專利名稱：：損傷皮膚修復用組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及能抑制制劑的稠度隨時間而上升的含有糖及聚乙烯吡咯烷酮碘(聚乙烯吡咯烷酮一碘絡合物，聚[(2-氧代吡咯烷-1-基)乙烯]碘)的損傷皮膚修復用組合物。
背景技術：
：蔗糖等糖類具有創(chuàng)傷愈合作用、肉芽形成作用，因此與聚乙烯吡咯烷酮碘混合用作褥瘡和皮膚潰瘍等皮膚損傷的治療用制劑(例如，日本專利特公平1-32210號公報；特公平6-17299號公報；SouthernMedicalJournal，1981年，第74卷，第11號，p.1329～1335《病院藥學》，昭和59年，第10卷，第5號，p.315～322)。然而，用于修復皮膚損傷的含有糖和聚乙烯吡咯烷酮碘的組合物(以下也稱軟膏劑)中，由于糖占有大半，因此具有糖固有的隨時間而變硬的性質，在醫(yī)療現場鋪展在紗布等上面使用時，必須在攪拌變硬的軟膏劑使其變得柔軟之后再使用，這要花費醫(yī)務人員煩雜的工夫和時間。作為改善這種稠度隨時間而上升并變硬的缺點的方法，已知的有將平均粒徑不同的2種以上的糖粉配合使用的方法(日本專利特開平11-171779號公報)；配合使用不揮發(fā)溶劑和羥基低級烷胺的方法(日本專利特開平11-228421號公報)等，但還不夠理想。而且，以散劑作為制劑的狀態(tài)，由于呈粉狀，所以用于患部存在困難，還會飛散，引起環(huán)境污染。作為使含有糖和聚乙烯吡咯烷酮碘的損傷皮膚修復用組合物的稠度降低的另一方法，考慮減少高分子基質的配比量或不摻入高分子基質，但都會使制劑成分隨著時間的過去而發(fā)生分離，不理想。因此要求開發(fā)稠度不隨時間而上升、不會變硬的含有糖和聚乙烯吡咯烷酮碘的損傷皮膚修復用組合物。發(fā)明的揭示本發(fā)明的目的在于提供能抑制稠度隨時間而上升的、含有糖和聚乙烯吡咯烷酮碘的損傷皮膚修復用組合物。本發(fā)明者考慮上述各點進行深入探討后完全意外地發(fā)現，通過在含糖、聚乙烯吡咯烷酮碘和水的體系中摻入一定量的磷脂質，可得到能抑制稠度隨時間而上升、且穩(wěn)定性良好的含糖和聚乙烯吡咯烷酮碘的損傷皮膚修復用組合物，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供了損傷皮膚修復用組合物，該組合物的特征是，含有糖50～90重量％、聚乙烯吡咯烷酮碘0.5～10重量％、水0.1～20重量％和磷脂質0.01～10重量％。本發(fā)明的含有糖和聚乙烯吡咯烷酮碘的損傷皮膚修復用組合物，可抑制稠度隨時間而上升，易使用，且制劑柔軟，十分適用于深部傷口、肉芽表面等。實施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明所用的糖是非還原糖或還原糖，可例舉蔗糖(也包括精制蔗糖)、葡萄糖、蜂蜜、糖密等，特別好的是蔗糖。本發(fā)明中糖的配比量，對應于制劑總量為50～90重量％，較好是60～80重量％，特別好是70重量％。本發(fā)明中聚乙烯吡咯烷酮碘的配比量，對應于制劑總量為0.5～10重量％，較好是1～7重量％，特別好是2～6重量％。本發(fā)明中水的配比量，對應于制劑總量為0.1～20重量％，較好是0.3～15重量％，特別好是0.5～12重量％。本發(fā)明所用的磷脂質是含有磷酸殘基的復合脂質，可例舉天然磷脂質、合成磷脂質、天然磷脂質經加氫處理后的加氫磷脂質等。天然磷脂質可例舉磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰膽堿、神經鞘磷脂、蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、自大腸桿菌等微生物提取的磷脂質等。