專利名稱：用于治療眼的退化性疾病的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑來(lái)治療患有急性或慢性眼退化性病癥或疾病的患者的化合物。
背景技術(shù)：
本申請(qǐng)要求于2002年11月12日提交的U.S.S.N.60/425,576的優(yōu)先權(quán)。
青光眼是一組疾病，其中每種疾病通過(guò)該疾病形式的具體特征而相互區(qū)分。原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(POAG)的特征是視神經(jīng)乳頭地形圖有典型的青光眼變化，視野中出現(xiàn)弓形盲點(diǎn)，開(kāi)角，并且通常伴隨著眼內(nèi)壓(IOP)升高。正常眼壓性青光眼(NTG)或低眼壓性青光眼與POAG非常相似，除了這些患者的IOP處于正常范圍。其它類型的青光眼包括閉角型青光眼和色素分散性青光眼(pigmentary dispersion glaucoma)。所有這些類型的青光眼的相似之處是患者出現(xiàn)有神經(jīng)纖維層和視野的連續(xù)丟失。現(xiàn)行的治療青光眼、特別是POAG和NTG的療法致力于通過(guò)降低和控制眼內(nèi)壓來(lái)延緩視野丟失的發(fā)展。這可通過(guò)降IOP藥物或氬激光小梁成形術(shù)(ALT)和/或通過(guò)青光眼濾過(guò)術(shù)(GFS)來(lái)進(jìn)行。對(duì)降低IOP的效果(即使在NTG患者中)進(jìn)行長(zhǎng)期研究已經(jīng)證明其在某些患者中可有效減緩疾病的發(fā)展。不幸的是，有些患者盡管降低了IOP，但是仍繼續(xù)丟失視野。
已經(jīng)研發(fā)出降低IOP且對(duì)視網(wǎng)膜和視神經(jīng)乳頭提供額外保護(hù)的藥物療法?；衔锶绫端鍫柡弯迥岫ㄒ呀?jīng)在動(dòng)物模型中被證明有神經(jīng)保護(hù)作用。已經(jīng)提出，上述兩種化合物在局部施用于眼后通過(guò)直接滲入眼后部而在青光眼中提供神經(jīng)保護(hù)。倍他洛爾的神經(jīng)保護(hù)性質(zhì)被認(rèn)為源自其鈣通道阻滯活性和刺激關(guān)鍵神經(jīng)保護(hù)因子如CNTF、bFGF和BDNF表達(dá)的能力。溴莫尼定是α2激動(dòng)劑，其被認(rèn)為可刺激bFGF的生成。
年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是引起老年人失明的主要原因，發(fā)病率由在65周歲成年人中為約20％升至在75周歲或以上成年人中為37％。非滲出性AMD(干性AMD)的特點(diǎn)是在外視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)、布魯赫膜和脈絡(luò)膜血管層中玻璃疣(drusen)聚集和視桿及視錐光感受器萎縮；而滲出性AMD導(dǎo)致脈絡(luò)膜新血管形成(Green和Enger，Ophthalmol.Vol.1001519-1535，1993；Green等人，Ophthalmol，Vol.92615-627，1985；Green和Key，Trans Am Ophthalmol Soc.，Vol.75180-254，1977；Bressler等人，Retina，Vol.14130-142，1994；Schneider等人，Retina，Vol.18242-250，1998；Green和Kuchle，InYannuzzi，L.A.，F(xiàn)lower，R.W.，Slakter，J.S.(Eds.)，Indocyanine Green Angiography，St.LouisMosby，第151-156頁(yè)，1997)。色素性視網(wǎng)膜炎(RP)代表一組以視桿光感受器退化、繼而視錐光感受器及其下的色素上皮萎縮為特征的遺傳性營(yíng)養(yǎng)不良。(Pruett.Trans Am Ophthalmol Soc.，Vol.81693-735，1983；Heckenlively，Trans AmOphthalmol Soc.，Vol.85438-470，1987；Pagon，Sur Ophthalmol，Vol.33137-177，1988；Berson，Invest Ophthalmol Vis Sci，Vol.341659-1676，1993；Nickells和Zack，Ophthalmic Genet，Vol.17145-165，1996)。視網(wǎng)膜退化性疾病如AMD和RP的發(fā)病原理是多方面的，其可在正常個(gè)體或在遺傳學(xué)上易患病的個(gè)體中由環(huán)境因素引起。迄今為止，已經(jīng)繪制或克隆了多于100個(gè)與各種外視網(wǎng)膜退化相關(guān)的基因。
