的那個(gè))高至少20％或常用測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)差的至少2倍(較低的那個(gè))。適應(yīng)性可以由p*值的倒數(shù)來(lái)表示。該具體的p*值通常高于P最大值的50％，通常為約60％，優(yōu)選為57％。出乎意料地，我們還發(fā)現(xiàn)，其中之一為NSAID的至少兩種兩親性組分的各種組合(通常以雙分子層膜的形式存在)可以協(xié)同地增強(qiáng)至少三種組分的聚集物的適應(yīng)性，其中NSAID可以基本上使以脂質(zhì)為基礎(chǔ)的、穩(wěn)定展開面聚集物不穩(wěn)定。同時(shí)，聚集物(膜)形狀的變形性也協(xié)同地增強(qiáng)。結(jié)果，這些聚集物混懸液通過(guò)狹窄孔隙的流量會(huì)增加和/或使一定流量通過(guò)相應(yīng)的多孔屏障的特征性壓力降低。這樣增強(qiáng)了所述的至少三種組分的聚集物通過(guò)半透屏障的能力。這一發(fā)現(xiàn)令人驚奇之處在于雙組分雙分子層膜包被的微滴與由簡(jiǎn)單的脂質(zhì)雙分子層包被的微滴相比具有顯著的屏障穿透能力。增加所述具有至少三種兩親性組分的展開面聚集物的適應(yīng)性和/或降低這種聚集物通過(guò)生物學(xué)屏障所需的壓力具有重要的、意料不到的實(shí)用結(jié)果。具體地，將所述的聚合物給予皮膚(生物半透屏障的一個(gè)例子)時(shí)，與NSAID相連的聚集物通過(guò)這種屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)增加且到達(dá)的范圍擴(kuò)大。后一觀察可由可直接進(jìn)入毛細(xì)血管的藥物以及太大而不能進(jìn)入這種毛細(xì)血管的載藥聚集體在皮膚表層(皮下血液引流位于該部位)中的差異清除率來(lái)解釋。這即是說(shuō)NSAID載體從溶液中的移動(dòng)比藥物更遠(yuǎn)，應(yīng)用NSAID可以治療皮膚上用藥部位下方更深的組織。令人信服的證據(jù)在實(shí)施例之一種給出。這些發(fā)現(xiàn)是出人意料的，這是因?yàn)楹?jiǎn)單的NSAID磷脂組合物與以NSAID溶液為基礎(chǔ)的常規(guī)制備物相比已經(jīng)可以保證在穿過(guò)皮膚的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)上要更好和更深。本發(fā)明進(jìn)一步的目的和優(yōu)點(diǎn)可以通過(guò)下面優(yōu)選實(shí)施方案的描述變得明確，其中包括最佳模式的制備物。在本說(shuō)明書中，上下文中出現(xiàn)的術(shù)語(yǔ)具有如下的含義。術(shù)語(yǔ)“聚集物”表示許多相似或不同種類的兩親性物質(zhì)的組。在本文中所述的小聚集物，其聚集數(shù)目na＞3，也就是說(shuō)包含至少3個(gè)分子，但是不超過(guò)na＜5000或更優(yōu)選na＜1000，也就是說(shuō)所含分子不超過(guò)5000或1000。在本文的“展開面聚合物(ESA)”、“具有展開的表面的聚合物”、“囊泡”或“展開面”其聚集數(shù)目均大于5000，也就是說(shuō)包含至少5000個(gè)分子，并且通常具有更高的聚集數(shù)目，也就是說(shuō)包含更高數(shù)目的分子。優(yōu)選ESA的聚集數(shù)目為na＞10000，更優(yōu)選na＞50000。在包含聚集物的制備物中，除非另有說(shuō)明，總是參考平均聚集數(shù)目或每個(gè)聚集物的平均分子數(shù)。術(shù)語(yǔ)“聚集數(shù)目”相當(dāng)于指形成一個(gè)聚集物的分子數(shù)目。測(cè)定na的相關(guān)方法是本領(lǐng)域已知的。脂質(zhì)聚集物中充滿水并圍有至少一層膜時(shí)，稱其為脂質(zhì)囊泡(lipidvesicle)。所述的膜是至少三種兩親性物質(zhì)的混合物(MFC+MDC1+MDC2)，優(yōu)選雙分子層的形式；所述的膜去穩(wěn)定組分有可能是MFC-MDC組合物(也即是說(shuō)，混合的兩親性物質(zhì)結(jié)合物)。本發(fā)明的聚集物包被有1/2，1或數(shù)個(gè)雙分子層。也可以稱之為混合兩親物質(zhì)包衣，并分別對(duì)應(yīng)脂質(zhì)單分子層、雙分子層或寡分子層(oligolayers)。對(duì)于表面僅含有一層分子(單分子層)的固體聚集物，聚集數(shù)目與暴露的單分子表面積S分子決定聚集物表面積S聚集物S聚集物＝naS分子S分子可以直接測(cè)量，如在朗繆爾槽中或用衍射或反射測(cè)量法，也可以用任何適宜的電腦模型(如HyperChem)計(jì)算出來(lái)。具有雙分子層包衣的聚集物只有單分子層表面積的一半S聚集物(雙分子層，na)＝0.5S聚集物(單分子層，na)球狀聚集物的“聚集物半徑”ra與聚集物表面積的平方根成比例r聚集物＝(S聚集物/4π)0.5聚集物的其它幾何參數(shù)可用適宜的公式獲得。本發(fā)明中的“屏障(barrier)”是(例如在EP0475160和WO98/17255中)具有穿過(guò)-擴(kuò)大型(through-extending)狹窄孔的物體，這些狹窄孔的半徑在所述的ESA穿透穿過(guò)這些孔之前，比ESA(認(rèn)為是球形)的半徑至少小25％。與孔相聯(lián)系的術(shù)語(yǔ)“狹窄(narrow)”意味著空的半徑顯著低于通常比欲測(cè)試其穿孔能力的物質(zhì)的半徑，通常至少25％，優(yōu)選至少30％。通常孔越窄必要的差異就越大。使用25％的限定對(duì)于直徑＞150nm是十分恰當(dāng)?shù)模鴮?duì)于較小的系統(tǒng)，如直徑＜50，需要＞100％的差別則更恰當(dāng)。當(dāng)直徑為20nm左右時(shí)，通常要求聚集物直徑的差別至少為200％。與屏障有關(guān)的術(shù)語(yǔ)“半透的(semipermeable)”意味著溶液可以跨屏障(transbarrier)的開口，而無(wú)適應(yīng)性(non-adaptable)聚集物(相對(duì)于上述定義的“狹窄”孔足夠大，直徑通常比這些開口大150-200％)的混懸液則不能。由凝膠薄層相中(gellamellarphase)的任意普通磷酸酰膽堿或任意的生物學(xué)磷酸酰膽堿/膽固醇1/1mol/mol混合物或同樣大小的油滴制備的、具有具體相對(duì)直徑的常規(guī)脂質(zhì)囊泡(脂質(zhì)體)，是上述的無(wú)適應(yīng)性聚集物的三個(gè)例子。術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定”是指測(cè)試的聚集物沒有自發(fā)地或在與轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的機(jī)械應(yīng)力(如，在通過(guò)半透屏障時(shí))下以不能接受的方式改變其直徑，其最常見的是指僅達(dá)到可藥用的程度。20-40％的改變通常認(rèn)為是可以接受的；聚集物的直徑變?yōu)橐话牖騼杀妒桥R界，直徑的更大改變通常是不可接受的。任選擇地且非常方便地，在加壓下穿孔導(dǎo)致聚集物直徑的改變可以用于評(píng)價(jià)系統(tǒng)的穩(wěn)定性；然后可以相同的標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)必要修正用于“狹窄”孔。要獲得聚集物直徑變化的正確數(shù)值，流量/渦旋效應(yīng)的校正是必需的。該方法在CevcG.，，SchatzleinA.，RichardsenH.(2002)UltradeformableLipidVesiclesCanPenetratetheSkinandotherSemiPermeableBarriersIntact；EvidencefromDoubleLabelCLSMExperimentsandDirectSizeMeasurements.Biochim.Biophys.Acta156421-30中有更詳細(xì)的描述。術(shù)語(yǔ)“屏障轉(zhuǎn)運(yùn)阻力(barriertransportresistance)”是指給定的屏障對(duì)于給定液體(含或不含懸浮聚集物)的轉(zhuǎn)運(yùn)的阻力。用數(shù)學(xué)語(yǔ)言說(shuō)，該阻力是轉(zhuǎn)運(yùn)推動(dòng)壓力和轉(zhuǎn)運(yùn)率(＝流率)∶阻力＝δp/ja的比值。在本發(fā)明的一些例子中采用更定性的術(shù)語(yǔ)，屏障阻力與在給定時(shí)間內(nèi)、給定壓力下可通過(guò)給定屏障的液體總體積有關(guān)。任選擇地，需要完成一定流量的壓力可用于功能性描述屏障阻力。屏障轉(zhuǎn)運(yùn)阻力通常在給定的轉(zhuǎn)運(yùn)屏障中隨孔的數(shù)目和總面積的增加而線性降低。對(duì)于相對(duì)較小的孔，阻力值也取決于平均孔直徑，主要?dú)w因于摩擦力/粘性的作用。除此之外，屏障轉(zhuǎn)運(yùn)阻力對(duì)于轉(zhuǎn)運(yùn)的液體/混懸液的性質(zhì)是敏感的，因此在很大程度上依賴于懸浮顆粒的適應(yīng)性，有時(shí)也與濃度有關(guān)。在一級(jí)近似中，隨后的敏感性取決于轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中由彈性和粘性造成的損失。術(shù)語(yǔ)聚集物“適應(yīng)性(adaptability)”可控制“可容許的表面曲率(tolerablesurfacecurvature)”，定義為給定聚集物容易地、基本可逆地改變其性質(zhì)，例如形狀、伸長(zhǎng)率和表面積-體積比的能力。本發(fā)明的要點(diǎn)是聚集物的形狀和性質(zhì)相對(duì)于穿過(guò)孔的各向異性應(yīng)力(anisotropicstress)的調(diào)整。充分的適應(yīng)性意味著聚集物可以承受不同的單向力或應(yīng)力(例如壓力等)而不會(huì)有顯著的斷裂，這樣的聚集物即定義為“穩(wěn)定”聚集物。如果通過(guò)屏障的聚集物滿足所述條件，那么術(shù)語(yǔ)“適應(yīng)性”和(形狀)“可變形性(deformability)”以及“通透性(permeability)”在本質(zhì)上是等同的。因此，可通過(guò)半透屏障狹窄孔的超可變形(ultradeformable)混合脂質(zhì)聚集物的非破壞性通過(guò)是聚集物高適應(yīng)性的特征。如果孔半徑小于聚集物平均半徑的兩倍，聚集物必須改變其形狀和表面積-體積比的至少100％以通過(guò)屏障而不發(fā)生斷裂。聚集物形狀容易和可逆的改變顯然意味著聚集物高可變形性并需要較大的表面積-體積比改變。表面積-體積比本身的改變意味著a)高體積壓縮系數(shù)，如在包含與混懸用流體(suspendingfluid)不相混溶的其它物質(zhì)的緊密微滴(compactdroplet)的情況下；b)高聚集物膜通透性，如可以在囊泡內(nèi)外自由交換流體的囊泡。測(cè)定給定的聚集物混懸液通過(guò)具有狹窄孔的半透性屏障的能力是功能性檢驗(yàn)聚集物適應(yīng)性的簡(jiǎn)單方法，如在實(shí)施例中所述的那樣。足夠穩(wěn)定的聚集物的混懸液的該能力與有效屏障轉(zhuǎn)運(yùn)阻力成反比，且在一級(jí)近似中與囊泡的適應(yīng)性av＝aa(下標(biāo)的v和a分別表示囊泡和聚集物)成反比。如果沒有其它可用的適應(yīng)性值，屏障轉(zhuǎn)運(yùn)阻力的倒數(shù)(inversevalue)或1/p*值，其在文中進(jìn)一步定義，可以表征混懸液中的聚集物的適應(yīng)性。囊泡-樣聚集物的適應(yīng)性取決于可逆的囊泡膜膜通透性和可變形性。脂質(zhì)雙分子層穿透性可以已知的方法評(píng)估，所述方法諸如滲透膨脹法，其見于許多科學(xué)論文和G.Cevc編輯的MarcelDekkerPublishers(NewYork，1993)出版的《PhospholipidsHandbook》。雖然直接性和定量性較差，但囊泡雙分子層穿透性仍可以通過(guò)比較穿過(guò)孔前后的聚集物平均直徑進(jìn)行檢查囊泡的破裂(bursting)和斷裂(fragmentation)預(yù)示著聚集物的膜不可透性(impermeability)。在脂質(zhì)囊泡中，斷裂與脂質(zhì)雙分子層的不可透性是等同的。開放膜的可變性形是由脂質(zhì)雙分子層的柔韌性(flexibility)控制的。其值與雙分子層彎曲彈性成正比，由彈性膜彎曲系數(shù)＝雙分子層彈性曲率系數(shù)＝B決定。后一參數(shù)可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法測(cè)定，包括吸管抽吸測(cè)量法(pipetteaspirationmeasurements)、囊泡形狀或波動(dòng)分析(vesicleshapeorfluctuationanalysis)、原子力顯微鏡中雙分子層在應(yīng)力下的變形等等。半徑為rves的囊泡的雙分子層曲率彈性能量密度(elasticenergydensity)可以用B/2rves計(jì)算，可以看出雙分子層具有最大彈性/柔韌性、最小的B值時(shí)，可變形性最大。在液體薄層相中的磷脂酰膽堿雙分子層，B值一般為10-19J數(shù)量級(jí)。該值要比對(duì)適宜的MDC-MFC或MDC-MDC-MFC混合物測(cè)定的相應(yīng)值(B～5×10-17J)高至少一個(gè)數(shù)量級(jí)。這就可以解釋為什么所述的三組分兩親性混合物會(huì)形成非常柔韌的雙分子層和具有高度可變形性的囊泡。降低聚集物形狀適應(yīng)性的任何系統(tǒng)性質(zhì)也會(huì)降低所述聚集物通過(guò)半徑低于該聚合物平均半徑的孔的可能性，意識(shí)到這一點(diǎn)是非常重要的。因此將大的不可壓縮實(shí)體(如，油滴)摻入或置于可變形的聚集物中，即使不阻斷也會(huì)降低穿透屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)。聚集物核心的不可壓縮性也會(huì)有相似的負(fù)效應(yīng)。因此，在聚集物變形時(shí)，懸浮在不可壓縮的水中或充滿水的(脂質(zhì))囊泡形式的聚合物必須從囊泡里面排出部分水，以獲得最高/最大的適應(yīng)性。向雙分子層中引入膜硬化劑(包括膽固醇或其它固醇、少量的極性長(zhǎng)鏈脂質(zhì)等等，如半(quasi)-MFC)也會(huì)降低所得混合聚集物的適應(yīng)性。具有許多雙分子層包衣(＝膜)囊泡-樣聚集物也是相對(duì)無(wú)適應(yīng)性的(即如本文中進(jìn)一步定義的，具有較低的aa值)，因此與只有一些或僅有一層包衣的聚集物相比，所述囊泡-樣聚合物通過(guò)狹窄孔時(shí)必須用較大的力進(jìn)行推擠(即如本文中進(jìn)一步定義的，具有較高的p*值)。這一點(diǎn)的理由是顯而易見的在最簡(jiǎn)單的近似中，聚集物的適應(yīng)性與聚集物的雙分子層(可包含液體(enshriningliquidcare))的數(shù)目成反比。對(duì)聚集物適應(yīng)性具有負(fù)面影響的其它系統(tǒng)改變可以用類似的方式來(lái)分析。如果囊泡可通過(guò)狹窄孔，而其直徑無(wú)需在50％或甚至100％的不定(uncertainty)范圍內(nèi)相對(duì)于孔直徑進(jìn)行可逆性調(diào)整，那么就顯示本文術(shù)語(yǔ)中的囊泡雙分子層膜是可穿透且具有柔韌性。為評(píng)價(jià)脂質(zhì)聚集物的適應(yīng)性，可通過(guò)利用以下方法實(shí)施本發(fā)明另一方面1)在不同轉(zhuǎn)運(yùn)驅(qū)動(dòng)跨屏障壓力δp下，測(cè)定聚集物混懸液通過(guò)半透屏障的流量ja(如比重測(cè)定)；2)通過(guò)用相應(yīng)的驅(qū)動(dòng)壓值除以各個(gè)測(cè)定的流量值，來(lái)計(jì)算給定混懸液的屏障穿透力P的壓力依賴性P(δp)＝j(luò)a(δp)/δp；3)監(jiān)測(cè)最終和開始時(shí)的囊泡直徑比2rves(δp)/2rves，0(如，采用動(dòng)態(tài)光散射(dynamiclightscattering))，其中2rves(δp)/是在δp驅(qū)動(dòng)囊泡通過(guò)半透屏障后該囊泡的直徑，2rves，0是囊泡在開始時(shí)的直徑，如果需要可以對(duì)流量-速率效應(yīng)(flow-rateeffect)進(jìn)行校正；4)比對(duì)數(shù)據(jù)組P(δp)與rves(δp)/rves，0來(lái)確定聚集物高適應(yīng)性和穩(wěn)定性共存的范圍；在以必需壓力值p*和最大穿透力值Pmax表示的麥克斯韋近似(Maxwell-approximation)框架中對(duì)實(shí)驗(yàn)穿透性數(shù)據(jù)進(jìn)行參數(shù)化，這雖然有用但不是完全必需的，將會(huì)在下面的說(shuō)明方案中圖示。圖1到4圖示了上述方法的物理和分子原理和用于分析相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的數(shù)學(xué)模型。將所有對(duì)聚集物運(yùn)動(dòng)能量(movingaggregateenergy)有貢獻(xiàn)的能量(變形能，熱能，剪切功等)相加為單一總能量是合理的。然后聚集物能量水平的平衡群體密度可以對(duì)應(yīng)麥克斯韋分布(Maxwell’sdistribution)?？偰芰看笥诨罨芗碋＞EA的所有聚集物最后將能通過(guò)屏障。這些聚集物通過(guò)孔的概率可以由下式計(jì)算出P(e)=1-erf(1e)+4πe·exp[-1e],]]>e表示活化能EA單元中的聚集物無(wú)維能量(dimensionlessaggregateenergy)。因此將給定混懸液的屏障穿透力作為轉(zhuǎn)運(yùn)驅(qū)動(dòng)壓(＝驅(qū)動(dòng)壓差)p(＝δp)的函數(shù)是合理的P(Pmax,p*,p)=Pmax·{1-erf(p*p)+4p*πp·exp[-p*p]}----(*)]]>Pmax是給定屏障的最大穿透力(maximumpossiblepenetrability)。(對(duì)于轉(zhuǎn)運(yùn)阻力為零的的聚集物，該穿透力與混懸介質(zhì)流量的穿透力相同)。p*是可調(diào)節(jié)參數(shù)，其表示測(cè)試系統(tǒng)的壓力敏感性以及轉(zhuǎn)運(yùn)阻力。(對(duì)于具有固定孔半徑的屏障，該敏感性只是聚集物性質(zhì)的函數(shù)。對(duì)于不互相反應(yīng)的顆粒，該敏感性由聚集物的適應(yīng)性決定，容許進(jìn)行如下推定aa與1/p*成比例)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，定量測(cè)定聚集物適應(yīng)性的實(shí)驗(yàn)方法是利用獲得囊泡混懸液的最大可得流量/壓力比的預(yù)定的、實(shí)際相關(guān)的分?jǐn)?shù)所需的反向壓差(inversepressuredifference)，來(lái)鑒定囊泡適應(yīng)性值；使用50-60％最大穿透力標(biāo)準(zhǔn)(Pmax)可以得到合理的結(jié)果。具體地，在本文中給出的所有p*值對(duì)應(yīng)Pmax值的57％。適應(yīng)性值(由無(wú)義(uninteresting)常數(shù)決定)由對(duì)應(yīng)Pmax值的57％的p*值的倒數(shù)給出。通過(guò)一些更合理d推測(cè)，可以用實(shí)驗(yàn)確定的p*值來(lái)計(jì)算有應(yīng)性的囊泡聚集物透屏障轉(zhuǎn)運(yùn)的活化能EA。對(duì)雙分子層可變形性功有主要能量貢獻(xiàn)的是雙分子層彈性能(bilayerelasticenergy)；然后可以由EA值推導(dǎo)出雙分子層通透化能(permeabilisationenergy)。最后，雙分子層彈性能可以轉(zhuǎn)變?yōu)殡p分子層曲率彈性能密度，如本文前面所說(shuō)的，其取決于雙分子層的彈性曲率系數(shù)B。雙分子層通透化能獨(dú)立地與破壞雙分子層膜所需的能量有關(guān)，因此與雙分子層溶解張力(bilayerlysistension)相關(guān)，其中推定彈性能遠(yuǎn)小于膜通透化能。對(duì)于簡(jiǎn)單脂質(zhì)囊泡，這方面可以由B.Frisken小組完成(cf.Biophys.J.742996-3002(1998)和Langmuir16928--933(2000))。但是這些詳細(xì)的分析對(duì)于聚集物混懸液的跨屏障轉(zhuǎn)運(yùn)最佳化不是必需的，因此沒有用于本發(fā)明?！耙后w懸浮介質(zhì)(liquidsuspendingmedium)”或“液體介質(zhì)”或“適宜液體介質(zhì)”的定義可見EP0475160和WO98/17255?！皟捎H性物質(zhì)(兩親物質(zhì))”(或兩親性組分)是在與液體懸浮介質(zhì)接觸時(shí)，具有形成ESA或改變ESA適應(yīng)性能力的任何物質(zhì)。最廣義地定義，兩親性物質(zhì)分為兩組，即具有形成展開表面聚集物(ESA)能力的“膜形成組合物”(MFC)或“表面構(gòu)造物(surfacebuilding)”或“展開面形成物”或“表面支持物”，以及“膜去穩(wěn)定組合物”(MDC)。后者一般可以使MFC形成的ESA更具有適應(yīng)性。一方面，三種兩親性化合物，形成ESA的一種MFC和兩種MDC定義為在所述液體懸浮介質(zhì)接觸時(shí)，MFC單獨(dú)形成ESA，MDC之一單獨(dú)形成小聚集物，另一MDC單獨(dú)任意地形成小聚集物而兩種MDC組合形成小聚集物。如上所述ESA和小聚集物由聚集數(shù)目定義。一方面，三種兩親性化合物(形成ESA的一種MFC和兩種MDC)以其在液體懸浮介質(zhì)中的溶解度為特征。MFC定義為溶解度比MDC低至少二倍(byafactorof2)。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，MFC定義為溶解度比MDC低至少10倍，而且在優(yōu)選的的實(shí)施方案中，兩種MDC溶解度的差別為至少2倍。任選擇地或同時(shí)地，MFC定義為溶解度比MDC低至少10倍，一種MDC形成的聚集物的表面比MFC形成的聚集物的表面至少小2倍，另一種MDC形成的聚集物的聚集數(shù)目比MFC形成的聚集物的聚集數(shù)目低至少10倍。另一種可能是將MDC定義為分子，通常其特征為親水性-親油性比(HLB)，所述比值為10-20，更好為12到18，最優(yōu)選為13到17。在一些方面，MFC和MDC定義為一種MFC和兩種不同MDC組合形成展開面聚集物，所述聚集物具有至少50％更展開的表面，其中展開的是指在濃度相同且調(diào)節(jié)由于缺少所述MFC而造成物理-化學(xué)影響之后的條件下，上述聚集物的平均表面比只包含兩種不同MDC的聚集物的表面更大。一些方面中，選擇或所有的定義立即應(yīng)用。在本發(fā)明中，MFC優(yōu)選是脂質(zhì)，更優(yōu)選是如下定義的磷脂。本發(fā)明所述的兩親性物質(zhì)包括膜形成物質(zhì)和“邊緣活性(edge-active)(表面活性)”物質(zhì)，其也可見于EP0475160和WO98/17255，但是在所附權(quán)利要求的限制范圍內(nèi)。術(shù)語(yǔ)“藥物”是指生物學(xué)或治療活性成分，如藥劑。除非另有說(shuō)明，藥物名稱采用世界衛(wèi)生組織(WHO)建議的名稱(推薦的國(guó)際非專利藥名)，例如可以見于MerckIndex中，對(duì)其進(jìn)一步詳細(xì)地說(shuō)明將會(huì)在下文中特別提到。與多肽分子量有關(guān)的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指摩爾質(zhì)量小于1500，類似地文中的術(shù)語(yǔ)“中級(jí)”是指摩爾質(zhì)量為1500-5000。除非另有說(shuō)明，與有機(jī)物基團(tuán)有關(guān)的“低級(jí)”，如低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基(alkylene)、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；?alkanoyl)等，是指該有機(jī)基團(tuán)中包含小于等于7個(gè)碳原子，優(yōu)選包含小于等于4個(gè)碳原子。與脂質(zhì)、表面活性劑或藥物結(jié)合的脂肪殘基(fattyresidue)的相關(guān)術(shù)語(yǔ)“長(zhǎng)”是指在烷基、亞烷基、烷氧基、烯氧基或酰氧基鏈中單獨(dú)地或共同地含有10-24個(gè)碳原子，根據(jù)情況可稱其為“脂肪鏈”。不需進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，該術(shù)語(yǔ)暗含著該“脂肪鏈”含有至少一個(gè)分支的或環(huán)的、無(wú)極性或極性很低的片段。除非另有說(shuō)明，本文中方括號(hào)的使用表示方括號(hào)中的物質(zhì)為摩爾濃度。術(shù)語(yǔ)“表面活性”或“邊緣活性”是指具體的第三種化合物在包含可形成表面或接觸面的至少兩種化合物的系統(tǒng)中改變表面張力和/或接觸面張力的能力。本說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)“化合物”、“物質(zhì)”和“組分”都是指單一的化學(xué)種類，其可以但也不必要是完全均勻的。術(shù)語(yǔ)“表觀解離常數(shù)(apparentdissotiationconstant)”涉及藥物的測(cè)定的解離(即電離)常數(shù)。許多藥物包括NSAID的該常數(shù)在整體溶液中(inthebulk)與在同源或異源聚集物中是不同的。對(duì)于酮洛芬，其pKa在總體溶液中為約4.4，在藥物結(jié)合濃度以上測(cè)定的pKa值為約5，并隨總體溶液(bulksolution)的離子強(qiáng)度倒數(shù)(inverseionicstrength)而近乎線性降低。與脂質(zhì)雙分子層相連的酮洛芬的pKa值隨著總脂質(zhì)濃度的增加而增加，其在含有的總脂質(zhì)濃度為5w-％到16w-％的50mM一價(jià)緩沖混懸液時(shí)pKa分別為大約6和6.45。對(duì)于雙氯芬酸，在總體溶液中pKa為4左右，而在脂質(zhì)雙分子層中該藥物的pKa為6.1。在文獻(xiàn)中，美洛昔康(meloxicam)、吡洛昔康(piroxicam)、萘普生(naproxen)、吲哚美辛(indomethacin)的總體(bulk)pKa值分別為4.2(和1.9)、5.3、4.2-4.7、4.5、和4.3(或一些報(bào)道中的5.3)。術(shù)語(yǔ)聚集物“可變形性”與術(shù)語(yǔ)“適應(yīng)性”緊密相關(guān)。不會(huì)導(dǎo)致聚集物明顯斷裂的聚集物形狀的較大改變表明了聚集物具有充分的可變形性，也表明已變形的聚集物的表面積-體積比有大的改變?？勺冃涡钥梢栽谝恍┯糜诖_定聚集物適應(yīng)性的實(shí)驗(yàn)中測(cè)定，或者在顯示可逆性形狀改變的光學(xué)測(cè)量中評(píng)估。術(shù)語(yǔ)“NSAID”(非甾體類抗炎藥)通常表示作為脂加氧酶(lipoxygenase)、環(huán)加氧酶(cylcooxygenase)-1或環(huán)加氧酶-2拮抗劑的化學(xué)物質(zhì)。實(shí)例包括苯乙酸或2-苯丙酸的取代鹽，諸如阿氯芬酸(alclofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、clindanac、苯克洛酸(fenclorac)、酮洛芬(ketoprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、芬氯酸(fenclofenac)、雙氯芬酸(diclofenac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吡洛芬(pirprofen)、萘普生(naproxen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、卡洛芬(carprfen)或環(huán)洛芬(cicloprofen)；具有2-吲哚-3-基或吡咯-2-基基團(tuán)的止痛活性雜芳乙酸或2-雜芳丙酸，如吲哚美辛(indomethacin)、奧美替丁(oxmetacin)、intrazol、乙酰美沙醇(acemetazin)、桂美辛(cinmetacin)、佐美酸(zomepirac)、托美丁(tolmetin)、colpirac或噻洛芬酸(tiaprofenicacid)；有止痛活性的茚乙酸(indenylaceticacid)，如舒林酸(sulindac)；有止痛活性的雜芳氧乙酸(heteroaryloxyaceticacid)，如benzadac；oxicame族的NSAID包括吡洛昔康(piroximcam)、哚昔康(droxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)；其它有意義的NSAID類藥物有甲氯滅酸鈉(meclofenamate)等。常用的NSAID藥物在下表中列出術(shù)語(yǔ)“磷脂”具有如下的通式其中R1和R2代表氫、羥基、或C1-C4烷基，其它基團(tuán)代表長(zhǎng)脂肪鏈，具體是各自具有10-24個(gè)碳原子的烷基、亞烷基、烷氧基、烯氧基或酰氧基；或R1和R2都代表長(zhǎng)脂肪鏈，具體是各自具有10-24個(gè)碳原子的烷基、亞烷基、烷氧基、烯氧基或酰氧基，R3代表氫或C1-C4烷基，R4代表氫，任選為取代的C1-C7烷基或具有5-12個(gè)碳原子的碳水化合物基團(tuán)，或如果R1和R2代表氫或羥基，R4代表甾族基團(tuán)或其鹽?；鶊F(tuán)R1、R2、R3和R4的選擇是為了確保在實(shí)際應(yīng)用時(shí)脂質(zhì)雙分子層膜處于液體薄層相中，并很好地配合選擇的藥物。在通式1的磷脂中，代表C1-C4烷基的R1、R2或R3優(yōu)選為甲基，但也可為乙基、正丙基、或正丁基。術(shù)語(yǔ)烷基、亞烷基、烷氧基、烯氧基或酰氧基如通常所指的一樣。附著于磷脂的長(zhǎng)脂肪鏈也可以用一般的方法取代。R1或R2為烷基時(shí)優(yōu)選具有10-24個(gè)偶數(shù)碳原子的直鏈，例如正癸基、正十二烷基(月桂基)、正十四烷基(肉豆蔻基)、正十六烷基(鯨蠟基)、正十八烷基(硬脂烷基)、二十烷基(arachinyl(花生基))、二十二烷基(behenyl(山俞基))或二十四烷基(lignoceryl)。在上下文涉及的定義中，中級(jí)的奇數(shù)個(gè)碳原子的衍生物是有用的，但不優(yōu)選。R1和/或R2為烯基時(shí)優(yōu)選具有12-24個(gè)偶數(shù)碳原子的直鏈和雙鍵，例如，9-順-十二烯基(月桂烯基)、9-順-十四烯基(肉豆蔻烯基)、9-順-十六烯基(棕櫚烯基)、9-順-十八烯基(petroselinyl(巖芹烯基))、6-反-十八烯基(反巖芹烯基)、9-順-十八烯基((油烯基)oleyl)、9-反-十八烯基(反油烯基(elaidinyl))、9-順-二十烯基(gadoleinyl)、9-順-二十二烯基(cetoleinyl)或9-順-二十四烯基(神經(jīng)烯基(nervonyl))。在上下文涉及的定義中，其它相應(yīng)的反式衍生物可能也是有用的，但不優(yōu)選。R1和/或R2為烷氧基時(shí)優(yōu)選具有10-24個(gè)偶數(shù)碳原子的直鏈，例如正癸烷氧基、正十二烷氧基(月桂烷氧基)、正十四烷氧基(肉豆蔻烷氧基)、正十六烷氧基(棕櫚烷氧基)、正十八烷氧基(硬脂烷氧基)、正二十烷氧基(花生烷氧基(arachinyloxy))、正二十二烷氧基(山俞烷氧基(behenyloxy))、或正二十四烷氧基(lignoceryloxy)。R1和/或R2為烯氧基時(shí)，優(yōu)選具有12-24個(gè)偶數(shù)碳原子的直鏈，例如9-順-十二烯氧基(月桂烯氧基)、9-順-十四烯氧基(肉豆蔻烯氧基)、9-順-十六烯氧基(棕櫚烯氧基)、6-順-十八烯氧基(巖芹烯氧基(petroselinyloxy))、6-反-十八烯氧基(反巖芹烯氧基(petroselaidinyloxy))、9-順-十八烯氧基(油烯氧基(oleyloxy))、9-反-十八烯氧基(反油烯氧基(elaidinyloxy))、9-順-二十烯氧基(gadoleinyloxy)、9-順-二十二烯氧基(cetoleinyloxy)或9-順-二十四烯氧基(神經(jīng)烯氧基(nervonyloxy))。