專利名稱：作為擬甲狀腺素劑的硫酸3,5,3′－三碘甲狀腺原氨酸及其藥用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及硫酸3，5，3’-三碘甲狀腺原氨酸在治療3，5，3’-三碘甲狀腺原氨酸器質(zhì)性缺乏所致病癥中的應(yīng)用，它通常稱為硫酸三碘甲狀腺原氨酸或者硫酸T3，或者稱為T3S更好，它充當(dāng)活性成分，可單獨(dú)使用，或者與甲狀腺素聯(lián)合使用。
背景技術(shù)：
大量碘甲狀腺原氨酸存在于血中，它們是由甲狀腺直接生成的，或者是其它碘甲狀腺原氨酸外周代謝的結(jié)果。其中，3，5，3′-三碘甲狀腺原氨酸(首字母縮略詞T3)被認(rèn)為是甲狀腺激素(TH)的生物活性形式，因?yàn)樗鼘?duì)甲狀腺激素特異受體顯示出高度親和性，而且正常情況下其在血清中的濃度足以活化所述受體。
健康成人甲狀腺主要分泌產(chǎn)物是甲狀腺素，通常稱為首字母縮略詞T4。I型和II型5’-碘甲狀腺原氨酸單脫碘酶(分別稱為I型MD和II型MD)均可將它在外周轉(zhuǎn)化為它的生物活性形式T3(參考文獻(xiàn)1)，這是通過酶切除該分子外芳環(huán)上碘原子而進(jìn)行的。這種代謝途徑是T3內(nèi)源性產(chǎn)生的主要機(jī)制；因此，可適當(dāng)?shù)貙4看作是一種激素原。另一方面，甲狀腺也可直接分泌較小部分的T3。平均而言，體重70Kg的成人每天產(chǎn)生的T4量為100μg，而T3的總產(chǎn)生量約為25μg。此25μg T3中的4-8μg由甲狀腺直接分泌，其余部分來源于T4的外周轉(zhuǎn)化。
T3具有2種不同的代謝途徑。主要代謝途徑在于III型5-碘甲狀腺原氨酸單脫碘酶(III型MD)對(duì)內(nèi)芳環(huán)的部分脫碘作用，而獲得3，3′-二碘甲狀腺原氨酸，它在生物學(xué)上是無活性的，而且通過脫碘或硫酸結(jié)合作用將被進(jìn)一步代謝。另一種代謝途徑涉及機(jī)體產(chǎn)生的T3總量的約20％，并引起T3的硫酸結(jié)合，而獲得T3S，T3S不能與甲狀腺激素結(jié)合(參考文獻(xiàn)2)，因此在生物學(xué)上是無活性的(參考文獻(xiàn)3)。
與T3上所發(fā)生的不同，T3S不被III型MD脫碘，而是I型MD的良好底物(參考文獻(xiàn)4)，I型MD可將它很快地轉(zhuǎn)化為硫酸3，3′-二碘甲狀腺原氨酸。因此，已經(jīng)廣泛地達(dá)成共識(shí)，在健康成人中，T3的硫酸結(jié)合而獲得T3S是加速T3分解代謝的一種途徑，這樣可促進(jìn)其膽汁和泌尿排泄。實(shí)際上，發(fā)現(xiàn)健康成人T3S的血清水平在生理上是低的，而當(dāng)I型MD活性下降時(shí)其水平較高。
然而，還意外地發(fā)現(xiàn)，僅在身體某些區(qū)域和器官中存在硫酸酯酶，所述硫酸酯酶在特定生理?xiàng)l件和狀況下能夠?qū)3S再轉(zhuǎn)化為它的活性形式T3(參考文獻(xiàn)7-9)。
這些酶據(jù)描述在腸道微菌群以及機(jī)體組織中，比如肝、腎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(參考文獻(xiàn)10)。
最近已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)生長(zhǎng)期間血清中內(nèi)源性T3S水平相當(dāng)高，而且這種情況由機(jī)體保持，即高于成人正常情況下的水平，至少一直到產(chǎn)后的第四個(gè)月(參考文獻(xiàn)11)。鑒于甲狀腺激素在生長(zhǎng)過程中所起到的重要作用，特別是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能來說，對(duì)其可能性的推測(cè)是，在生命的第一階段，如果需要和當(dāng)需要時(shí)，在這種組織中，T3S也可能被機(jī)體用作T3的一種偶然來源。對(duì)死后人神經(jīng)腦組織尸檢標(biāo)本進(jìn)行的研究顯示，其中的T3量受到III型MD的限制(參考文獻(xiàn)12)。盡管這種酶不攻擊T3S，推測(cè)T3S可例外地代表含有硫酸酯酶的那些組織中T3激素可替代的內(nèi)源性來源，如果在這些組織中特別需要此激素時(shí)，這些硫酸酯酶能將T3S轉(zhuǎn)化為其活性形式(參考文獻(xiàn)8，13)。