光照射是已經(jīng)被確定為引起視網(wǎng)膜退化性疾病如AMD發(fā)展的環(huán)境因素(Young，Sur Ophthal，Vol.32252-269，1988；Taylor等人，ArchOphthal，Vol.11099-104，1992；Cruickshank等人，Arch Ophthal，Vol.111514-518，1993)。導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞光損傷的光氧化應(yīng)激已經(jīng)被證明是研究視網(wǎng)膜退化性疾病的有用模型，原因如下?lián)p傷主要發(fā)生于外視網(wǎng)膜的光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)，這些細(xì)胞與在遺傳性變性病中所影響的細(xì)胞相同(Noell等人，Invest Ophthal Vis Sci，Vol.5450-472，1966；Bressler等人，Sur Ophthal，Vol.32375-413，1988；Curcio等人，InvestOphthal Vis Sci，Vol.371236-1249，1996)；細(xì)胞凋亡是在通過(guò)在干性AMD和RP中光感受器和RPE細(xì)胞丟失以及之后的光氧化引起的細(xì)胞損傷的細(xì)胞死亡機(jī)制(Ge-Zhi等人，Trans AM Ophthal Soc，Vol.4411-430，1996；Abler等人，Res Commun Mol Pathol Pharmacol，Vol.92177-189，1996；Nickells和Zack，Ophthalmic Genet，Vol.17145-165，1996)；已經(jīng)提示光是AMD和RP發(fā)展的環(huán)境危險(xiǎn)因子(Taylor等人，Arch Ophthalmol，Vol.11099-104，1992；Naash等人，Invest Ophthal Vis Sci，Vol.37775-782，1996)；并且抑制光氧化損傷的治療性介入也已經(jīng)在遺傳性退化性視網(wǎng)膜疾病的動(dòng)物模型中被證明是有效的(LaVail等人，Proc Nat Acad Sci，Vol.8911249-11253，1992；Fakforovich等人，Nature，Vol.34783-86，1990；Frasson等人，Nat.Med.Vol.51183-1187，1990)。
已經(jīng)在各種動(dòng)物模型中確定多種不同種類的化合物可使視網(wǎng)膜光氧化損傷最小。它們包括抗氧化劑如抗壞血酸鹽/酯(Organisciak等人，Invest Ophthal Vis Sci，Vol.261589-1598，1985)、二甲基硫脲(Organisciak等人，Invest Ophthal Vis Sci，Vol.331599-1609，1992；Lam等人，ArchOphthal，Vol.1081751-1752，1990)、α-生育酚(Kozaki等人，Nippon GankaGakkai Zasshi，Vol.98948-954，1994)和β-胡蘿卜素(Rapp等人，Cur EyeRes，Vol.15219-232，1995)；鈣拮抗劑如氟桂利嗪(Li等人，Exp Eye Res.Vol.5671-78，1993；Edward等人，Arch Ophthal，Vol.109554-622，1992；Collier等人，Invest Ophthal Vis Sci，Vol.36S516)；生長(zhǎng)因子如堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、腦衍生的神經(jīng)因子、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和白介素-1-β(LaVail等人，Proc Nat Acad Sci，Vol.8911249-11253，1992)；糖皮質(zhì)激素如甲潑尼龍(Lam等人，Graefes Arch Clin Exp Ophthal，Vol.231729-736，1993)和地塞米松(Fu等人，Exp Eye Res，Vol.54583-594，1992)；鐵螯合劑如去鐵胺(Li等人，Cur Eye Res，Vol.2133-144，1991)；NMDA-拮抗劑如依利羅地知MK-801(Collier等人，Invest Ophthal Vis Sci，Vol.40S159，1999)。