R1和/或R2為酰氧基時(shí)優(yōu)選具有10-24個(gè)偶數(shù)碳原子的直鏈，例如烷酰氧基獲烯酰氧基，優(yōu)選正癸酰氧基、正十二酰氧基(月桂酰氧基)、正十四酰氧基(肉豆蔻酰氧基)、正十六酰氧基(棕櫚酰氧基)、正十八酰氧基(硬脂酰氧基)、正二十酰氧基(花生酰氧基(arachinoyloxy))、正-正二十二酰氧基(behenoyloxy)、或正二十四酰氧基(lignoceroyloxy)。R1和/或R2為烯酰氧基時(shí)，優(yōu)選具有10-24個(gè)偶數(shù)碳原子的直鏈，例如例如9-順-十二烯酰氧基(月桂烯酰氧基)、9-順-十四烯酰氧基(肉豆蔻烯酰氧基)、9-順-十六烯酰氧基(棕櫚烯酰氧基)、6-順-十八烯酰氧基(巖芹烯酰氧基(petroselinoyloxy))、6-反-十八烯酰氧基(反巖芹烯酰氧基(petroselaidinoyloxy))、9-順-十八烯酰氧基(油烯酰氧基(oleoyloxy))、9-反-十八烯酰氧基(反油烯酰氧基(elaidinoyloxy))、9-順-二十烯酰氧基(gadoleinoyloxy)、9-順-二十二烯酰氧基(cetoleinoyl)或9-順-二十四烯酰氧基(神經(jīng)烯酰氧基(nervonoyloxy))。任意取代的C1-C7-烷基R4是，例如甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基或正丁基，其可被酸性基團(tuán)例如羧基或磺基取代；可被酸性和堿性基團(tuán)如羧基和氨基取代，所述氨基取代處于羧基的α位；可被游離的或成醚化的羥基取代，可用二價(jià)烴基將兩個(gè)可成醚的羥基連接起來(lái)，所述二價(jià)烴基為例如次甲基、次乙基、亞乙基、1，2-丙烯基或2，2-丙烯基；可被鹵素例如氯或溴取代；可被低級(jí)烷氧羰基例如甲氧基-或乙氧基-甲酰取代；或者被低級(jí)烷磺?；缂谆酋；〈?。取代的C1-C7-烷基R4可以是，例如羧基-低級(jí)烷基，例如羧甲基、2-羧乙基、3-羧基-正丙基，(ω-氨基-ω-羧基)-低級(jí)烷基，例如2-氨基(amino)-2-羧乙基(carboxyethyl)或3-氨基-3-羧基-正丙基；羥基-低級(jí)烷基，例如2-羥乙基或2，3-二羥丙基；低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，例如甲氧-或乙氧-甲基，2-甲氧乙基或3-甲氧正丙基；低級(jí)烯烴氧化物-低級(jí)烷基，例如2，3-乙烯二氧丙基(ethylenedioxypropyl)或2，3-(2，2-丙烯)-二氧-丙基；或低級(jí)烷基鹽，例如氯代或溴代甲基，2-氯-或2-溴-乙基，2-或3-氯-或2-或3-溴正丙基。取代的C1-C7-烷基R4可以優(yōu)選是三-低級(jí)烷基銨取代的乙基，例如三甲基-或三乙基-銨，例如2-三甲基銨-乙基或2-銨-乙基，或者是ω-氨基-ω-羧基-低級(jí)烷基，例如2-氨基-2-羧乙基。具有5-12個(gè)碳原子的糖基R4是，例如得自醛糖或酮糖形式存在的戊糖或己糖的天然單糖基團(tuán)。更多對(duì)于最相關(guān)的糖基(戊糖、己糖、二糖等)的定義，可參見本申請(qǐng)人的專利EP0475160。甾族基團(tuán)R4是，例如由在甾核的3-位的羥基在磷脂?；鶊F(tuán)酯化的甾族基團(tuán)。甾醇基團(tuán)是，例如羊毛甾醇(lanosterol)、谷甾醇(sitosterol)、糞醇(coprostanol)、膽甾烷醇(cholestanol)、甘膽酸(glycocholicacid)、麥角甾醇(ergosterol)或豆甾醇(stigmasterol)基團(tuán)，優(yōu)選膽固醇(cholesterol)基團(tuán)。如果R4是甾族基團(tuán)，R1和R2優(yōu)選是羥基，R3是氫。通式1的磷脂可以是游離酸或鹽的形式。鹽是由通式II的游離酸與堿反應(yīng)得到的，堿可以是例如堿土氫氧化物的稀釋水溶液，所述堿例如鋰、鈉或鉀的氫氧化物，鎂或鈣的氫氧化物，稀釋的氨水溶液或胺的水溶液例如單-、二-或三-低級(jí)胺(例如乙基-、二乙基-或三乙基-胺、2-羥乙基-三-C1-C4-烷基-胺，例如膽堿)，和堿性氨基酸，例如賴氨酸或精氨酸。通式1的磷脂具體地具有兩個(gè)酰氧基R1和R2，例如烷酰氧基或烯酰氧基，例如月桂酰氧基、肉豆蔻酰氧基、棕櫚酰氧基、硬脂酰氧基、花生酰氧基(arachinoyloxy)、油酰氧基(oleoyloxy)、亞油酰氧基(linoyloxy)或亞麻酰氧基(lenoleoyloxy)，并且可以是例如天然卵磷脂(R3＝氫，R4＝2三甲銨乙基)或腦磷脂(R3＝氫，R4＝2-銨乙基)，其中R1和R2是不同的酰氧基；例如得自大豆的蛋(egg)卵磷脂或蛋腦磷脂或卵磷脂或腦磷脂，合成卵磷脂(＝磷脂酰膽堿)或腦磷脂(＝磷脂酰乙醇胺)，其中R1和R2是不同或相同的酰氧基；例如1-棕櫚酰-2-油酰磷酸酰膽堿或磷脂酰乙醇胺或二棕櫚酰、二硬脂酰、二花生酰、二油酰，二亞油酰(dilinoyl)或二亞麻酰(dilinoleoyl)磷酸卵磷脂或磷脂酰乙醇胺，天然磷脂酰絲氨酸(R3＝氫，R4＝2-氨-2羧乙基)，其中R1和R2是不同的酰氧基；例如來(lái)自牛腦的磷脂酰絲氨酸，合成的磷脂酰絲氨酸，其中R1和R2是不同或相同的酰氧基；例如二油酰、二肉豆蔻?；蚨貦磅?磷脂酰絲氨酸，或天然的磷脂酸(R3和R4＝氫)，其中R1和R2是不同的酰氧基。通式1的磷脂中的R1和R2可代表相同的烷氧基，例如正十四烷氧基或正十六烷氧基(合成的二-十四烷基或二-十六烷基磷酸卵磷脂或磷脂酰乙醇胺)，R1代表烯基并且R2代表酰氧基，例如肉豆蔻酰氧基或棕櫚酰氧基(漿磷脂(plasmalogen)，R3＝氫，R4＝2-三甲銨乙基)，R1代表酰氧基并且R2代表羥基(天然或合成溶血磷脂酰膽堿(lysophosphatidylcholine)或溶血磷脂酰乙醇胺，例如1-肉豆蔻酰-或1-棕櫚酰-溶血-磷脂酰膽堿或-磷脂酰乙醇胺；天然或合成的溶血磷脂酰絲氨酸，R3＝氫，R4＝2-氨-2-羧乙基，例如牛腦的溶血磷脂酰絲氨酸或1-肉豆蔻酰-或1-棕櫚酰-溶血磷脂酰絲氨酸，合成的溶血磷脂酰甘油，R3＝氫，R4＝CH2OH-CHOH-CH2-，天然或合成的溶血磷脂酸，R3＝氫，R4＝氫，例如蛋溶血磷脂酸或1-肉桂酰-、1-肉豆蔻?；?-棕櫚酰-溶血磷脂酸)。與上述磷脂類似并可以取代該磷脂的脂質(zhì)是，例如溶血磷脂酰膽堿類似物，例如1-肉桂酰-1，3-丙二醇-3-磷酰膽堿、甘油一酯，例如在3-位上不含游離或酯化的磷?；蛄籽趸母视鸵挥退狨?monoolein)或甘油一肉豆蔻酸脂(monomyristin)，腦苷脂，神經(jīng)節(jié)苷脂，例如甘油二酯或1-烯-1-羥基-2酰基甘油，其酰基或烯基中的3-羥基基團(tuán)可以被所述的糖基之一例如半乳糖基醚化，例如單半乳糖基甘油。上下文中的脂質(zhì)和具體表面活性劑具有手性碳原子，在根據(jù)本發(fā)明制備和應(yīng)用的藥物組合物中其可以是外消旋混合物和光學(xué)純對(duì)映體的形式。術(shù)語(yǔ)“甾醇基團(tuán)(sterolradical)”是指，例如羊毛甾醇、谷甾醇、糞醇、膽甾烷醇、甘膽酸、麥角甾醇或豆甾醇，優(yōu)選膽固醇，但也可以是本領(lǐng)域已知的其它任意的甾醇基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“表面活性劑”也具有其通常的含義。相關(guān)表面活性劑及其相關(guān)的定義可參見作為參考的EP0475160和USP6165500以及適宜的表面活性劑或藥學(xué)手冊(cè)中，例如HandbookofIndustrialSurfactants或USPharmacopoeia，Pharm.Eu.等。下面列舉的僅為本申請(qǐng)具體常用的或有用的數(shù)類表面活性劑提供選擇，并不意味著是完全的或排他的。其包括離子化長(zhǎng)鏈脂肪酸或長(zhǎng)鏈脂肪醇，長(zhǎng)鏈脂肪銨鹽，例如烷基-或烯氧基-三甲基-、-二甲基-和-甲基-銨鹽，烷基-或烯氧基-硫酸鹽，長(zhǎng)脂肪鏈二甲-氨基氧化物(amonoxide)，例如烷基-或烯氧基-二甲基-氨基氧化物，長(zhǎng)脂肪鏈，例如烷?；谆?氨基氧化物且具體是十二烷基二甲基-氨基氧化物，長(zhǎng)脂肪鏈例如烷基-N-甲基葡萄糖胺和烷酰基-N-甲基葡萄糖胺，例如MEGA-8，MEGA-9和MEGA-10，N-長(zhǎng)脂肪鏈-N，N-二甲基甘氨酸，例如N-烷基-N，N-二甲基甘氨酸，3-(長(zhǎng)脂肪鏈-二甲基銨(ammonio))-烷基磺酸酯，例如3-(酰二甲基銨(lammonio))-烷基磺酸酯，磺基琥珀酸鹽的長(zhǎng)脂肪鏈衍生物，例如二(2-乙基烷基)磺基琥珀酸鹽，長(zhǎng)脂肪鏈-磺基甜菜堿，例如?；?磺基甜菜堿，長(zhǎng)脂肪鏈甜菜堿，例如EMPIGENBB或ZWITTERGENT-3-16、-3-14、-3-12、-3-10、或-3-8，或聚乙烯-乙二醇-酰苯基醚，具體是九乙烯-乙二醇-辛苯基醚，聚乙烯-長(zhǎng)脂肪鏈-醚，具體是九乙烯-?；眩缇乓蚁?癸基醚、九乙烯-十二烷基醚或八乙烯-十二烷基醚，聚乙二醇-異?；?，例如八乙烯二醇-異十三烷基醚，聚乙二醇-sorbitane-長(zhǎng)脂肪鏈酯，例如聚乙二醇-山梨聚糖(sorbitane)-?；?，具體是聚乙二醇(polyethylenglykol)-單月桂酸酯(如Tween20)、聚乙二醇-山梨聚糖-一油酸酯(如Tween80)、聚乙二醇-單肉桂烯酸酯(monolauroleylate)、聚乙二醇-山梨聚糖-單巖芹酸酯(monopetroselinate)、聚乙二醇-山梨聚糖-單反油酸酯(monoelaidate)、聚乙二醇-山梨聚糖-肉豆蔻烯酸酯(myristoleylate)、聚乙二醇-山梨聚糖-單棕櫚油酸酯(palmitoleinylate)、聚乙二醇-山梨聚糖-巖芹油酸酯(petroselinylate)；聚羥乙烯-長(zhǎng)脂肪鏈酯，如聚羥乙烯-?；?，諸如聚羥乙烯-月桂酰酯、聚羥乙烯-肉豆蔻?；?、聚羥乙烯-鯨蠟硬脂酰酯(cetylstearyl)，聚羥乙烯-棕櫚酰酯、聚羥乙烯-油酰酯、聚羥乙烯-棕櫚油酰酯、聚羥乙烯-亞油酰酯、聚羥乙烯-4或6或8或10或12-月桂基、肉豆蔻酰、棕櫚酰、棕櫚油酰、油酰或亞油酰酯(Brijseries)，或者為相應(yīng)的鹽中，聚羥乙烯-月桂酸鹽、-肉豆蔻酸鹽、-棕櫚酸鹽、-硬脂酸鹽、或-油酸鹽，具體是聚羥乙烯-8-硬脂酸鹽(Myrj45)和聚羥乙烯-8-油酸鹽、聚氧乙烯蓖麻油40(CremophorEL)，山梨聚糖-單長(zhǎng)脂肪鏈，例如烷基化物(Arlacel或Span系列)，具體是山梨聚糖單月桂酸酯(Arlacel20，Span20)或單油酸酯，長(zhǎng)脂肪鏈，例如?；?N-甲基葡萄糖胺、烷?；?N-甲基葡萄糖胺，具體是癸酰基-N-甲基葡萄糖胺、十二烷酰基-N-甲基葡萄糖胺或十八烷?；?N-甲基葡萄糖胺，長(zhǎng)脂肪鏈硫酸鹽，例如烷基-硫酸酯、烷基硫酸鹽，例如十二烷基硫酸鹽(SDS)、油酰基硫酸鹽；長(zhǎng)脂肪鏈硫糖苷，例如烷基硫糖苷，具體是庚基-、辛基-、壬基-和癸基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷(thioglucopyranoside)；各種糖類的長(zhǎng)脂肪鏈衍生物，所述糖類例如戊糖、己糖和二糖，具體是烷基-葡萄糖苷和麥芽糖苷，例如己基-、庚基-、辛基-、壬基-和癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷或D-吡喃麥芽糖苷；以及鹽具體是膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉、?；敲撗跄懰徕c、?；悄懰徕c，脂肪酸鹽具體是油酸鹽、反油酸鹽、亞油酸鹽、月桂酸鹽、或豆蔻酸鹽，最常用的是其鈉鹽，溶血磷脂、正-十八烯-甘油磷脂酸(glycerophospatidicacid)、十八烯-磷酸甘油、十八烯-磷酸絲氨酸或磷脂酰膽堿，正長(zhǎng)脂肪鏈甘油磷脂酸例如正-酰基-甘油-磷脂酸，具體是月桂酰甘油-磷脂酸、油?；视?磷脂酸，正長(zhǎng)脂肪鏈-磷酸甘油，例如正-?；?磷酸甘油，具體是月桂酰-、肉豆蔻酰-、油酰-或棕櫚酰-磷酸甘油，正長(zhǎng)鏈磷酸絲氨酸，具體是月桂酰-、肉豆蔻酰-、油酰-或棕櫚酰-磷酸絲氨酸、正十四烷基-甘油-磷脂酸、正十四烷基-磷酸甘油、正十四烷基磷酸絲氨酸、相應(yīng)的反油酰(elaidoyl)-、vaccenyl-溶血磷脂，相應(yīng)的短鏈磷脂及所有具有表面活性的膜去穩(wěn)定多肽。表面活性劑鏈通常選為處于流態(tài)或至少與載體聚集物的流體-鏈狀態(tài)相容。術(shù)語(yǔ)“表面活性劑樣磷脂”是指具有與本申請(qǐng)，具體是權(quán)利要求104和105所述的相應(yīng)表面活性劑相似的溶解度或其它相關(guān)性質(zhì)的磷脂。因此非離子型表面活性劑樣磷脂也與相關(guān)的非離子型表面活性劑具有相似的水溶性并理想地具有相似的水中擴(kuò)散/交換率等。上下文中提到的具有手性碳原子的脂質(zhì)和確定的表面活性劑在本發(fā)明中制備和應(yīng)用的藥物組合物中可以是外消旋混合物及光學(xué)純對(duì)映體形式。圖1形狀改變圖示為聚集物形狀在穿過(guò)孔時(shí)的形狀變形性。圖2耗能變形聚集物強(qiáng)制性通過(guò)半透屏障的狹窄孔導(dǎo)致的聚集物變形在不同狀態(tài)下的能量水平。圖3變形性和穿透力小于屏障平均孔徑的囊泡的混懸液通過(guò)半透多孔屏障的穿透力，作為驅(qū)使混懸液通過(guò)該屏障的跨屏障壓的函數(shù)。圖4在聚集物變形和通過(guò)孔時(shí)，分子在包含聚集物的脂質(zhì)雙分子層中的再分布，其降低了跨屏障轉(zhuǎn)運(yùn)的活化能。圖5圖示說(shuō)明了膜去穩(wěn)定組分對(duì)脂質(zhì)雙分子層的適應(yīng)性所起的作用。第二膜去穩(wěn)定組分的相對(duì)濃度的影響在插圖中顯示。雙分子層囊泡適應(yīng)性可作為膜去穩(wěn)定組分(表面活性劑；MDC1+MDC2)的絕對(duì)濃度以及這些組分在混合的、以脂質(zhì)作為膜形成組分的三組分雙分子層(MFC)中的相對(duì)濃度的函數(shù)。第二膜去穩(wěn)定組分的存在可以不成比例地增加雙分子層適應(yīng)性，有爭(zhēng)論的是，其是通過(guò)增加脂質(zhì)雙分子層的變形性和穿透性達(dá)到該目的。推測(cè)這是由于MDC1-MDC2的偶合/相互作用，其與參數(shù)m成比例；雖然沒有顯示，MFC-MDC1或MFC-MDC2的偶合/相互作用是一樣重要的。絕對(duì)適應(yīng)性值和精確的曲線形狀取決于模型參數(shù)的具體選擇，因此可以是與所示的不同。圖6通過(guò)簡(jiǎn)單實(shí)驗(yàn)法(SEM)測(cè)定，在混合的磷脂(SPC，MFS)Tween80(第一膜去穩(wěn)定兩親性物質(zhì)，MDC1)雙分子層中第二膜去穩(wěn)定兩親性物質(zhì)(SDS；MDC2)對(duì)屏障轉(zhuǎn)運(yùn)阻力的作用，其中SDS的相對(duì)濃度漸增。該曲線僅為示意性的。顯示改變第二(Tween80＝)和第三(表面活性劑；SDS)兩親性系統(tǒng)組分相對(duì)于第一兩親性系統(tǒng)組分(磷脂；SPC)的摩爾比對(duì)所得的混合脂質(zhì)混懸液過(guò)濾通過(guò)0.2微米孔徑(左圖)所受阻力的影響。開始時(shí)和最后的囊泡直徑顯著地大于平均孔徑。圖7混合雙分子層囊泡的三種不同混懸液通過(guò)狹窄孔的壓力依賴性屏障穿透力為第二表面活性劑濃度的函數(shù)。所示為帶電生物表面活性劑膽酸鈉與包含磷脂質(zhì)雙分子層的另一表面活性劑(Tween80)混合物對(duì)所得的脂質(zhì)囊泡混懸液在跨屏障流體靜壓(transbarrierhydrostaticpressure)下通過(guò)半透屏障的能力的影響?；旌想p分子層囊泡的三種不同混懸液通過(guò)狹窄孔的壓力依賴性屏障穿透力為第二表面活性劑濃度的函數(shù)。圖8圖示為如實(shí)施例143(●)和144(○)所述制備的混懸液的穿透力。可以通過(guò)公式(*)用麥克斯韋能量分布模型的架構(gòu)計(jì)算出來(lái)。圖9不同SPC/KT混合物的穿透力曲線Δ＝2.5/1SPC/KT，◆3/1SPC/KT，倒Δ4/1SPC/KT，□SPC/Tween1/1Transfersomes作為參照混懸液。曲線可以通過(guò)使用eq.(*)在前述數(shù)據(jù)擬合模型(datafittingmodel)的架構(gòu)中計(jì)算出來(lái)。圖10不具有(○)和具有(●)10相對(duì)(rel)-mol％的Tween80時(shí)SPC/KT3/1摩爾/摩爾配制劑的通透力曲線。參比為Tween-Transfersomese。該曲線使用eq.(*)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合。圖11曲線下面積(AUC)表示藥物的累積轉(zhuǎn)運(yùn)量，可通過(guò)在豬(n＝4)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的不同酮洛芬(KT)制劑的藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果來(lái)計(jì)算。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明描述的是具有至少三種兩親性組分的復(fù)合ESA，其中一種為膜形成組分，至少兩種為膜去穩(wěn)定組分，其可以懸浮于適宜的例如可藥用的極性液體介質(zhì)中，而且可載有至少一種生物活性化合物，其可以是兩親性物質(zhì)的其中之一。這些相當(dāng)大的聚集物的基本特征是在其通過(guò)屏障前，當(dāng)孔半徑顯著小于該聚集物平均半徑即比該聚集物平均半徑小至少25％，通常40％以上或更優(yōu)選50％以上，最優(yōu)選70％以上時(shí)，該聚集物能夠穿透過(guò)半透屏障的孔。本文介紹的聚集物的另一重要特征是兩種膜去穩(wěn)定組分的其中一種具有相對(duì)低的濃度，其低于單獨(dú)使用該組分以達(dá)到聚集物形狀高變形性目的時(shí)所需的濃度。聚集物的高變形性是實(shí)現(xiàn)實(shí)際應(yīng)用的前提，例如通過(guò)屏障的混懸液流量足夠高，從而接近懸浮介質(zhì)流量的數(shù)量級(jí)。另一個(gè)必要條件是聚集物具有足夠的穩(wěn)定性，這樣可以確保在通過(guò)屏障后聚集物的平均半徑仍然比孔半徑大至少40％，通常大至少50％，最常見為至少大100％。可通過(guò)半透屏障的聚集物的高可變形性和足夠的穩(wěn)定性在術(shù)語(yǔ)聚合物適應(yīng)性中將會(huì)簡(jiǎn)單提及，其被參數(shù)化為aa。高適應(yīng)性的復(fù)合聚合物善于將活性成分轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)半透屏障諸如哺乳動(dòng)物皮膚等。本發(fā)明具體涉及所述系統(tǒng)的一種膜去穩(wěn)定兩親性組分的選擇，這樣可以正確選擇其它系統(tǒng)組分增加混合聚集物的可變形性，從而改善這類聚集物的屏障穿透力。本發(fā)明也教導(dǎo)了在兩親性物質(zhì)在混合聚集物混懸液中離子化的情況下，如何選擇正確的兩親性物質(zhì)總濃度。本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物配制劑中所得混懸液的制備和應(yīng)用，將其應(yīng)用于溫血?jiǎng)游锏谋砥ど?，或不?jīng)常地用于溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)。我們意外地發(fā)現(xiàn)，在上述的兩組分(MFC+MDC2)聚集物中加入另外的、適宜的兩親性膜去穩(wěn)定組分(MDC2)，能夠增加所得到的三組分(MFC+MDC1+MDC2)聚集物的適應(yīng)性aa(MFC+MDC1+MDC2)＞aa(MFC+MDC2)，因此可增加所得到的聚集物的形狀可變形性。這降低了推動(dòng)實(shí)質(zhì)性混懸液流量通過(guò)屏障的壓力p*p*(MFC+MDC1+MDC2)＜p*(MFC+MDC1)。因此增強(qiáng)了所述的至少三種組分的聚集物通過(guò)半透屏障的能力。這個(gè)發(fā)現(xiàn)是令人驚訝的，即使已經(jīng)發(fā)現(xiàn)雙組分雙分子層膜包被的微滴與簡(jiǎn)單的脂質(zhì)雙分子層包被的微滴相比具有相當(dāng)高的屏障穿透能力aa(MFC+MDC1)＞＞aa(MFC)。顯然，作為第二膜去穩(wěn)定組分的第三聚集物組分，可出乎意料地增強(qiáng)或支持容許轉(zhuǎn)運(yùn)的聚集物適應(yīng)性aa(MFC+MDC2+MDC2)＞aa(MFC+MDC1)和aa(MFC+MDC1+MDC2)＞aa(MFC+MDC2)。其可見于圖5中。包含脂質(zhì)(MFC)的三組分雙分子層膜，適宜的第一表面活性劑/兩親性藥物(MDC1)和適宜的第二表面活性劑/兩親性藥物(MDC2)在跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)也需要較小的推動(dòng)力p*(MFC+MDC1+MDC2)＜p*(MFC+MDC2)。另外或任選擇地，雙分子層去穩(wěn)定第二兩親性物質(zhì)的較低的總量足夠獲得具有充分適應(yīng)性的聚集物，以使其可以通過(guò)半透屏障。可互換地，兩種膜去穩(wěn)定化合物的作用是潛在的，但是不必要是定量的(見圖5)。具體地，我們發(fā)現(xiàn)所述在包含高適應(yīng)性聚集物的至少四元混懸液(脂質(zhì)混懸液介質(zhì)+MFC+MDC1+MDC2，優(yōu)選水+脂質(zhì)+藥物+表面活性劑)中作為膜去穩(wěn)定兩親性物質(zhì)的第三組分的相對(duì)濃度可以保持為低于包含適應(yīng)性相似聚集物的三元混懸液(脂質(zhì)混懸液介質(zhì)+MFC+MDC2優(yōu)選水+脂質(zhì)+表面活性劑)中必需MDC2，優(yōu)選表面活性劑的濃度aa(MFC+MDC1+MDC2)≈aa(MFC+MDC2)和[MDC2]三組分＜[MDC2]兩組分或aa(MFC+MDC1+MDC2)≈aa(MFC+MDC1)和[MDC1三組分＜[MDC1兩組分，方括號(hào)中的值表示膜組分的摩爾濃度。實(shí)施例提供了數(shù)個(gè)例子用于說(shuō)明此點(diǎn)。在我們看來(lái)，這種現(xiàn)象說(shuō)明了兩種雙分子層成分具有協(xié)同作用，如在膜去穩(wěn)定組分(優(yōu)選兩親性藥物、表面活性劑；MDC1，MDC2)。適應(yīng)性曲線取決于偶聯(lián)參數(shù)m的量級(jí)(magnitude)，在圖5的插圖中支持了這種觀點(diǎn)。我們進(jìn)一步建議兩種相互作用的膜去穩(wěn)定組分聯(lián)合使所述的三組分脂質(zhì)雙分子層與缺乏一種MDC的兩組分脂質(zhì)雙分子層相比通透性和/或柔韌性增加。其意思就是aa([MFC]+[MDC1]+[MDC2])＞aa([MFC]+[MDC1])和aa([MFC′]+[MDC1′]+[MDC2′])＞aa([MFC′]+[MDC2′])，相似的濃度標(biāo)志意味著相同的膜組分濃度。相應(yīng)的p*值通常顯示aa值的逆轉(zhuǎn)行為(inversebehaviour)。優(yōu)選地，聚集物的適應(yīng)性符合下列條件aa([MFC]+[MDC1]+[MDC2])＞aa([MFC]+[MDC1])和/或aa([MFC]+[MDC1]+[MDC2]＞aa([MFC]+[MDC2])，其中在包含三種兩親性物質(zhì)(MFC+MDC1+MDC2)的聚合物中，兩種膜去穩(wěn)定化合物的組合摩爾濃度[MDC1]+[MDC2]等于或小于僅包含兩種兩親性物質(zhì)(MFC+MDC1)的聚集物中[MDC1]的摩爾濃度和/或小于僅包含兩種兩親性物質(zhì)(MFC+MDC2)的聚集物中[MDC2]的摩爾濃度，其中MFC的濃度相同，或者聚集物適應(yīng)性符合下列條件aa([MFC]+[MDC1]+[MDC2])≈aa([MFC]+[MDC1])或aa([MFC]+[MDC1]+[MDC2])≈aa([MFC]+[MDC2])，其中在包含三種兩親性物質(zhì)(MFC+MDC1+MDC2)的聚集物中，兩種膜去穩(wěn)定化合物的組合摩爾濃度[MDC1]+[MDC2]小于僅包含兩種兩親性物質(zhì)(MFC+MDC1)的聚集物中[MDC1]的摩爾濃度和/或小于僅包含兩種兩親性物質(zhì)(MFC+MDC2)的聚集物中[MDC2]的摩爾濃度，其中MFC的濃度相同。相應(yīng)的p*值典型地顯示aa值的逆轉(zhuǎn)行為。因此，第二膜去穩(wěn)定化合物可用于形成包含三種兩親性物質(zhì)(MFC+兩種不同的MDC)的聚集物，因此所得到的聚集物的適應(yīng)性aa高于僅包含兩種兩親性物質(zhì)(MFC+MDC)的聚集物。因此通過(guò)形成包含三種兩親性物質(zhì)(MFC+兩種不同的MDC)的聚集物，MDC1可用于增強(qiáng)包含MFC和MDC2的聚集物的適應(yīng)性aa，MDC2可用于增強(qiáng)包含MFC和MDC1的聚集物的適應(yīng)性aa.。同樣，第二膜去穩(wěn)定化合物可以用于減少達(dá)到一定的適應(yīng)性aa所需的第一膜去穩(wěn)定化合物的量，其中所述第一膜去穩(wěn)定化合物單獨(dú)用于包含兩種兩親性物質(zhì)的聚合物中。因此，MDC1可用于形成包含三種兩親性物質(zhì)的聚集物(MFC+MDC1+MDC2)來(lái)減少達(dá)到一定的適應(yīng)性aa所需的MDC2的量，其中MDC2單獨(dú)用于僅包含MFC和MDC2的聚合物中，和/或MDC2可用于形成包含三種兩親性物質(zhì)的聚集物(MFC+MDC1+MDC2)來(lái)減少達(dá)到一定的適應(yīng)性aa所需的MDC1的量，其中MDC1單獨(dú)用于僅包含MFC和MDC1的聚合物中。優(yōu)選第二膜去穩(wěn)定化合物MDC1或MDC2用于形成含三種兩親性物質(zhì)(MFC+MDC1+MDC2)的聚集物，從而使含兩種兩親性物質(zhì)即一種膜形成組分和分別的其它膜去穩(wěn)定化合物(MFC+MDC1)或(MFC+MDC2)的聚合物達(dá)到一定適應(yīng)性而必需的去穩(wěn)定化合物總摩爾量減少，這樣包含[MFC]+[MDC1]+[MDC2]的兩親性組分中的[MDC1]+[MDC2]小于包含[MFC]+[MDC1]的兩親性組分中的[MDC1]和/或包含[MFC]+[MDC2]的兩親性組分中的[MDC2]。我們注意到，前面段落中列出的特征有利地影響所述多組分混合脂質(zhì)囊泡的透皮轉(zhuǎn)運(yùn)。以形成穩(wěn)定雙分子層的脂質(zhì)為基礎(chǔ)的聚集物混懸液中至少兩種雙分子層去穩(wěn)定兩親性物質(zhì)的同時(shí)存在，對(duì)于相應(yīng)的藥物配方在半透屏障例如皮膚上的應(yīng)用是有利的。由此，我們揭開了具有巨大應(yīng)用和商業(yè)潛力的相當(dāng)廣泛、而以前未知的現(xiàn)象。一個(gè)實(shí)例是在所述的至少四元混合物中三組分聚集物(通常為包含兩種膜去穩(wěn)定兩親性物質(zhì)的囊泡)介導(dǎo)的透過(guò)各種生物學(xué)障礙的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。其要求是復(fù)合聚集物具有通過(guò)半徑比其在通過(guò)孔之前的平均孔徑小至少25％的孔的能力。這些孔是透過(guò)皮膚的路徑的一部分，其使得所述至少四元的混合物適宜于藥物經(jīng)皮給藥。因此包含至少一種極性但不溶的脂質(zhì)(其獨(dú)自形成展開聚合物)和至少兩種相當(dāng)高溶解度的兩親性物質(zhì)(表面活性劑/藥物，其使前述的脂質(zhì)雙分子層不穩(wěn)定)的四元混合物，可以改善藥物轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)。大多數(shù)的藥物是兩親性的。許多這樣的分子，具體是離子化的形式也具有邊緣活性，這樣就可以被吸引到親水-疏水界面。一些藥物可以自聚或至少可以吸附到空氣-水或脂質(zhì)-水界面；這主要取決于藥物和脂質(zhì)(聚集物)之間疏水性、離子或氫鍵作用，可以形成弱的藥物-脂質(zhì)聯(lián)合體。這些聯(lián)合體的溶解度和/或兩親性通常大于僅單獨(dú)包含脂質(zhì)或藥物的物質(zhì)。這就是為什么一定條件下兩親性藥物可以去穩(wěn)定化，或甚至穿透和溶解脂質(zhì)雙分子層膜。這些藥物可以在本發(fā)明中作為膜去穩(wěn)定組分(MDC)，但不是在任何情況下都是必需的。通常，藥物足夠高的溶解度和在雙分子層膜中足夠高的分配系數(shù)或足夠高的與雙分子層膜的結(jié)合常數(shù)，都是效果所要求的。這兩個(gè)參數(shù)的具體、適宜的值取決于其它系統(tǒng)特性(pH、鹽及其濃度、脂質(zhì)濃度、水活度等)的選擇。經(jīng)驗(yàn)法則(ruleofthumb)是穩(wěn)定性因素允許的前提下，水溶性最好的藥物形成的最高膜濃度一般是最好的。這些條件也適用于可根據(jù)EP0475160制備微-液滴的具有增溶能力的藥物。為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明描述了至少一種第一，至少一種第二和至少一種第三兩親性組分為基礎(chǔ)的制備物，其中所述聚集物以具有一或多層雙分子層樣混合兩親性物質(zhì)包衣的相應(yīng)混合兩親性聚集物的形式懸浮于液體介質(zhì)，其中三種所述成分的組合物形成與所述液體介質(zhì)接觸的展開面，該展開面比通常只包含所述的至少一種第二和至少一種第三兩親性組分的聚合物表面平均大至少50％，而且包含三種兩親性組分的展開面聚集物對(duì)于周圍應(yīng)力的適應(yīng)性超過(guò)至少20％或通常測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)差的至少2倍—無(wú)論哪個(gè)更小—包含相應(yīng)濃度的至少一種第一和至少一種第二兩親性組分的擴(kuò)展面聚合物的適應(yīng)性或者包含相應(yīng)濃度應(yīng)用至少一種第一和至少一種第三兩親性組分的擴(kuò)展面聚合物的適應(yīng)性(無(wú)論哪個(gè)更小)，所述制備物用于活性成分的應(yīng)用、給藥和轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入或穿透過(guò)半透屏障的孔或其它狹窄例如溫血?jiǎng)游锏钠つw等，其中活性成分可以是三種兩親性成分的其中一種，具體地可應(yīng)用于生物學(xué)、免疫學(xué)或化妝品目的。在所述問(wèn)題的解決任選擇定義中，使用了至少一種第一，至少一種第二和至少一種第三兩親性組分的組合物，其中所述組合物以具有一或多層雙分子層樣混合兩親性物質(zhì)包衣的混合兩親性聚集物的形式懸浮于液體介質(zhì)，因此其具有展開面，其中一方面所述至少一種第一兩親性組分以及另一方面的至少一種的第二和第三兩親性組分，在所述液體介質(zhì)中具有至少2倍差異的溶解度，而且所述至少一種第一物質(zhì)具有自聚的趨向且在所述液體介質(zhì)中的溶解度比所述的至少一種第二和第三物質(zhì)小至少10倍，使得所述第一物質(zhì)可形成展開面；此外，所述的至少一種第二物質(zhì)在所述液體介質(zhì)中的溶解度至少大10倍，而且其獨(dú)自地可形成或支持表面的形成，該表面至少比僅含至少一種第一物質(zhì)的表面小至少2倍，所述至少一種第三物質(zhì)在所述液體介質(zhì)中的溶解度比第一物質(zhì)至少大10倍，而且可以但不必需形成自聚集物，該自聚物的聚集數(shù)目比由所述第一物質(zhì)的自聚物的聚集數(shù)目至少小10倍，所述的包含至少一種第一、至少一種第二和至少一種第三物質(zhì)的展開面在平衡時(shí)與僅由至少一種第二或第三物質(zhì)單獨(dú)和/或共同形成的表面相比，具有大至少50％的展開面，優(yōu)選包含三種所述兩親性組分的展開面聚集物對(duì)于周圍應(yīng)力的適應(yīng)性超過(guò)至少20％或至少2倍常用測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)差于(無(wú)論哪個(gè)更小)，這是由于包含相應(yīng)濃度的至少一種第一和至少一種第二兩親性組分的展開面的適應(yīng)性或者包含相應(yīng)濃度的至少一種第一和至少一種第三兩親性組分的展開面的適應(yīng)性(無(wú)論哪個(gè)更小)，上述物質(zhì)的目的都是為了至少一種活性成分的應(yīng)用、給藥和轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入或穿過(guò)屏障和狹窄例如溫血?jiǎng)游锏钠つw等，其中該活性成分可以是所述三種物質(zhì)中的一種，具體可用于醫(yī)學(xué)或生物學(xué)目的。