已進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，以確定甲狀腺激素生成和代謝過程中T3S所起的有效作用。最近這些研究表明在甲狀腺機(jī)能減退大鼠(參考文獻(xiàn)10)以及甲狀腺機(jī)能正常大鼠(參考文獻(xiàn)14)中它顯示出擬甲狀腺素作用。在這兩種情況中，T3S已經(jīng)表現(xiàn)出其效力約為T3的1/5。另外，應(yīng)用T3S和T3處理均引起甲狀腺機(jī)能正常大鼠促甲狀腺激素(TSH)血清水平明顯下降，由此表明在抑制其分泌方面，它們具有相似的能力。相反，在甲狀腺機(jī)能減退大鼠中，在抑制TSH分泌方面，與T3相比，T3S的能力較差。眾所周知TSH是甲狀腺機(jī)能狀態(tài)高度敏感的指標(biāo)，而且允許檢測(cè)其激素分泌最小的變動(dòng)。實(shí)際上，在甲狀腺機(jī)能減退情況下其水平較高，甚至是定義為亞臨床的那些條件下，而當(dāng)存在過量的甲狀腺激素時(shí)，它們將減少。因此，就抑制TSH形成的能力而言，T3S似乎出乎意料地不能與T3相比。
總之，特別是鑒于最新的研究，目前仍未清楚徹底地了解T3S所發(fā)揮的生物學(xué)作用。
事實(shí)上，其主要的、有充分根據(jù)的并且普遍公認(rèn)的特征是它的非生物學(xué)活性，亦即它是T3的生物學(xué)無活性代謝產(chǎn)物(參考文獻(xiàn)2和3)，而且這種硫酸化途徑被認(rèn)為是T3分解代謝的代謝活化劑(參考文獻(xiàn)5)。
另一方面，僅僅在特定組織中，并在異常的臨界條件下，由于在那些組織中缺乏甲狀腺激素，它顯示出充當(dāng)T3內(nèi)源性局部來源的潛能。
結(jié)果，今天熟練技術(shù)人員仍將面對(duì)復(fù)雜而且具有幾分矛盾的狀況，此狀況僅僅突出了這種產(chǎn)物的某些生物學(xué)特性，而在深入研究中需要更加詳盡。
無論如何，形成現(xiàn)有技術(shù)的幾個(gè)文件中，沒有一個(gè)表明或提出在治療中應(yīng)用T3的這種不規(guī)則代謝產(chǎn)物的可能性。接近的現(xiàn)有技術(shù)文件，無論是實(shí)驗(yàn)性質(zhì)的文件，還是基本上推測(cè)的文件，無論是單獨(dú)采用，還是與其它相關(guān)文件聯(lián)合采用，都沒有提出這種用途，或者甚至是T3S用作藥物的潛在用途，不論是應(yīng)用其本身，還是優(yōu)選與其它甲狀腺激素或激素原例如T4聯(lián)合使用。僅在機(jī)體的某些特殊組織中，并在特定的特殊條件下，部分T3S可被再轉(zhuǎn)化為T3，此事實(shí)并不意味、也不暗示、也不提示通過外源性地施用這種產(chǎn)物，可將這種特性推廣到整個(gè)有機(jī)體。特別是，沒有提到，口服應(yīng)用這種產(chǎn)物，甚至是按照制藥技術(shù)中已知方法以保護(hù)形式應(yīng)用這種產(chǎn)物，可使其成為生物可利用的，這也是由于眾所周知在那些沒有適宜硫酸酯酶存在的區(qū)域中，這種產(chǎn)物將會(huì)被快速代謝，并通過膽汁和尿液被排泄掉。
發(fā)明概述現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)，T3S，其本身或者與其它甲狀腺激素或激素原聯(lián)合(優(yōu)選與T4聯(lián)合)，并且按照所需應(yīng)用適當(dāng)制備，特別可用作一種藥物，此藥物可用于治療機(jī)體活性甲狀腺激素(特別是T3)需要量產(chǎn)生不足而引起的所有病癥，這點(diǎn)是本發(fā)明的一個(gè)方面。
發(fā)明詳細(xì)描述事實(shí)上已意外地發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用T3S可使體內(nèi)T3水平長(zhǎng)時(shí)間(12-18小時(shí))保持穩(wěn)定，這與其正常代謝中已知的情況相反，而且此結(jié)果可特別用于需要補(bǔ)充最具活性形式甲狀腺激素的那些情況。