組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶/脫乙酰酶在較高級(jí)的染色質(zhì)設(shè)計(jì)及基因轉(zhuǎn)錄中扮演著重要角色。組蛋白乙?；c染色質(zhì)的轉(zhuǎn)錄活性狀態(tài)相關(guān)；反之，去乙?；c染色質(zhì)的閉合狀態(tài)(可導(dǎo)致基因阻遏)相關(guān)。已經(jīng)證明HDAC抑制劑可使基因表達(dá)重新活化并抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活(Johnstone，Nature Reviews，Drug Discovery，第1卷，2002年4月)。目前正在測(cè)試HDAC抑制劑作為抗癌劑的有效性(例如，F(xiàn)ujisawa的FR-901228；ScheringAG的MS-275；Pfizer的乙酰地那林(CI-994；PD-123654)；MethylGene的MG-2856；Vertex的VX-563)。HDAC抑制劑尚未被建議用于治療患有眼退化性病癥或疾病的患者。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及HDAC抑制劑或(“化合物”)在治療患有急性或慢性眼退化性病癥或疾病的患者中的用途，所述病癥或疾病特別是青光眼；干性AMD；RP及其它形式的遺傳性退化性視網(wǎng)膜疾病；視網(wǎng)膜脫離和裂孔；黃斑皺褶；影響外視網(wǎng)膜的缺血；與糖尿病性視網(wǎng)膜病和視網(wǎng)膜缺血相關(guān)的細(xì)胞損傷；與激光療法、包括光動(dòng)力療法(PDT)相關(guān)的損傷(格子樣變性部位、病灶和全視網(wǎng)膜)；創(chuàng)傷；外科手術(shù)(視網(wǎng)膜易位、視網(wǎng)膜下手術(shù)或玻璃體切割術(shù))或光誘導(dǎo)的醫(yī)原性視網(wǎng)膜?。灰约耙暰W(wǎng)膜移植物的保藏。
優(yōu)選的實(shí)施方案導(dǎo)致青光眼中視野丟失的因素是多種多樣的。多年來(lái)已經(jīng)提出多種假設(shè)來(lái)解釋青光眼，然而，沒(méi)有一種被證明是青光眼的成因。視野丟失是神經(jīng)視網(wǎng)膜、特別是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡(或功能紊亂)導(dǎo)致的直接后果。因此，保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的藥物療法被認(rèn)為是有效的。鑒于對(duì)青光眼了解甚少的事實(shí)，對(duì)該疾病尚無(wú)充分建立的動(dòng)物模型是不足為奇的。由此，將可提供洞察其機(jī)理并可提供保護(hù)神經(jīng)視網(wǎng)膜的藥物種類的模型用作青光眼模型的替代品。光誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病模型是這幾種模型中的一種。該模型有助于鑒別測(cè)試對(duì)象保護(hù)神經(jīng)視網(wǎng)膜的能力，照此，在該模型中具有活性的化合物被認(rèn)為具有神經(jīng)保護(hù)作用。
除青光眼外，急性或慢性眼退化性病癥或疾病還包括在正常或遺傳學(xué)上易患病的個(gè)體中光感受器和RPE細(xì)胞的環(huán)境(創(chuàng)傷、缺血、光氧化應(yīng)激)誘導(dǎo)的急性和慢性退化性病癥。其包括但不限于干性AMD、RP及其它形式的遺傳性退化性視網(wǎng)膜疾病、視網(wǎng)膜脫離、裂孔、黃斑皺褶、影響外視網(wǎng)膜的缺血、與糖尿病性視網(wǎng)膜病和視網(wǎng)膜缺血相關(guān)的細(xì)胞損傷、與激光療法、包括與光動(dòng)力療法(PDT)相關(guān)的損傷(格子樣變性部位、病灶和全視網(wǎng)膜)、熱療法或冷凍療法、創(chuàng)傷、外科手術(shù)(視網(wǎng)膜易位、視網(wǎng)膜下手術(shù)或玻璃體切割術(shù))或光誘導(dǎo)的醫(yī)原性視網(wǎng)膜病，以及視網(wǎng)膜移植物的保藏。
通常，對(duì)于退化性疾病，本發(fā)明的化合物以約0.001至約500毫克的每日劑量經(jīng)口服給藥。優(yōu)選的每日總劑量為約1至約100毫克。對(duì)于非口服給藥，如玻璃體內(nèi)給藥、眼局部給藥、透皮貼劑給藥、皮下給藥、胃腸道外給藥、眼內(nèi)給藥、結(jié)膜下給藥、眼球后或subtenon’s注射、經(jīng)鞏膜(包括離子電滲療法)或緩釋可生物降解聚合物或脂質(zhì)體給藥，需要對(duì)每日總劑量進(jìn)行必要調(diào)節(jié)，以提供治療有效量的化合物。化合物還可以在眼沖洗液中被傳送。濃度應(yīng)當(dāng)為約0.001μM至約100μM，優(yōu)選約0.01μM至約10μM。