問(wèn)題的良好解決依賴于以膜表面形式應(yīng)用所述展開面。適宜的組合物也滿足前面段落的要求，同時(shí)確保與所述的僅由至少一種第一物質(zhì)形成的表面或由至少一種第一和第三物質(zhì)形成的表面相比，所述至少一種第二物質(zhì)可以增加包含至少一種第一、至少一種第二和至少一種第三物質(zhì)的展開面的柔韌性。進(jìn)一步地，適宜的制品通過(guò)需要確保以下條件滿足所述要求與所述的僅由至少一種第一物質(zhì)形成的表面或由至少一種第一和第三物質(zhì)形成的表面相比，所述至少一種第二和第三物質(zhì)可共同增加包含至少一種第一、至少一種第二和至少一種第三物質(zhì)的展開面的穿透性。滿足所述要求的制品包含所述的至少一種第二物質(zhì)以增加其承受高曲率的能力，這可由包含至少一種第一、第二和第三物質(zhì)的展開面聚集物通過(guò)狹窄時(shí)相對(duì)于強(qiáng)迫高曲率的相對(duì)穩(wěn)定性來(lái)評(píng)估，所述狹窄的最大直徑比僅由至少一種第一物質(zhì)形成的展開面的平均直徑小至少1.4倍。當(dāng)以不同組分的相對(duì)溶解性來(lái)表達(dá)時(shí)，本申請(qǐng)教導(dǎo)的組合物優(yōu)選包含至少一種第一物質(zhì)和至少一種第二物質(zhì)，二者在混懸液介質(zhì)中的溶解度平均的差別為至少10倍。優(yōu)選和/或任選擇地至少一種第二物質(zhì)和第三物質(zhì)在混懸液介質(zhì)中的溶解度平均的差別為2倍。進(jìn)一步可取地，如前面描述的使用制品時(shí)，所述至少一種第二物質(zhì)與所述至少一種第一和第三物質(zhì)共同使用時(shí)的濃度低于另一濃度的80％，所述另一濃度使僅含所述至少一種第一和第三物質(zhì)的組合物對(duì)周圍應(yīng)力的適應(yīng)性與至少三種組分的選擇的組合物相同。根據(jù)倒數(shù)第二段描述的優(yōu)選的組合物中，所述至少一種第二物質(zhì)的濃度總計(jì)為相對(duì)濃度的至少0.1％。進(jìn)一步優(yōu)選的組合物中，所述至少一種第二物質(zhì)的濃度總計(jì)為相對(duì)濃度的1-80％。解決本申請(qǐng)所述問(wèn)題的適宜的組合物也可以通過(guò)選擇在與所述至少在一種第一和第二物質(zhì)共同使用的至少一種第三物質(zhì)的相對(duì)濃度來(lái)定義，所述濃度大于系統(tǒng)中所述第三物質(zhì)的最大可能濃度的0.1％來(lái)定義，a)以系統(tǒng)中或所述至少三種組分的聚集物中所述第三物質(zhì)的溶解度來(lái)定義或b)以系統(tǒng)中或所述至少三種組分的聚集物中所述第三物質(zhì)的不利作用(negativeaction)來(lái)定義。即是說(shuō)優(yōu)選使用超過(guò)所述第三物質(zhì)在至少三種組分的聚集物中的飽和濃度0.1％，或所述第三物質(zhì)在至少三種組分的聚集物中的最大可能濃度的0.1％的限制不能實(shí)現(xiàn)前文定義的聚集物穩(wěn)定性。此外，可以通過(guò)與至少一種第一以及與第二物質(zhì)共同使用的所述至少一種第三物質(zhì)的相對(duì)濃度來(lái)定義適當(dāng)?shù)慕M合物，使得所述相對(duì)濃度為至少一種第三物質(zhì)最大可能濃度的1％-99％，優(yōu)選10％-95％，最優(yōu)選25％-90％，a)以系統(tǒng)中或所述至少三種組分的聚集物中所述第三物質(zhì)的溶解度來(lái)定義，或b)以所述第三物質(zhì)對(duì)所述至少三種組分的聚集物穩(wěn)定性的不利作用來(lái)定義，這些定義的定性意義在前面段落中已有描述。優(yōu)選可解決技術(shù)問(wèn)題的兩親性組合物包含的所有至少三種兩親性物質(zhì)的總量為0.01重量-％-50重量-％的干質(zhì)量，所述兩親性物質(zhì)共同形成高適應(yīng)的具有展開面的聚集物。在更優(yōu)選的組成中，該質(zhì)量為0.1重量-％-40重量-％，更優(yōu)選為0.5重量-％-30重量-％，最優(yōu)選1重量-％-15重量-％。根據(jù)本申請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)的兩親性組合物形成具有高適應(yīng)性的展開面(包含所述的至少三種物質(zhì))，優(yōu)選其平均表面曲率的相應(yīng)平均半徑為15nm-5000nm。一個(gè)具體優(yōu)選的系統(tǒng)是具有高適應(yīng)性表面的系統(tǒng)，其包含所述的至少三種物質(zhì)，且其平均表面曲率的相應(yīng)半徑為30nm-1000nm，更優(yōu)選40nm-300nm，最優(yōu)選50nm-150nm。電解液組分和濃度對(duì)所述兩親性組合物有影響。因此，優(yōu)選的電解液其特征為至少一種第一、至少一種第二和至少一種第三物質(zhì)的展開面是懸浮其中的，并且所述電解液包含一價(jià)和/或多價(jià)離子，以使離子強(qiáng)度為l＝0.001和l＝1。更優(yōu)選的離子強(qiáng)度為l＝0.02和l＝0.5，更優(yōu)選為l＝0.1和l＝0.3。在所選電解液中質(zhì)子濃度是可電離系統(tǒng)中的重要參數(shù)。因此懸浮電解液pH值優(yōu)選應(yīng)當(dāng)選擇a)與所述至少一種第二物質(zhì)的表觀電離常數(shù)(pKa)的對(duì)數(shù)接近的值，條件是后者是具有單-可電離基團(tuán)，或者接近使所述至少一種第二物質(zhì)的最大溶解時(shí)的pKa的值，條件是后者具有數(shù)個(gè)可電離基團(tuán)，或者b)接近最適宜最快降解(decay)的或在所述至少三種物質(zhì)中最敏感的pH值，條件是所述的至少一種第二物質(zhì)是不可電離的。更具體地，包含至少一種第一、至少一種第二和至少一種第三物質(zhì)的展開面懸浮的極性介質(zhì)的pH值應(yīng)當(dāng)是pH＝pKa-3和pH＝pKa+3，穩(wěn)定因素對(duì)最終pH的選擇也有影響。當(dāng)要求一個(gè)較窄的選擇時(shí)，固定電解液a)pH＝pKa-1.5和pH＝pKa+2，如果所述的第三物質(zhì)在高pH時(shí)溶解度更大，和b)pH＝pKa-2和pH＝pKa+1.5如果所述的第三物質(zhì)在高pH時(shí)溶解度更大，穩(wěn)定因素對(duì)最終pH的選擇也有影響。解決問(wèn)題的優(yōu)選溶液是使用上述組合物，其特征是其含有至少一種第一物質(zhì)(其在液體介質(zhì)中溶解度較小和/或在系統(tǒng)中是表面構(gòu)建物質(zhì))是脂質(zhì)，優(yōu)選磷脂(如在前面定義部分描述的)，所述至少一種第二物質(zhì)(其在液體介質(zhì)中的溶解度較高和/或所述展開面增加可耐受的表面曲率或適應(yīng)性)是膜去穩(wěn)定兩親性物質(zhì)且通常是表面活性劑，而且其中所述至少一種第三物質(zhì)，既可以是能獨(dú)立增加所述展開面的可耐受表面曲率或適應(yīng)性的生物學(xué)活性兩親性組分，也可以是與所述至少第二物質(zhì)不同的表面活性劑。該第二和第三物質(zhì)可以互換。一些可方便地用于解決所述問(wèn)題的優(yōu)選兩親性組合物優(yōu)選以微小的液滴的形式懸浮或散布于液體中，并由一或數(shù)層的至少一種第一物質(zhì)(其可自聚)以及均為兩親性的至少一種第二物質(zhì)和至少一種第三物質(zhì)形成的包衣包圍，其中a)前一物質(zhì)與后兩物質(zhì)在適宜的液體懸浮介質(zhì)中的溶解度有至少10倍的差異，或b)至少一種第二物質(zhì)與第三物質(zhì)中具有更高溶解度的物質(zhì)的同源聚集物或至少一種第一，至少一種第二和至少一種第三物質(zhì)的異源聚集物的平均半徑小于所述至少一種第一物質(zhì)的同源聚集物的半徑，所述至少一種第一物質(zhì)在三者中溶解度最小。此處所述的至少一種第一物質(zhì)的優(yōu)選的且實(shí)用的選擇是極性的或非極性的表面組成脂質(zhì)。該脂通常能夠形成雙分子層膜并且優(yōu)選其自身形成雙分子層。從溶解度方面看，該表面組成脂質(zhì)能夠溶于液體懸浮介質(zhì)如懸浮支持型極性介質(zhì)中，優(yōu)選濃度范圍為10-12M到10-7M之間。為進(jìn)行生物學(xué)應(yīng)用，優(yōu)選從生物來(lái)源的脂質(zhì)或類脂，其相應(yīng)的合成脂質(zhì)及其生物化學(xué)或化學(xué)修飾物如其衍生物中選擇本文所述的至少一種第一物質(zhì)來(lái)組成展開面。根據(jù)前段所述的具體優(yōu)選和有吸引力的物質(zhì)包括甘油酯(glycerides)、糖脂(glycolipids)、甘油磷脂(glycerophospholipids)、類異戊二烯脂(isoprenoidlipids)、神經(jīng)鞘脂(sphingolipids)、類固醇(steroids)、甾醇(sterines)或固醇(sterols)、含硫的脂質(zhì)(sulphur-containinglipids)、包含至少一個(gè)碳水化合物殘基的脂質(zhì)(lipidscontainingatleastonecarbohydrateresidue)或其它極性脂肪衍生物，其因此為形成所述展開面的所述至少一種第一物質(zhì)的所有適合的候選。更優(yōu)選的，在以下物質(zhì)中進(jìn)行選擇磷脂酰膽堿(phosphatidylcholines)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidyl-ethanolamines)、磷脂酰甘油(phosphatidylglycerols)、磷脂酰肌醇(phosphatidylinositols)、磷脂酸(phosphatidicacids)、磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserines)、鞘磷脂(sphingmyelins)、神經(jīng)鞘氨醇磷脂(sphingophospholipids)、糖鞘脂(glycosphigolipids)、腦苷脂(cerebrosides)、神經(jīng)酰胺聚己糖苷(ceramidepolyhexosides)、硫脂(sulphtides)、鞘縮醛磷脂(sphingoplasmalogenes)或神經(jīng)節(jié)苷脂(gangliosides)。所述用以解決本申請(qǐng)?zhí)岢龅膯?wèn)題的展開面組成物質(zhì)優(yōu)選選自類脂或脂質(zhì)，其含有一個(gè)或兩個(gè)通常不同的脂肪鏈，具體為含有?；?acyl)、烷酰基(alkanoyl)、烷基(alkyl)、亞烷基(alkylene)、烯基(alkenoyl)、烷氧基(alkoxy)或有ω-、環(huán)己基、環(huán)丙基、異或反異分支的片段的鏈、或任何其它實(shí)際有用的脂肪鏈。優(yōu)選使用具有下列基團(tuán)的脂類，包括包括正癸基、正十二烷基(月桂基)、正十四烷基(肉豆蔻基)、正十六烷基(鯨蠟基)、正十八烷基(硬脂烷基)、二十烷基(花生基)、二十二烷基(山俞基)或二十四烷基(lignoceryl)，9-順-十二烯基(月桂烯基)、9-順-十四烯基(肉豆蔻烯基)、9-順-十六烯基(棕櫚烯基)、9-順-十八烯基(巖芹烯基)、6-反-十八烯基(反巖芹烯基)、9-順-十八烯基(油烯基)、9-反-十八烯基(反油烯基)、9-順-二十烯基(gadoleinyl)、9-順-二十二烯基(cetoleinyl)、或9-順-二十四烯基(神經(jīng)烯基)，正癸烷氧基、正十二烷氧基(月桂烷氧基)、正十四烷氧基(肉豆蔻烷氧基)、正十六烷氧基(棕櫚烷氧基)、正十八烷氧基(硬脂烷氧基)、正二十烷氧基(花生烷氧基)、正二十二烷氧基(山俞烷氧基)、或正二十四烷氧基(lignoceryloxy)，9-順-十二烯氧基(月桂烯氧基)、9-順-十四烯氧基(肉豆蔻烯氧基)、9-順-十六烯氧基(棕櫚烯氧基)、6-順-十八烯氧基(巖芹烯氧基)、6-反-十八烯氧基(反巖芹烯氧基)、9-順-十八烯氧基(油烯氧基)、9-反-十八烯氧基(反油烯氧基)、9-順-二十烯氧基(gadoleinyloxy)、9-順-二十二烯氧基(cetoleinyloxy)、或9-順-二十四烯氧基(神經(jīng)烯氧基)，9-順-十二烯酰氧基(月桂烯酰氧基)、9-順-十四烯酰氧基(肉豆蔻烯酰氧基)、9-順-十六烯酰氧基(棕櫚烯酰氧基)、6-順-十八烯酰氧基(巖芹烯酰氧基)、6-反-十八烯酰氧基(反巖芹烯酰氧基)、9-順-十八烯酰氧基(油烯酰氧基)、9-反-十八烯酰氧基(反油烯酰氧基)、9-順-二十烯酰氧基(gadoleinoyloxy)、9-順-二十二烯酰氧基(cetoleinoyl)、或9-順-二十四烯酰氧基(神經(jīng)烯酰氧基)，或相應(yīng)鞘氨醇衍生物鏈。本文所述問(wèn)題的優(yōu)選合適的解決方法是兩親物質(zhì)的組合物，其中所述至少一種第二物質(zhì)為表面活性物質(zhì)，如表面活性劑/去垢劑(detergent)。后者優(yōu)選選自非離子型、兩性離子型、陰離子型和陽(yáng)離子型表面活性劑。優(yōu)選使用在液體懸浮介質(zhì)中的溶解度范圍為5×10-7M到10-2M之間的表面活性劑諸如極性液體，在其中可制備展開面聚集物?？捎米魉鏊脑鞈乙旱谋砻婊钚詣┑娜绫疚那笆龆x部分所示。為解決本發(fā)明所提出的問(wèn)題，相關(guān)兩親性物質(zhì)的電荷-電荷或電荷-極性端基(headgroup)相互作用是重要的。如果這樣，能夠得出下述考慮如果至少一種第二物質(zhì)是帶電的，至少一種第三物質(zhì)可以是非帶電的，并且如果至少一種第二物質(zhì)是非帶電的，至少一種第三物質(zhì)理想的是帶電的；類似的優(yōu)選組合也用于所述至少一種第一物質(zhì)和一種第二物質(zhì)或用于所述至少一種第一物質(zhì)和一種第三物質(zhì)。當(dāng)至少一種帶電兩親性物質(zhì)被用于制備至少三種不同組分的聚合物時(shí)，由至少一種第一、一種第二和一種第三物質(zhì)(至少一種是帶電的)構(gòu)成的展開的聚合物表面優(yōu)選含有1％到75％的帶電組分。更優(yōu)選地，所用由至少一種第一、一種第二和一種第三物質(zhì)(至少一種是帶電的)構(gòu)成的展開的聚集物表面含有5％到50％的帶電組分，最優(yōu)選含有10％到30％的帶電組分。在一些情況下，優(yōu)選使用本申請(qǐng)權(quán)利要求中所述組合物，其中含有磷脂酰膽堿，磷脂酰乙醇胺-N-單(mono)-或N-二-甲基，磷脂酸(phosphatidicacid)或其甲酯、磷脂酰絲氨酸和/或磷脂酰甘油作為表面支持型至少一種第一物質(zhì)，和溶血磷脂(lysophospholipid)，具體是溶血磷脂酸(lysophosphatidicacid)、溶血甲基磷脂酸(lysomethylphosphatidicacid)、溶血磷脂酰甘油(lysophosphatidylglycerol)、溶血磷脂膽堿(lysophosphatidylcholine)，部分N-甲基化溶血磷脂酰乙醇胺(partiallyN-methylatedlysophosphatidylethanolamine)，一價(jià)的膽酸鹽(monovalentsaltofcholate)、脫氧膽酸鹽(deoxycholate)、甘氨膽酸鹽(glycocholate)、甘氨脫氧膽酸鹽(glycodeoxycholate)，或具有足夠極性的甾醇衍生物，或適宜的月桂酸鹽(laurate)、肉豆蔻酸鹽(myristate)、棕櫚酸鹽(palmitate)、油酸鹽(oleate)、棕櫚油酸鹽(palmitoleate)、反油酸鹽(elaidate)或其它的長(zhǎng)鏈脂肪酸鹽和/或具有所述脂肪鏈的吐溫(Tween)-、賣澤(Myrj)-、或布里杰(Brij)-表面活性劑，或Triton、長(zhǎng)鏈脂肪磺酸鹽，-磺酸甜菜堿、-N-葡萄糖胺或山梨聚糖(sorbitane)(Arlacel或司盤)型表面活性劑，其中任意一種均可作為所述至少一種第二或至少一種第三物質(zhì)，所述第二/第三物質(zhì)形成的自聚物的展開面小于所述至少一種第一物質(zhì)的自聚物。適合解決所述問(wèn)題的優(yōu)選組合物任選的包括生物學(xué)活性的兩親性物質(zhì)作為至少一種第二或一種第三物質(zhì)，其能夠使脂膜去穩(wěn)定化，除非表面活性劑不同于至少一種第二物質(zhì)或一種第三物質(zhì)，然而卻選自類似的表面活性劑類，所述表面活性劑被選出用于該用途。作為選擇合適的至少一種第三或第二物質(zhì)優(yōu)選選擇在液體懸浮介質(zhì)的經(jīng)驗(yàn)方法，優(yōu)選選擇在極性液體中的溶解度在10-6M到1M之間的物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選尋找這樣的分子作為至少一種第三或第二兩親性物質(zhì)，所述分子可吸附到脂質(zhì)雙分子層膜表面，但是可以很好的混合或溶解于形成所述展開的脂質(zhì)雙分子層表面的極性液體中。更優(yōu)選且實(shí)際有效的是使用該藥物或藥物形式作為至少一種第三或第二物質(zhì)，尤其是當(dāng)至少一種第一和/或至少一種第二或第三物質(zhì)分別沒有產(chǎn)生該作用時(shí)。如果這樣，選擇該藥物的離子或鹽形式以產(chǎn)生最佳的效果。為了該效果，選擇合適的整體pH、電解液組分和濃度值，以及根據(jù)需要還可適當(dāng)選擇助溶劑，包括不同的短鏈乙醇或其它短鏈極性兩親性物質(zhì)。在該工作中描述的適合解決該問(wèn)題的藥物包括具有下面通式的取代的銨化合物a)Ra代表疏水基，Rb、Rc和Rd獨(dú)立地各自代表氫、C1-C4-烷基、2-羥乙基、烯丙基或環(huán)-C3-C6-烷基-C1-C3-烷基、或Rb、Rc和Rd基團(tuán)中的2個(gè)共同代表被-HN-、-N(C1-C4烷基)、-N(2-羥乙基)-、或氧中斷的C4-或C5-烯基，或；b)Ra和Rb是2個(gè)疏水基或共同代表疏水基，Rc和Rd獨(dú)立地各自代表氫、C1-C4-烷基、烯丙基或環(huán)-C3-C6-烷基-C1-C3-烷基，或c)Ra、Rb和Rc共同代表疏水基，Rd代表氫或C1-C4-烷基，A-代表可藥用酸其如具有以下通式的羧酸鹽的陰離子Ra-COO-Y+(2)其中Ra代表疏水基，Y+代表可藥用堿如具有如下通式的α氨基酸化合物的陽(yáng)離子在以上通式3中，Ra代表疏水基，Rb和Rc獨(dú)立地各自代表氫或C1-C4-烷基，其如具有通式的磷酸單酯其中Ra代表疏水基，Y+代表可藥用堿的陽(yáng)離子，或作為具有一個(gè)疏水基Ra和親水基咪唑啉、咪唑啶或肼基的化合物的酸加成鹽。通式1的取代的銨化合物可用作藥物，其中a)疏水基可以是被氧或硫原子中斷的脂肪族烴基，其可以包括-CO(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-O-C(＝O)-NH-或羥基，并且可以被1-3任選取代的、單環(huán)、脂肪族或芳香族烴基；任選取代的、二-或三-環(huán)、芳香族或部分飽和的烴基；任選取代的、單環(huán)、芳香族、部分飽和或飽和的雜環(huán)或任選取代的、二或三-環(huán)、芳香族、部分飽和或苯并-稠合(benzo-fused)雜環(huán)取代。疏水基團(tuán)Ra也可以是任選取代的、單環(huán)、脂肪族或芳香族烴基或雙環(huán)、脂肪族或苯并-稠合烴基。親水基例如為下述通式其中Rb、Rc合Rd獨(dú)立地各自代表氫、C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、異丙基或正丙基，或2-羥乙基，或其中Rb、Rc合Rd中的兩個(gè)共同代表哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、1-(2-羥乙基)-哌嗪或嗎啉，以及其它基團(tuán)代表氫。式1的取代的銨化合物可以用于作為藥劑，其中b)Ra和Rb為兩個(gè)疏水基團(tuán)。例如兩個(gè)脂肪族烴基，其能夠被一個(gè)或兩個(gè)任選取代的單環(huán)、脂肪族的或芳香烴基取代，或者被任選取代的單環(huán)、芳香族、部分飽和的或飽和的雜環(huán)取代，或Ra和Rb共同表示任選取代的單環(huán)、芳香族、飽和的、部分飽和的或苯并雜環(huán)。所述親水基團(tuán)為式的基團(tuán)，其中Rc和Rd獨(dú)立地各自代表氫或C1-C4-烷基，優(yōu)選甲基。在可用作藥物制劑的式1的取代的銨化合物中，c)，Ra、Rb和Rc形成疏水基團(tuán)并共同代表任選取代的、芳香、部分飽和的或苯并雜環(huán)。親水基團(tuán)為式的基團(tuán)，其中Rd代表氫或C1-C4-烷基，優(yōu)選甲基。A-為可藥用酸的陰離子，例如無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸鹽、硫氫酸鹽或磷酸二氫鹽離子、溴化物或碘化物離子，或者有機(jī)酸的陰離子，例如低級(jí)烷羧酸(alkanecarbocylicacid)，例如不飽和羧酸的乙酸離子，例如羥酸的延胡索酸鹽或馬來(lái)酸鹽離子，例如芳香酸的乳酸鹽、酒石酸鹽或檸檬酸鹽離子，例如水楊酸鹽離子。在可用作為藥劑的式2的羧酸鹽中，疏水性基團(tuán)Ra為脂肪族烴殘基，其能夠被任選取代的、單環(huán)的、芳香的烴殘基，或被任選取代的、二-或三-環(huán)、芳香的或部分飽和的烴殘基，被任選取代的、單環(huán)的、芳香或部分飽和的雜環(huán)或被任選取代的、二-或三-環(huán)、芳香、部分飽和的或苯并稠合雜環(huán)或被類固醇?xì)埢〈?，或者Ra為任選取代的、單環(huán)、芳香烴殘基，任選取代的、二-或三-環(huán)的、芳香或部分飽和的烴殘基、任選取代的、單環(huán)的、芳香的或部分飽和的雜環(huán)或飽和的或苯并稠合雜環(huán)。可藥用的基質(zhì)中的陽(yáng)離子Y+為，例如，堿金屬離子，例如，鋰、鈉或鉀離子，堿土金屬離子，例如鎂或鈣離子，或者銨或單-、雙-或三-C1-C4烷基銨離子，例如三甲基-、乙基-、二乙基-或三-乙基銨離子，2-羥乙基-三0C1-C4-烷基銨離子，例如膽堿基(cholinyl)，或者堿性氨基酸的陽(yáng)離子，例如賴氨酸或精氨酸。具有生物活性或能夠通過(guò)鹽形成轉(zhuǎn)換為前述羧酸鹽的羧酸的式2的羧酸鹽為，例如，通過(guò)二羧酸在21-位置被酯化的糖皮質(zhì)激素的鹽，例如甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉(methylprednisolonesodiumsuccinate)、潑尼松龍琥珀酸鈉(prednisolonesodiumsuccinate)；可被琥珀酸酯化的3，20-二氧(dioxo)-5β-孕烷(pregnane)型的短期的麻醉藥，例如羥二酮琥珀酸鈉(hydroxydionesuccinatesodium)或者11，20-二氧-3α-羥基-5α-孕烷，例如α松龍(alphaxolone)、或21-化合物，例如阿法多龍(alphadolone)；膽汁質(zhì)(choleritic)的鹽，例如膽酸鹽或脫氧膽酸鹽；鎮(zhèn)痛藥，例如取代的苯乙酸的鹽或者2-苯基丙酸，例如阿氯芬酸(alclofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、clindanac、本克洛酸(fenclorac)、酮洛芬(ketoprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、吲哚洛芬(idoprofen)、芬氯酸(fenclofenac)、雙氯芬酸(diclofenac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吡洛芬(pirprofen)、萘普生、本噁洛芬(benoxaprofen)、卡洛芬(crprofen)、環(huán)洛芬(cicloprofen)；止痛活性的鄰氨基苯甲酸衍生物(anthranilicacidderivatives)，例如式中所示任選地被二-或三-環(huán)、芳香基取代的其中的R1、R2和R3彼此獨(dú)立地各自代表氫、甲基、氯或三氟甲基，例如甲滅酸酸(mefenamicacid)、氟芬那酸(flufenamicacid)、托芬那酸(tolfenamicacid)或者甲氯芬那酸(meclofenamicacid)；具有鎮(zhèn)痛活性的苯胺基取代的煙酸衍生物(anilino-substitutednicotinicacidderivatives)，例如miflumicacid、氯尼辛或氟胺煙酸；具有鎮(zhèn)痛活性的雜芳乙酸(heteroarylaceticacid)或含有2-吲哚-3-基或吡咯-2-基殘基的2-雜芳丙酸(heteroarylpropionicacid)，例如吲哚美辛、奧美替丁、intrazol、乙酰美沙醇、桂美辛、佐美酸、托美丁、colpirac或噻洛芬酸；有止痛活性的茚乙酸，如舒林酸；有止痛活性的雜芳氧乙酸(heteroaryloxyaceticacid)，如benzadac，刺激平滑肌的前列烷酸(prostanoicacid)，例如PGE2(地諾前列酮(dinoprosone))、PGF2α(地諾前列素(dinoprost))、15(s)-15-甲基-PGE2、15(s)-15-甲基PGF2α、(卡前列素(carboprost))、(±)15(Xi)-15-甲基-13，14-二氫-11-脫氧-PGE1(地前列腺素)、15(S)-15-甲基-11-脫氧-PGE(多沙前列腺素)、16，16-二甲基-PGE2、17-苯-18，19，20-三去甲-PGF2α、16-苯氧基-17，18，19，20-四去甲-PGF2，例如氯前列烯醇(cloprostenol)s或氟前列烯醇(fluprostenol)、或N-二甲亞砜-16-苯氧基-17，18，19，20-四去甲-PGF2α(硫前列酮(sulproston))；抑菌劑(bacteriostatics)，例如nalixidicacid衍生物，例如以下物質(zhì)的鹽nalixidicacid、西諾卡星、奧索利酸、pironidic酸、pipenidic酸、青霉烷酸(penicillanicacid)和有抗菌活性的含有6β-或7β-酰氨基團(tuán)的頭孢素酸(cephalosporanicacid)衍生物，其以發(fā)酵的、半合成的或完全合成的可獲得的6β-酰氨基(acylamino)-青霉烷酸或7β-酰氨基頭孢素酸衍生物或3-位修飾的7β-酰氨基頭孢素酸衍生物存在，如青霉素G或V、青霉素B(phenethicillin)、苯丙青霉素(propicillin)、萘芙西林(nafcillin)、苯佐西林(oxacillin)、氯佐西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、環(huán)青霉素(cyclacillin)、依匹西林(epicillin)、美西林(mecillinam)、甲氧西林(methicillin)、阿洛西林(azlocillin)、磺芐西林(sulbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)、美洛西林(mezlocillin)、哌拉西林(piperacillin)、卡茚西林(carindacillin)、阿度西林(azidocillin)或ciclazillin，或頭孢菌素(cephalosporin)衍生物如頭孢克洛(cefaclor)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢唑林(cefazlur)、頭孢乙腈(cephacetrile)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢氨芐(cephalexin)、頭孢羥氨芐(cefadroxil)、頭孢甘酸(cephaloglycin)、頭孢西丁(cefotaxime)、頭孢噻啶(ceftizoxime)、cephsulodin、頭孢替安(cefotiam)、ceftazidine、頭孢尼西(cefonicid)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢甲肟(cefmenoxime)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢噻吩(cephalothin)、頭孢雷定(cephrdine)、頭孢孟多(cefamandol)、頭孢唑酮鈉(cephanone)、頭孢匹林(cephapirin)、頭孢沙定(cephroxadin)、頭孢曲素(cefatrizine)、頭孢西酮(cefazedone)、ceftrixonhuo頭孢雷特(ceforanid)，以及其它的β-內(nèi)酰胺抗菌素，例如拉氧頭孢(moxalactam)、克維拉酸(clavulanicacid)、諾卡殺菌素A(nocardicineA)、舒巴坦(sulbactam)、氨曲南(aztreonam)或噻烯霉素(thienamycin)，或或者具有4-(順式-(2-氯乙基)-氨基-苯基)-丁酸結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥，例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)，或具有兩個(gè)羧基生長(zhǎng)(grows)的抗腫瘤劑，例如氨甲喋呤(methotrxate)。具有生物活性的式3的化合物為，例如，其中疏水基團(tuán)為甲基被羥苯基取代的神經(jīng)遞質(zhì)，例如L-酪氨酸、L-多巴、α-甲基多巴或者甲酪氨酸(metirosine)；具有碘取代的苯基殘基的甲狀腺激素，例如左旋甲狀腺素(levo-thyrosine)、二磺酪氨酸(diiodotyrosine)或碘塞羅寧(liothyronine)；或者具有氨基酸結(jié)構(gòu)的抗-腫瘤物質(zhì)，例如馬法蘭(melphalen)。具有生物活性的式4的化合物中，非極性、疏水基團(tuán)Ra為糖皮質(zhì)激素殘基，A+為鈉，例如倍他米松磷酸二鈉(betamethasonedisodiumphosphate)、地塞米松磷酸二鈉(dexamethasonedisodiumphosphate)、磷酸考的松(crtisonephosphate)、磷酸氫化考的松(hydrocortisonephosphate)、強(qiáng)的松龍磷酸二鈉(prednisolonedisodiumphosphate)或?qū)Ψ姿?21-磷酸二鈉(paramethasone-21-disodiumphosphate)，具有疏水基團(tuán)和咪唑啉(imidazoline)、咪唑啉酮(imidazolidine)或肼(hydrazine)基團(tuán)作為疏水基團(tuán)的鹽型化合物為，例如，具有抗抑郁活性的肼衍生物的鹽，例如異丙異煙肼(iproniazid)、煙肼酰胺(nialamide)、異卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)、苯異丙肼(pheniprazine)、美巴那肼(mebanazine)或苯氧異丙肼(fenoxypropazine)；具有咪唑啉結(jié)構(gòu)的擬交感神經(jīng)藥，例如鼻眼凈(naphazoline)、四氫唑林(tetryzolin)、萘胺唑啉(tramazoline)、丁芐唑啉擬交感神經(jīng)藥(xylo-metazoline)或oxyinetazoline；具有咪唑啉結(jié)構(gòu)的n-交感神經(jīng)阻滯劑，例如酚妥拉明(phentolamine)或妥拉唑啉(tolazoline)，或者具有咪唑啉結(jié)構(gòu)的中樞活性抗高血壓藥，例如可樂寧(clonidine)、甲氯后定(tolonidine)或氟托尼定(flutonidine)；或者具有肼基團(tuán)的血管舒張藥，例如雙肼苯達(dá)嗪(dihydralazine)、肼苯噠嗪(hydralazine)或肼吡酞嗪(picodralazine)。