專(zhuān)利名稱(chēng)：福辛普利降低透析患者心血管事件的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及福辛普利降低透析患者心血管源性發(fā)病率和死亡率的新治療應(yīng)用。
福辛普利((2S，4S)-4-環(huán)己基-1-[2-[(R)-[[(S)-2-甲基-1-(丙酰氧基)丙基]氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙?；鵠吡咯烷-2-甲酸)為一種已知作為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE)的藥物。它主要被建議用于治療高血壓和充血性心功能不全。它作為唯一活性成份存在于French特制產(chǎn)品Fozitec中(法國(guó))。在美國(guó)以Monopril為名銷(xiāo)售的片劑也含有福辛普利鈉。
ACE抑制劑的功效現(xiàn)已在各種心血管疾病和/或涉及心血管危險(xiǎn)的病癥中充分得以確定。
然而，患有腎病的血液透析患者迄今仍被排除于臨床試驗(yàn)之外。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)心血管意外事件構(gòu)成透析患者的主要死因，在加拿大于1990年占該人群死亡率的38％(Don Mills Ontario，1992)，在歐洲于1992年占該人群死亡率的42％(Raine等人，1992)。這項(xiàng)歐洲研究中，15％的死亡是由于心肌梗死、12％由于心功能不全、12％由于猝死。
1997年的USRDS年度數(shù)據(jù)報(bào)告證實(shí)在血液透析患者中心血管意外事件仍然占死因的幾乎半數(shù)，主要是由于心臟停搏(占總死亡率的18.2％)、心肌梗死(9.4％)、節(jié)律紊亂(5.8％)、心肌病(4.3％)和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化(4.1％)。在非心臟性死因中，中風(fēng)代表主要的死因(6.1％)。
由于終末期慢性腎功能不全所致冠脈缺血的相對(duì)高死亡率增加了在普通人群中所觀察到的對(duì)冠脈疾病易感性的差異(Parfrey等人，1993；USRDS年度數(shù)據(jù)報(bào)告，1997)。在慢性腎功能不全是由糖尿病引起的患者中，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)甚至更高；在糖尿病透析患者中由冠脈功能不全所致的死亡率較非糖尿病慢性腎功能不全患者中高兩或三倍(Raine等人，1995；Raine等人，1992)。
左室肥大及其后果即冠脈流量?jī)?chǔ)備降低(Rostand等人，1984)、極頻繁收縮性和/或舒張性充血性心功能不全(Sica Da等人，1991)、猝死和其他節(jié)律紊亂(Roithinger等人，1994)在很大部分上解釋了所觀察到的相對(duì)高死亡率(Ritz等人，1990)。擴(kuò)張型心肌病、缺血性心臟病和運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)性肥厚型心肌病是尿毒癥性心臟病的其他分量，尿毒癥性心臟病的死亡率不可忽略(Parfrey等人，1996)。
心功能不全是經(jīng)歷血液透析治療的終末期腎功能不全患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，其包括持久性或復(fù)發(fā)性充血性心功能不全癥狀(呼吸困難、肺水腫和心臟肥大)，而患者被認(rèn)為具有“干”重。
在透析起始期間，31％的患者表現(xiàn)出心功能不全，56％的患者在平均41個(gè)月的監(jiān)測(cè)過(guò)程中復(fù)發(fā)。引入透析期間心功能不全患者的存活期是36個(gè)月，而無(wú)此并發(fā)癥的患者的生存期為62個(gè)月。然而，應(yīng)該注意在透析治療開(kāi)始時(shí)未表現(xiàn)出任何功能不全的患者中有25％在透析治療過(guò)程中出現(xiàn)心功能不全，平均發(fā)作時(shí)間為15個(gè)月(Harnett等人，1995)。
血液透析患者的充血性心功能不全的治療尚沒(méi)有整理。常常涉及額外血液透析期和“干”重降低。利尿劑沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。雖然依經(jīng)驗(yàn)使用地高辛，但是沒(méi)有任何正式的效果證明，而且其實(shí)用困難眾所周知。
本發(fā)明人現(xiàn)在提議借助福辛普利對(duì)抗心血管事件的發(fā)生。
福辛普利與其它ACE抑制劑的不同在于其特殊的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)肝腎功能正常時(shí)，其由肝臟和腎臟等份消除，而若腎功能損害時(shí)其肝臟清除率成比例升高。
這樣，在顯示不同程度腎功能不全的患者(包括重度功能不全肌酸酐清除率Clcr＜10ml/min)中，該藥總清除率降低(約為所觀察正常腎功能個(gè)體的一半)，但與腎功能不全的程度不相關(guān)(Hui等人，1991)。