市售品有COATSOMENC-50(NOF)、presome(日本精化)等。合成磷脂質可例舉二油酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、棕櫚?！び王Ａ字Ｄ憠A等。市售品有COATSOMEMC-2020、COATSOMEMC-4040、COATSOMEMC-6060、COATSOMEMC-8080、COATSOMEMC-8181、COATSOMEMC-6081(NOF)等。加氫磷脂質可例舉加氫大豆磷脂質、加氫蛋黃磷脂質、加氫磷脂酰膽堿、加氫磷脂酰絲氨酸等。市售品有LecinolS-10、LecinolS-10E、LecinolS-10M、LecinolS-10EX、LecinolS-PIE(日光Chemicals，Co.)、COATSOMENC-21(NOF)、Phospholipon、Phosal(Aventis)等。這些磷脂質中，天然磷脂質或加氫磷脂質特別好。本發(fā)明中可使用1種磷脂質或組合使用2種以上，其配比量對應于制劑總量為0.01～10重量％，較好是0.01～7重量％，更好是0.05～5重量％，特別好是0.1～5重量％。磷脂質如果未滿0.01重量％，則不能得到充分的稠度穩(wěn)定化效果，如超過10重量％，則制劑的穩(wěn)定性變差，所以不理想。本發(fā)明的損傷皮膚修復用組合物的pH，從糖和聚乙烯吡咯烷酮碘的穩(wěn)定性出發(fā)，較好是3.5～6。pH的測定，例如可在損傷皮膚修復用組合物1重量份中加水9重量份，充分振搖混合后，用pH計(例如，堀場制作所F-24)于25℃進行測定。pH的調節(jié)可使用鹽酸、檸檬酸、氫氧化鈉等酸、堿進行，也可使制劑形成pH緩沖體系，例如可使用乳酸緩沖液、檸檬酸緩沖液、磷酸緩沖液等。本發(fā)明的損傷皮膚修復用組合物中，在這些成分以外只要不影響本發(fā)明的效果，可根據要求適當添加必要量的其它藥劑和容許作為醫(yī)藥品添加劑的各種成分，例如增溶劑、表面活性劑、增粘劑等。其它藥劑可例舉bFGF、EGF、HGF、TGF等生長因子和絲心蛋白等蛋白質等。增溶劑可例舉碘化鉀、碘化鈉、甘油、聚乙二醇(Macrogol)400、聚乙二醇(Macrogol)1500、聚乙二醇(Macrogol)4000、聚乙二醇(Macrogol)6000、聚丙二醇、丙二醇、雙丙甘醇等。表面活性劑可例舉聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯(120)聚氧丙烯(40)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇、聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇、聚氧乙烯(3)聚氧丙烯(17)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯等。增粘劑可例舉支鏈淀粉、羧甲基纖維素鈉、藻酸鈉、聚乙烯毗咯烷酮、羧乙烯基聚合物、甲基纖維素、瓊脂、明膠等。本發(fā)明的損傷皮膚修復用組合物，例如可通過混合上述成分，必要時加熱并攪拌直到均勻，形成軟膏狀而制得。本發(fā)明的損傷皮膚修復用組合物，較好是適當鋪展于紗布等，然后將紗布等附著于患部而加以使用。此外，由于吸水性優(yōu)良，所以有優(yōu)良的吸取滲出液的效果。實施例以下用實施例對本發(fā)明作具體說明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。實施例1軟膏劑的制造本發(fā)明品1加精制水9.5172g、氫氧化鈉0.0828g、碘化鉀0.7g、檸檬酸0.1g、支鏈淀粉0.2g、濃甘油1g、1，3-丁二醇1g、丙二醇1g、蔗糖70g、聚乙烯吡咯烷酮碘3g、充分拌和。