所述組合物中的所述至少一種第三兩親性物質(zhì)，其作為藥物，可以為腎上腺皮質(zhì)激素抑制劑(adrenocorticostatic)、β腎上腺素阻斷劑(β-adrenolytic)、雄激素(androgen)、抗雄激素劑(anti-androgen)、抗寄生蟲藥(antiparasitic)、促合成藥物(anabolic)、麻醉藥(anaesthetic)、鎮(zhèn)痛藥(analgesic)、復(fù)蘇藥(analeptic)、抗變應(yīng)性藥(antiallergic)、抗心律不齊藥(antiarrhythmic)、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥(antiarterosclerotics)、抗哮喘藥(antiasthmatic)、支氣管解痙藥(bronchospasmolytic)、抗生素(antibiotic)、抗抑郁藥(antidrepressiva)、抗精神病藥物(antipsychotic)、抗糖尿病藥(antidiabetic)、解毒藥(antidot)、止吐藥(antiemetic)、抗癲癇藥(antileptic)，抗纖維蛋白溶解劑(antifibrinolytic)、抗驚厥藥(anticonvulsive)、抗膽堿能藥(anticholinergic)、酶(enzyme)、輔酶(coenzyme)或相應(yīng)的抑制劑、抗組胺藥(antihistaminic)、抗高滲藥(antihypertonic)、有藥物活性的生物抑制劑(biologicalinhibitorofdrugactivity)、抗低滲藥(antihypertonic)、抗凝血?jiǎng)?anticoagulant)、抗真菌劑(antimycotic)、抗肌無(wú)力劑(antimyasthenic)、抗帕金森(MorbusParkinson)或抗阿爾茨海默病(MorbusAlzheimer)藥劑、消炎藥(antiphlogistic)、解熱藥(antipyretic)、抗風(fēng)濕劑(antirheumatic)、防腐劑(antiseptic)、呼吸復(fù)蘇藥(respiratoryanaleptic)或呼吸興奮藥(respiratorystimulant)、支氣管擴(kuò)張劑(broncholytic)、強(qiáng)心劑(cardiotonic)、化療藥(chemotherapeutic)、冠狀血管擴(kuò)張劑(coronarydilatator)、細(xì)胞抑制劑(cytostatic)、利尿劑(diuretic)、神經(jīng)節(jié)(ganglium)-阻斷劑(blocker)、糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid)、antiflew劑、止血?jiǎng)?haemostatic)、安眠藥(hypnotic)、免疫球蛋白或其片段、免疫活性物質(zhì)(immunologicallyactivesubstance)、生物活性碳水化合物(bioactivecarohydrate)、生物活性碳水化合物衍生物、避孕藥(contraceptive)、抗偏頭痛藥(anti-migraineagent)、鹽皮質(zhì)激素(mineralo-corticoid)、嗎啡拮抗劑(morphine-antagonist)、肌松藥(musclerelaxant)、麻醉藥(narcotic)、神經(jīng)治療劑(neurotherapeutic)、神經(jīng)松馳劑(neuroleptic)、神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)或其拮抗劑、小肽、小肽衍生物、眼用藥(ophthalmic)，擬交感神經(jīng)藥(sympaticomimetic)、交感神經(jīng)阻滯劑(sympathicolytic)、副交感神經(jīng)阻滯劑(para-sympaticomimetic)或副交感神經(jīng)阻滯劑(par-sympathicolytic)、抗牛皮癬藥(psoriasisdrug)、神經(jīng)性皮炎藥(neurodermitisdrug)、散瞳劑(mydriatic)、精神刺激劑(psychostimulant)、鼻用藥(rhinologic)、睡眠誘導(dǎo)劑(sleep-inducingagent)或其拮抗劑、鎮(zhèn)靜劑(sedatingagent)、解痙藥(spasmolytic)、抗結(jié)核劑(tuberculostatic)、泌尿系用藥(urologicagent)、血管收縮藥(vasoconstrictor)或血管舒張藥(vasodilatator)、抗病毒劑(virustatic)、創(chuàng)傷愈合物質(zhì)(would-healingsubstance)或上述藥物的組合物。當(dāng)所述藥物作為所述至少一種第二或第三組分應(yīng)用時(shí)，優(yōu)選其含量占整個(gè)形成所述展開面的所有三種所述物質(zhì)總量的0.1rel％到60rel％之間。較窄的優(yōu)選范圍為形成所述展開面的所有三種物質(zhì)總量的0.5rel％到50rel％之間以及最優(yōu)選在1rel％到40rel％之間。兩親性組合物中的所述至少一種第三物質(zhì)(其可解決所描述的問(wèn)題)，可以為低分子量的免疫調(diào)節(jié)劑(immunomodulator)、生物催化劑(bio-catalyst)、輔酶、激素(hormone)，或一些生物學(xué)重要物質(zhì)作用的低分子量激動(dòng)劑或拮抗劑。如果以適當(dāng)?shù)男问胶蜐舛劝胨鼋M合物中，任何具有膜去穩(wěn)定化性質(zhì)的低至中分子量多肽也可應(yīng)用于本發(fā)明中。如上文所述，在本發(fā)明的一個(gè)重要的方面，至少一種第二或至少一種第三兩親性組分之一為非甾體類抗炎藥(NSAID)。在本發(fā)明的一個(gè)重要的方面，發(fā)明提供制劑，其基于液體培養(yǎng)基中的展開面聚集物的混懸液，所述展開面聚集物包含至少一種第一兩親性組分的；至少一種第二兩親性組分；至少一種第三兩親性組分，所述第一兩親性組分為形成囊泡膜的脂質(zhì)成分，第二和第三組分為膜去穩(wěn)定組分，其中第三組分為非甾體類抗炎藥(NSAID)，以使所述聚集物能夠穿透半透屏障而其直徑變化不超過(guò)25％，所述屏障在穿透前具有的孔直徑比平均聚集物直徑小至少50％。本發(fā)明的另一方面提供液體培養(yǎng)基中的展開面聚集物的混懸液，其包含至少一種第一兩親性組分；至少一種第二兩親性組分；至少一種第三兩親性組分；所述第一兩親性組分為聚集物，一般為膜形成脂質(zhì)成分；所述第二和第三組分為聚集物，一般為膜去穩(wěn)定組分，其中第三組分為NSAID，以使由所述第一和第二組分單獨(dú)或第一和第三組分單獨(dú)形成的展開面(其中第二或第三組分分別以相對(duì)濃度X存在)穿過(guò)有孔屏障的傾向低于由所述第一、第二和第三組分共同形成的展開面，其中在穿孔前所述孔的直徑低于平均聚集物直徑至少50％，條件是所述第二和第三組分以等于或低于X的總相對(duì)濃度存在。更為具體的是，該例子意味著a)所述第一和第二組分單獨(dú)形成的所述展開面(其中第二組分以相對(duì)濃度X存在)穿過(guò)有孔屏障的傾向低于通過(guò)所述第一、第二和第三組分形成的展開面，其中在穿孔前所述孔的直徑低于平均聚集物直徑至少50％，條件是與所述第一組分的濃度相比，所述第二和第三組分以低于或等于X的總相對(duì)濃度存在；或者b)通過(guò)第一和第三組分單獨(dú)形成的所述展開面(其中所述第三組分以相對(duì)濃度X存在)穿過(guò)有孔屏障的傾向低于所述第一、第二和第三組分形成的展開面，，其中在穿孔前所述孔的直徑低于平均聚集物直徑至少50％，所述第二和第三組分的總濃度相對(duì)于第一組分濃度等于或低于X。在本發(fā)明的另一方面，提供混懸在液體培養(yǎng)基中的展開面聚合物，其包含至少一種第一兩親性組分；至少一種第二兩親性組分；至少一種第三兩親性組分；第一兩親性組分為膜形成脂質(zhì)成分；第二和第三組分為膜去穩(wěn)定組分，從而第三組分為NSAID；并且將該第二或第三組分包含到否則為兩種兩親性組分的混合物中使得通過(guò)孔的混懸液流量(給定的跨屏障壓，δp)相對(duì)于僅包含所述第一和第二或所述第一和第三組分的聚集物的混懸液的流量而言增加，其中所述孔的直徑在穿透前小于平均聚集物直徑至少50％。更為具體的是，加入第三組分使得所述混懸液的流量與僅包含該第一和第二組分的簡(jiǎn)單聚集物的混懸液的流量相比而言增加，或者加入第二組分使得所述混懸液的流量與僅包含該第一和第三組分的簡(jiǎn)單聚集物的混懸液的流量相比而言增加。在本發(fā)明的另一方面，懸浮于液體培養(yǎng)基中的展開面聚集物包括至少一種第一兩親性組分；至少一種第二兩親性組分；至少一種第三兩親性組分；所述第一兩親性組分為膜形成脂質(zhì)組分；所述第二和第三組分為膜去穩(wěn)定組分，從而第三組分為NSAID，并且將該第二或第三組分包含到否則為兩種兩親性組分的混合物中使得該聚集物通過(guò)孔所需的驅(qū)動(dòng)壓相對(duì)于僅包含所述第一和第二或所述第一和第三組分的聚集物而言降低，其中所述孔的直徑在穿透前小于平均聚集物直徑至少50％。更為具體的是，加入該第二組分使得所述聚集物通過(guò)孔所需的驅(qū)動(dòng)壓與僅包含該第一和第三組分的聚集物相比而言降低，其中所述孔的直徑在穿透前小于平均聚集物直徑至少50％；或者加入該第三組分使得所述聚集物通過(guò)孔所需的驅(qū)動(dòng)壓與僅包含該第一和第二組分的聚集物相比而言降低，其中所述孔的直徑在穿透前小于平均聚集物直徑至少50％。本發(fā)明的另一方面提供懸浮于液體培養(yǎng)基中的展開面聚集物，其包含至少一種第一兩親性組分；至少一種第二兩親性組分；至少一種第三兩親性組分，所述第一兩親性組分為膜形成脂質(zhì)組分；所述第二和第三組分為聚集物去穩(wěn)定組分，從而所述第三組分為NSAID；并且將該第二或第三組分包含到否則為兩種兩親性組分的混合物中使得該聚集物的可變形性相對(duì)于僅包含所述第一和第二或所述第一和第三組分的聚集物而言增加。更具體的是，加入該第三組分使得所述聚集物的可變形性與僅包含該第一和第二組分的聚集物相比而言降低；或者加入該第二組分使得所述聚集物的可變形性與僅包含該第一和第三組分的聚集物相比而言降低。本發(fā)明教導(dǎo)了所述膜包圍、液體囊泡形式的展開面聚集物的制備合應(yīng)用，其中所述第一組分為膜形成脂質(zhì)，并且所述第二和第三組分為膜去穩(wěn)定組分。本發(fā)明包括在液體培養(yǎng)基中的展開面聚集物的混懸液，其包含至少一種第一兩親性組分；至少一種第二兩親性組分；至少一種第三兩親性組分；所述第一兩親性組分膜形成脂質(zhì)組分；所述第二和第三組分為膜去穩(wěn)定組分，從而所述第三組分為非甾體類抗炎藥(NSAID)，并且所述展開面聚集物可以穿透完整的哺乳動(dòng)物皮膚，因此與將同樣NSAID的溶液用于皮膚的結(jié)果相比，可增加皮膚中的NSAID濃度和/或增加皮膚下NSAID分布的區(qū)域。在所述混懸液的具體情況中，所述展開面聚集物為膜包圍的、充滿液體的囊泡，所述第一組分為膜形成脂質(zhì)，并且所述第二和第三組分為膜去穩(wěn)定組分。本發(fā)明的另一方面提供所述混懸液，其中的第三組分為NSAID，如上文中所定義，最優(yōu)選的為酮洛芬、布洛芬、雙氯氛酸、吲哚美辛、甲氧萘丙酸或吡羅西康。為采用這些或其它的NSAID成分制備所述的混懸液，所述第一膜形成組分選自生物來(lái)源的脂質(zhì)、脂類、其相應(yīng)的合成脂質(zhì)或類脂、或者它們的修飾物。在本文中優(yōu)選選自甘油酯(glyceride)、糖脂(glycolipid)、甘油磷脂(glycerophospholipid)、類異戊二烯脂(isoprenoidlipid)、神經(jīng)鞘脂類(sphingolipid)、類固醇(steroid)、甾醇(sterine)或固醇(sterol)、含硫脂質(zhì)、含有至少一種糖殘基的脂質(zhì)、或者其它的極性脂肪衍生物。具體的，優(yōu)選磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸、鞘磷脂、神經(jīng)鞘氨醇磷脂、鞘糖脂、神經(jīng)酰胺聚己糖苷、硫脂、鞘縮醛磷脂或神經(jīng)節(jié)苷脂。為制備可藥用制劑，可以適當(dāng)或必須通過(guò)數(shù)個(gè)步驟、改變溫度、pH、離子濃度、各個(gè)組分(例如，膜去穩(wěn)定劑、制劑穩(wěn)定劑或殺微生物劑)或者脂質(zhì)總濃度，或者過(guò)程中的懸浮液粘度。所述組合的制劑的非常詳細(xì)的介紹示于EP0475160和USP6165500中，其在本文中引用作為參考，采用的濾過(guò)物質(zhì)(flteringmaterial)孔直徑在0.01μm和0.1μm之間，優(yōu)選孔直徑在0.02μm和0.3μm之間，并且更優(yōu)選孔直徑在0.05μm和0.15μm之間，以使終囊泡混懸液勻漿化。其它的機(jī)械勻漿法或脂質(zhì)囊泡制備的方法也都是本領(lǐng)域中公知的技術(shù)。相關(guān)的以及實(shí)用的增稠物質(zhì)(thickeningagent)列于例如PCT/EP98/08421中，其中也給出了大量有用的殺微生物劑和抗氧化劑；因此，PCT/EP98/08421中相關(guān)的部分包含至本發(fā)明中引為參考。實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)亞硫酸鹽，包括亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸氫鹽以及偏亞硫酸鹽(metasulphite)；以及有可能的其它水溶性抗氧化劑，其中還包括硫或者磷原子(例如，焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、縮聚磷酸鹽)、異抗壞血酸鹽(erythorbate)、酒石酸鹽、谷氨酸鹽等或者甚至L-色氨酸)，理想地活性譜與亞硫酸鹽相似)為所述制劑提供一些抗氧化保護(hù)作用，最終的選擇受調(diào)控約束支配。無(wú)論如何，任何親水的抗氧化劑應(yīng)當(dāng)與親脂的抗氧化劑結(jié)合，例如BHT(二叔丁對(duì)甲酚(butylatedhydroxytoluene))或者BHA(叔丁對(duì)甲氧酚(butylatedhydroxyanisole))。在本發(fā)明的另一方面教導(dǎo)了第一混懸液組分優(yōu)選選自脂質(zhì)，含有一或兩個(gè)不必要相同的脂肪鏈、具體是含有?；?、烷?；⑼榛?、亞烷基、鏈烯?；⑼檠趸闹炬?，或者含有ω-、環(huán)己基、環(huán)丙基、同種或反異-分支的片段的鏈、或相應(yīng)鏈的混合物?？墒褂玫逆湴ㄕ锘⒄榛?月桂基)、正十四烷基(肉豆蔻基)、正十六烷基(鯨蠟基)、正十八烷基(硬脂烷基)、二十烷基(花生基)、二十二烷基(山俞基)或二十四烷基(木素基)，9-順-十二烯基(月桂烯基)、9-順-十四烯基(肉豆蔻烯基)、9-順-十六烯基(棕櫚烯基)、9-順-十八烯基(巖芹烯基)、6-反-十八烯基(反巖芹烯基)、9-順-十八烯基(油烯基)、9-反-十八烯基(反油烯基)、9-順-二十烯基(gadoleinyl)、9-順-二十二烯基(鯨蠟烯基)、或9-順-二十四烯基(神經(jīng)烯基)，正癸烷氧基、正十二烷氧基(月桂烷氧基)、正十四烷氧基(肉豆蔻烷氧基)、正十六烷氧基(棕櫚烷氧基)、正十八烷氧基(硬脂烷氧基)、正二十烷氧基(花生烷氧基)、正二十二烷氧基(山俞烷氧基)、或正二十四烷氧基(木素烷氧基)，9-順-十二烯氧基(月桂烯氧基)、9-順-十四烯氧基(肉豆蔻烯氧基)、9-順-十六烯氧基(棕櫚烯氧基)、6-順-硬脂烯氧基(巖芹烯氧基)、6-反-硬脂烯氧基(反巖芹烯氧基)、9-順-十八烯氧基(油烯氧基)、9-反-十八烯氧基(反油烯氧基)、9-順-二十烯氧基(gadoleinyloxy)、9-順-二十二烯氧基(鯨蠟烯氧基)、或9-順-二十四烯氧基(神經(jīng)烯氧基)，9-順-十二烯酰氧基(月桂烯酰氧基)、9-順-十四烯酰氧基(肉豆蔻烯酰氧基)、9-順-十六烯酰氧基(棕櫚烯酰氧基)、6-順-硬脂烯酰氧基(巖芹烯酰氧基)、6-反-硬脂烯酰氧基(反巖芹烯酰氧基)、9-順-硬脂烯酰氧基(油烯酰氧基)、9-反-硬脂烯酰氧基(反油烯酰氧基)、9-順-二十烯酰氧基(gadoleinoyloxy)、9-順-二十二烯酰氧基(鯨蠟酰氧基)、或9-順-二十四烯酰氧基(神經(jīng)烯酰氧基)，或相應(yīng)鞘氨醇衍生物鏈，或者相應(yīng)的二雙鍵組合物，特別是順序(sequence)6，9-順式，9，12-順式或者12，15-順式或者其它的相關(guān)的三雙鍵組合物中，具體優(yōu)選順序9，12，15-順式或9，12，15-順式。對(duì)于生物學(xué)優(yōu)選植物來(lái)源的磷酸酰膽堿，優(yōu)選使用從大豆(soy)(豆(bean))、椰子(coconut)、橄欖(olive)、紅花(safflower)或向日葵(sunflower)、亞麻籽(linseed)、月見草(eveningprimrose)、報(bào)春花(primrose)或蓖麻油(castoroil)等中提取出的脂質(zhì)、其它通常可得的生物來(lái)源，例如蛋，也是一種選擇。依據(jù)本發(fā)明的第二混懸液組分(其傾向于將脂質(zhì)膜去穩(wěn)定)優(yōu)選為表面活性劑。選擇的表面活性劑可以屬于非離子、兩性離子、陰離子和陽(yáng)離子表面活性劑。優(yōu)選地，所選擇的任意該表面活性劑在液體培養(yǎng)基中的溶解度約為5×10-7M至約10-2M范圍內(nèi)。用于所述展開面聚集物的混懸液中的表面活性劑的任選定義與親水親脂比率(HLB)相關(guān)，HLB應(yīng)當(dāng)在10和20之間，優(yōu)選在12和18之間以及最優(yōu)選在13和17之間。依據(jù)本發(fā)明的非離子表面活性劑的好的選擇為聚乙二醇-山梨聚糖-長(zhǎng)脂肪鏈酯，選自聚乙二醇-長(zhǎng)脂肪鏈酯或者醚以及選自聚羥乙基-長(zhǎng)脂肪鏈酯或醚；優(yōu)選的，每分子該表面活性劑中乙二醇或羥乙基單元的數(shù)量選自6至30的范圍，更優(yōu)選在8和25之間以及最常用的在12和20之間。任選地，具有與所述非離子表面活性劑相似的水溶性的非離子型磷脂，也可具有相同的作用。例子包括溶血磷脂、一些磷脂酰甘油、具有一個(gè)長(zhǎng)鏈或一個(gè)短鏈(C1-C6)的磷脂等。為了確保所得復(fù)合展開面聚集物的充分的流動(dòng)性(fluidity)，連接到該極性基團(tuán)上的疏水鏈優(yōu)選為足夠短或不飽和的；聚乙二醇-山梨聚糖-單月桂酸酯以及聚乙二醇-山梨聚糖-單油酸酯/醚或聚乙二醇-單月桂酸酯以及聚乙二醇-單油酸酯/醚為這方面較好的選擇。更為具體的，在本發(fā)明的內(nèi)容中，優(yōu)選使用的表面活性劑為聚乙二醇-山梨聚糖-單油酸酯或單月桂酸酯(例如，吐溫80或吐溫20)，或者為聚乙二醇-油酸酯或月桂酸酯(即，POE-油酸酯或POE-月桂酸酯)，或者為聚乙二醇-油基-醚或月桂基-醚，每分子表面活性劑具有6至30個(gè)，優(yōu)選8至15個(gè)以及最優(yōu)選12至20個(gè)乙二醇(即，氧乙烯基或OE)單元。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，在所述混懸液中混合作為第一組分的磷脂酰膽堿，以及作為第三NSAID組分的酮洛芬、雙氯氛酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氧萘丙酸或吡羅西康。優(yōu)選大豆卵磷脂(soyphosphatidylcholine)作為第一組分與作為第三組分的酮洛芬、雙氯氛酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氧萘丙酸或吡羅西康的組合物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，第二組分為非離子表面活性劑，例如聚乙二醇-山梨聚糖-長(zhǎng)脂肪鏈酯、聚乙二醇-長(zhǎng)脂肪鏈酯或聚乙二醇-長(zhǎng)脂肪鏈酯或具有聚羥乙烯基極性基團(tuán)的相應(yīng)的表面活性劑。優(yōu)選應(yīng)用聚乙二醇-山梨聚糖-油酸酯或月桂酸酯、聚乙二醇-油酸酯或月桂酸酯，或者聚乙二醇-油基-醚或者-月桂基-醚作為第二組分。在所得的混懸液中，第二組分優(yōu)選每個(gè)表面活性劑分子攜帶6至30個(gè)，優(yōu)選8至15個(gè)以及最優(yōu)選12至20個(gè)乙二醇(即，PEG或POE)單元極性頭。或者，具有與所述非離子表面活性劑水溶性相似的非離子型磷脂，也可用于相似的目的。此外，疏水鏈總是為液態(tài)的或至少與所述載體聚集物的狀態(tài)相容。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述混懸液的聚集物的平均直徑在穿透孔前至少比目標(biāo)屏障的孔直徑大至少40％。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，在穿透孔前展開面聚集物的平均聚集物直徑比平均孔直徑大至少50％。優(yōu)選在聚集物穿透孔前的平均聚集物直徑比平均孔直徑大至少70％，更優(yōu)選大至少100％且最優(yōu)選大至少150％。本發(fā)明的另一方面提供混懸液，其中所述第一組分和第二組分在液體培養(yǎng)基中的水溶性平均相差至少10倍。優(yōu)選第二和第三組分之間的水溶性平均相差至少2倍。在本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述混懸液包括的至少三種兩親性組分的總干重為0.01重量％到50重量％范圍內(nèi)。在制劑的制備和/或應(yīng)用時(shí)，更優(yōu)選的保持該總干重在0.1重量％到40重量％，更優(yōu)選保持在0.5重量％到30重量％，以及最優(yōu)選在1重量％和15％重量的范圍。本發(fā)明的另一方面提供三組分展開面聚集物的混懸液，所述聚集物的平均曲率對(duì)應(yīng)的平均聚集物直徑為15nm到5000nm之間，優(yōu)選在30nm到1000nm之間，更優(yōu)選的在40nm到300nm之間以及最為優(yōu)選的在50nm到150nm之間。本發(fā)明的另一方面提倡應(yīng)用含有具有膜劃分系數(shù)和極性的低級(jí)脂肪醇的展開面聚集物的混懸液，以使所述醇作為至少一種其它第二組分，起到膜去穩(wěn)定組分的作用。作為該用途的醇包括一元醇、二元醇，或者一些多元醇、具有低碳數(shù)(C1-C6)、及它們的醚；優(yōu)選的例子為乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇單乙基或單丁基醚、丙二醇單甲基、單乙基或單丁基醚、二乙二醇單甲基或單乙基酯以及類似的產(chǎn)品。優(yōu)選的為簡(jiǎn)單醇、短鏈的二元醇或短鏈的三元醇，優(yōu)選含有的OH-殘基形成組，相應(yīng)的甲基-、乙基-、或丁基-衍生物也是可能的。這包括特別是正丙醇、異丙醇或2-丙醇，正-丁醇、或2-丁醇、1，2-丙二醇、1，2-丁二醇；如果應(yīng)用乙醇，選擇總醇和脂質(zhì)的濃度以使與穿孔聚集物(porepenetratingaggregate)相關(guān)的實(shí)用乙醇是確定的。具體的，如果分別應(yīng)用以增加展開面聚集物的適應(yīng)性，乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇以及苯甲醇為優(yōu)選使用的，如果初始為10w-％總脂質(zhì)混懸液，所述醇的濃度優(yōu)選可分別達(dá)15w-％、10w-％、8w-％、4w-％以及2w-％。其它醇的公開的水-膜劃分系數(shù)(water-membranepartitioncoefficient)可以與這些推薦參數(shù)一起使用以便選擇其它醇或醇組合物的優(yōu)選濃度。本發(fā)明另一重要的方面為提供含有本發(fā)明的混懸液的可藥用制劑。聚集物在所述混懸液中非常方便以及優(yōu)選的形式為含水介質(zhì)中充滿液體的囊泡(liquid-filledvesicle)，其被至少一種脂質(zhì)組分形成的膜包圍并含有其中一種為NSAID的至少兩種膜去穩(wěn)定組分，其中所述第一和第二組分單獨(dú)或第一和第三組分單獨(dú)形成的展開面(第二和第三組分分別以相對(duì)濃度X存在)穿過(guò)有孔屏障的傾向低于由第一、第二和第三組分共同形成的展開面，在孔穿透之前所述孔的直徑小于平均聚集物直徑至少50％，條件是第二和第三組分以等于或低于混合(combined)相對(duì)濃度X存在。本發(fā)明的另外的一個(gè)重要的方面教導(dǎo)了可藥用制劑，其含有含水介質(zhì)中的液體囊泡的混懸液，所述囊泡被至少一種脂質(zhì)組分中形成的膜包圍并包含至少三種膜去穩(wěn)定組分，其中所述膜去穩(wěn)定組分含有至少一種表面活性劑、至少一種低級(jí)脂肪醇和至少一種非甾體類抗炎藥；從而所述膜去穩(wěn)定組分使得所得展開面聚集物相對(duì)于分別含有第一和第三或第一和第二組分的聚集物的適應(yīng)性增加。本發(fā)明的另外的一個(gè)重要的方面教導(dǎo)了可藥用制劑，其含有含水介質(zhì)中的液體囊泡的混懸液，所述囊泡被至少一種脂質(zhì)組分中形成的膜包圍并包含至少三種膜去穩(wěn)定組分，其中所述膜去穩(wěn)定組分含有至少一種表面活性劑、至少一種低級(jí)脂肪醇和至少一種非甾體類抗炎藥；從而所述膜去穩(wěn)定組分使得囊泡的可變形性增加，并且所述囊泡能夠穿透有孔屏障而其直徑改變不超過(guò)25％，其中穿孔前該孔平均直徑比聚集物直徑小至少50％。本發(fā)明的另外的一個(gè)重要的方面教導(dǎo)了可藥用制劑，其含有含水介質(zhì)中的液體囊泡的混懸液，所述囊泡被至少一種脂質(zhì)組分中形成的膜包圍并包含至少三種膜去穩(wěn)定組分，其中所述膜去穩(wěn)定組分含有表面活性劑、低級(jí)脂肪醇和非甾體類抗炎藥，其中與使用相同NSAID的溶液所得結(jié)果相比，所述膜去穩(wěn)定組分增加了所述囊泡穿透哺乳動(dòng)物皮膚的能力并且因此增加了皮膚中以及皮膚外NSAID的分布區(qū)域。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了含有可藥用制劑的囊泡，其中的磷脂酰膽堿起到第一組分的作用并且NSAID，諸如酮洛芬、雙氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氧萘丙酸或吡羅西康等為第三組分。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供含有非離子表面活性劑的藥物制劑，所述表面活性劑優(yōu)選為聚乙二醇-山梨聚糖-長(zhǎng)脂肪鏈酯、聚乙二醇-長(zhǎng)脂肪鏈酯或聚乙二醇-長(zhǎng)脂肪鏈醚，所述聚乙二醇鏈可以被聚羥乙烯極性基團(tuán)替代。具體優(yōu)選的為聚乙二醇-山梨聚糖-單油酸酯(例如，吐溫80)或月桂酸酯(例如，吐溫20)，或者聚氧乙烯-單油酸酯(例如，Cithrol10MO/ChemaxE-1000)或者月桂酸酯(例如，Cithrol10ML)，或者聚氧乙烯-油基-醚(例如，Brij98)或者-月桂基-醚(例如，Brij35)?；蛘撸c所述非離子表面活性劑的水溶性相似的非離子型磷脂也用作優(yōu)選的非離子表面活性劑。在本發(fā)明的相關(guān)的實(shí)施例中，所述含有醇的藥學(xué)上可接受的制劑，醇優(yōu)選選自正丙醇、異丙醇、2-丙醇、正丁醇、或者2-丁醇、1，2-丙二醇、或者1，2-丁二醇、它們的甲基或乙基衍生物、或乙醇。當(dāng)應(yīng)用乙醇時(shí)，選擇醇和酯的總濃度以確保實(shí)際有用的與穿孔聚集物結(jié)合的乙醇。本發(fā)明的另一方面提供一種藥物制劑，該藥物制劑的特征為整體pH值高于在溶液以及展開面聚集物中的NSAID的表觀電離常數(shù)(pKa)的對(duì)數(shù)，后者的pKa比前者的高。優(yōu)選地，整體pH值選擇為比展開面聚集物中的NSAID的pKa高0.2pH到2.2pH單位，更優(yōu)選的比該pKa高0.5pH到1.9pH單位，以及理想地比所述pKa高0.8pH到1.6pH。具體地，對(duì)特別有興趣的NSAID即酮洛芬或布洛芬，選擇的整體pH在6.4到8.3之間，更為優(yōu)選的在6.7到8之間以及最優(yōu)選的在7到7.7之間；對(duì)雙氯芬酸優(yōu)選的整體pH為6.2到8.1之間，更為優(yōu)選的在6.5到7.8之間以及最優(yōu)選的在6.8到7.5之間；與奈普生相應(yīng)的優(yōu)選pH值在6.3到8.2之間，更優(yōu)選在6.6到7.9之間以及更為優(yōu)選在6.9到7.6之間；對(duì)吡羅西康，選擇的混懸液的整體pH值應(yīng)當(dāng)在7.2到9之間，更優(yōu)選在7.3到8.5之間以及最為優(yōu)選在7.4到8.2之間。在本發(fā)明的另一個(gè)方面選擇所述藥物制劑的整體離子強(qiáng)度在0.005到0.3之間，更優(yōu)選的在0.01到pH0.2之間，以及最優(yōu)選在0.05到0.15之間。本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物制劑的粘性為50mPa到30.000mPa之間。優(yōu)選地，所述制劑粘性選自在100mPa到10.000mPa之間，更優(yōu)選在200mPa到5000mPa之間，以及最優(yōu)選在400mPa到2000mPa之間。為達(dá)到所述粘度，至少一種增稠劑應(yīng)加入至所述制劑中，所述制劑的精確選擇和濃度依賴于環(huán)境溫度、pH、離子強(qiáng)度、其它粘性調(diào)節(jié)劑(例如甘油)的存在，等。用于本發(fā)明的增稠劑物質(zhì)一般為可藥用的親水性聚合物，包括部分醚化的纖維素衍生物，諸如羧甲基-、羥乙基-、羥丙基-、羥丙基甲基-或甲基-纖維素；完全合成的親水性聚合物，包括聚丙烯酸酯(polyacrylate)、聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylate)、聚(羥乙基)-、聚(羥丙基)-、聚(羥丙基甲基)甲基丙烯酸酯、聚丙烯氰、甲基烯丙基磺基酯(methallyl-sulphonate)、聚乙烯、聚氧乙烯、聚乙二醇、聚乙二醇-交酯(polyethylenegluycol-lactide)、聚乙二醇-二丙烯酸酯(glycol-diacrylate)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidones)、聚乙烯醇(polyvinylalcohol)、聚(丙基甲基丙烯酰胺(propymethacrylamide))、聚(丙烯延胡索酸鹽-共-乙二醇(propylenefumarate-co-ethyleneglycol))、泊洛沙姆(poloxamer)、聚精氨酰胺(polyaspartamides)、(肼交聯(lián)(hydrazinecross-linked))透明質(zhì)酸、硅氧烷(silicone)；天然樹膠(naturalgum)，諸如藻酸鹽(alginate)、角叉菜膠(carrageenan)、瓜爾膠(guar-gum)、明膠、黃芪膠(tragacanth)、(?；?amidated0)果膠(pectin)、黃原膠(xanthan)、殼聚糖膠原(chitosancollagen)、瓊脂糖(agarose)；它們的混合物和其它衍生物或共聚物和/或其它生物學(xué)可接受的聚合物。所述藥劑中的大部分這種增稠劑以0.1w％到10w％的重量濃度應(yīng)用。為了應(yīng)用本發(fā)明的藥學(xué)制劑，下述親水性聚合物為優(yōu)選的，包括部分醚化的纖維素衍生物，諸如羰甲基-、羥乙基-、羥丙基-纖維素，或選自聚丙烯酸酯類的完全合成的親水性聚合物，諸如聚甲基丙烯酸酯、聚(羥乙基)-、聚(羥丙基)-、聚(羥丙基甲基)甲基丙烯酸酯，特別是卡伯姆(Carbopols)。最優(yōu)選地，在每種物質(zhì)或組合物中，這些增稠物質(zhì)選自通常用于皮膚的多糖及其衍生物，包括例如透明質(zhì)酸、羥丙基甲基纖維素；具體優(yōu)選聚丙烯酸酯，包括卡伯姆，例如卡伯姆等級(jí)974，980，981，1382，2984，5984。在卡伯姆(如卡伯姆974)中，使用于改善NSAID透屏障和皮膚遞送的基于混懸液的多組分制劑變濃，其中聚集物的濃度優(yōu)選為0.3w-％到5w-％，更好是0.5w-％到3w-％，最好是0.75w-％到1.75w-％。為獲得一定粘度的制造者的建議獲得具體的粘度可以與導(dǎo)濃度(guidingconcentration)結(jié)合以利用用于相似目的的制劑中的其它聚合物或聚合物組合物。本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案是在所述藥物制劑中使用至少一種抗氧劑，通常選自合成的酚化合物和它們的衍生物、含醌物質(zhì)(quinone-groupcontainingsubstances)、芳香胺、乙二胺衍生物、不同種類的酚酸、維生素E(tocopherol)和它的衍生物，其中包括相應(yīng)的酰胺和硫代咪唑羧酰胺(thiocarboxamide)類似物；抗壞血酸和它的鹽；伯氨喹(primaquine)、阿的平(quinacrine)、氯喹(chloroquine)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、硫唑嘌呤(azathiprine)、苯巴比妥(Phenobarbital)、乙酰氨基酚(acetaminephen)；氨基水楊酸(aminosalicylicacid)和它的衍生物、氨甲蝶呤、丙丁酚(probucol)、包括硫或磷酸鹽原子的抗氧劑、硫脲、螯合劑(chellatingagent)、各種內(nèi)源性防衛(wèi)系統(tǒng)(endogenousdefencesystem)或酶型抗氧劑(enzymicantioxidant)等。優(yōu)選至少兩種抗氧劑的組合物，一種是親脂的例如丁基羥基茴香醚(butylatedhydroxyanisol)(BHA)、丁羥甲苯(butylatedhydroxytoluene)(BHT)、雙-三-丁基酚或者特丁基對(duì)苯二酚(tertiarybutylhydroquinone)(TBHQ)，另一種為親水的，例如螯合劑，特別是EDTA、GDTA或者desferral，和/或?yàn)閬喠蛩猁}，例如焦亞硫酸鈉鹽或鉀鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽或者縮聚磷酸鹽。