因此，在重復(fù)施用于腎功能不全患者中(10天)時(shí)，福辛普利的累積少于依那普利或賴(lài)諾普利(Sica Da等人，1991)。此觀察結(jié)果見(jiàn)于心功能不全患者和腎功能不全患者(Clcr＜30ml/min)，在這些患者中，以10mg/天的速率施用福辛普利10天，其累積少于依那普利2.5mg/天(AUCd10/AUCd1＝1.41相對(duì)于1.96，p＝0.02，AUCd意為曲線(xiàn)下面積)，或賴(lài)諾普利5mg/天(1.3相對(duì)于2.57，p＜0.001)(Davis等人，1997)。
在終末期腎功能不全的透析患者(血液透析或腹膜透析)中，福辛普利的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與在輕度、中度或重度腎功能不全患者中所觀察的相當(dāng)(Gehr等人，1991；Gehr等人，1993)。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是福辛普利或其可藥用鹽在制備用于降低透析患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及降低透析患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括向所述患者施用治療有效量的福辛普利或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明，可用的“可藥用鹽”是如專(zhuān)利US4,337,201特別描述的無(wú)毒鹽。這些鹽特別包含與各種有機(jī)或無(wú)機(jī)堿形成的堿鹽。可提及的為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、任選胺鹽(例如二環(huán)己胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽或hydrabamine鹽)或氨基酸(如精氨酸或賴(lài)氨酸)鹽和同類(lèi)型的其他鹽(鋁、鐵、鉍等)。特別優(yōu)選福辛普利鈉。
以上提及的心血管事件包括心肌梗死、絞痛(包括近發(fā)型(recent-onset)心絞痛、近發(fā)靜息型(recent rest)心絞痛包括臥位心絞痛和變異型心絞痛以及勞作型(exertional)心絞痛)、中風(fēng)、心功能不全(即特別是心功能不全代償失調(diào))，還有非致命性或致命性心臟停搏(包括猝死復(fù)蘇(resuscitatedsudden death))。心血管源性死亡也被認(rèn)為是這種“心血管事件”。而且，施用福辛普利或其可藥用鹽使得降低對(duì)血管成形術(shù)(冠脈或外周血管成形術(shù))或搭橋(冠脈或外周血管搭橋)的需要成為可能。
根據(jù)本發(fā)明的治療更廣泛地涉及在血液透析患者中減少心血管事件的數(shù)量和/或嚴(yán)重程度和/或涉及增加生存期而不發(fā)生心血管事件(或延遲首次事件的出現(xiàn))。
表述“透析患者或經(jīng)歷透析的患者”意為在用福辛普利治療期間經(jīng)歷透析期的任何人類(lèi)個(gè)體或非人類(lèi)哺乳動(dòng)物，具體而言指由于慢性腎功能不全、尤其是終末期慢性腎功能不全或者由于急性腎功能不全而經(jīng)歷透析的患者。腎功能可以是也可以不是糖尿病源性的。
所述透析可以是血液透析或腹膜透析。
更具體的目標(biāo)是表現(xiàn)左室肥大的透析患者、特別是血液透析患者。
作為具體目標(biāo)的一組患者還包括已經(jīng)經(jīng)歷透析治療、特別是血液透析至少六個(gè)月的個(gè)體。
目標(biāo)患者的透析期的每周頻率可以是至少三次。
在心血管事件方面表現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)的透析患者自然包括在內(nèi)。因此，根據(jù)本發(fā)明，任何年齡為50至80歲的男性或女性均可被治療。
福辛普利(或其可藥用鹽)可單獨(dú)或與一種或多種其它藥物如可用于治療心功能不全或用于預(yù)防心血管病癥的化合物(例如促紅細(xì)胞生成素、阿斯匹林、他汀類(lèi)藥物等)和/或可用于治療電解質(zhì)紊亂或腎病的化合物聯(lián)合施用。
一般優(yōu)選不與福辛普利或其鹽之外的ACE抑制劑聯(lián)合治療患者。
福辛普利和/或其可藥用鹽以與可藥用載體或輔料組合而成的藥物組合物形式施用。
術(shù)語(yǔ)“賦形劑”和“可藥用載體”意為在人或動(dòng)物體中不產(chǎn)生副作用如過(guò)敏反應(yīng)的任何溶劑、分散介質(zhì)、吸收延緩劑等。
劑量自然取決于施用方式、所選制劑和患者年齡和狀態(tài)。
若預(yù)計(jì)胃腸外施用、更尤其是注射施用，包含一種或多種活性成分的本發(fā)明組合物為用于緩慢灌注、包裝于小瓶或瓶中的注射溶液和懸液形式。注射特別可通過(guò)皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)進(jìn)行。
對(duì)于胃腸外施用，可預(yù)計(jì)約0.005mg/kg至約10mg/kg且優(yōu)選約0.01mg/kg至約1mg/kg的劑量。