如上所指出的，該化合物可摻在各種類型的眼用制劑中以傳送至眼(例如局部、intracamerally、玻璃體內(nèi)或經(jīng)植入劑傳送)。它們可結(jié)合有可眼用的防腐劑、表面活性劑、增粘劑、膠凝劑、滲透促進(jìn)劑、緩沖劑、氯化鈉和水，以形成水性無(wú)菌的眼用懸浮液或溶液，或者已制好的凝膠或原位形成的凝膠。眼用溶液制劑可通過(guò)將化合物溶于生理可接受的等張水性緩沖液中而制備。此外，眼用溶液可包含可眼用的表面活性劑以有助于溶解該化合物。眼用溶液可含有增粘劑以改善制劑在結(jié)膜囊中的滯留，所述增粘劑例如是羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮等。為了制備無(wú)菌的眼用軟膏制劑，將活性成分與防腐劑在適宜載體中混合，所述載體例如是礦物油、液態(tài)羊毛脂或白凡士林。無(wú)菌眼用凝膠制劑可根據(jù)相似眼用制劑已公開(kāi)的處方、通過(guò)將活性成分懸浮于親水基質(zhì)中來(lái)制備，所述的親水基質(zhì)由例如卡波普-940等的組合而制備；可加入防腐劑和張力劑(tonicity agent)。
如果是局部給藥，該化合物優(yōu)選制備成局部眼用懸浮液或溶液，其pH為約4至8。該化合物在所述制劑中通常所含的量為0.001％至5％重量，優(yōu)選為0.01％至2％重量。因此，對(duì)于局部施用，可根據(jù)熟練醫(yī)生的醫(yī)囑向眼表面滴1至2滴所述制劑，每日1至4次。
可用于本發(fā)明的優(yōu)選HDAC抑制劑包括suberoylanilide hydroxamicacid(SAHA)、MS-275、oxamflatin、曲古抑菌素A、縮肽和subericbishydroxamate(SBHA)。
所述化合物還可與用于治療青光眼的其它藥物組合使用，所述的其它藥物例如但不局限于是β-阻滯劑(例如噻嗎洛爾、倍他洛爾、左倍他洛爾、卡替洛爾、左布諾洛爾和美替洛爾)、碳酸酐酶抑制劑(例如布林唑胺、多佐胺和乙酰唑胺)、α1拮抗劑(例如尼普地洛)、α2激動(dòng)劑(例如艾普羅里定和溴莫尼定)、縮瞳藥(例如毛果云香堿)和腎上腺素能藥物(腎上腺素)。前列腺素類似物(例如拉坦前列素、曲伏前列素、烏諾前列酮、比馬前列素和美國(guó)專利US5,889,052、5,296,504、5,422,368、5,688,819和5,151,444中所列出的化合物、“降壓脂類(hypotensive lipids)”(例如US5,352,708中所列出的化合物)以及神經(jīng)保護(hù)劑(例如美國(guó)專利US4,690,931中的化合物，特別是依利羅地和R-依利羅地，如懸而未決的申請(qǐng)U.S.S.N.06/203350中所列出的，以及WO94/13275中的適宜化合物，例如美金剛，以及5-羥色胺能化合物(5-HT2激動(dòng)劑)如S-(+)-1-(2-氨丙基)-吲唑-6-醇及其它5-HT2激動(dòng)劑。
下述局部眼用制劑可用于本發(fā)明，根據(jù)熟練醫(yī)生的醫(yī)囑，每日施用1至4次。
實(shí)施例1
實(shí)施例2
實(shí)施例3
實(shí)施例4
實(shí)施例5
實(shí)施例權(quán)利要求
1.治療患有急性或慢性眼退化性病癥或疾病的患者的方法，該方法包括給予藥物有效量的組蛋白脫乙酰酶抑制劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述病癥或疾病選自青光眼；干性AMD；RP及其它形式的遺傳性退化性視網(wǎng)膜疾??；視網(wǎng)膜脫離和裂孔；黃斑皺褶；影響外視網(wǎng)膜的缺血；與糖尿病性視網(wǎng)膜病和視網(wǎng)膜缺血相關(guān)的細(xì)胞損傷；與激光療法、包括光動(dòng)力療法(PDT)相關(guān)的損傷(格子樣變性部位、病灶和全視網(wǎng)膜)；創(chuàng)傷；外科手術(shù)(視網(wǎng)膜易位、視網(wǎng)膜下手術(shù)或玻璃體切割術(shù))或光誘導(dǎo)的醫(yī)原性視網(wǎng)膜??；以及視網(wǎng)膜移植物的保藏。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述病癥或疾病是干性AMD。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述病癥或疾病是青光眼。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了用組蛋白脫乙酰酶抑制劑來(lái)治療眼的退化性病癥和疾病的組合物及方法。
文檔編號(hào)A61K31/00GK1711086SQ200380102935
公開(kāi)日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2003年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月12日
發(fā)明者P·E·黑爾貝格 申請(qǐng)人:愛(ài)爾康公司