通常，使用的丁基羥基茴香醚(BHA)或者丁羥甲苯(BHT)濃度在0.001w-％和2w-％之間，更優(yōu)選在0.0025w-％和0.2w-％之間，最優(yōu)選0.005w-％和0.02w-％之間；EDTA或GDTA的濃度通常的選擇在0.001w-％到5w-％之間，優(yōu)選0.005w-％到0.5w-％之間，更優(yōu)選0.01w-％到0.2w-％之間并且最優(yōu)選0.05w-％到0.975w-％之間；亞硫酸鹽，例如偏亞硫酸鈉或鉀所用濃度范圍優(yōu)選在0.001w-％到5w-％之間，更優(yōu)選0.005w-％到0.5w-％之間，并且最優(yōu)選0.01w-％到00.15w-％之間。本發(fā)明藥物制劑的優(yōu)選實(shí)施方案包括濃度在0.1w-％到5w-％之間的至少一種殺微生物劑，所述殺微生物劑的作用適當(dāng)且是身體調(diào)節(jié)系統(tǒng)可接受的。同樣的，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選在所述藥物制劑中形成穩(wěn)定脂質(zhì)膜的磷脂化合物和去穩(wěn)定化該膜的第三表面活性劑類化合物的摩爾濃度比，應(yīng)在40/1到4/1之間，更優(yōu)選在30/1到7.5/1之間，最優(yōu)選在20/1到10/1之間。本發(fā)明還涉及試劑盒，包括在試管或者其它包裝的形式中的至少一個(gè)劑量的藥物制劑，所述制劑含有與適宜克服生物學(xué)障礙例如皮膚的聚集物相結(jié)合的NSAID。在本發(fā)明另一方面是提供通過(guò)在溫血哺乳動(dòng)物皮膚上應(yīng)用所述藥物制劑來(lái)治療外周疼痛和/或炎癥的方法。本發(fā)明另一方面是如需要使用用于該目的的非咬合(non-occlusive)的貼片，選擇每個(gè)區(qū)域的不同制劑劑量來(lái)控制NSAID遞送的深度。在本發(fā)明一個(gè)具體的實(shí)施方案中，在所述的藥物制劑中應(yīng)用至少一個(gè)劑量的NSAID，并且該應(yīng)用反復(fù)數(shù)次，例如達(dá)每天五次，如需要優(yōu)選每天兩次。目前優(yōu)選的藥物制劑中，第一組分即磷脂和第三組分即NSAID的摩爾范圍在10/1到1/1之間。兩中組分更優(yōu)選的摩爾比為5/1到2/1之間，或者更優(yōu)選在4/1到2.5/1之間，最優(yōu)選磷脂/NSAID的摩爾比例是3/1左右。最后，可以通過(guò)本發(fā)明想象使用透皮載體，通常為透屏障展開面聚集物(barrierpenetratingextendedsurfaceaggregate)的形式將NSAID遞送到皮膚下和皮下肌肉組織或者相鄰的關(guān)節(jié)?？梢杂糜谥苽浔景l(fā)明的藥物制劑的可能成分列在CosmeticIngredientReview(CIRCompendium)中已經(jīng)給出，其定期在華盛頓出版，并且在合適的食品和藥品管理局(FoodandDrugAdministration)或者其它國(guó)家管理機(jī)構(gòu)的出版物中公開，包括GRAS(GenerallyRecognisedAsSafe)化合物。本文另一目的是教導(dǎo)所述的兩親性物質(zhì)組合物作為例如藥物載體，藥物儲(chǔ)存劑(drugdepot)，或者用于其它種類的藥學(xué)或者生物學(xué)應(yīng)用的用途。為了此目的，所需展開面優(yōu)選為由至少一種第一組分物質(zhì)，至少一種第二和至少一種第三物質(zhì)形成的膜，它們共同圍繞微型液滴。有生物活性的物質(zhì)例如藥物，隨后在表面與所述的液滴結(jié)合或者主要摻入所述液滴中，由所述液滴攜帶到生物活性物質(zhì)起效的地方。制備組合物的相對(duì)詳細(xì)的介紹，作為本申請(qǐng)的主張，在EP0475160和US6165500中已經(jīng)給出，它們因此引入作為參考。當(dāng)使用過(guò)濾來(lái)制備聚集物混懸液時(shí)，用于勻漿的濾過(guò)物質(zhì)的孔徑在0.01μm到0.1μm之間，更優(yōu)選孔徑在0.02μm到0.3μm之間，且更優(yōu)選該孔徑在0.05μm到0.15μm之間。本申請(qǐng)此外教導(dǎo)制備組合物的適宜的方法，使得可通過(guò)制備生物學(xué)、化妝品和/或藥學(xué)活性劑的適宜配制劑來(lái)解決所述問(wèn)題，所述方法包括以下步驟a)選擇至少一種第一物質(zhì)和至少一種第二物質(zhì)其在與所述介質(zhì)接觸時(shí)共同形成展開面，以使由至少一種第一物質(zhì)和至少一種第二物質(zhì)形成的展開面與僅有的至少一種第一物質(zhì)形成的表面相比具有更強(qiáng)的適應(yīng)性，且僅由至少一種第二物質(zhì)形成的表面不展開；任選地b)選擇至少一種第一物質(zhì)和至少一種第二物質(zhì)其在與所述介質(zhì)接觸時(shí)共同形成展開面，以使由至少一種第一物質(zhì)和至少一種第三物質(zhì)形成的展開面與僅有的至少一種第一物質(zhì)形成的表面相比具有更強(qiáng)的適應(yīng)性，且至少一種第三物質(zhì)形成的表面不展開，條件是該物質(zhì)可自聚；和c)生成至少一種第一、至少一種第二和至少一種第三物質(zhì)的組合物，以使所得至少三組分組合物的表面比僅由至少一種第一物質(zhì)和一種第二物質(zhì)形成的表面或僅由至少一種第一物質(zhì)和一種第三物質(zhì)形成的表面更具有適應(yīng)性，通過(guò)受控機(jī)械斷裂的方法將至少兩種或所有三種所述物質(zhì)混入選也，優(yōu)選在與至少一種第三物質(zhì)存在下或混合前，以使所述第三物質(zhì)至少部分地通過(guò)受控機(jī)械斷裂摻入所述展開面以得到最終的制劑。特別優(yōu)選使用過(guò)濾、壓力變化或者機(jī)械勻漿或者其它的振動(dòng)、攪拌或者混合作為受控機(jī)械斷裂法。用于制備聚集物的液體介質(zhì)的所需中間或者最終特性在文章前面的段落已經(jīng)定義。本發(fā)明申請(qǐng)此外教導(dǎo)基于使用所述包括至少一種活性物質(zhì)的所述至少四元混合物的方法，所述活性物質(zhì)選自抗糖尿病藥、生長(zhǎng)因子、免疫調(diào)節(jié)劑、酶、識(shí)別分子、腎上腺皮質(zhì)激素抑制劑、腎上腺素阻斷劑、雄激素、抗雄激素藥、抗寄生蟲藥、促合成藥物、麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、復(fù)蘇藥、抗變應(yīng)性藥、抗心律不齊藥、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥、抗哮喘藥、支氣管解痙藥、抗生素、抗抑郁藥、抗精神病藥物、解毒藥、止吐藥、抗癲癇藥、抗纖維蛋白溶解劑、抗驚厥藥、抗膽堿能藥、酶、輔酶或相應(yīng)的抑制劑、抗組胺藥、抗高滲藥、藥物活性的生物抑制劑、抗低滲藥、抗凝血?jiǎng)⒖拐婢?、抗肌無(wú)力藥、抗帕金森或抗阿爾茨海默病的藥劑、消炎藥、解熱藥、抗風(fēng)濕藥、防腐劑、呼吸復(fù)蘇藥或呼吸刺激劑、支氣管擴(kuò)張劑、強(qiáng)心藥、化療藥、冠狀血管擴(kuò)張劑、細(xì)胞抑制劑、利尿劑、神經(jīng)節(jié)-阻斷劑、糖皮質(zhì)激素、antiflew劑、止血?jiǎng)?、安眠藥、免疫活性物質(zhì)、避孕藥、抗偏頭痛藥、鹽皮質(zhì)激素、嗎啡拮抗劑、肌松藥、麻醉藥、神經(jīng)治療劑、神經(jīng)松馳劑、神經(jīng)遞質(zhì)或其拮抗劑、肽、肽衍生物、眼用藥、擬交感神經(jīng)藥或交感神經(jīng)阻滯劑、副交感神經(jīng)阻滯劑或副交感神經(jīng)阻滯劑、抗牛皮癬藥、神經(jīng)性皮炎藥、散瞳劑、精神刺激劑、鼻用藥、睡眠誘導(dǎo)劑或其拮抗劑、鎮(zhèn)靜劑、解痙藥、抗結(jié)核劑、泌尿系用藥、血管收縮藥或血管舒張藥、抗病毒劑、創(chuàng)傷愈合物質(zhì)或上述藥物的組合物。上述的方法能夠依賴使用推薦的至少三種兩親性物質(zhì)，或者其它的溶解在生理學(xué)相容的極性液體包括水或者與水混溶性液體中，或者與極性溶液一起在溶劑化-介導(dǎo)劑中。使用輔溶劑(co-solvent)也是可以的。優(yōu)選地，制備所述的聚集物制劑的具體實(shí)施方法包括在所述極性溶液中制備所述聚集物制劑，所述聚集物制劑包括使雙分子層膜去穩(wěn)定化的至少一種表面活性劑或者表面活性劑樣兩親性物質(zhì)，以及至少一或多種膜去穩(wěn)定型，生物活性物質(zhì)或者另外的表面活性劑。在需要的情形下，該方法包括所述表面的形成是由通過(guò)向液相中添加一種或者多種制劑或者聚集物組分來(lái)誘導(dǎo)的，例如，通過(guò)使用從反相蒸發(fā)，注射或者透析，或者甚至通過(guò)附加的機(jī)械應(yīng)力。此外，可以優(yōu)選使用的制備方法中，所述的表面的形成是通過(guò)過(guò)濾誘導(dǎo)的，濾過(guò)物質(zhì)的孔寬度在0.01μm和0.8μm之間。最適當(dāng)?shù)倪x擇或者有利的孔徑有賴于所需終聚集物的大小以及預(yù)期的或者實(shí)現(xiàn)的混懸液經(jīng)過(guò)濾器的流量。更高的流出速率產(chǎn)生更強(qiáng)的剪切力和相對(duì)小的最終囊直徑，混懸液的粘度也是很重要的。當(dāng)使用過(guò)濾生產(chǎn)聚集物混懸液時(shí)，可以適當(dāng)順序(sequentially)或者平行(inparellel)使用許多過(guò)濾器。在前者的情況下，孔直徑在不同過(guò)濾器中可不同。制備本發(fā)明優(yōu)選的混懸液的優(yōu)選方法可以確保所述藥劑和載體在所述表面形成之后至少部分地結(jié)合。為了更方便，使得制劑分子相結(jié)合的所述的展開面，可以在制劑應(yīng)用前才制備。如果期望，并且可能，這些可以從適宜的濃縮液或者升華干燥物(lyophylisate)中得到。使用包含基于前描物質(zhì)組合物的所選藥物組合物的單獨(dú)容器是方便的。制造容器作為包裝的一部分也是很方便的。本發(fā)明申請(qǐng)此外教導(dǎo)通過(guò)應(yīng)用選擇適宜的藥物組合物在溫血?jiǎng)游锘蛘唠x體動(dòng)物中產(chǎn)生治療效果的方法，因此可依照本申請(qǐng)的權(quán)利要求選擇合適的物質(zhì)組合物。此處所述方法的特別應(yīng)用是選擇給藥體積以確保對(duì)藥劑劑量和治療應(yīng)用效果的控制?？梢詢?yōu)選，并且特別有價(jià)值地，可通過(guò)結(jié)合將藥物載于無(wú)藥物的聚集物混懸液，所述加載可在給藥前一天，在所得制劑給藥身體上或身體中之前，優(yōu)選360分鐘內(nèi)，更優(yōu)選60分鐘內(nèi)并且最優(yōu)選30分鐘內(nèi)進(jìn)行。依據(jù)本發(fā)明常用治療方法包括在溫血?jiǎng)游锷匣蝮w內(nèi)給予至少一個(gè)劑量的治療活性藥物組合物。最后，如所述，本發(fā)明教導(dǎo)發(fā)現(xiàn)適宜的組合物方法。該方法包括步驟a)決定與藥物結(jié)合的聚集物在混懸液中聚集物通過(guò)給定屏障或者不同屏障的孔的流量，作為穿過(guò)屏障的驅(qū)動(dòng)力或者驅(qū)動(dòng)壓的函數(shù)；b)描述合適模型的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中描述數(shù)據(jù)，所述模型與特征性流量相對(duì)于壓力的曲線或者穿透性相對(duì)于壓力曲線相擬合；c)推論特征系統(tǒng)參數(shù)，例如p*和Pmax，具體d)使用所述參數(shù)改善或者表征所用制劑。Eq.(*)是推薦并在本文中特別適合于描述和分析這些數(shù)據(jù)。實(shí)施例下面的例子是本發(fā)明的舉例而不是設(shè)置或者限定。所有溫度都是攝氏度。載體直徑是納米，壓力是帕斯卡(Pa)并且其它的單位與SI系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)應(yīng)。除非另有說(shuō)明，給出的比率或者百分比是摩爾比。除非另有詳細(xì)說(shuō)明，所有測(cè)量都是在室溫下進(jìn)行的。對(duì)于聚集物的適應(yīng)性/屏障轉(zhuǎn)運(yùn)阻力的測(cè)定，試驗(yàn)溫度恒定于正/負(fù)2攝氏度內(nèi)。對(duì)于聚集物尺寸的測(cè)定，溫度的精確度是正/負(fù)0.1攝氏度。整體混懸液的pH值由商用(凝膠)電極決定。除非另有說(shuō)明，全部使用的物質(zhì)被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的并且是p.a.品質(zhì)。摩爾質(zhì)量和所公開的參考數(shù)據(jù)是相同的?；鞈乙旱恼扯扔尚D(zhuǎn)粘度計(jì)(rotationviscosimeter)測(cè)量，通常是在室溫并使用20RPM，相應(yīng)于150l/s。屏障轉(zhuǎn)運(yùn)阻力聚集物適應(yīng)性的測(cè)定轉(zhuǎn)運(yùn)測(cè)試囊泡混懸液的屏障阻力，本申請(qǐng)人在早期的申請(qǐng)中稱作“滲透(permeation)”阻力。在本申請(qǐng)中，使用更精確的術(shù)語(yǔ)“穿透(penetration)”阻力來(lái)強(qiáng)調(diào)囊泡不是擴(kuò)散(＝滲透)過(guò)而是穿透過(guò)屏障的事實(shí)。在首次近似(firstapproximation)中，依靠簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)方法(SEM)并認(rèn)為屏障轉(zhuǎn)運(yùn)阻力(任意單位)與需要的壓力成比例(任意單位)，所述壓力為可以很好的功效驅(qū)動(dòng)相對(duì)較大囊泡混懸液穿過(guò)0.2微測(cè)計(jì)(micrometer)過(guò)濾器所需的壓力。(以我們的經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)平均孔徑直徑對(duì)于囊泡而言比150nm大至少40％或小至少50％時(shí)，且更優(yōu)選是至少100％小于測(cè)試混懸液中囊泡的平均直徑時(shí)，所述多孔過(guò)濾器可作為通透性屏障)。屏障轉(zhuǎn)運(yùn)阻力在別處(EP0475160和USP6165500)為相對(duì)單位1到10。在本申請(qǐng)中無(wú)論何時(shí)都用0.2微測(cè)計(jì)濾過(guò)器作為對(duì)照。屏障穿透性，更早的出版物稱其為滲透性(permeability)，以屏障阻力值的倒數(shù)來(lái)確定。聚集物適應(yīng)性是上述值的直接函數(shù)，其解釋可見于例如CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems13257-388(1996)或者Adv.DrugDeliveryRev.18349-378(1996)。使用相關(guān)的穿透性和屏障阻力值也是方便的。這些值以穿透力/滲透性比例或者對(duì)給出的混懸液及其支持介質(zhì)(例如水)測(cè)定的相應(yīng)屏障阻力值的比例給出，例如(相應(yīng)的)穿透力ηPrel＝P混懸液/P介質(zhì)。類似使用跨屏障流量數(shù)據(jù)(trans-barrierfluxdata)(利用恒定驅(qū)動(dòng)壓測(cè)定)，提供更多直接但仍是不同制劑的屏障穿透力/滲透性的相對(duì)測(cè)量值。理論上這些比較和計(jì)算的解釋在CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems13257-388(1996)中已經(jīng)給出。為了獲得絕對(duì)屏障轉(zhuǎn)運(yùn)阻力或者穿透力數(shù)據(jù)，并且為了在分子方面解釋這些值，改進(jìn)的分析方法是需要的，這些在定義段落中已經(jīng)簡(jiǎn)單扼要的被描述(具體參見e.q.(*))。為了獲得絕對(duì)穿透力-和這些聚集物適應(yīng)性-數(shù)據(jù)，跨屏障流量是第一個(gè)被測(cè)量連續(xù)測(cè)定的。(這可如本申請(qǐng)或者在Biochim.Biophys.Acta1368201-215(1998)中描述進(jìn)行。)測(cè)試混懸液的屏障阻力/穿透力值然后以流量-壓力數(shù)據(jù)利用e.q.(*)根據(jù)前述內(nèi)容計(jì)算出。從計(jì)算的阻力/穿透力值，描述混合聚集物適應(yīng)性的方便參數(shù)被推斷出，例如通過(guò)推定aa＝1/p*。聚集物適應(yīng)性因而由獲得最大可得流量-壓力比的預(yù)先確定的實(shí)際相關(guān)分?jǐn)?shù)所需的反向壓差確定；使用50-60％最大的穿透力標(biāo)準(zhǔn)給出了合理的結(jié)果。具體地，本申請(qǐng)給出的全部p*值相當(dāng)于Pmax-值的57％，如果給出的混懸液-屏障化合物的最大穿透力不能被測(cè)量，屏障相對(duì)于混懸有測(cè)試聚集物的介質(zhì)的穿透力被用作替代Pmax＝fx混懸介質(zhì)流量/驅(qū)動(dòng)壓。比例系數(shù)(proportionalityfactor)然后通常為比57％低三倍(并且更通常為2倍)小于，以允許輕微的摩擦作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果在附圖4和5？中已經(jīng)給出。后面的附圖也是圖示了參數(shù)″p*″(在壓力單位中，并且和屏障轉(zhuǎn)運(yùn)阻力成比例)和“最大穿透力”(＝Pmax；在流量每壓力單元中，并且指示屏障孔隙率(porosity))的意義。聚集物大小(直徑)測(cè)定平均聚集物(最經(jīng)常為囊泡)直徑用動(dòng)力光散射(dynamiclightscattering)來(lái)測(cè)量(少部分例子使用MalvernZeta-Sizer儀器并且絕大多數(shù)例子使用設(shè)備ALV5000correlator。累積量分析方法和″Contin″軟件包的執(zhí)行被用于分析Zeta-Sizer獲得的相關(guān)曲線。為了分析測(cè)量ALV使用由制造商轉(zhuǎn)運(yùn)的軟件(累積量分析(cumulantanalysis)或者″Contin″)。實(shí)施例1-120組分37.74-84.5mg大豆磷脂酰膽堿(SPC，-85％純度，MFC)作為乙醇溶液導(dǎo)入SPC/EtOH＝1/1V/V并且包括大約10％帶電的磷脂(大概陰離子的磷脂酰甘油)187-34.9mg聚山梨聚糖酯(Polysorbate)(吐溫80，藥用等級(jí)；MDC1)5.6-20rel.mol-％十二烷基硫酸鈉(SDS，p.a.；MDC2)替換磷脂到給定量ad1ml等張的磷酸鹽緩沖溶液(pH＝7.2)目標(biāo)為了測(cè)試膜去穩(wěn)定之間的協(xié)同作用，和從而增加聚集物適應(yīng)性，與磷脂聯(lián)用的兩種不同表面活性劑的活性作為堿性膜形成系統(tǒng)組分?；鞈乙褐苿榱酥苽淞字?表面活性劑的比率范圍在1/1到9/1的一個(gè)系列，磷脂和表面活性劑的需要量滴加入緩沖溶液中形成10％磷脂混懸液。這些首先在室溫下攪拌5天并且然后預(yù)過(guò)濾通過(guò)0.8微測(cè)計(jì)聚碳酸酯過(guò)濾器來(lái)減小起始聚集物直徑。在測(cè)試過(guò)濾器中，囊泡平均直徑(2rves)被確定并且證實(shí)超過(guò)孔指定直徑即大約0.2微米的的至少2倍。這些通過(guò)動(dòng)力光反射例如使用MalvernZeta-Sizer設(shè)備完成。轉(zhuǎn)運(yùn)(穿孔)能力。轉(zhuǎn)運(yùn)阻力以不能穿過(guò)無(wú)菌固定器中的0.2微米過(guò)濾器的測(cè)試混懸液體積換算。(使用方便(ready-to-use)，商業(yè)上可使用的Sartorius(Gttingen，Germany)的“blue”過(guò)濾器單元用于測(cè)試。)當(dāng)相對(duì)SPC含量低于6/1(SPC/Tw)時(shí)，這些顯示轉(zhuǎn)運(yùn)阻力隨吐溫含量的增加而減少；也可參見EP0475160中的實(shí)施例40-49。通過(guò)存在于混合的聚集物中的十二烷基硫酸鈉該傾向得到增強(qiáng)。后者使得穿過(guò)半透屏障所需最小量的吐溫逐漸更加低于相對(duì)濃度值。例如，當(dāng)在混合的兩親性聚集物中12mol-％SPC被SDS替換時(shí)，混懸液可以擠過(guò)0.2微米小孔的屏障而幾乎沒有轉(zhuǎn)運(yùn)阻力，即使當(dāng)相對(duì)的SPC/Tween濃度低到15/1時(shí)也如此。在這些測(cè)試系列中測(cè)量到，增加SDS的濃度不可以更進(jìn)一步改善情況。相反地，減少SDS的濃度到并且相對(duì)于SPC低于10mol-％顯示了所得四元混懸對(duì)穿透力的明顯破壞作用。對(duì)于SPC/吐溫7/1(在SDS濃度為10mol-％時(shí))和SPC/吐溫4/1，當(dāng)SDS濃度在大約2mol-％和5mol-％之間時(shí)，相當(dāng)?shù)偷霓D(zhuǎn)運(yùn)阻力現(xiàn)在可被測(cè)量，這可以在附圖6中看出。相反地，不合SDS和/或含有少量吐溫和SDS的混懸液的最大屏障阻力值為10，所述性質(zhì)接近常見單組分脂質(zhì)體的性質(zhì)，該脂質(zhì)體的阻力系數(shù)也為10。測(cè)驗(yàn)后囊泡直徑的測(cè)定進(jìn)一步確定囊泡依然比指定孔徑大至少1.3倍。實(shí)施例121-129組分14.2mg聚山梨聚糖酯(吐溫80)85.8mg大豆磷脂酰膽堿(SPC)和實(shí)施例1-120一樣0-17.5rel.mol-％十二烷基硫酸鈉(SDS)，相當(dāng)于SPC并且替換磷脂到給出的量ad1ml等張的磷酸鹽緩沖溶液(pH＝7.2)目標(biāo)與實(shí)施例1-120一樣，測(cè)試不同的表面活性劑對(duì)展開面聚集物特性上的協(xié)同作用。混懸液制備用來(lái)制備囊泡混懸液的方法與實(shí)施例1-120的是相同的。測(cè)試系列間的唯一明顯的差異為稍大于實(shí)施例121-129使用囊泡的平均直徑和多分散性(polydispersity)。聚集物混懸液的轉(zhuǎn)運(yùn)能力(孔穿透能力和適應(yīng)性).為了用混懸液流量(＝跨屏障流量)定義半透屏障的阻力特性，使用與實(shí)施例1-120相同的方法。為確定最大化跨屏障混懸液流量和最小化屏障轉(zhuǎn)運(yùn)阻力值所需表面活性劑SDS的最小量，測(cè)定該阻力作為在雙分子層中相對(duì)SDS濃度的函數(shù)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提示的閾限在大約6mol-％，其中在2-6mol％的區(qū)域不確定。這些和第一實(shí)驗(yàn)系列(實(shí)施例1-120)的結(jié)果相一致，除了測(cè)量的阻力值現(xiàn)在稍增高。這些可以通過(guò)不同的起始囊泡直徑和多分散性來(lái)解釋。該結(jié)果在下面的表格中給出。表格1SDS對(duì)混合磷脂膜通過(guò)有空半透屏障的所受阻力的影響，所述SDS作為除了吐溫80(MDC1；10mol-％rel.相對(duì)于SPC)之外的第二物質(zhì)(MDC2)，，所述混合磷脂膜包括磷脂酰膽堿(SPC；MFC)作為基本結(jié)構(gòu)單元，且所述孔比平均聚集物直徑小至少～50％。實(shí)施例130-131組分52.1mg大豆磷脂酰膽堿(SPC)，實(shí)際量＝52.2mg-Na膽固醇mg量45.2mg聚山梨聚糖酯(吐溫80)5，10，15mol-％膽酸鈉＝Na膽固醇(相對(duì)于混懸液SPC)ad1ml等張磷酸鹽緩沖溶液(pH＝7.2)目標(biāo)與實(shí)施例1-120一樣，但是使用不同的帶電表面活性劑(用膽酸鹽替代SDS)混懸液制備始混懸液同前面實(shí)施例進(jìn)行制備。但是，為了在實(shí)際測(cè)定前使測(cè)試制劑中制備更均一的囊泡，起始混懸液通過(guò)80nm孔的過(guò)濾器進(jìn)行預(yù)過(guò)濾。通過(guò)動(dòng)力光散射利用ALV5000correlator和個(gè)人電腦確定出雙分子層囊泡的直徑大約120nm。囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)活性(孔穿透能力/適應(yīng)性)實(shí)際的轉(zhuǎn)運(yùn)測(cè)試由相當(dāng)窄的孔(30nm)過(guò)濾器完成，使用加在濾器上的不同壓力表征這些半透過(guò)濾器的穿透力。這些顯示含10mol-％和15mol-％膽酸鹽(cholate)的囊泡的穿透力相當(dāng)，超過(guò)了孔穿透能力(penetrationability)，并且從而超過(guò)僅含有5mol-％膽酸鹽作為第三膜去穩(wěn)定組分的囊泡的適應(yīng)性(cf.附圖3)。這些結(jié)果表明第二表面活性劑合并到磷脂質(zhì)雙分子層中不能適當(dāng)?shù)卦黾幽みm應(yīng)性，這可根據(jù)圖7的模型結(jié)果推定。實(shí)施例132-138組分參見表2大豆磷脂酰膽堿(SPC)參見表2酮洛芬鈉(Ketoprofen，sodium)(KT)參見表2聚山梨聚糖酯(吐溫80)ad1ml磷酸鹽緩沖溶液(pH＝7.2)目標(biāo)檢測(cè)在磷脂(SPC)混懸液中去穩(wěn)定化膜藥物(KT)和表面活性劑(吐溫80)聯(lián)用對(duì)混合聚集物適應(yīng)性和相對(duì)透屏障能力的協(xié)同效應(yīng)。檢測(cè)混懸液制劑.使用機(jī)械勻漿法將一定量的磷脂和藥物量引入混懸液。產(chǎn)生的平均聚集物直徑大約100nm。囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)活性(孔穿透能力/適應(yīng)性)測(cè)試混懸液從用氮?dú)庠鰤旱娜萜髦械牧鞒隽?efflux)作為時(shí)間的函數(shù)被測(cè)量，來(lái)確定物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)測(cè)量容器開口前方的20nm孔過(guò)濾器的壓力依賴性。根據(jù)測(cè)定的流量數(shù)據(jù)，定義測(cè)試混合兩親性囊泡的適應(yīng)性的有效“屏障穿透力”的計(jì)算如本文所述。標(biāo)準(zhǔn)曲線也在壓力p*方面進(jìn)行分析，p*需達(dá)最大可能混懸液流量/壓力比的57％。系列測(cè)試的結(jié)果顯示酮洛芬和吐溫都可以作為膜去穩(wěn)定組分。因此，參考沒有KT或者吐溫80的脂質(zhì)體混懸液，這兩個(gè)系統(tǒng)組分中的任一個(gè)與簡(jiǎn)單的磷脂酰膽堿相比均改善了測(cè)試混懸液的屏障穿透能力。當(dāng)所述膜去穩(wěn)定化組分被聯(lián)用時(shí)，展開面聚集物適應(yīng)性能力增加到適當(dāng)非離子吐溫-堿性Transfersome混懸液的測(cè)量值，其中表面活性劑濃度大大高于在所述四元混合物中的濃度。表2中給出的數(shù)據(jù)證明了該結(jié)論。將所述數(shù)據(jù)與簡(jiǎn)單的緩沖液流體(Ref.fluid)的數(shù)據(jù)比較，其中懸浮有混合SPC/KT/吐溫囊泡。表2各種四元混懸液的孔穿透試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和擬合結(jié)果(fitresult)，所述四元混懸液包含共混懸在緩沖溶液中的磷脂(SPC；MFC)、藥物(KT；MDCl)和吐溫80(MDC2)；TL＝磷脂總量。實(shí)施例139-142組分75.0mg大豆磷脂酰膽堿(SPC)，使用飽和的醇溶液SPC量＝75mg-表3給出的Brij98含量25.0mg酮洛芬鈉(KT)參見表3Brij98Ad1ml磷酸鹽緩沖溶液(pH＝7.2)目標(biāo)檢測(cè)在脂質(zhì)(SPC)展開面聚集物中不同的表面活性劑(Brij)與膜去穩(wěn)定化藥物(KT)聯(lián)用時(shí)的適應(yīng)性/孔穿透力支持活性?；鞈乙褐苽浠旧吓c實(shí)施例132-135相同。囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)活性(孔穿透能力/適應(yīng)性)為了檢測(cè)增強(qiáng)SPC/KT三元混懸液的適應(yīng)性是否是吐溫的特點(diǎn)，研究作為第四組分的另外的表面活性劑的效果。為了避免陰離子KT和這些添加劑之間的不良靜電交互作用，選擇不帶電的Brij98(油酰-鏈，20氧基亞烷基(oxyethylene)單元每分子)。所得SPC/KT/Brij3/1/0-0.323w/w/w混合物的穿透力最后使用eq.(*)計(jì)算出。利用Brij98進(jìn)行的類似系列測(cè)量的結(jié)果在表3中給出。表3包含不同相對(duì)濃度的磷脂(SPC；MFC)、藥物(KT；MDC1)和Brij98(MDC2)的混懸液的跨屏障流量的擬合結(jié)果，以e.q.(*)為基礎(chǔ)，其中SPC和Brij一同代表脂質(zhì)總量(TL)。§所述誤差僅涉及分析而并非實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的不確定性，例如例16超出了80％。實(shí)施例143-146組分100mg總脂質(zhì)(TL，包括SPC和吐溫80)參見表4大豆磷脂酰膽堿(SPC)參見表4吐溫80參見表4雙氯芬酸參見表4乙醇(EtOH)5.25苯甲醇Ad1g154mM磷酸鹽緩沖溶液，pH＝7.2目標(biāo)檢測(cè)表面活性劑(吐溫80)和藥物雙氯芬酸作為兩種膜去穩(wěn)定兩親物質(zhì)，以及短鏈醇(乙醇)作為附加并可能的第二膜去穩(wěn)定兩親性物質(zhì)的效果。囊泡制備.如WO98/17255的實(shí)施例8描述的基本上相同，但是用更新的屏障穿透實(shí)驗(yàn)測(cè)定囊泡聚集物適應(yīng)性。為了與以前的實(shí)驗(yàn)比較，檢測(cè)有相似的總體組合但缺少乙醇的囊泡(參見實(shí)施例)，結(jié)果在附圖8和表4中給出。由于孔穿透實(shí)驗(yàn)的測(cè)量范圍有限，僅可獲得在該測(cè)試系列中檢測(cè)的展開面聚集物的適應(yīng)性的大致評(píng)估。包含乙醇的制備物在缺乏該醇時(shí)測(cè)定的p*評(píng)估值從4.8MPa降低到-1.6MPa。(須知，但是在這些實(shí)驗(yàn)中的實(shí)驗(yàn)變異率至少50％，這是由于在表4中給出的標(biāo)準(zhǔn)差僅來(lái)自擬合常規(guī)(fitroutine)。)改變的方向是合理的，但是在p*中計(jì)算出的絕對(duì)差是不顯著的。表4該實(shí)驗(yàn)的驅(qū)動(dòng)壓和聚集物適應(yīng)性分析結(jié)果。§所述誤差僅涉及分析而并非實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的不確定性，如實(shí)例16超出了80％。附圖8和表4給出的數(shù)據(jù)意味乙醇使得測(cè)試的脂質(zhì)聚集物的適應(yīng)性更高。與使用表面活性劑例如吐溫80(參見表2)相比，所述影響小得多。僅使用去穩(wěn)定膜藥物(雙氯芬酸)和短鏈乙醇作為現(xiàn)有技術(shù)公開的膜軟化物質(zhì)，因此僅僅生產(chǎn)的展開面聚集物的適應(yīng)性明顯不如本申請(qǐng)公開的制劑。具體地，WO98/17255實(shí)施例8描述的制劑是可以穿過(guò)有窄孔的半透屏障，但是留下更進(jìn)一步改善的空間。包含乙醇、裝載雙氯芬酸的囊泡其實(shí)比無(wú)乙醇囊泡適應(yīng)性更高。但是，即使前面的囊泡具有更高的p*值，并且因此所述囊泡適應(yīng)性遠(yuǎn)不及表2所述包含磷脂酰膽堿、非離子表面活性劑(吐溫80)和雙氯芬酸的三元混合物；表面活性劑氧膜去穩(wěn)定組分例如吐溫80的有益效果直接反映為改良制劑穿過(guò)屏障的p*值更低和/或流量更高。如果后一種制劑中包含乙醇結(jié)果幾乎不受影響。因此認(rèn)為足夠量的至少兩種膜去穩(wěn)定組分應(yīng)存在于展開面聚集物中以使所述展開面聚集物的適應(yīng)性最大化。像現(xiàn)有技術(shù)公開的僅使用脂質(zhì)、乙醇和藥物，對(duì)于達(dá)到目標(biāo)而言是不夠的。實(shí)施例147-150組分80.0-71.4mg大豆磷脂酰膽堿(SPC)20-28.6mg酮洛芬鈉(KT)，替代混懸液中的SPC以使兩親物質(zhì)量恒定ad1ml磷酸鹽緩沖液，pH＝7.2，如果需要用氫氧化鈉重調(diào)目標(biāo)為了證明酮洛芬(NSAID)可作為膜去穩(wěn)定組分并且可以致使混合兩親聚集物的展開面的適應(yīng)性足以穿透窄孔。