對(duì)于全身制劑，可制備約5至約2000mg的劑量，用于每天施用一至四次。
然而，組合物優(yōu)選用于口服施用。
在該情況下，本發(fā)明組合物的形式是凝膠膠囊、泡騰片、素片或包衣片、囊劑、糖衣片、飲用瓶劑或溶液劑、微?；蚓忈屝问健?br> 用于口服施用的形式是通過(guò)將活性物質(zhì)與各種類(lèi)型的賦形劑或載體如填充劑、裂解劑(或崩解劑)、粘合劑、著色劑、增味劑等混合、然后形成混合物而制備。
著色劑可是允許藥用的任何著色劑。
增味劑的實(shí)例包括可可粉、薄荷、冰片和肉桂粉。
可提及的粘合劑的實(shí)例有聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、褐藻酸、卡波姆，羧甲基纖維素、糊精、乙基纖維素、淀粉、藻酸鈉、聚甲基丙烯酸酯、麥芽糖糊精、液體葡萄糖、硅酸鋁鎂、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素和瓜爾膠。
可以使用褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、瓜爾膠、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、纖維素粉、預(yù)膠化淀粉、褐藻酸鈉或羥乙酸淀粉鈉作為崩解劑。
填充劑有例如纖維素、乳糖、磷酸氫鈣和微晶纖維素。
片劑可以由常規(guī)方式、通過(guò)在一種或多種潤(rùn)滑劑存在下壓制顆粒而獲得。適合的潤(rùn)滑劑有硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕質(zhì)礦物油、硬脂酸鎂、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。然后可將這些片劑用聚合物溶液或懸液如羥丙甲基纖維素或乙基纖維素包衣。
用于該過(guò)程的顆粒通過(guò)例如濕法制粒方法、使用活性成分與一種或多種賦形劑如粘合劑、裂解劑(或崩解劑)和填充劑的混合物制備。
為獲得硬膠囊，將活性成分與適合的填充劑(如乳糖)的混合物裝入空明膠膠囊中，任選存在潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉或硬脂酸鋅。
凝膠膠囊或軟膠囊通過(guò)將活性成分溶于合適的溶劑(如聚乙二醇)、然后裝入軟膠囊中而制備。
用于胃腸外施用的形式以常規(guī)方式、通過(guò)將一種或多種活性成分與緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、增溶劑、張力劑和懸浮劑混合而獲得。根據(jù)已知技術(shù)，隨后將這些混合物滅菌并以靜脈注射劑的形式包裝。
對(duì)于緩沖劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用基于有機(jī)磷酸鹽的緩沖劑。
懸浮劑的實(shí)例包括甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、阿拉伯膠和羧甲基纖維素鈉。
增溶劑的實(shí)例包括蓖麻油，固化以聚氧乙烯，聚山梨醇酯80、尼克酰胺或聚乙二醇。
另外，根據(jù)本發(fā)明可用的穩(wěn)定劑有亞硫酸鈉和焦亞硫酸鈉，可提及對(duì)-羥基苯甲酸鈉、山梨酸、甲酚和氯甲酚作為防腐劑。
將福辛普利或福辛普利鈉與作為潤(rùn)滑劑的硬脂基富馬酸鈉或氫化植物油(US 5006344)或作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸或硬脂酸鋅(US 2002/0131999)一起配制特別有利。
制備口服溶液或懸液時(shí)，將活性成分與分散劑、濕潤(rùn)劑、懸浮劑(如聚乙烯吡咯烷酮)、防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、增味劑或著色劑溶于或懸浮于適當(dāng)?shù)妮d體中。
片劑可優(yōu)選含有約5mg至約50mg且優(yōu)選約5mg至約20mg的福辛普利或其鹽。
若口服施用福辛普利或其鹽，適合的劑量可定義為每天施用約0.01mg/kg至約25mg/kg福辛普利或其可藥用鹽。對(duì)于平均體重的人而言，每天約5至20mg、優(yōu)選每10mg的劑量、優(yōu)選作為單劑攝入特別有利。
片劑的一個(gè)實(shí)例含有10mg福辛普利，為與乳糖、微晶纖維素、聚維酮、交聯(lián)聚維酮和硬脂基富馬酸鈉的混合物。
對(duì)于栓劑的制備，可將一種或多種活性成分以本身已知的方式與適合的基質(zhì)成分如聚乙二醇或半合成甘油酯混合。
對(duì)于微囊的制備，可將活性成分與適合的稀釋劑、適合的穩(wěn)定劑、促進(jìn)活性成分持續(xù)釋放的試劑或任何其他類(lèi)型的添加劑聯(lián)合以形成中心核，然后將其用適合的聚合物(如水溶性樹(shù)脂或非水溶性樹(shù)脂)包衣。為此將使用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)。
然后將如此得到的微囊任選配制成適合的劑量單位。