T3S與T4聯(lián)合應(yīng)用特別優(yōu)選用于甲狀腺機(jī)能減退的治療，而且這是本發(fā)明的主要方面。T4與T3聯(lián)合代表這樣的激素聯(lián)合理論上這樣可更精確地模擬正常甲狀腺的分泌。事實(shí)上，已經(jīng)嘗試生產(chǎn)了含有上述兩種碘甲狀腺原氨酸的藥物組合物，其配制比例與正常生理分泌相似，而且它們已經(jīng)上市。不幸的是，同時(shí)口服給予T4和T3并不能再現(xiàn)正常的甲狀腺激素血清水平，這是由T3的藥物動(dòng)力學(xué)造成的。事實(shí)上，T3的吸收很快，而且在口服給藥后排泄也同樣很快；其排泄速率約比T4高20倍。由于此原因，如果與正常生理水平相比，應(yīng)用T3可使激素濃度出現(xiàn)危險(xiǎn)的峰值過高，然后是太快地下降到生理水平之下。因此，目前大多數(shù)專科醫(yī)生寧愿單獨(dú)使用T4，即使在此方法中T3的產(chǎn)生僅僅依賴于T4的外周脫碘作用，因?yàn)榧谞钕俨恢苯臃置赥3，或者直接分泌的T3嚴(yán)重不足。
相反，本發(fā)明的聯(lián)合應(yīng)用避免了上述難題，因?yàn)橐岩馔獾匕l(fā)現(xiàn)，例如在口服給藥后，T3S使T3血清水平逐漸升高，并長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定，因此防止形成太高的峰值。
在應(yīng)用T3S治療T3器質(zhì)性缺乏引起的病癥時(shí)，另一個(gè)意外的優(yōu)勢(shì)是其最近發(fā)現(xiàn)的全身性擬甲狀腺素活性，連同較小抑制TSH的分泌。甲狀腺癌患者接受甲狀腺切除后，這種作用特別有用，此時(shí)由于進(jìn)行全身閃爍照相檢查，必須暫停T4給藥。在這種情況中，應(yīng)用T3S替代T4可解決患者的需求，而且不干擾診斷檢查。
T3S治療甲狀腺機(jī)能減退的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)涉及其自限能力。事實(shí)上，I型MD對(duì)它進(jìn)行有效的脫碘，就I型MD而言，甲狀腺激素對(duì)其起刺激作用。在甲狀腺機(jī)能減退的患者中，I型MD活性下降；因此，也減慢了T3S的消除。事實(shí)上，它對(duì)機(jī)體的作用增大。相反，過度給藥后，I型MD活性增強(qiáng)，因此使T3S消除增多，即限制了可能的不良副作用。
最后但相當(dāng)重要的是，T3S的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是，它是機(jī)體中正常存在的一種代謝產(chǎn)物，通常它是無活性的，即是無毒的。因此，其應(yīng)用后出現(xiàn)過敏或不耐受性的問題不是有理由可預(yù)測(cè)到的。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)主要方面涉及包含T3S作為活性成分的藥用制劑，在此制劑中T3S為其本身或者與其它甲狀腺激素或激素原聯(lián)合。特別優(yōu)選的是包含T3S與T4聯(lián)合的制劑。
根據(jù)所需的給藥類別，上述制劑在活性成分的劑量上不同，或者在藥用形式的類型上不同。而且它們還可含有有用的添加劑，諸如制藥技術(shù)中常用的賦形劑、稀釋劑、溶解劑、溶劑、載體、染料、調(diào)味劑、增甜劑。對(duì)于特定應(yīng)用需要，具體藥用制劑的制備清楚地包括在本發(fā)明的一般技術(shù)領(lǐng)域中。
實(shí)驗(yàn)部分例如，可口服應(yīng)用T3S，其劑量為5-1000μg，優(yōu)選為10-500μg，更優(yōu)選25-250μg，此對(duì)熟練技術(shù)人員絕對(duì)沒有任何限制。
類似地，當(dāng)與T4聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，T3S的劑量?jī)?yōu)選為10-500μg，T4的劑量?jī)?yōu)選為10-250μg，T3S更優(yōu)選的劑量為25-250μg，T4更優(yōu)選的劑量為25-200μg。
兩種代表性的口服給藥的制劑是從眾多優(yōu)選制劑中挑選出來的，下文中將它們作為實(shí)施例。顯然，所述制劑對(duì)其它可能的改變沒有限制，根據(jù)具體藥理學(xué)應(yīng)用或特定病癥，這些改變也可包括不同形式的給藥、不同的劑量或不同的組分。
實(shí)施例A)-含有T3S的口服制劑