測(cè)試混懸液的制備。使用機(jī)械勻漿將所述量的磷脂和藥物引入混懸液。產(chǎn)生的平均聚集物直徑大約100nm。作為參考，使用包含比例為3.75/1mol/mol的SPC和膽酸鈉的混懸液。囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)能力(孔穿透能力/適應(yīng)性)。測(cè)試混懸液從用氮?dú)庠鰤旱娜萜髦械牧鞒隽?efflux)作為時(shí)間的函數(shù)被測(cè)量，來(lái)確定物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)測(cè)量容器開口前方的20nm孔過(guò)濾器的壓力依賴性。根據(jù)測(cè)定的流量數(shù)據(jù)，定義測(cè)試混合兩親性囊泡的適應(yīng)性的有效“屏障穿透力”的計(jì)算如本文所述。標(biāo)準(zhǔn)曲線也在壓力p*方面進(jìn)行分析，p*需達(dá)最大可能混懸液流量/壓力比的57％。隨藥物濃度增加，計(jì)算出的p*值從2.41±0.15MPa減少(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)到1.66±0.07Mpa然后到1.36±0.10MPa。這些顯示了該藥物的膜去穩(wěn)定活性，可促進(jìn)雙分子層的柔韌性和滲透性。更詳細(xì)的信息在表5中給出，其顯示SPC/KT3/1mol/mol混合物和對(duì)照陰離子Transfersome混懸液的p*值基本上相同。從p*值推斷出囊泡適應(yīng)性，混懸液粘度效應(yīng)的影響必須被包括在內(nèi)或者必須已知為可忽略的。但是只要能夠與合適的對(duì)照制劑進(jìn)行比較則不存在上述問(wèn)題，所述對(duì)照可如下表最后一行所示進(jìn)行。在測(cè)試系列中和本文所述所有其它實(shí)施例中，在穿過(guò)窄孔后最終聚集物直徑比孔直徑大至少300％，并且通常大至少400％，最終與起始聚集物直徑比例通常＞0.70，意味低于30％，并且更經(jīng)常僅僅10-20％的斷裂(fragmentation)。表5擬合的結(jié)果，基于對(duì)以不同脂質(zhì)/藥物SPC/KT比例為特征的混懸液進(jìn)行的屏障穿透力(流量/壓力比)試驗(yàn)的eq.(*)?！焖稣`差僅涉及分析而并非實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的不確定性，后者經(jīng)常達(dá)20-30％?！臁爝@些Tfs嚢泡從3.75/1mol/mol的SPC/膽酸鈉混合物制備。附圖9表示這些試驗(yàn)的結(jié)果。實(shí)施例151-153組分75.0，75.0，37.7mg大豆磷脂酰膽堿(SPC)25.0，25.0，0.0mg酮洛芬鈉(KT)0.0，25.4，62.3mg吐溫800.0，0.0，37.7mg乙醇ad1ml磷酸鹽緩沖液(pH＝7.2)目標(biāo)檢測(cè)所述第二和第一膜去穩(wěn)定兩親物質(zhì)(分別為吐溫80，酮洛芬)對(duì)展開面聚集物適應(yīng)性的協(xié)同效應(yīng)?；鞈乙褐苽浠旧吓c實(shí)施例147-150的相同。囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)能力(孔可穿透能力/適應(yīng)性)含5mol-％吐溫的試驗(yàn)混懸液的跨屏障流量高于僅僅包含磷脂(作為基本(basic)兩親物質(zhì))和酮洛芬(作為表面活性膜去穩(wěn)定型表面活性劑樣兩親物質(zhì))組分的制劑。這些可以從附圖10看出，其說(shuō)明所述混懸液流量除以驅(qū)動(dòng)壓的壓力依賴性。實(shí)施例154-158聚集物的組分75.0mg大豆磷脂酰膽堿(SPC)實(shí)際值75mg-吐溫80的mg量25.0mg酮洛芬鈉(KT)參見下面的表格吐溫80ad1ml磷酸鹽緩沖液(pH＝7.2)對(duì)照緩沖液磷酸鹽緩沖液(pH＝7.2)目標(biāo)研究作為第二膜去穩(wěn)定兩親性物質(zhì)的表面活性劑的相對(duì)濃度對(duì)混合兩親性展開面聚集物的適應(yīng)性的影響?；鞈乙褐苽浜蛯?shí)施例147-150相同。囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)能力(孔可穿透能力/適應(yīng)性)數(shù)據(jù)，如在測(cè)試系列中測(cè)定的，確定并且擴(kuò)展了實(shí)施例147-150的發(fā)現(xiàn)。吐溫作為第二膜去穩(wěn)定組分改善測(cè)試混懸液的穿透屏障的能力，甚至當(dāng)所述四元組合物中該表面活性劑存在的量很小時(shí)也如此，只要吐溫的相對(duì)濃度為至少大約2.5mol-％，并且優(yōu)選5mol-％更好。表6中給出的數(shù)據(jù)證明了該結(jié)論。將所述數(shù)據(jù)和基于對(duì)照非離子吐溫的Transfersome制劑(對(duì)照Tfs)和混懸有合兩親物質(zhì)囊泡的緩沖流體(對(duì)照流體)作比較。實(shí)施例157的混懸液粘度在20RPM為730mPa左右。表6利用包含磷脂(SPC；穩(wěn)定的膜形成組分)，藥物(KT；1St膜去穩(wěn)定組分)，和吐80(第二膜去穩(wěn)定組分)的不同四元混懸液進(jìn)行的孔穿透實(shí)驗(yàn)的擬合結(jié)果，所述所述組分以不同的相對(duì)吐溫80濃度共混懸在緩沖溶液中?！焖稣`差僅涉及分析而并非實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的不確定性，后者經(jīng)常達(dá)20-30％。對(duì)照Tfs囊泡從等摩爾的(50/50mol/mol)SPC/膽酸鈉混合物中制備。實(shí)施例159-160組分43.65mg大豆磷脂酰膽堿(+95％＝PC)72.00mg吐溫8034.35mg酮洛芬鈉(KT)6.08mg氫氧化鈉5.25mg苯甲醇36.51mg乙醇96％ad1g154mM磷酸鹽緩沖溶液，pH＝7.4目標(biāo)總的來(lái)說(shuō)證實(shí)了本申請(qǐng)中描述制劑的新穎性。為了該目的，前述相關(guān)專利(申請(qǐng))給出的最接近實(shí)例根據(jù)這些現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)中全部可能的有關(guān)清楚教導(dǎo)重現(xiàn)。選擇相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)步驟，但使用更先進(jìn)的分析方法?；鞈乙褐苽湟环矫?，作為膜去穩(wěn)定組分的表面活性劑吐溫80的濃度為USP6165500實(shí)施例40-49(或者其等效的EP0475160A1)建議的水平。對(duì)于接近零的混合物選擇磷脂酰膽堿和吐溫80的等摩爾混合物，這是由于以其倒數(shù)表示的混合物適應(yīng)性與被測(cè)屏障阻力成比例。另一方面，部分電離的酮洛芬與雙分子層結(jié)合并且使得這樣的膜更加柔韌，其用作第二去穩(wěn)定組分。這樣的藥物用法在WO98/17255中用于兩種不同NSAID雙氯芬酸和布洛芬，例如在實(shí)施例8-17和18-25中。檢測(cè)的膜組成因此與在表6中建議的最適宜的SPC/KT比率相對(duì)應(yīng)，所述比例用于具有增加的摩爾SPC/KT/吐溫80比例的SPC/KT/吐溫80混合物。酮洛芬的重量百分比相對(duì)于脂質(zhì)總濃度為大約3/1，并且因此與WO98/17255中所述雙氯芬酸的實(shí)例類似，其中包括摩爾比4/1到1/4。也與WO98/17255中一致，等用張的磷酸鹽緩沖液混懸產(chǎn)生的混合脂質(zhì)囊泡。以給定比例混合的組分的水合作用產(chǎn)生清澈的、微黃色的液體。這是指示膠束混懸液(micellarsuspension)并且表明測(cè)試的混合的脂聚集物的膠體性質(zhì)不穩(wěn)定(colloidallynotstable)。通過(guò)動(dòng)力光散射測(cè)定在這種混懸液中聚集物的平均直徑證實(shí)了所述結(jié)論(平均顆粒直徑大約22nm，其與存在的囊泡是不相容的)。用從15％總脂質(zhì)到10％總脂質(zhì)的相應(yīng)緩沖溶劑稀釋所述制劑，所得基本相同的結(jié)果進(jìn)一步支持所述結(jié)果。基于現(xiàn)有關(guān)于磷脂酰膽堿通過(guò)吐溫80增溶的信息，即使通過(guò)相對(duì)表面活性劑濃度減少2倍，從而產(chǎn)生加載大約30mol-％酮洛芬的SPC/吐溫802/1mol/mol混合物，但仍然得到不穩(wěn)定的聚集物。添加超過(guò)實(shí)施例158中所述的低相對(duì)摩爾濃度的吐溫80可使三組分磷脂聚集物去穩(wěn)定到溶解的點(diǎn)，或者接近這個(gè)點(diǎn)。來(lái)自專利WO98/17255andEP0475160A1中相關(guān)的試驗(yàn)教導(dǎo)的組分因此不能達(dá)到展開面聚集物要求的穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)并且因而不能表示相對(duì)于本申請(qǐng)的現(xiàn)有技術(shù)到。對(duì)比實(shí)驗(yàn)161-162組分66.71mg大豆磷脂酰膽堿(SPC)11.00mg吐溫8022.21mg酮洛芬0.00/66.71mg乙醇(EtOH；例如分別為實(shí)施例16和17)11.56mgNaOH(30％)0.50mg偏亞硫酸氫鈉(Nametabisulphite)1.00mg乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)0.20mg丁羥甲苯(BHT)1.46mg對(duì)羥基苯甲酸甲酯(methylparabene)1.00mg沉香醇(linalool)5.25mg苯基醇(苯甲基醇)ad1g7.8mM磷酸鹽緩沖溶液，pH＝7.2目標(biāo)第一，檢測(cè)乙醇增加膜去穩(wěn)定性和聚集物適應(yīng)性的效果，所述乙醇濃度為以前的發(fā)明所述的(參見USP6165500或者等效的EP0475160A1)。結(jié)果在表7中給出，確定了現(xiàn)有技術(shù)提出的聚集物適應(yīng)性是遠(yuǎn)遠(yuǎn)劣于所述新制劑。第二，檢測(cè)系統(tǒng)穩(wěn)定劑(偏亞硫酸氫鈉；EDTA，BHT，苯甲醇)對(duì)展開面聚集物基本的特性的影響。結(jié)果證實(shí)確定這些添加劑對(duì)決定混懸液通過(guò)半透屏障的能力的關(guān)鍵系統(tǒng)參數(shù)即壓力p*和聚集物適應(yīng)性的影響兵分不能接受的。混懸液制備。將含有濃度相應(yīng)于實(shí)施例157的、不含乙醇和酮絡(luò)芬的17.04％的總脂質(zhì)的囊泡中間體制備物與和乙醇等量的SPC混合。所述過(guò)程與WO98/17255給出的實(shí)施例8-17盡可能相匹配。為達(dá)到藥物制劑的需要，數(shù)種混懸液穩(wěn)定物質(zhì)(EDTA，BHA，對(duì)羥基苯甲酸甲酯和苯甲基醇)包含在制劑中。如實(shí)施例147-150所述進(jìn)行定性。表7實(shí)例15和16驅(qū)動(dòng)壓和聚集物適應(yīng)性分析的結(jié)果?！焖稣`差僅涉及分析而并非實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的不確定性。具體地，驅(qū)動(dòng)囊泡穿過(guò)窄孔要求的壓力，p*，在乙醇存在時(shí)從0.233MPa減少到0.133mpa；減少量大約40％，并且因此接近無(wú)意義的限度(對(duì)照的參見表6)。原因是有限的實(shí)驗(yàn)分辨率(resolution)，p*的分辨率在所研究的情況下是20-30％。絕對(duì)地講，并且與由吐溫80(cf.表6和7)引起的聚集物適應(yīng)性的陽(yáng)性效果量級(jí)進(jìn)行比較，公開在USP6165500，EP0475160A1和WO98/17255的乙醇范圍只適度的增加測(cè)試聚集物的適應(yīng)性。相似的結(jié)論通過(guò)對(duì)比USP6165500中實(shí)施例50-61(或者等效的EP0475160A1)可得到。此外比較對(duì)比實(shí)驗(yàn)161和162和157的結(jié)果，證實(shí)了測(cè)試系統(tǒng)防腐劑(偏亞硫酸氫鈉；EDTA；BHT，苯甲醇)既不消極地影響所需展開面聚集物適應(yīng)性，也不改變驅(qū)動(dòng)適當(dāng)?shù)幕鞈乙恨D(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)納米級(jí)(nano-porous)孔屏障所需的壓力。實(shí)施例163-165組分75mg大豆磷脂酰膽堿(SPC)25mg酮洛芬鈉(KT)參見下面的表格吐溫80(mol-％參照SPC)ad1ml水或者50mM緩沖溶液(pH＝7.2)目標(biāo)為了檢測(cè)整體無(wú)機(jī)電解液的離子強(qiáng)度對(duì)在這些電解液中的混合兩親物質(zhì)聚集物的適應(yīng)性的影響。混懸液穿透力和定性測(cè)試混懸液基本上如實(shí)施例147-150所述制備，除了在其中的緩沖溶液有時(shí)換為和實(shí)際上相同pH值的水交換。這具有重要影響。當(dāng)pH接近7的整體電解質(zhì)溶液的電離強(qiáng)度(I)變化時(shí)，酮洛芬分散和在Transfers混懸液中的電離程度也變化。這改變了(很可能降低)展開面聚集物的適應(yīng)性，當(dāng)基于給定制劑組合物設(shè)計(jì)產(chǎn)品時(shí)需考慮這一點(diǎn)。這方面的實(shí)驗(yàn)證據(jù)在表8中給出。表8以在不同的緩沖系統(tǒng)中的KT作為藥物的不同四元混懸液的擬合結(jié)果，所述結(jié)果基于跨屏障流量/驅(qū)動(dòng)壓比(屏障穿透力)公式。實(shí)施例166-167組分75.0mg大豆磷脂酰膽堿(SPC)25mg酮洛芬鈉(KT)12.4mg吐溫80ad1ml緩沖溶液pH＝7.4和pH＝7.7混懸液制備和特性參見前面的系列實(shí)驗(yàn)。目標(biāo)檢測(cè)電離的酮洛芬對(duì)裝載混合脂質(zhì)體囊泡的藥物的適應(yīng)性的影響，其中所述電離在pKa(KT)～6.4之上隨pH增加。結(jié)論證實(shí)包含三種兩親組分的簡(jiǎn)單制劑的適應(yīng)性依賴于其中唯一的可滴定組分酮洛芬的電離狀態(tài)。詳細(xì)的結(jié)論在下表9中給出。表9在不同pH值時(shí)KT-Tfs混懸液的壓力標(biāo)準(zhǔn)化的跨屏障流量的擬合結(jié)果，其以eq.(*)為基礎(chǔ)。實(shí)施例168-169組分100mg/ml大豆磷脂酰膽堿(SPC)大單室囊泡混懸液254mg/ml酮洛芬鈉(KT)，在溶液中緩沖液pH＝7.2和pH＝7.7在實(shí)驗(yàn)中混合來(lái)增加KT在SPC聚集物混懸中的相對(duì)比例目標(biāo)測(cè)試酮洛芬增溶化(solubilise)磷脂質(zhì)雙分子層膜的能力。結(jié)論酮洛芬增溶化大豆磷脂酰膽堿(SPC)膜的能力是通過(guò)在連續(xù)加入1M酮洛芬溶液的條件下測(cè)量大單室囊泡混懸液(10w-％)的濁度而確定的。第一個(gè)測(cè)試系列中在pH為7.4的50mM磷酸鹽緩沖液，其中多于50％的藥物被電離并且超過(guò)50％的藥物是囊泡結(jié)合的(vesicle-bound)，但是主要為不帶電形式，其不能明顯去穩(wěn)定化磷脂膜。像前面實(shí)施例證明的那樣，SPC囊泡在測(cè)試條件下的溶解不可測(cè)定，盡管存在一些電離的酮洛芬，但是其為部分去穩(wěn)定化的。第二個(gè)試驗(yàn)是在pH11.6完成的，在此條件下全部的酮洛芬分子是去質(zhì)子化的并且因此具有最大的增溶作用，即膜去穩(wěn)定化能力。當(dāng)在囊泡雙分子層中藥物的摩爾比例大于酮洛芬/SPC～10.8/1摩爾/摩爾時(shí)，觀察到SPC膜的增溶作用。SPC-酮洛芬的結(jié)合從而生產(chǎn)出有膜增溶能力的弱結(jié)合型(weaklybound)復(fù)合物。實(shí)施例170-174組分75.0mg大豆磷脂酰膽堿(SPC)(SPC，使用標(biāo)準(zhǔn)的乙醇溶液)實(shí)際量＝75mg-Brij含量25.0mg酮洛芬鈉(KT)參見下面的表格Brij98ad1ml磷酸鹽緩沖液(pH＝7.2)目標(biāo)證明不同于吐溫80的另一表面活性劑Brij在增加混懸液中的酮洛芬/SPC展開面通過(guò)聚集物窄孔的流量中的用途?；鞈乙褐苽浔旧虾蛯?shí)施例147-150相同。流量測(cè)定。包括SPC、KT和一些情況下包含Brij的展開面聚集物混懸液的流量通過(guò)使用與聚集物適應(yīng)性測(cè)定相同的設(shè)備測(cè)量。僅有的不同是混懸液定性只使用單一的驅(qū)動(dòng)壓。為了對(duì)比，計(jì)算裝載KT的和空BrijTransfers的比例(＝相對(duì)流量)。表10中已經(jīng)給出用Brij98進(jìn)行的系列實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，Brij98為在極性端有20個(gè)OE單元的聚氧化乙烯-油基-醚。表10混合的兩親物質(zhì)混懸液在0.1Mpa的驅(qū)動(dòng)壓下通過(guò)半透屏障中的20nm孔的流量。實(shí)施例175-178KTForm(制劑)B(Expt175)的組分重量-％2.857酮洛芬鈉(KT)7.143磷脂酰膽堿3.00甘油2.087氫氧化鈉50％(FCC)0.120磷酸鹽緩沖液0.100沉香醇0.100乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)1.250卡波姆9740.100卡波姆13421.000PropylenGlycol0.200對(duì)羥基苯甲酸乙酯(Ethylparaben)0.525苯甲醇0.020Butylatedhydroxytoluene81.499水KTForm(制劑)A(Expt176)的組分重量-％2.290酮洛芬鈉(KT)6.870大豆磷脂酰膽堿(SPC)0.850聚山梨聚糖酯(吐溫80)3.651乙醇96％0.930NaOH(氫氧化鈉)0.050偏亞硫酸氫鈉0.235磷酸緩沖鹽0.020丁羥甲苯(BHT)0.100乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)0.250甲基對(duì)羥基苯酸鹽(Methylparahydroxybenzoate)0.525苯甲醇0.100沉香醇1.250卡波姆(Carbopol980)3.00甘油79.879水可購(gòu)得的局部制劑Gabrilen(Expt.177)根據(jù)deskphysicians′reference，該制劑包括純凈水中的25mgKT/g凝膠，并補(bǔ)充了96％乙醇，3-丙醇，10％氨溶液和卡波姆。可購(gòu)得的口服制劑酮洛芬Ratiopharm(KTRatiopharm)(Expt.178)根據(jù)deskphysicians′reference，每一個(gè)薄膜片包括50mgKT，以及微晶纖維素、膠質(zhì)、二氧化硅、玉米淀粉、滑石、crosscarmelose鈉、硬脂酸鎂、hypromelose、聚乙二醇、甘油、染料E171和E172。包括展開面囊泡的A和B制劑的制備，其與實(shí)施例147-150描述基本上相同?？少?gòu)得的的比較物(comparator)可以從當(dāng)?shù)氐乃幏劫?gòu)買并且使用。方法測(cè)試的豬被編號(hào)并且將中央靜脈導(dǎo)管被植入到動(dòng)物中。每一個(gè)動(dòng)物后肢應(yīng)用區(qū)域用電動(dòng)剪毛機(jī)(clipper)剃毛并且用溫水和肥皂清理干凈。標(biāo)記然后，10cm×10cm(＝100cm2)的應(yīng)用區(qū)域。在取樣周期的計(jì)時(shí)零點(diǎn)，從每一個(gè)測(cè)試動(dòng)物取樣2ml血液到檸檬酸鹽包衣(citrate-coated)的小藥瓶中來(lái)產(chǎn)生血漿。豬被麻醉大約60分鐘并且將適當(dāng)?shù)臏y(cè)試藥用劑量應(yīng)用在豬的應(yīng)用部位或口服給藥。在應(yīng)用后0.5，1，2，3，5，8和12小時(shí)進(jìn)一步采集血樣(0.5每ml)。所述血樣被冷凍用于分析。對(duì)于經(jīng)過(guò)樣品勻漿以后的肌肉組織樣品，使用HPLC標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)量酮洛芬的濃度。曲線下面積(AUC)通過(guò)積分全部時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算。試驗(yàn)的結(jié)果在表11和圖11中給出。盡管各個(gè)藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)集非常分散，因?yàn)榻M較小可產(chǎn)生于平均值相當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)偏差，全面的數(shù)據(jù)分析證明至少三種兩親物質(zhì)組分的制劑在轉(zhuǎn)運(yùn)NSAID(酮洛芬)到皮膚應(yīng)用位點(diǎn)深處方面優(yōu)于兩種兩親物質(zhì)組分的制劑。研究的組織深度越深，觀察到的優(yōu)勢(shì)越大(表層肌肉＝0-1.5cm；深層肌肉＞1.5cm)。表11a曲線下面積(AUC0-8h[ng×mg-1×h])，在豬中以不同KT制劑測(cè)定。表11b表層肌肉組織的酮絡(luò)芬(KT)濃度(ng/mg)表11c深肌肉組織中酮絡(luò)芬(KT)濃度(ng/mg)實(shí)施例179-180在載體混懸液中酮洛芬組分(KT-Tfssol)重量-％3.435酮洛芬鈉(KT)10.305大豆磷脂酰膽堿(SPC)1.275聚山梨聚糖酯(吐溫80)5.477乙醇96％0.533NaOH(氫氧化鈉)0.235磷酸緩沖鹽0.050亞硫酸氫鈉0.020丁羥甲苯(BHT)0.100乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)0.250甲基對(duì)二羥基苯甲酸酯(Methylparahydroxybenzoate)0.525苯甲醇0.100沉香醇3.00甘油74.695水在載體凝膠中酮洛芬組分(KT-Tfssol)像實(shí)施例79中的一樣，除了第一個(gè)四組分被稀釋1.5倍并且Carbomer(卡波普980)被緩沖到pH＝7.2以外，被包括到最終濃度1.25w-％.目標(biāo)測(cè)定制劑粘度的和作為粘度調(diào)節(jié)劑的增稠物質(zhì)(thickeningagent)對(duì)加載NSAID的展開面聚集物將藥物(酮洛芬)遞送到皮膚應(yīng)用位點(diǎn)深處的能力的影響。方法與實(shí)施例175-178的相同，但包括非口服比較物。每一個(gè)組中總共使用四頭豬。曲線下面的面積(AUC)通過(guò)對(duì)在給藥位點(diǎn)深處的不同組織(血漿，沒有顯示)和肌肉中測(cè)出的PK(藥代動(dòng)力學(xué))數(shù)據(jù)進(jìn)行積分來(lái)計(jì)算。獲得的表層(0-1.5cm)和深層(＞1.5cm)肌肉結(jié)果在表12中給出，并且提示在KT-Tfs凝膠使用增稠物質(zhì)來(lái)獲得大約730mPa的所需混懸液粘度沒有有害影響。如果有影響的話，在測(cè)試凝膠中存在增稠物質(zhì)是有益的。表12a曲線下面積(AUC0-8h[ng×mg-1×h])，在豬身上測(cè)定的兩種載體-堿性酮洛芬(KT)制劑。表12b表層肌肉組織的KT濃度(ng/mg)表12c深層肌肉組織的KT濃度(ng/mg)權(quán)利要求1.藥物制劑，其基于混懸于適宜液體介質(zhì)中的至少一種第一(膜形成組分MFC)，至少一種第二(膜去穩(wěn)定組分MDC)，和至少一種第三(膜去穩(wěn)定組分MDC)兩親性組分的組合物，且所述制劑的形式為具有一或數(shù)層兩親性物質(zhì)包衣的相應(yīng)混合兩親性展開面聚集物(ESA)，其中所述包衣優(yōu)選為雙分子層樣，其中由上述三種組分的組合物形成所述的ESA具有與所述的液體介質(zhì)接觸的表面，該表面比只包所述含至少一種第二和至少一種第三兩親性組分的聚集物的通常表面平均大至少50％，條件為濃度相同并調(diào)整缺乏所述第一兩性組分(MFC)造成調(diào)整的物理-化學(xué)影響以后，所述制劑用于可為三種兩親性組分之一的活性組分的應(yīng)用、給藥或轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入并通過(guò)半透屏障的孔或其它狹窄諸如通過(guò)溫血?jiǎng)游锏钠つw等，具體可用于生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、免疫學(xué)或化妝品目的。2.混懸于適宜的液體介質(zhì)中的至少一種第一(膜形成組分MFC)，至少一種第二(膜去穩(wěn)定組分MDC)，和至少一種第三(膜去穩(wěn)定組分MDC)兩親性組分的組合物，其形式為有一或多層混合兩親性物質(zhì)包衣的混合的展開面聚集物(ESA)，其中所述包衣優(yōu)選為雙分子層樣，其中—所述至少一種第一物質(zhì)具有自聚的傾向，并且其在所述液體介質(zhì)中的溶解度比所述至少一種第二和所述一種第三物質(zhì)低至少10倍，從而允許所述第一物質(zhì)形成展開面，—所述至少一種第二物質(zhì)在所述液體介質(zhì)中的溶解度比所述至少一種第一物質(zhì)高至少10倍，并且在其單獨(dú)時(shí)傾向于形成或支持比只包含所述至少一種第一物質(zhì)的表面小至少2倍的表面的形成，—所述至少一種第三物質(zhì)在液體介質(zhì)中的溶解度也比所述第一物質(zhì)高至少10倍，并任選形成自聚物，所述自聚物的聚集數(shù)目比所述第一物質(zhì)的自聚物的聚集數(shù)目低至少10倍；和—包含所述至少一種第一、至少一種第二和至少一種第三物質(zhì)的展開面在平衡時(shí)比只由至少一種第二或一種第三物質(zhì)形成的表面大至少50％，條件是濃度相同且調(diào)整了缺失所述第一兩親性化合物(MFC)造成的物理-化學(xué)影響之后，所述組合用于將可為三種兩親性組分之一的至少一種活性成分應(yīng)用、給藥或轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入并通過(guò)半透屏障的孔或其它狹窄諸如通過(guò)溫血?jiǎng)游锏钠つw等，具體可用于生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、免疫學(xué)或化妝品目的。3.懸浮于適宜的液體介質(zhì)中的展開面聚集物(ESA)，其包含至少一種(膜形成組分，MFC)、至少一種第二(膜去穩(wěn)定組分，MDC)和至少一種第三(膜去穩(wěn)定組分，MDC)物質(zhì)，上述物質(zhì)都是兩親性物質(zhì)，所述展開面聚集物允許所述的ESA通過(guò)具有的孔半徑比平均ESA半徑小至少40％的屏障，所述平均ESA半徑是在該ESA已經(jīng)透過(guò)屏障的孔并推定其幾何形狀為球形的條件下測(cè)定的。4.一種制劑，其基于以懸浮于適宜的液體介質(zhì)中的至少一種第一(膜形成組分MFC)，至少一種第二(膜去穩(wěn)定組分MDC)，和至少一種第三(膜去穩(wěn)定組分MDC)兩親性組分的組合物，且所述制劑的形式為具有一或多層混合兩親性物質(zhì)包衣的相應(yīng)的混合兩親性展開面聚集物(ESA)，其中所述包衣優(yōu)選為雙分子層樣，且其中所述的MFC單獨(dú)形成的展開面聚集物的聚集數(shù)目為至少5000，優(yōu)選大于10,000，且兩種MDC各自及其組合可形成與所述適宜液體介質(zhì)接觸的較小聚集物，所述較小聚合物沒有充分展開的表面且聚集數(shù)目小于5000，優(yōu)選小于1000。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合物，其中所述的展開面是膜表面的形式。6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中與僅由至少一種第一物質(zhì)形成的表面或僅由至少一種第一和至少一種第三物質(zhì)形成的表面相比，所述至少一種第二物質(zhì)增強(qiáng)了包含所述至少一種第一、至少一種第二和至少一種第三物質(zhì)的展開面的柔韌性。7.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中與僅由至少一種第一物質(zhì)形成的表面或僅由至少一種第一和至少一種第三物質(zhì)形成的表面相比，所述至少一種第二物質(zhì)和一種第三物質(zhì)共同增強(qiáng)了包含所述至少一種第一、至少一種第二和至少一種第三物質(zhì)的展開面的通透性。8.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述至少一種第二物質(zhì)或所述至少一種第三物質(zhì)增強(qiáng)了耐受高曲率的能力，所述能力可通過(guò)評(píng)價(jià)包含所述一種第一、所述一種第二和所述一種第三物質(zhì)的展開面在通過(guò)狹窄時(shí)對(duì)于強(qiáng)迫高曲率的相對(duì)穩(wěn)定性，所述狹窄的最大直徑比僅由至少一種第一物質(zhì)形成的展開面的平均直徑小至少1.4倍。9.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述至少一種第一物質(zhì)與至少一種第二物質(zhì)或至少一種第三物質(zhì)的溶解度相差平均為至少10倍。10.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述至少一種第二物質(zhì)與至少一種第三物質(zhì)的溶解度相差平均至少2倍。11.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述至少一種第二物質(zhì)或至少一種第三物質(zhì)的親水-親油比為10-20。12.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中與所述一種第一和所述一種第三物質(zhì)聯(lián)合使用的至少一種第二物質(zhì)的濃度低于這樣一種該第二物質(zhì)的濃度的80％，所述后一濃度使得僅含所述至少一種第一和所述一種第二物質(zhì)的聚集物對(duì)周圍應(yīng)力的適應(yīng)性與所有至少三種物質(zhì)的所選組合物一樣，其中所述一種第二和所述一種第三物質(zhì)可以互換。13.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述至少一種第二物質(zhì)或所述至少一種第三物質(zhì)的濃度可以為權(quán)利要求8定義的相對(duì)濃度的至少0.1％。14.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述至少一種第二物質(zhì)或所述至少一種第三物質(zhì)的濃度可以為權(quán)利要求8定義的相對(duì)濃度的至少1-80％。15.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中與所述一種第一和所述一種第二物質(zhì)的組合物聯(lián)合使用的所述至少一種第三物質(zhì)的相對(duì)濃度為系統(tǒng)中所述至少一種第三物質(zhì)的最大可能濃度的0.1％以上，其可a)通過(guò)所述第三物質(zhì)在該系統(tǒng)中或在所述至少三種組分的聚集物中的溶解度定義，或b)由所述至少一種第三物質(zhì)對(duì)所述至少三種組分的聚集物的穩(wěn)定性的負(fù)作用決定，其中所述一種第三和一種第二物質(zhì)也可互換。16.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中與所述一種第一和所述一種第二物質(zhì)聯(lián)合使用的所述至少一種第三物質(zhì)的相對(duì)濃度為所述至少一種第三物質(zhì)的最大可能濃度的1％-99％之間，a)如通過(guò)所述第三物質(zhì)在該系統(tǒng)中或在所述至少三種組分的聚集物中的溶解度來(lái)定義，b)或由所述至少一種第三物質(zhì)對(duì)所述至少三種組分的聚集物的穩(wěn)定性的不利作用決定，其中所述一種第三和一種第二物質(zhì)也可互換。17.