為了舉例說(shuō)明本發(fā)明，以下描述了一項(xiàng)研究福辛普利對(duì)表現(xiàn)左室肥大的血液透析患者死亡率和心血管事件的影響的實(shí)驗(yàn)方案。
目的和方法該試驗(yàn)的主要目的是評(píng)價(jià)福辛普利以每天5至20mg的日劑量施用24個(gè)月與安慰劑相比對(duì)降低表現(xiàn)左室肥大(LVH)的血液透析患者中致命性和非致命性心血管事件發(fā)生率的功效和耐受性，因?yàn)橹两襁€沒(méi)有治療方法證明對(duì)該適應(yīng)癥有效。
第二個(gè)目的是評(píng)價(jià)無(wú)論何種原因引起的死亡和住院的發(fā)生率和無(wú)事件存活期(第一次事件發(fā)生的延遲)。
這是一項(xiàng)在法國(guó)兩組平行患者間進(jìn)行的對(duì)照隨機(jī)雙盲多中心的三期試驗(yàn)，一組患者接受日劑量5至20mg/天的福辛普利24個(gè)月，另一組接受安慰劑。
初級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)組合標(biāo)準(zhǔn)，包括至少一種下列事件的發(fā)生-心血管源性死亡，-非致命性心肌梗死，-不穩(wěn)定性心絞痛(近發(fā)型心絞痛、近發(fā)靜息型心絞痛、包括臥位心絞痛和變異型心絞痛以及勞作型心絞痛)，-血管成形術(shù)(冠脈或外周血管成形術(shù))，-搭橋(冠脈或外周血管搭橋)，-心功能不全代償失調(diào)(包括猝死復(fù)蘇)，-中風(fēng)(constituted stroke)。
第一次事件的發(fā)生構(gòu)成了主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。然而只要可能就仍保持盲性，繼續(xù)治療直至試驗(yàn)結(jié)束，并以實(shí)驗(yàn)方案所預(yù)定的方式繼續(xù)監(jiān)測(cè)患者。
次級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是-組成初級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的事件的總數(shù)，-無(wú)事件存活期(或第一次事件出現(xiàn)的延遲)，-總死亡率，-與事件有關(guān)的住院率，其中事件可與心血管有關(guān)或無(wú)關(guān)。
患者研究中包括397名患者。患者特征于下表1中給出表1患者特征
選擇標(biāo)準(zhǔn)是-50至80歲的男性和女性(絕經(jīng)期女性)；
-由于糖尿病源或非糖尿病源性終末期腎功能不全而經(jīng)歷至少六個(gè)月的血液透析治療的患者；-每周透析期頻率至少等于3。
入組標(biāo)準(zhǔn)是-表現(xiàn)心臟肥大的患者，心臟肥大定義為心質(zhì)量指數(shù)女性大于100g/m2、男性大于131g/m2。心臟質(zhì)量借助心回波描記術(shù)測(cè)量，該心回波描記術(shù)最晚于入組前期的最后一天、最早于選擇前一個(gè)月進(jìn)行。
排除標(biāo)準(zhǔn)是-收縮動(dòng)脈壓(SAP)≥200mmHg和/或舒張動(dòng)脈壓(DAP)≥110mmHg；-轉(zhuǎn)氨酶或γ-GT持久升高(＞實(shí)驗(yàn)室正常值兩倍)；-與末期腎功能不全不直接相關(guān)的臨床顯著生物學(xué)異常。
試驗(yàn)方案在第一次訪(fǎng)問(wèn)V1時(shí)，使所選患者在單盲條件下接受安慰劑兩周，劑量為每天半片。福辛普利片含10mg福辛普利并混以乳糖、微晶纖維素、聚維酮、交聯(lián)聚維酮和硬脂基富馬酸鈉(Fozitec制劑)。然后將滿(mǎn)足入組標(biāo)準(zhǔn)的患者納入試驗(yàn)(V2)中，并在雙盲條件下隨機(jī)接受試驗(yàn)劑量為5mg的福辛普利或安慰劑。施用試驗(yàn)劑量后表現(xiàn)出癥狀性低血壓或收縮動(dòng)脈壓降至95mmHg以下的患者停止接受試驗(yàn)治療。其余所有患者繼續(xù)進(jìn)入為期3至6周的滴定期，包括3至6次訪(fǎng)問(wèn)，間隔為每星期一次。這些患者均被要求攝入每天半片(5mg)的福辛普利或安慰劑，直到下一次訪(fǎng)問(wèn)。從V3到V5，劑量每周以5mg級(jí)增加，直至達(dá)到最大劑量，在研究期間維持該劑量。研究者可以延遲劑量級(jí)或降低(臨時(shí)或確定地)所施劑量。為做到這一點(diǎn)，擬訂了三次任選的額外訪(fǎng)問(wèn)V6、V7和V8，訪(fǎng)問(wèn)結(jié)束時(shí)所達(dá)劑量不再增加。后續(xù)訪(fǎng)問(wèn)V9至V17在入組后的第八周和第三個(gè)月、然后每三個(gè)月進(jìn)行，這些是簡(jiǎn)單評(píng)價(jià)訪(fǎng)問(wèn)，期間試驗(yàn)治療劑量不再增加。
施用試驗(yàn)劑量期間以及在滴定期間每次增加劑量時(shí)，福辛普利或安慰劑均于研究者在場(chǎng)時(shí)攝入，最早于透析開(kāi)始前2小時(shí)，最晚于透析開(kāi)始前立即攝入。透析開(kāi)始前測(cè)量動(dòng)脈壓。施用試驗(yàn)劑量后，于透析期間每30分鐘進(jìn)行一次動(dòng)脈壓測(cè)量，并在攝入試驗(yàn)品后持續(xù)至少四小時(shí)(必要時(shí)至六小時(shí))。所有其它劑量攝入均為每天單劑量攝入、優(yōu)選早晨8點(diǎn)至10點(diǎn)之間，包括透析日。