T3S 50μg；無水磷酸氫鈣 103.5mg；Mais淀粉 17.65mg；微晶纖維素 5mg；羧甲基酰胺鈉 5mg；滑石 5mg；檸檬酸 2.8mg；硬脂酸鎂 1mg實(shí)施例B)-含有T3S和T4的口服制劑T3S 50μg；T4鈉鹽125μg；無水磷酸氫鈣 103.5mg；Mais淀粉 17.525mg；微晶纖維素 5mg；羧甲基酰胺鈉 5mg；滑石 5mg；檸檬酸 2.8mg；硬脂酸鎂 1mg特別是，當(dāng)進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，本發(fā)明的制劑也可能包括分別單獨(dú)配制劑量的T3S和T4，這樣可進(jìn)行序貫給藥。在這種情況下，可使用一種適宜的藥盒，它可以使所述活性成分進(jìn)行不同的給藥，這樣根據(jù)所需的治療應(yīng)用，不同患者的方法可以不同。在這種情況下，?？漆t(yī)生可根據(jù)患者的實(shí)際需要，在處方調(diào)整方面具有廣泛的選擇余地。
作為非限制性實(shí)施例，在口服給藥情況下，一個(gè)包裝上含有兩個(gè)獨(dú)立泡孔可符合期望的范圍，這兩個(gè)泡孔可具有不同的形狀和/或顏色和/或不同的內(nèi)容和/或劑量。還存在其它可能性，而且這些可能性對(duì)于本領(lǐng)域的專家來說是容易獲得的。
本發(fā)明的藥用組合物可用于治療三碘甲狀腺原氨酸(T3)器質(zhì)性缺乏而引起的病癥，例如自身免疫性甲狀腺疾病所致的原發(fā)甲狀腺機(jī)能減退、激素產(chǎn)生缺陷、甲狀腺切除術(shù)、先天性甲狀腺機(jī)能減退，以及I型5’-碘甲狀腺原氨酸單脫碘酶(I型MD)活性下降所致的某些疾病，這種I型MD活性下降例如是由甲狀腺機(jī)能減退、非甲狀腺全身性疾病、禁食、硒缺乏等引起的。
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權(quán)利要求
1.硫酸三碘甲狀腺原氨酸用作藥物。
2.按照權(quán)利要求1的硫酸三碘甲狀腺原氨酸用作藥物，它具有擬甲狀腺素活性。
3.按照權(quán)利要求2的硫酸三碘甲狀腺原氨酸，它用于治療三碘甲狀腺原氨酸器質(zhì)性缺乏所致的病癥。
4.按照權(quán)利要求3的硫酸三碘甲狀腺原氨酸，其中所述病癥包括自身免疫性甲狀腺疾病所致的原發(fā)甲狀腺機(jī)能減退、激素產(chǎn)生缺陷、甲狀腺切除術(shù)、先天性甲狀腺機(jī)能減退。
5.按照權(quán)利要求2的硫酸三碘甲狀腺原氨酸，它用于治療I型5’-碘甲狀腺原氨酸單脫碘酶活性下降所致的疾病。
6.按照權(quán)利要求5的硫酸三碘甲狀腺原氨酸，其中所述I型5’-碘甲狀腺原氨酸單脫碘酶活性下降包括甲狀腺機(jī)能減退、非甲狀腺性全身性疾病、禁食、硒缺乏，這些均在其范圍內(nèi)。
7.藥用組合物，它包含用作活性成分的硫酸三碘甲狀腺原氨酸。
8.按照權(quán)利要求7的藥用組合物，其中所述硫酸三碘甲狀腺原氨酸與甲狀腺素聯(lián)合配制。
9.按照權(quán)利要求7和8的藥用組合物，其中所述組合物還包括添加劑，象賦形劑、稀釋劑、溶解劑、溶劑、載體、染料、調(diào)味劑、增甜劑。
10.按照權(quán)利要求7的藥用組合物，其中硫酸三碘甲狀腺原氨酸的給藥劑量為5-1000μg。
11.按照權(quán)利要求10的藥用組合物，其中硫酸三碘甲狀腺原氨酸的給藥劑量為10-500μg。
12.按照權(quán)利要求10的藥用組合物，其中硫酸三碘甲狀腺原氨酸的給藥劑量為25-250μg。
13.按照權(quán)利要求8的藥用組合物，其中所述聯(lián)合應(yīng)用的給藥劑量是硫酸三碘甲狀腺原氨酸為10-500μg，甲狀腺素為10-250μg。
14.按照權(quán)利要求8的藥用組合物，其中所述聯(lián)合應(yīng)用的給藥劑量是硫酸三碘甲狀腺原氨酸為25-250μg，甲狀腺素為25-200μg。
15.一種藥盒，用于按照權(quán)利要求8、9和11至14的藥用組合物的區(qū)分給藥或序貫給藥。
16.硫酸三碘甲狀腺原氨酸用于制備按照權(quán)利要求7至15的藥用組合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通常稱為T
文檔編號(hào)A61K31/198GK1711079SQ200380103057
公開日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2003年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月13日
發(fā)明者A·平徹拉, F·桑蒂尼 申請(qǐng)人:伯拉考公司