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中與所述一種第一和所述一種第二物質(zhì)聯(lián)合使用的所述至少一種第三物質(zhì)的相對(duì)濃度為所述至少一種第三物質(zhì)的最大可能濃度的10％-95％，如通過(guò)所述第三物質(zhì)在所述系統(tǒng)中或在所述聚集物中的溶解度來(lái)定義，或由所述至少一種第三物質(zhì)對(duì)所述至少三種組分的聚集物的穩(wěn)定性的不利作用決定，其中所述一種第三和一種第二物質(zhì)也可互換。18.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中與所述一種第一和所述一種第二物質(zhì)聯(lián)合使用的所述至少一種第三物質(zhì)的相對(duì)濃度為所述至少一種第三物質(zhì)的最大可能濃度的25％-90％，如通過(guò)所述第三物質(zhì)在系統(tǒng)中或在所述聚集物中的溶解度定義，或由所述至少一種第三物質(zhì)對(duì)所述至少三種組分的聚集物的穩(wěn)定性的不利作用決定，其中所述一種第三和一種第二物質(zhì)也可互換。19.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所有至少三種兩親性物質(zhì)的總干重為0.01重量-％到50重量-％，所述至少三種兩親性物質(zhì)共同形成具有展開面的高適應(yīng)性聚集物。20.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所有至少三種物質(zhì)的總干重為0.5重量-％到30重量-％，所述至少三種物質(zhì)共同形成具有展開面的高適應(yīng)性聚集物。21.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所有至少三種物質(zhì)的總干重為1重量-％到15重量-％，所述至少三種物質(zhì)共同形成具有展開面的高適應(yīng)性聚集物。22.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中包含所述至少三種物質(zhì)的高適應(yīng)性展開面具有相應(yīng)的平均半徑為15nm到5000nm的平均曲率。23.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中包含所述至少三種物質(zhì)的高適應(yīng)性展開面具有相應(yīng)的平均半徑為30nm到1000nm的平均曲率。24.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中包含所述至少三種物質(zhì)的高適應(yīng)性展開面具有相應(yīng)的平均半徑為40nm到300nm的平均曲率。25.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中包含所述至少三種物質(zhì)的高適應(yīng)性展開面具有相應(yīng)的平均半徑為50nm到150nm的平均曲率。26.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的物質(zhì)的組合物，其中懸浮有展開面并包含一價(jià)和/或多價(jià)離子的電解液的濃度和組成被選擇為具有I＝0.001到I＝1的離子強(qiáng)度，所述展開面包含至少一種第一、至少一種第二和至少一種第三物質(zhì)。27.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的物質(zhì)的組合物，其中懸浮有包含至少一種第一、至少一種第二和至少一種第三物質(zhì)的展開面并包含一價(jià)和/或多價(jià)離子的電解液的濃度和組成被選擇為具有如下所述的pH值a)與所述至少一種第二物質(zhì)的表觀電離常數(shù)(pKa)的對(duì)數(shù)接近的值，條件是后者是可單-可電離的，或者接近使所述至少一種第二物質(zhì)的溶解度最大化的pKa的值，條件是后者具有數(shù)個(gè)可電離的基團(tuán)，或者b)接近是所述至少三種物質(zhì)中分解最快或最敏感物質(zhì)的最佳pH值，條件是所述至少一種第二物質(zhì)是不可電離的。28.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的物質(zhì)的組合物，其中極性介質(zhì)的pH值是pH＝pKa-3到pH＝pKa+3之間，且包含至少一種第一、至少一種第二和至少一種第三物質(zhì)的展開面懸浮于所述極性介質(zhì)中。29.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中在液體介質(zhì)中溶解度較小、和/或在所述系統(tǒng)中為膜構(gòu)建物質(zhì)的至少一種第一物質(zhì)是脂質(zhì)，而在液體介質(zhì)中溶解度較大和/或增加所述展開面的可耐受表面曲率或適應(yīng)性的至少一種第二物質(zhì)是膜去穩(wěn)定兩親性物質(zhì)，其通常為表面活性劑，且所述至少一種第三物質(zhì)是具有可獨(dú)立增加所述展開面的可耐受表面曲率或適應(yīng)性的能力的生物學(xué)活性兩親性物質(zhì)，或者是與所述至少一種第二物質(zhì)不同的表面活性劑。30.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述分子以懸浮或分散于液體介質(zhì)中的微小液滴的形式排列，并由能夠自聚的至少一種第一物質(zhì)以及均為兩親性物質(zhì)的至少一種第二物質(zhì)和至少一種第三物質(zhì)形成的一或數(shù)層包衣包被，從而使得a)前一物質(zhì)和后兩種物質(zhì)在適宜液體介質(zhì)中的溶解度差異為至少10倍，或b)至少一種第二和第三物質(zhì)中的溶解度更大的物質(zhì)形成的同源聚集物或至少一種第一、至少一種第二和至少一種第三物質(zhì)的異源聚集物的平均半徑小于所述三種物質(zhì)中溶解度最小的至少一種第一物質(zhì)的同源聚集物的平均半徑。31.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中至少一種第一物質(zhì)是極性或非極性的表面形成脂質(zhì)。32.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中展開面中的至少一種第一物質(zhì)具有形成雙分子層膜的能力，并優(yōu)選獨(dú)自形成雙分子層。33.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中至少一種第一物質(zhì)在極性液體介質(zhì)中的溶解度為10-12M到10-7之間。34.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中形成展開面的至少一種第一物質(zhì)選自生物來(lái)源的脂質(zhì)或類脂、相應(yīng)的合成脂質(zhì)、或其修飾物。35.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中形成展開面的至少一種第一物質(zhì)選自甘油酯、糖脂、甘油磷脂、類異戊二烯脂、神經(jīng)鞘脂、類固醇、甾醇或固醇、含硫的脂質(zhì)、包含至少一個(gè)碳水化合物殘基的脂質(zhì)或其它極性脂肪衍生物。36.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中形成展開面的所述至少一種第一物質(zhì)選自磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸、鞘磷脂、神經(jīng)鞘氨醇磷脂、糖鞘脂、腦苷脂、神經(jīng)酰胺聚己糖苷、硫脂、鞘縮醛磷脂或神經(jīng)節(jié)苷脂。37.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述展開面形成物質(zhì)選自脂質(zhì)，所述脂質(zhì)具有一個(gè)或兩個(gè)不必相同的脂肪鏈，具體是具有?；?、烷?；?、烷基-、亞烷基-、鏈烯?；?、烷氧基的脂肪鏈，或具有ω-環(huán)己基-、環(huán)丙基-、異-或反異分支片段的鏈或相應(yīng)鏈的混合物。38.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述形成展開面的物質(zhì)選自具有下列基團(tuán)的脂質(zhì)正癸基、正十二烷基(月桂基)、正十四烷基(肉豆蔻基)、正十六烷基(鯨蠟基)、正十八烷基(硬脂烷基)、二十烷基(花生基)、二十二烷基(山俞基)或二十四烷基(木素基)，9-順-十二烯基(月桂烯基)、9-順-十四烯基(肉豆蔻烯基)、9-順-十六烯基(棕櫚烯基)、9-順-十八烯基(巖芹烯基)、6-反-十八烯基(反巖芹烯基)、9-順-十八烯基(油烯基)、9-反-十八烯基(反油烯基)、9-順-二十烯基(gadoleinyl)、9-順-二十二烯基(鯨蠟烯基)、或9-順-二十四烯基(神經(jīng)烯基)，正癸烷氧基、正十二烷氧基(月桂烷氧基)、正十四烷氧基(肉豆蔻烷氧基)、正十六烷氧基(棕櫚烷氧基)、正十八烷氧基(硬脂烷氧基)、正二十烷氧基(花生烷氧基)、正二十二烷氧基(山俞烷氧基)、或正二十四烷氧基(木素烷氧基)，9-順-十二烯氧基(月桂烯氧基)、9-順-十四烯氧基(肉豆蔻烯氧基)、9-順-十六烯氧基(棕櫚烯氧基)、6-順-硬脂烯氧基(巖芹烯氧基)、6-反-硬脂烯氧基(反巖芹烯氧基)、9-順-十八烯氧基(油烯氧基)、9-反-十八烯氧基(反油烯氧基)、9-順-二十烯氧基(gadoleinyloxy)、9-順-二十二烯氧基(鯨蠟烯氧基)、或9-順-二十四烯氧基(神經(jīng)烯氧基)，9-順-十二烯酰氧基(月桂烯酰氧基)、9-順-十四烯酰氧基(肉豆蔻烯酰氧基)、9-順-十六烯酰氧基(棕櫚烯酰氧基)、6-順-硬脂烯酰氧基(巖芹烯酰氧基)、6-反-硬脂烯酰氧基(反巖芹烯酰氧基)、9-順-硬脂烯酰氧基(油烯酰氧基)、9-反-硬脂烯酰氧基(反油烯酰氧基)、9-順-二十烯酰氧基(gadoleinoyloxy)、9-順-二十二烯酰氧基(鯨蠟酰氧基)、或9-順-二十四烯酰氧基(神經(jīng)烯酰氧基)，或相應(yīng)鞘氨醇衍生物鏈。39.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述至少一種第二物質(zhì)是表面活性劑。40.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述表面活性劑選自非離子型、兩性離子型、陰離子型和陽(yáng)離子型表面活性劑。41.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述表面活性劑在于其中制備展開面的極性液體中的溶解度為10-6M到10-2M之間。42.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述表面活性劑選自下組長(zhǎng)鏈脂肪酸或長(zhǎng)鏈脂肪醇、長(zhǎng)鏈脂肪胺鹽，例如烷基-或鏈烯?；?三甲基-、-二甲基-和-甲基-胺鹽，烷基-或鏈烯?；?硫酸鹽，或一價(jià)的以下鹽膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、甘氨膽酸鹽、甘氨脫氧膽酸鹽、?；敲撗跄懰猁}、牛磺膽酸鹽、?；?或鏈烯酰基-二甲基-氨基氧化物、長(zhǎng)脂肪鏈，例如烷酰，二甲基-氨基氧化物，且具體是十二烷基二甲基-氨基氧化物，長(zhǎng)脂肪鏈例如烷基-N-，甲基葡萄糖胺和烷酰基-N-甲基葡萄糖胺，N-長(zhǎng)脂肪鏈-N，N-二甲基甘氨酸，例如N-烷基-N，N-二甲基甘氨酸，3-(長(zhǎng)脂肪鏈-二甲基銨)烷基磺酸，例如3-(酰二甲基銨)-烷基磺酸鹽，磺基琥珀酸鹽的長(zhǎng)脂肪鏈衍生物、長(zhǎng)脂肪鏈-磺基甜菜堿，例如N-?；?磺基甜菜堿，長(zhǎng)脂肪鏈甜菜堿、聚乙烯-乙二醇-酰苯基醚，聚乙烯-長(zhǎng)脂肪鏈-醚例如聚乙烯-?；?，聚乙二醇-異長(zhǎng)脂肪鏈醚，例如聚乙二醇-異?；?，聚乙二醇-山梨聚糖-長(zhǎng)脂肪鏈酯，例如聚乙二醇-山梨聚糖-?；?，具體是聚乙二醇-單月桂酸酯(如吐溫20)、聚乙二醇-山梨聚糖-一油酸(如吐溫80)、聚乙二醇-長(zhǎng)脂肪鏈醚，如聚乙二醇-酰基醚(布里杰系列)或者相應(yīng)的聚乙二醇-?；?賣澤系列)和聚氧乙烯蓖麻油40(CremophorEL)，山梨聚糖-單長(zhǎng)脂肪鏈，例如烷基化物(Arlacel或司盤系列)，長(zhǎng)脂肪鏈-N-甲基葡萄糖胺，例如?；?N-甲基葡萄糖胺或烷?；?N-甲基葡萄糖胺，長(zhǎng)脂肪鏈硫酸酯，例如烷基-硫酸酯及其鹽；長(zhǎng)脂肪鏈硫糖苷，例如烷基硫糖苷，各種糖類的長(zhǎng)脂肪鏈衍生物，例如戊糖、己糖和二糖，具體是烷基-葡萄糖苷和麥芽糖苷；其它溶血脂，例如常見磷脂的長(zhǎng)脂肪鏈衍生物，具體是溶血甘油磷酰膽堿(＝溶血卵磷脂)、溶血甘油磷酰乙醇胺(＝溶血腦磷脂)、溶血甘油磷脂酸、溶血甘油磷酰，溶血甘油磷酰絲氨酸、相應(yīng)的短鏈磷脂及膜去穩(wěn)定寡肽或多肽。43.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中如果所述至少一種第三物質(zhì)不帶電，則所述至少一種第二物質(zhì)帶電，并且如果所述至少一種第三物質(zhì)帶電，則所述至少一種第二物質(zhì)不帶電，相似的組合也可用于所述至少一種第一和一種第二物質(zhì)或用于所述至少一種第一和一種第三物質(zhì)。44.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中由至少一種第一、一種第二和一種第三物質(zhì)形成的表面包含1％到75％的帶電組分，所述三種物質(zhì)中至少一種帶電。45.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中由至少一種第一、一種第二和一種第三物質(zhì)形成的表面包含5％到50％的帶電組分，所述三種物質(zhì)中至少一種帶電。46.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中由至少一種第一物質(zhì)、一種第二物質(zhì)和一種第三物質(zhì)形成的表面包含10％到30％的帶電組分，所述三種物質(zhì)中至少一種帶電。47.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中表面支持型至少一種第一物質(zhì)是磷脂酰膽堿，磷脂酰乙醇胺-N-單-或N-二-甲基，磷脂酸或其甲酯、磷脂酰絲氨酸和/或磷脂酰甘油，且可獨(dú)立形成小聚集物的至少一種第二物質(zhì)是溶血磷脂，具體是溶血磷脂酸、溶血甲基磷脂酸、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂膽堿，部分N-甲基化的溶血磷脂酰乙醇胺，一價(jià)的膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、甘氨膽酸鹽、甘氨脫氧膽酸鹽、?；悄懰猁}，或具有足夠極性的甾醇衍生物，月桂酸鹽、肉豆蔻酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、棕櫚油酸鹽、反油酸鹽或其它的長(zhǎng)鏈脂肪酸鹽和/或吐溫-、賣澤-、或布里杰-表面活性劑，或Triton、長(zhǎng)鏈脂肪磺酸鹽，-磺基甜菜堿、-N-葡萄糖胺或山梨聚糖(Arlacel或司盤)型表面活性劑。48.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述至少一種第三物質(zhì)是可以使脂質(zhì)膜不穩(wěn)定的生物活性兩親性物質(zhì)，所述至少一種第三物質(zhì)如果不是與至少一種第二物質(zhì)不同的表面活性劑，則是從相似的表面活性劑種類中選出的。49.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中至少一種第三或一種第二物質(zhì)在極性液體中的溶解度為5×10-6M到1M。50.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中至少一種第三兩親生物質(zhì)或至少一種第二兩親性物分子吸附到脂質(zhì)雙分子層膜的表面，但是可以與其中形成有所述展開面的極性液體很好地混合或相容。51.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中至少一種第三或一種第二物質(zhì)是藥物。52.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中具有生物活性的兩親性化合物可以作為藥物，所述兩親性化合物是具有通式(1)的取代的銨化合物其中a)Ra代表疏水基，Rb、Rc和Rd獨(dú)立地各自代表氫、C1-C4-烷基、2-羥乙基、烯丙基或環(huán)-C3-C6-烷基-C1-C3-烷基、或Rb、Rc和Rd基團(tuán)中的2個(gè)共同代表被-HN-、-N(C1-C4烷基)、-N(2-羥乙基)-、或氧中斷的C4-或C5-亞烷基，或；b)Ra和Rb是2個(gè)疏水基或共同代表疏水基，Rc和Rd獨(dú)立地各自代表氫、C1-C4-烷基、烯丙基或環(huán)-C3-C6-烷基-C1-C3-烷基，或c)Ra、Rb和Rc共同代表疏水基，Rd代表氫或C1-C4-烷基，A代表可藥用酸如具有以下通式的羧酸鹽的陰離子Ra-COO-Y+(2)其中Ra代表疏水基，Y+代表可藥用堿如具有如下通式的α氨基酸化合物的陽(yáng)離子其中Ra代表疏水基，Rb和Rc獨(dú)立地各自代表氫或C1-C4-烷基，如具有以下通式的磷酸單酯其中Ra代表疏水基，Y+代表可藥用堿的陽(yáng)離子，或如具有疏水基團(tuán)Ra和親水基團(tuán)咪唑啉、咪唑啶或肼基的化合物的酸加成鹽。53.前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述可作為藥物的、具有生物學(xué)活性的至少一種第三或一種第二兩親性物質(zhì)，是通式1的取代的銨化合物，其中a)疏水基可以是被氧或硫原子中斷的脂肪族烴基，其可以包括-CO(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-O-C(＝O)-NH-或羥基，并且可以被1-3單環(huán)、脂肪族或芳香族烴基，被二-或三-環(huán)、芳香族或部分飽和的烴基，被單環(huán)、芳香族、部分飽和或飽和的雜環(huán)或被二或三環(huán)、芳香族、部分飽和或苯并-稠合雜環(huán)取代，或者可以是單-環(huán)、脂肪族或芳香族烴基或雙環(huán)、芳香族或苯并-稠合烴基，且所述親水基具有通式其中Rb、Rc和Rd獨(dú)立地各自代表氫、C1-C4-氫、C1-C4-烷基或2-羥乙基，或其中Rb、Rc和Rd中的兩個(gè)基團(tuán)共同代表哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、1-(2-羥乙基-哌嗪或嗎啉，且其它基團(tuán)代表氫，或b)疏水基Ra和Rb可以是兩個(gè)脂肪族烴基，可以被一或兩個(gè)單環(huán)、脂肪族或芳香族烴基取代或被取代的、單環(huán)、芳香族、部分飽和或飽和的雜環(huán)取代，或Ra和Rb共同代表單環(huán)、芳香族、飽和的、部分飽和的或苯并-稠合雜環(huán)，且親水基具有以下通式其中Rc和Rd獨(dú)立地各自代表氫或C1-C4-烷基，或c)疏水基是Ra、Rb和Rc共同形成的，并代表芳香族、部分飽和或苯并-稠合雜環(huán)，且親水基具有以下通式其中Rd代表氫或C1-C4-烷基，優(yōu)選甲基，A-是可藥用酸的陰離子，或通式2的羧酸鹽，其中疏水基Ra可以是脂肪族烴基，其可被單環(huán)、芳香族烴基，或被二-或三-環(huán)、芳香族或部分飽和的烴基，被單環(huán)、芳香族或部分飽和的雜環(huán)或被二-或三-環(huán)、芳香族、部分飽和或苯并-稠合雜環(huán)或被類固醇基團(tuán)，或者Ra可以是單環(huán)、芳香族烴基，二-或三-環(huán)、芳香族或部分飽和的烴基，單環(huán)、芳香族或部分飽和的雜環(huán)或二-或三-環(huán)、芳香族或部分飽和的或苯并-稠合雜環(huán)，且Y+是可藥用堿的陽(yáng)離子。54.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中可作為藥物的所述至少一種第三或一種第二兩親性物質(zhì)，是取代的銨化合物或可通過(guò)鹽形成轉(zhuǎn)變?yōu)殇@化合物的相應(yīng)氨基化合物，諸如氯化乙酰膽堿(acetylcholinechloride)、氯化醋甲膽堿(methacholinechloride)、卡巴膽堿(carbachol)、蕈毒堿(muscarine)、毛果蕓香堿(pilocarpine)、檳榔堿(arecoline)、phyostigmine、新斯的明(neostigmine)、溴吡斯的明(pyridostigminebromide)、5-羥色胺(serotonin)、組胺(histamine)、色胺(tryptamine)、蟾蜍色胺(bufotenine)、西洛西賓(psilocybin)、嗎啡(morphine)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、左啡諾(levorphanol)、可待因(codeine)、二氫可待酮(hydrocodone)、氧可酮(ocycodone)、烯丙嗎啡(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納屈酮(naltrexon)、丁丙諾非(buprenophine)、布托啡諾(butorphanol)、納布菲(nalorphine)、?？啥?pholcodine)、噴他佐辛(pentazocine)、開他敏(ketamine)、美他佐辛(metazocine)、噴他佐辛(pentazocine)、環(huán)佐辛(cyclazocine)、哌替啶(pethidine)、甲哌酮(cetobemidon)、阿法羅定(alphaphrodine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、普羅利定(prodilidine)、普羅法朵(profadol)、美沙酮(methadone)、去甲美沙酮(normethadone)、異美沙酮(isomethadone)、地匹哌酮(dipipanone)、非那多松(phenadoxone)、地美庚醇(dimephethanol)、右嗎拉胺(dextromoramide)、D-丙氧酚(D-propoxyphene)、1-芐基(benzyl)-2-二甲基氨甲基(dimethylaminomethyl)-1-丙酰氧四氫萘(propanoyloxytetralin)、曲馬多(tramadol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、地恩丙胺(diampromide)、非那丙胺(phenampromide)、丙吡胺(propiram)、替利定(tilidine)、美托哌丙嗪(metopholine)、依托尼泰(econitazene)、麥角胺(ergotamine)、二氫麥角胺(dihydroergotamine)、二氫麥角隱亭(dihydroergocryptine)、二甲麥角新堿(methysergide)、麥角乙脲(lisuride)、二甲替嗪(dimetotiazin)、dizotifen、奧昔托隆(oxetoron)、賽庚啶(cyproheptadine)、普魯卡因(procaine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、羥普魯卡因(hydroxyprocaine)、丙氧卡因I奧布卡因(propoxycaineIoxy-buprocaine)、propoxymetacaine、哌啶卡因(piridocaine)、亮氨卡因(leucinocaine)、布大卡因p丁卡因(butacaineptetracaine)、羥丁卡因(hydroxytetracaine)、cornecaine、edan、哌羅卡因(piperociane)、環(huán)甲卡因(cyclomethycaine)、對(duì)乙氧卡因(parethoxysaine)、司他卡因(stadacain)、辛可卡因(cinchocaine)、利多卡因(lidocaine)、吡咯卡因(pyrrocaine)、granocaine、布坦卡因(butanilicaine)、托利卡因(tolycaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、布比卡因(bupivaciane)、丙胺卡因(prilocaine)、卡鐵卡因(carticaine)、dipiperidon、普匹卡星(propicocaine)、達(dá)克羅寧(dyclonine)、普莫卡因(pramocaine)、福莫卡因(fomocaine)、奎尼卡因(quinisocaine)、普羅芬胺(profenamine)、異丙嗪(promethazine)、哌氰嗪(periciazine)、哌美他嗪(perimethazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、奮乃靜(perphenazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、三氟丙嗪(triflumpromazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、硫利達(dá)嗪(thioridazine)、美索達(dá)嗪(mesoridazine)、哌西他嗪(piperacetazine)、醋奮乃靜(acetophenazine)、乙基異丁嗪(ethymemazine)、二甲丙吖(dimethacrine)、羥乙哌卓(opipramol)、氯米帕明(clomipramine)、丙咪嗪(imipramine)、去甲丙咪嗪(desimipramine)、三甲丙咪嗪(trimipramine)、chloroprothixene、替沃塞噸(thiothixene)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)、噻庚英(thiepin)、普羅替林(protriptyline)、氮丙嗪(prothipendyl)、非莫西汀(femoxetin)、西酞普蘭(citalopram)、苯吡烯胺(zimelidine)、曲苯佐明(trebenzomin)、維洛沙嗪(viloxazine)、諾米芬嗪(nomifensine)、非莫西汀(femoxetin)、反苯環(huán)丙胺(tranylcygromine)、帕吉林(pargyline)、乙色胺(etryptamine)、氟西泮(flurazepam)、麥司卡林(mescaline)、Nalpha、Nalpha-二甲基(dimethyl)-色胺(tryptamine)、蟾蜍色胺(bufotenine)、二甲-4-羥色胺(psilocin)、psilocylein、東莨菪堿(scopolamine)、阿托品(atropine)、苯扎托品(benzatropine)、苯海索(trihexyphenidyl)、賽克利明(cycrimine)、二苯哌丙醇(pridinol)、biperidine、丙環(huán)定(procyclidine)、卡拉米芬(caramiphene)、芬格魯胺(phenglutarimide)、鄰甲苯海拉明(orphenadrine)、氯-吩惡嗪(chlor-phenoxamine)、美塞噸(metixen)、多沙普倫(doxapram)、安非他明(amphetamine)、去氧麻黃堿(methamphetamine)、環(huán)己丙甲胺(propylhexedrine)、普羅林坦(prolintane)、芬坎法明(fencamfamine)、methylphenidol、哌苯甲醇(pipradrol)、苯甲嗎啉(phenmetrazine)、安非拉酮(diethylpropion)、甲氯芬酯(meclofenoxat)、萘呋胺(naftidrofuryl)、右旋苯丙(dexamphetamine)、苯丁胺(phetermin)、氯苯丁胺(chlorphentermine)、苯氟拉明(fenfluramine)、安非拉酮(amfepramone)、苯甲嗎啉(phenmetrazine)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、筒箭毒堿(tubocumarin)、阿庫(kù)氯銨(alcuroniumchloride)、三乙基碘加拉明(gallamintriethiodide)、溴化己氨膽堿(hexacarbacholinebromide)、溴化雙哌雄雙酯(pancuroniumbromide)、氯化琥珀膽堿(suxamethoniumchloride)、溴化十烴季銨(decamethoniumbromide)、溴化丁基東莨菪堿(scopolaminebutylbromide)、貝弗寧甲硫酸鹽(bevoniummethylsulphate)、溴化戊乙酯(valethamatebromide)、溴甲胺太林(methantelinebromide)、胺苯戊酯(camylofine)、六氫芬寧(hexahydromadiphenine)、阿地芬寧(adiphenine)、苯胺硫酯(fenacarbamide)、芐達(dá)明(benzylclamine)、地他唑(ditaxol)、氯喹(chloroquine)、他莫昔芬(tamoxifen)、乙胺氧三苯醇(ethamoxytriphetol)、芬苯扎胺(phebenzamine)、曲吡那敏(tripelenamin)、氯芐吡二胺(chlorpyramine)、美吡拉敏(mepyramine)、間亞苯基(metaphenilene)、磺甲比林(metapyrilene)、氯吡林(chloropyrilene)、histpyrroclin、巴米品(bamipin)、西那利定(thenalidine)、克利咪唑(clemizole)、甲吡咯嗪(meth-dilazine)、氮異丙嗪(isothipendyl)、氧芬胂(oxomenazine)、苯海拉明(diphenhydramine)、甲氧拉敏(medrylamin)、chlorophenoxamine、silachlorophenoxamin、卡比沙明(carbinoxamine)、diphenpyraline、氯馬斯汀(clemastine)、阿美索-苯并環(huán)庚三烯(ametho-benzepine)、非尼拉敏(pheniramine)、氯酚紅(chlorophenamine)、溴非尼拉敏(bromo-pheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、賽利拉敏(cycliramine)、苯茚胺(phenindamine)、二甲茚啶(dimetindene)、賽庚啶(cyproheptadine)、酮替芬(ketotifen)、腎上腺素(adrenaline)、去甲腎上腺素(noradrenaline)、多巴胺(dopamine)、異腎上腺素(nordefrin)、乙基去甲腎上腺素(ethylnorepinephrine)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、iso-ethorine、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、奧西那林(orciprenaline)、間羥胺(metaraminol)、去氧腎上腺素(phenylephrine)、羥基苯丙胺(hydroxyamphetamine)、甲氧那明(methoxyphenamine)、甲氧明(methoxamine)、沙丁胺醇(albuterol)、麻黃堿(ephedrine)、去甲麻黃堿(norephedrine)、苯氟拉明(fenfluramine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、甲羥苯丙胺(pholedrine)、酪胺(tyramine)、二氯異丙腎上腺素(dichloroisoprenaline)、去甲苯福林(norfenefrine)、奧克巴胺(octopamine)、etileftin、醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、美多心安(metoprolol)、托利洛爾(toliprolol)、阿普洛爾(alprenolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、布尼洛爾(bunitrolol)、布拉洛爾(bupranolol)、他林洛爾(tanlinolol)、phenbutolol、布非洛爾(bufetolol)、varbian(R、S或S-構(gòu)型)、萘心安(propanolol)、茚諾洛爾(indenolol)、吲哚洛爾(pindolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、納多洛爾(nadolol)、布諾洛爾(bunolol)、sofalol、硝苯洛爾(nifenalol)、cabetalol、丁苯氨酯(bufenalol)、利舍平(reserpine)、瑞西那明(rescinnamine)、乙酯利血平(syringopine)、金霉素(chlorotetracycline)、地霉素(oxytetracycline)、四環(huán)素(tetracycline)、去甲金霉素(demethylchlorotetracycline)、美他環(huán)素(metacycline)、多西環(huán)素(doxycycline)、米諾環(huán)素(minocycline)、羅利環(huán)素(rolitetracycline)、奎寧(quinine)、conquinine、奎尼丁(qunidine)、金雞寧(cinchonine)、帕馬喹(pamaquine)、prlmaquine、噴他喹(pentaquine)、氯喹(chloroquine)、santoquine、羥氯喹(hydroxychloroquine)、阿莫地喹(amodiaquine)、米帕林(mepacrin)、雙胍(biguanid)-1，3，5-三嗪苯(triazin)、氯胍(proguanil)、溴胍(bromoguanil)、氯化胍(chloroproguanil)、硝苯胍(nitroguanil)、恩波環(huán)氯胍(cycloguanilembonate)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、三-甲氧芐啶(tri-methoprim)、硫蒽酮(lucanthone)、海恩酮(hycanthone)、竹桃霉素(miracil)A或B、金剛烷胺(amantadine)、環(huán)辛胺(cyclooctylamine)、金剛乙胺(rimatadin)或二乙胺醋強(qiáng)的松龍(prednisolonediethylaminoacetate)等。