然后添加加氫大豆磷脂質(LecinolS-10EX；日光Chemicals，Co)0.3g，充分拌和，另將Maerogol3001g、Macrogol40011g、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇1.1g加熱溶解后加入，充分拌和，攪拌至均勻，制造軟膏劑(本發(fā)明品1)。本發(fā)明品2～5與本發(fā)明品1同樣制造表1記載的本發(fā)明2～4，以及用大豆卵磷脂(COATSOMENC-20NOF)代替本發(fā)明品1的加氫大豆磷脂質，制造本發(fā)明品5。比較品1加精制水9.5172g、氫氧化鈉0.0828g、碘化鉀0.7g、檸檬酸0.1g、支鏈淀粉0.2g、濃甘油1g、1，3-丁二醇1g、丙二醇1g、蔗糖70g、聚乙烯毗咯烷酮碘3g，充分拌和。然后，將Macrogol3001g、Macrogol40011.3g、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇1/1g加熱溶解后加入，充分拌和后，攪拌直到均勻，制造軟膏劑(比較品1)。將制造的軟膏劑約30g氣密填充于軟質玻璃瓶(塑料內塞、金屬蓋，4號規(guī)格(JIS)瓶)，于室溫條件下保存，測定稠度、攪拌性及延展性隨時間的變化。結果以表1表示。(pH)取剛制成的軟膏劑1g，與9g水充分混合后，于25℃用pH計(F-24堀場制作所)測定。(稠度)在剛制成后以及室溫條件下保存3個月和12個月后，測定稠度。用結構分析儀(Ta-XT2iStableMicroSystems)，使直徑1cm的球以1mm/s的速度侵入2cm，測定其侵入時的最大負荷(g)。(攪拌性)于剛制成后以及室溫條件下保存3個月和12個月后，測定攪拌性。攪拌性是以木刮勺攪拌軟膏劑，以下列4級進行感官評價。◎非常容易攪拌，極易使用?！鹑菀讛嚢瑁菀资褂??！麟y攪拌，但并不是不能使用?！练浅ｋy攪拌，不能使用。(延展性)于剛制成后以及室溫條件下保存3個月和12個月后，測定延展性。延展性是以木刮勺將經攪拌的軟膏劑鋪展在紗布上，以下列4級進行感官評價?！蚍浅Ｈ菀籽诱?，極易使用?！鹑菀籽诱?，容易使用?！麟y延展，但并不是不能使用?！练浅ｋy延展，不能使用。表1含有蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮碘和水、不含磷脂質的軟膏劑(比較品1)于室溫保存3個月后，稠度顯著上升，攪拌性變差。與之不同，本發(fā)明品1～5，即使于室溫保存12個月后，稠度的上升也能得到抑制，攪拌性和延展性良好，極易使用。此外，本發(fā)明品中的蔗糖(高速液相色譜法)和有效碘(滴定法)即使于室溫保存12個月后仍然穩(wěn)定。權利要求1.損傷皮膚修復用組合物，其特征在于，含有糖50～90重量％、聚乙烯吡咯烷酮碘0.5～10重量％、水0.1～20重量％和磷脂質0.01～10重量％。2.如權利要求1所述的損傷皮膚修復用組合物，其特征還在于，糖是蔗糖。3.如權利要求1或2所述的損傷皮膚修復用組合物，其特征還存于，磷脂質是天然磷脂質或加氫磷脂質。4.如權利要求1～3中任一項所述的損傷皮膚修復用組合物，其特征還在于，pH為3.5～6。全文摘要本發(fā)明提供含糖和聚乙烯吡咯烷酮碘的損傷皮膚修復用組合物，它能抑制其稠度隨時間而上升，容易使用，而且制劑柔軟，十分適用于深部傷口、肉芽表面等。該損傷皮膚修復用組合物的特征是，含有糖50～90重量％、聚乙烯吡咯烷酮碘0.5～10重量％、水0.1～20重量％以及磷脂質0.01～10重量％。文檔編號A61K45/06GK1711095SQ20038010292公開日2005年12月21日申請日期2003年11月10日優(yōu)先權日2002年11月11日發(fā)明者西村雅裕,仁藤紫保美,稲木敏男,木村隆仁申請人:興和株式會社,帝下制藥株式會社