如果在試驗(yàn)期間任何時(shí)刻，于透析前期所測(cè)量的收縮動(dòng)脈壓降至95mmHg以下或有體位性低血壓現(xiàn)象發(fā)生，研究者則中斷伴隨低血壓治療或減少其劑量，以獲得高于95mmHg的收縮動(dòng)脈壓并消除任何體位性低血壓癥狀。如果不論哪一種這些情形持續(xù)發(fā)生，則將試驗(yàn)治療劑量以5mg級(jí)減少。若劑量為5g/天時(shí)仍持續(xù)體位性低血壓，則停止試驗(yàn)治療。
在訪(fǎng)問(wèn)V1時(shí)，記錄人口學(xué)數(shù)據(jù)、病史和伴隨治療，并進(jìn)行全面的臨床檢查和ECG。
在滴定期結(jié)束時(shí)，有300名患者(76％)達(dá)到了20mg的目標(biāo)劑量。參考文獻(xiàn)-DAVIS等人，(1997年7月)，DRUGS，54(1)103-116。
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權(quán)利要求
1.福辛普利或其可藥用鹽在制備用于降低透析患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中心血管事件是心功能不全。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中心血管事件是心功能不全代償失調(diào)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中心血管事件是心肌梗死。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中心血管事件是絞痛。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中心血管事件是中風(fēng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中心血管事件是非致命性心臟停搏。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中心血管事件是心血管源性死亡。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8之一的用途，其中患者是血液透析患者。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8之一的用途，其中透析患者表現(xiàn)左室肥大。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10之一的用途，其中患者由于慢性腎病終末期而經(jīng)歷透析治療。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11之一的用途，其中患者已經(jīng)經(jīng)歷至少六個(gè)月的血液透析。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12之一的用途，其中患者經(jīng)歷至少每周三次的透析期。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13之一的用途，其中患者是50至80歲的男性或女性。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14之一的用途，其中福辛普利是福辛普利鈉的形式。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15之一的用途，其中藥物用于口服施用。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中藥物包含5至20mg福辛普利或其可藥用鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17的用途，其中藥物用于每天施用約0.01mg/kg至約25mg/kg福辛普利或其可藥用鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中藥物用于每天施用約10mg福辛普利或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及福辛普利及其可藥用鹽降低透析患者、具體而言血液透析患者、尤其是表現(xiàn)左室肥大的患者發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的用途。
文檔編號(hào)A61P9/04GK1708308SQ200380101986
公開(kāi)日2005年12月14日 申請(qǐng)日期2003年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月8日
發(fā)明者E·魯熱蒙, N·阿梅拉爾 申請(qǐng)人:默克專(zhuān)利有限公司