55.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述至少一種第三或一種第二兩親性物質(zhì)以取代的銨化合物或者通過(guò)鹽形成轉(zhuǎn)變?yōu)殇@化合物的相應(yīng)氨基化合物的形式作為藥物，并且是選自具有以下通式的抗抑郁藥的酸加成鹽的化合物，其中R1代表低級(jí)烷烴，例如甲基，A代表N-υR1、氧或硫原子，R2代表氫或氰基；抗抑郁藥的酸加成鹽的通式為其中R1代表低級(jí)烷氨基-低級(jí)烷基，例如3-甲氨-正丙基，二-低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷基，例如3-二甲氨基-正丙基或3-(4-(2-羥乙基)-哌嗪-1-基)-正丙基，A代表乙烯基或次亞乙烯基，或下列物質(zhì)的酸加成鹽苯丙胺、去氧麻黃堿、芐非他明、環(huán)己丙甲胺、普羅林坦、芬咖明(fenacamfin)、哌甲酯(methylphenidate)、哌苯甲醇(pipradrol)、苯甲嗎啉(phenmetrazine)、阿地芬寧(adiphenine)、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、異腎上腺素、乙基-去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、乙基異丙腎上腺素(isoethorine)、間羥異丙腎上腺素、奧西那林、間羥胺、去氧腎上腺素、羥基苯丙胺、甲氧那明、麻黃素、去甲麻黃素、甲羥苯丙胺、酪胺、去甲苯福林(norfenefrin)、奧克巴胺、醋丁洛爾、阿替洛爾、托利洛爾、阿普洛爾、氧烯洛爾、布尼洛爾、布拉洛爾、他林洛爾、phenbutolol、布非洛爾、varbian(R、S-型和S-型)、利舍平、瑞西那明、乙酯利血平或二乙胺醋強(qiáng)的松龍。56.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述至少一種第三或第二兩親性物質(zhì)以通式1的取代的銨化合物或者可通過(guò)鹽形成轉(zhuǎn)變?yōu)殇@化合物的相應(yīng)氨基化合物的形式作為藥物，1-(2R-2-羥-3-甲氨丙基)二苯并[b，e]二環(huán)[2.2.2]辛二烯和2R，S-異構(gòu)體混合物、馬普替林(maprotiline)、本佐他明(benzoctamine)、3-甲基二苯并[2，3:6，7]氧雜環(huán)庚三烯并(oxepino)[4，5]-二氮雜卓氫氯化物(diazepinehydrochloride)，7-氰基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-二苯并[2，3:6，7]硫雜環(huán)庚三烯并(thiepino)[4，5-d]氮雜卓甲基磺酸鹽(azepinemethanesulphonate)、3，10-二甲基-1，2，3，4，5，10-六氫二苯并(hexahydrodibenzo)[b，f]氮雜環(huán)庚三烯并(azepino)[4，5]氮雜卓馬來(lái)酸酯(azepinemaleate)、氯米帕明(clomipramine)、羥乙哌卓(opipramol)、地息帕明(desiprmine)、丙米嗪(imipramine)或丙米嗪-N-氧化物、麻黃素、去甲麻黃素、1-異-丙基氨基-3-[4-(2-甲硫乙氧基(methylthioethoxy))苯氧基(phenxoy)]-丙烷(propan)-2-醇(ol)、1-異丙氨(islpropylamino)-3-(2-吡咯(pyrrol)-1-基苯氧基(ylphenoxy))-丙烷(propan)-2-醇(ol)、氧烯洛爾、普瑞特羅(prenalterol)、阿地芬寧(adiphenine)、二乙胺醋強(qiáng)的松龍或利舍平。57.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述至少一種第三或第二兩親性物質(zhì)以羧酸鹽化合物或者可通過(guò)鹽形成轉(zhuǎn)變?yōu)轸人猁}的相應(yīng)羧酸化合物的形式作為藥物，甲潑尼龍琥珀酸鈉、潑尼松龍琥珀酸鈉、3，20-二氧代-5β-孕烷、羥二酮琥珀酸鈉、11，20-二氧代-3α-羥基-5α-孕烷、阿法多龍、膽酸或去氧膽酸鹽、阿氯芬酸、異丁芬酸、布洛芬、clindanac、本克洛酸、酮洛芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、芬氯酸、雙氯芬酸、氟比洛芬、吡洛芬、萘普生、本噁洛芬、卡洛芬、環(huán)洛芬、甲滅酸、氟芬那酸、托芬那酸、甲氯滅酸、milflumicacid、氯尼辛、氟胺煙酸、吲哚美辛、奧美替丁、intrazol、乙酰美沙醇、桂美辛、佐美酸、托美丁、colpirac、賽洛芬酸、benzadac、PGE2(地諾前列酮)、PGF2α(地諾前列素)、15(S)-15-甲基-PGE2、15(S)-15甲基-PGF2α(卡前列腺素)、(±)15(Xi)-15-甲基-13，14-二氫-11-脫氧-PGE1(地前列腺素)、15(S)-15-甲基-11-脫氧-PGE(多沙前列腺素)、16，16-二甲基-PGE2、17-苯-18，19，20-三去甲-PGF2α、16-苯氧基-17，18，19，20-四去甲-PGF2、或N-二甲亞砜-16-苯氧基-17，18，19，20-四去甲-PGF2α(硫前列酮)、nalixidic酸、西諾卡星、奧索利酸、pironidic酸、pipenidic酸、青霉素G或V、青霉素B、苯丙青霉素、萘芙西林、苯佐西林、氯佐西林、雙氯西林、氟氯西林、環(huán)青霉素、依匹西林、美西林、甲氧西林、阿洛西林、磺芐西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、卡茚西林、阿度西林、ciclazillin、頭孢克洛、頭孢呋辛、頭孢唑林、頭孢乙腈、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢甘酸、頭孢西丁、頭孢噻啶、cephsulodin、頭孢替安、ceftazidine、頭孢尼西、頭孢噻肟、頭孢甲肟、頭孢唑肟、頭孢噻吩、頭孢雷定、頭孢孟多、頭孢唑酮鈉、頭孢匹林、頭孢沙定、頭孢曲素、頭孢西酮、ceftrixon、頭孢雷特、拉氧頭孢、克維拉酸、諾卡殺菌素A、舒巴坦、氨曲南、噻烯霉素、苯丁酸氮芥或氨甲喋呤。58.前述任一權(quán)利要求的組合物，其中可作為藥物的所述至少一種第三或第二兩親性物質(zhì)，可作為腎上腺皮質(zhì)激素抑制劑、β腎上腺素阻斷劑、雄激素、抗雄激素藥、抗寄生蟲藥、促合成藥物、麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、復(fù)蘇藥、抗變應(yīng)性藥、抗心律不齊藥、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥、抗哮喘藥、支氣管解痙藥、抗生素、抗抑郁藥、抗精神病藥物、抗糖尿病藥、解毒藥、止吐藥、抗癲癇藥，抗纖維蛋白溶解劑、抗驚厥藥、抗膽堿能藥、酶、輔酶或相應(yīng)的抑制劑、抗組胺藥、抗高滲藥、藥物活性的生物抑制劑、抗低滲藥、抗凝血?jiǎng)?、抗真菌藥、抗肌無(wú)力藥、抗帕金森或抗阿爾茨海默病的藥劑、消炎藥、解熱藥、抗風(fēng)濕藥、防腐劑、呼吸復(fù)蘇藥或呼吸刺激劑、支氣管擴(kuò)張劑、強(qiáng)心藥、化療藥、冠狀血管擴(kuò)張劑、細(xì)胞抑制劑、利尿藥、神經(jīng)節(jié)-阻斷劑、糖皮質(zhì)激素、antiflew藥、止血藥、安眠藥、免疫球蛋白或其片段、免疫活性物質(zhì)、生物活性碳水化合物、生物活性碳水化合物衍生物、避孕藥、抗偏頭痛藥、鹽皮質(zhì)激素、嗎啡拮抗藥、肌松藥、麻醉藥、神經(jīng)治療劑、神經(jīng)松馳劑、神經(jīng)遞質(zhì)或其拮抗藥、小肽、小肽衍生物、眼用藥、擬交感神經(jīng)藥或交感神經(jīng)阻滯劑、副交感神經(jīng)阻滯劑或副交感神經(jīng)阻滯劑、抗牛皮癬藥、神經(jīng)性皮炎藥、散瞳劑、精神刺激劑、鼻用藥、睡眠誘導(dǎo)劑或其拮抗劑、鎮(zhèn)靜藥、解痙藥、抗結(jié)核劑、泌尿系用藥、血管收縮藥或血管舒張藥、抗病毒劑、創(chuàng)傷愈合物質(zhì)或上述藥物的組合物。59.前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述藥物含量相對(duì)于形成所述展開面的所有三種所述物質(zhì)的總量為0.1rel.％到60rel.％。60.前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述至少一種第三或第二物質(zhì)是低分子量免疫調(diào)節(jié)劑。61.前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述至少一種第三或第二物質(zhì)是生物催化劑。62.前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述至少一種第三或第二物質(zhì)是一些生物物質(zhì)作用的低分子量激動(dòng)劑或拮抗劑。63.前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述至少一種第三或第二物質(zhì)是輔酶。64.前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述至少一種第三或第二物質(zhì)是激素。65.前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述至少一種第三或第二物質(zhì)是具有膜去穩(wěn)定性質(zhì)的低到中等分子量的多肽。66.前述任一權(quán)利要求的組合物，其中所述至少一種第二物質(zhì)是環(huán)加樣酶或脂加氧酶抑制劑，且至少一種第三物質(zhì)是溶解度為1-10uM的非離子表面活性劑，所述表面活性劑優(yōu)選屬于山梨聚糖-聚氧乙烯-烷基或-亞烷基酯或聚氧乙烯-烷基或-亞烷基醚。67.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的物質(zhì)的組合物在藥物載體、藥物儲(chǔ)存、或其它醫(yī)藥或生物應(yīng)用中的用途，所述應(yīng)用通過(guò)提供由至少一種第一物質(zhì)、至少一種第二物質(zhì)和至少一種第三物質(zhì)形成的膜展開面來(lái)進(jìn)行，所述膜展開面共同包圍微型液滴，其中作為藥物的具有生物學(xué)活性的物質(zhì)主要與所述液滴的表面結(jié)合或主要摻入所述微滴中并隨后由該液滴載入到該藥物意圖發(fā)揮活性的位置。68.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的物質(zhì)的組合物在制備用于將活性成分轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入并穿過(guò)溫血?jiǎng)游锲つw的制劑中的用途，其中所述活性成分可以是三種兩親性組分之一，所述制劑具體可用于生物、醫(yī)學(xué)、免疫、或化妝品目的。69.制備根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的組合物的方法，該組合物為生物、化妝品和/或藥物活性劑的制劑形式，所述方法包括下列步驟-選擇在與所述介質(zhì)接觸時(shí)共同形成展開面的至少一種第一物質(zhì)和至少一種第二物質(zhì)，以使由該至少一種第一物質(zhì)和至少一種第二物質(zhì)形成的展開面與僅由該至少一種第一物質(zhì)形成的表面相比具有更強(qiáng)的適應(yīng)性，并且僅由該至少一種第二物質(zhì)形成的表面可形成小聚集物；任選地-選擇在與所述介質(zhì)接觸時(shí)共同形成展開面的至少一種第一物質(zhì)和至少一種第三物質(zhì)，以使由所述至少一種第一物質(zhì)和至少一種第三物質(zhì)形成的展開面與僅由該至少一種第一物質(zhì)形成的表面相比具有更強(qiáng)的適應(yīng)性，并且僅由該至少一種第三物質(zhì)形成的表面可形成小聚集物，條件是該物質(zhì)可自聚；和-從至少一種第一、至少一種第二和至少一種第三物質(zhì)產(chǎn)生所述表面形成組合物，以使所得至少三組分組合物的表面與僅由該至少一種第一物質(zhì)和一種第二物質(zhì)形成的表面或僅由該至少一種第一和一種第三物質(zhì)形成的表面相比更具有適應(yīng)性，在至少一種第三物質(zhì)存在時(shí)或與該至少一種第三物質(zhì)混合以前，通過(guò)受控機(jī)械斷裂的方法將至少兩種或全部三種所述物質(zhì)的組合物制成混懸液，使得所述第三物質(zhì)至少部分摻入通過(guò)受控機(jī)械斷裂形成的所述展開面中以得到最終的制劑。70.前述任一權(quán)利要求的方法，其中所述受控機(jī)械斷裂的方法包括過(guò)濾、壓力改變或機(jī)械勻漿、振搖、攪拌或混合。71.前述任一權(quán)利要求的方法，其中所述液體介質(zhì)混懸液的特征對(duì)應(yīng)于權(quán)利要求1-65之一。72.前述任一權(quán)利要求的方法，其中所述活性劑選自抗糖尿病藥、生長(zhǎng)因子、免疫調(diào)節(jié)劑、酶、識(shí)別分子、腎上腺皮質(zhì)激素抑制劑、腎上腺素阻斷劑、雄激素、抗雄激素藥、抗寄生蟲藥、促合成藥物、麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、復(fù)蘇藥、抗變應(yīng)性藥、抗心律不齊藥、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥、抗哮喘藥、支氣管解痙藥、抗生素、抗抑郁藥、抗精神病藥物、解毒藥、止吐藥、抗癲癇藥、抗纖維蛋白溶解劑、抗驚厥藥、抗膽堿能藥、酶、輔酶或相應(yīng)的抑制劑、抗組胺藥、抗高滲藥、藥物活性的生物抑制劑、抗低滲藥、抗凝血?jiǎng)?、抗真菌藥、抗肌無(wú)力藥、抗帕金森或抗阿爾茨海默病的藥劑、消炎藥、解熱藥、抗風(fēng)濕藥、防腐劑、呼吸復(fù)蘇藥或呼吸刺激劑、支氣管擴(kuò)張劑、強(qiáng)心藥、化療藥、冠狀血管擴(kuò)張劑、細(xì)胞抑制劑、利尿劑、神經(jīng)節(jié)-阻斷劑、糖皮質(zhì)激素、antiflew劑、止血?jiǎng)?、安眠藥、免疫活性物質(zhì)、避孕藥、抗偏頭痛藥、鹽皮質(zhì)激素、嗎啡拮抗劑、肌松藥、麻醉藥、神經(jīng)治療劑、神經(jīng)松馳劑、神經(jīng)遞質(zhì)或其拮抗劑、肽、肽衍生物、眼用藥、擬交感神經(jīng)藥或交感神經(jīng)阻滯劑、副交感神經(jīng)阻滯劑或副交感神經(jīng)阻滯劑、抗牛皮癬藥、神經(jīng)性皮炎藥、散瞳劑、精神刺激劑、鼻用藥、睡眠誘導(dǎo)劑或其拮抗劑、鎮(zhèn)靜劑、解痙藥、抗結(jié)核劑、泌尿系用藥、血管收縮藥或血管舒張藥、抗病毒劑、創(chuàng)傷愈合物質(zhì)或上述藥物的組合物。73.前述任一權(quán)利要求的方法，其中所述至少三種兩親性物質(zhì)如所述進(jìn)行使用，或溶解于包含水或水混溶性流體的生理相容性極性流體，或與極性溶液一起溶于溶解-介導(dǎo)劑中。74.前述任一權(quán)利要求的方法，其中所述的極性溶液包含可以使雙分子層膜去穩(wěn)定化的至少一種表面活性劑或表面活性劑樣兩親性物質(zhì)，以及至少一種其它的膜去穩(wěn)定型生物活性成分或其它表面活性劑。75.前述任一權(quán)利要求的方法，其中所述表面的形成是如下誘導(dǎo)的通過(guò)注射或透析或者在機(jī)械應(yīng)力的輔助下，將物質(zhì)添加入液相并從反相蒸發(fā)。76.前述任一權(quán)利要求的方法，其中所述表面的形成是由過(guò)濾誘導(dǎo)的，其中濾過(guò)物質(zhì)的孔徑為0.01μm到0.8μm，優(yōu)選的孔徑選擇取決于所需的終聚集物大小。77.前述任一權(quán)利要求的方法，其中數(shù)個(gè)過(guò)濾器連續(xù)或平行使用。78.前述任一權(quán)利要求的方法，其中在所述展開面形成后，所述試劑和載體是至少部分聯(lián)合的。79.前述任一權(quán)利要求的方法，其中如方便所述展開面是在制劑應(yīng)用前從適宜的濃縮物或低壓升華干燥物制備的，其中利用所述展開面可使試劑分子結(jié)合。80.一種容器，其含有藥物組合物，所述藥物組合物以前述任一權(quán)利要求的物質(zhì)的組合物為基礎(chǔ)。81.一種包裝，包括至少一種容器，所述容器含有以前述任一權(quán)利要求的物質(zhì)的組合物為基礎(chǔ)的藥物組合物。82.一種用于對(duì)溫血?jiǎng)游锂a(chǎn)生治療效果的方法，所述方法是通過(guò)將以前述任一權(quán)利要求的物質(zhì)的組合物為基礎(chǔ)的藥物組合物應(yīng)用于所述活動(dòng)物體上或體內(nèi)。83.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的方法，其中選擇不同的給藥體積以控制應(yīng)用的藥劑劑量及治療應(yīng)用的結(jié)果。84.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的方法，其中在給藥前一天當(dāng)中，優(yōu)選在將所得制劑給予身體上或身體內(nèi)前360分鐘、更優(yōu)選60分鐘、最優(yōu)選30分鐘，使無(wú)藥聚集物的混懸液加載待與其結(jié)合的藥物。85.前述任一權(quán)利要求的方法，其特征為給予至少一劑量有治療活性的藥物組合物。86.前述任一權(quán)利要求的方法，其中將穿透劑流量定義為通過(guò)屏障的適宜的驅(qū)動(dòng)力或作用于所述屏障的壓力的函數(shù)，然后方便地用特征曲線描述所得數(shù)據(jù)，并將該數(shù)據(jù)用于進(jìn)一步優(yōu)化所述制劑或應(yīng)用，其中所述穿透劑能夠攜帶藥物通過(guò)明確定義的屏障中的各種孔。87.前述任一權(quán)利要求的方法，其中特征性如穿透力相對(duì)于壓力的曲線可以用eq.(*)或相似參數(shù)來(lái)分析。88.前述任一權(quán)利要求的組合物，其中包含所有所述三種兩親性組分的展開面聚集物的適應(yīng)性與相應(yīng)濃度的、包含至少一種第一和至少一種第二兩親性組分的展開面聚集物的適應(yīng)性或相應(yīng)濃度的、包含至少一種第一和至少一種第三兩親性組分的展開面聚集物的適應(yīng)性中較小的那個(gè)相比高至少20％或通常測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)差的至少2倍中較小的那個(gè)。89.前述任一權(quán)利要求的組合物，其中包含所有所述三種兩親性組分的展開面聚集物的適應(yīng)性相對(duì)于相應(yīng)濃度的、包含至少一種第一和至少一種第二兩親性組分的展開面聚集物的適應(yīng)性或相應(yīng)濃度的、包含至少一種第一和至少一種第三兩親性組分的展開面聚集物的適應(yīng)性中較小的一個(gè)相比高至少30％。90.前述任一權(quán)利要求的組合物，其中包含所有所述三種兩親性組分的ESA中所述至少一種第二和所述至少一種第三化合物的總濃度等于或小于包含至少一種第一和至少一種第二化合物的ESA中所述至少一種第二化合物的濃度和至少一種第一化合物的對(duì)應(yīng)濃度。91.前述任一權(quán)利要求的組合物，其中包含所有所述三種兩親性組分的ESA中所述至少一種第二和所述至少一種第三化合物的總濃度等于或小于包含至少一種第一和對(duì)應(yīng)于至少一種第一化合物濃度的至少一種第二化合物的ESA中所述至少一種第三化合物的濃度。92.前述任一權(quán)利要求的組合物，其中以相應(yīng)于Pmax值預(yù)定義分?jǐn)?shù)的p*值的倒數(shù)來(lái)表達(dá)適應(yīng)性，所述分?jǐn)?shù)通常選擇為Pmax值的60％左右，優(yōu)選為57％。93.使用另外的至少第三兩親性組分作為至少第二膜去穩(wěn)定化合物來(lái)增加否則僅包含兩種兩親性化合物的ESA的適應(yīng)性從而獲得相應(yīng)的三組分ESA，其中所述兩種兩親性化合物中一種為膜形成化合物、一種為第一膜去穩(wěn)定化合物，所述三組分ESA包含一種膜形成和兩種膜去穩(wěn)定化合物，以使后一種ESA比前一種ESA具有更高的適應(yīng)性。94.在根據(jù)前述權(quán)利要求1-93的組合物中使用根據(jù)權(quán)利要求93的第三兩親性組分。95.液體介質(zhì)中的展開面聚集物的混懸液，包括至少一種第一兩親性組分；至少一種第二兩親性組分；至少一種第三兩親性組分；其中所述第一兩親性組分為膜形成脂質(zhì)組分；所述第二和第三組分為膜去穩(wěn)定組分；且所述第三組分是非甾體類抗炎藥(NSAID)；和所述聚集物具有透過(guò)有孔的半透屏障而不使該聚集物直徑變化超過(guò)25％的能力，其中在穿透前所述孔的直徑比該聚集物的平均直徑小至少50％。96.液體介質(zhì)中的展開面聚集物的混懸液，包括至少一種第一兩親性組分；至少一種第二兩親性組分；至少一種第三兩親性組分；其中所述第一兩親性組分為膜形成脂質(zhì)組分；所述第二和第三組分為膜去穩(wěn)定組分；其中所述第三組分是NSAID；和其中所述展開面聚集物包含該第一和第二(但不是第三)組分，或第一和第三(但不是第二)組分，所述第二或第三組分相對(duì)于第一組分濃度的相對(duì)濃度為X，所述展開面聚集物與由該第一、第二和第三組分共同形成的展開面聚集物相比穿過(guò)有孔的屏障的傾向較低，其中在穿孔之前所述孔直徑比該聚集物的平均直徑小至少50％，其中該第二和第三組分的組合物的濃度等于或小于所述相對(duì)濃度X。97.根據(jù)權(quán)利要求95或96的混懸液，所述的展開面聚集物是膜封閉的、充滿液體的囊泡，所述第一組分為膜形成脂質(zhì)，且所述第二和第三組分為膜去穩(wěn)定組分。98.液體介質(zhì)中的展開面聚集物的混懸液，包括至少一種第一兩親性組分；至少一種第二兩親性組分；至少一種第三兩親性組分；所述第一兩親性組分為膜形成脂質(zhì)組分；所述第二和第三組分為膜去穩(wěn)定組分；其中所述第三組分是非甾體類抗炎藥(NSAID)；和所述展開面聚集物具有穿透完整哺乳動(dòng)物皮膚的能力，因此與在皮膚上使用相同NSAID的溶液相比，所述展開面聚集物混懸液可以增強(qiáng)皮膚中的NSAID濃度和/或增加NSAID在皮膚以外的分布范圍。99.權(quán)利要求98的混懸液，所述的展開面聚集物為膜封閉的、充滿液體的囊泡，所述第一組分為膜形成脂質(zhì)，所述第二和第三組分為膜去穩(wěn)定組分。100.前述任一權(quán)利要求的混懸液，其中所述第三(NSAID)組分是酮洛芬、雙氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、萘普生或吡羅昔康。101.前述任一權(quán)利要求的混懸液，其中所述第一組分選自磷酸酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸、鞘磷脂、神經(jīng)鞘氨醇磷脂、糖鞘脂類、腦苷脂、神經(jīng)酰胺聚己糖苷、硫脂、鞘縮醛磷脂或神經(jīng)節(jié)苷脂。102.權(quán)利要求101的混懸液，其中所述第一組分是生物優(yōu)選植物來(lái)源的磷脂酰膽堿，所述植物來(lái)源具體為大豆(豆)、椰子、橄欖、紅花或向日葵、亞麻籽、月見草、報(bào)春花或蓖麻油等。103.前述任一權(quán)利要求的混懸液，其中所述第二組分是表面活性劑。104.權(quán)利要求103的混懸液，其中所述表面活性劑在所述液體介質(zhì)中的溶解度范圍為約5×10-7M到約10-2M。105.權(quán)利要求103的混懸液，其中所述表面活性劑的親水-親油率(HLB)為10-20，更優(yōu)選12-18，最優(yōu)選13-17。106.權(quán)利要求102的混懸液，其中所述表面活性劑選自非離子型表面活性劑，優(yōu)選為聚乙二醇-山梨聚糖-長(zhǎng)脂肪鏈酯，來(lái)自聚乙二醇-長(zhǎng)脂肪鏈酯或醚，聚乙二醇-長(zhǎng)脂肪鏈酯或醚，或表面活性劑樣非離子型磷脂。107.前述任一權(quán)利要求的混懸液，其中所述第一組分是磷酸酰膽堿，且所述第三(NSAID)組分是酮洛芬、雙氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、或吡羅昔康。108.權(quán)利要求13的混懸液，其中所述第二組分是非離子型表面活性劑，優(yōu)選聚乙二醇-山梨聚糖-長(zhǎng)脂肪鏈酯、聚乙二醇-長(zhǎng)脂肪鏈酯或聚乙二醇-長(zhǎng)脂肪鏈醚類型，其中聚乙二醇鏈可以被聚羥乙烯極性基團(tuán)取代，或是表面活性劑樣非離子型磷脂。109.前述任一權(quán)利要求的混懸液，其中在穿透孔之前所述聚集物的平均直徑比該孔的平均直徑大至少40％。110.前述任一權(quán)利要求的混懸液，其中所述第一組分和第二組分在所述液體介質(zhì)中溶解度平均相差至少10倍。111.前述任一權(quán)利要求的混懸液，其中所述第二組分和第三組分的溶解度平均相差至少2倍。112.前述任一權(quán)利要求的混懸液，其中所述至少三種兩親性組分的總干重為0.01重量-％到50重量-％。113.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的混懸液，其中所述至少三種化合物形成的展開面的平均曲率所對(duì)應(yīng)的平均直徑為15nm到5000nm。114.前述任一權(quán)利要求的混懸液，其中至少一種其它膜去穩(wěn)定組分為低級(jí)兩親性醇。115.一種包含權(quán)利要求95-114的混懸液的藥物制劑。116.一種藥物制劑，其包含位于含水介質(zhì)中的充滿液體的囊泡的懸液，該囊泡由至少一種脂質(zhì)組分形成的膜封閉并包含至少兩種膜去穩(wěn)定組分，其中展開面聚集物包含所述第一和第二(但不是第三)組分，或第一和第三(但不是第二)組分，所述第二或第三組分相對(duì)于第一組分的濃度的相對(duì)濃度為X，所述囊泡與由第一、第二和第三組分共同形成的展開面聚集物相比，通過(guò)有孔屏障的傾向較低，其中甾穿透該孔前所述孔直徑比該聚集物的平均直徑小至少50％，其中所述第二和第三組分的組合物的濃度等于或小于該相對(duì)濃度X。117.一種藥物制劑，其包含位于含水介質(zhì)中的充滿液體的囊泡，該囊泡由至少一種脂質(zhì)組分形成的膜封閉并包含至少三種膜去穩(wěn)定組分，其中所述膜去穩(wěn)定組分包括表面活性劑、非甾體類抗炎藥、和/或低級(jí)脂肪醇，其中所述膜去穩(wěn)定組分與用于皮膚上的NSAID溶液的結(jié)果相比，可增加所述囊泡透過(guò)哺乳動(dòng)物皮膚的能力，并由此可增加NSAID在皮膚分布的范圍。118.權(quán)利要求117的藥物制劑，其中所述第一組分是磷酸酰膽堿，所述第三組分是一種NSAID例如酮洛芬、雙氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、萘普生或吡羅昔康。119.權(quán)利要求117的藥物制劑，其中所述表面活性劑選自非離子型表面活性劑，優(yōu)選是聚乙二醇-山梨聚糖-長(zhǎng)脂肪鏈酯、聚乙二醇-長(zhǎng)脂肪鏈酯或聚乙二醇-長(zhǎng)脂肪鏈醚，其中聚乙二醇鏈可以被聚羥乙烯極性基團(tuán)取代，或是表面活性劑樣非離子型磷脂。120.權(quán)利要求117的藥物制劑，其中所述醇是正丙醇、異丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、1，2-丙二醇、1，2-丁二醇或乙醇。121.權(quán)利要求117的藥物制劑，其中所述整體pH值為大于在溶液和在展開面聚集物的中NSAID藥物的表觀解離常數(shù)的對(duì)數(shù)(pKa)，且在展開面聚集物中的pKa高于在溶液中的pKa。122.權(quán)利要求117的藥物制劑，其中所述整體pH值在6.4到8.3之間，更優(yōu)選在6.7到8之間，最優(yōu)選在7-7.7之間。123.權(quán)利要求117的藥物制劑，其中所述整體離子強(qiáng)度在0.005-0.3之間，更好在0.01-0.2之間，最好在0.05-0.15之間。124.權(quán)利要求117的藥物制劑，其中所述制劑的粘性在50mPa到30.000mPa之間，優(yōu)選在100mPa到10.000mPa之間，更優(yōu)選在200到5000mPa之間，最優(yōu)選在400mPa到2000mPa之間。125.權(quán)利要求117的藥物制劑，其中所述第一即磷脂組分和所述第三即NSAID組分在混懸液中的相對(duì)摩爾比為10/1到1/1。126.權(quán)利要求117的藥物制劑，其中所述第一即磷脂組分和所述第二即表面活性劑組分在混懸液中的相對(duì)摩爾比為40/1到4/1。127.試劑盒，其包括管狀或其它包裝形式中的至少一個(gè)劑量的權(quán)利要求115-126之一的藥物制劑。128.一種治療外周疼痛和/或炎癥的方法，所述方法通過(guò)將權(quán)利要求114-127之一藥物制劑給藥溫血?jiǎng)游锏钠つw來(lái)進(jìn)行。129.根據(jù)權(quán)利要求128的方法，其中在每單位面積上選擇不同的制劑劑量來(lái)控制藥物遞送的深度。130.根據(jù)權(quán)利要求127和128的方法，其中所述藥物制劑用于非咬合性片中。131.根據(jù)前述權(quán)利要求的經(jīng)皮載體在將NSAID分子遞送到皮膚下和進(jìn)入皮下肌肉和/或皮下關(guān)節(jié)內(nèi)中的用途。全文摘要本申請(qǐng)描述了至少三種兩親性物質(zhì)的組合物，其在極性液體中形成聚集物混懸液。溶解度具有至少2倍到10倍差異的系統(tǒng)組分的正確選擇，以確保所述聚集物具有展開的、有不同尋常適應(yīng)性的表面。這可能是由于所述三種系統(tǒng)組分中的至少兩種溶解度更高的物質(zhì)在該聚集物中同時(shí)發(fā)揮作用，所述溶解度更高的物質(zhì)中至少其中一種為活性成分，優(yōu)選為藥物；任選擇的，第三組分也可發(fā)揮藥物的作用。本申請(qǐng)進(jìn)一步涉及所述組合物在能夠?qū)⑺幬镛D(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入溫血?jiǎng)游锷眢w的藥物制劑中的應(yīng)用。這可通過(guò)具有高柔韌性和可變形性包衣的所述聚集物負(fù)載藥物的能力來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述性質(zhì)使產(chǎn)生的藥物載體具有高度適應(yīng)性。本申請(qǐng)最后揭示了載體制備和應(yīng)用的適宜方法和有利條件。本申請(qǐng)也描述了非類固醇抗炎藥物(NSAID)的新的配制劑，其以懸浮于適宜的如可藥用的極性液體介質(zhì)中的至少三種兩親性組分的復(fù)合聚集物為基礎(chǔ)。文檔編號(hào)A61K31/192GK1703199SQ200380101301公開日2005年11月30日申請(qǐng)日期2003年10月9日優(yōu)先權(quán)日2002年10月11日發(fā)明者格雷戈?duì)枴とS克,烏爾里克·維爾申請(qǐng)人:伊迪亞股份公司