專利名稱：一種含有凝血酶抑制劑美拉加群的水性藥物制劑,及該制劑在制備通過鼻內(nèi)給藥治療血 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含凝血酶抑制劑HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(下文中是美拉加群)或其藥物可接受衍生物的水性制劑，該制劑在治療血栓栓塞中的用途，以及使用所述制劑通過一定的給藥途徑治療有此需要的患者的方法。
血液凝固是止血(例如阻止受傷血管失血)和血栓形成(例如血塊造成的血管病理性阻塞)中的關(guān)鍵步驟。凝固是一系列復(fù)雜的酶促反應(yīng)的結(jié)果；關(guān)鍵性步驟之一是凝血酶原轉(zhuǎn)變成活性凝血酶。
凝血酶在凝固過程中扮演了重要角色。它能夠活化血小板，將纖維蛋白素原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白單體，其中纖維蛋白自發(fā)聚合成單纖維，它還能夠活化XIII因子，其中XIII因子依次將聚合物交聯(lián)成不溶性纖維素。凝血酶還可以在正反饋反應(yīng)中活化V因子和VIII因子。因此期望凝血酶抑制劑能夠通過抑制血小板活化、纖維蛋白形成和纖維蛋白的穩(wěn)定性產(chǎn)生有效的抗凝血作用。期望這些抑制劑通過抑制正反饋機(jī)制，能夠在導(dǎo)致凝固和血栓形成的相互作用鏈的早期發(fā)揮抑制作用。美拉加群是一種有效發(fā)育的凝血酶抑制劑。
像許多其他的肽狀物質(zhì)一樣，肽或肽狀凝血酶抑制劑在服用時(shí)很容易達(dá)到有限的吸收。這可能是由于代謝和身體特性的不同障壁的影響所致，例如酶降解、趨向于和制劑或生物學(xué)環(huán)境中的組分形成絡(luò)合物、上皮轉(zhuǎn)運(yùn)中的限制等等。
在尋求活性化合物理想的吸收和良好的藥物動(dòng)力學(xué)分布過程中，可以使用很多不同的給藥途徑，例如口服、直腸給藥、含服、鼻內(nèi)給藥、肺部給藥、吸入途徑等，并且現(xiàn)有技術(shù)公開了很多不同的給藥途徑，如WO 96/16671(US 5,795,896)公開了與美拉加群制劑尤其相關(guān)的內(nèi)容。
此外，有可能需要在一整天中頻繁使用藥物活性化合物，以保持血漿和/或機(jī)體組織中有效成分的理想治療水平。特別是對(duì)于在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)想要提供均勻反應(yīng)的情況，最常規(guī)使用的給藥途徑是口服和非消化道給藥。然而，非消化道給藥不方便，而口服給藥可能造成不能接受的低生物利用率。
鼻內(nèi)給藥對(duì)于某些藥物而言可以代替口服或非消化道給藥，雖然很多因素可能會(huì)影響鼻粘膜對(duì)不同化合物的滲透性，并且這種給藥方式通常不太吸引人。鼻內(nèi)給藥的潛在優(yōu)點(diǎn)為鼻上皮細(xì)胞的高滲透性和快速吸收，其中快速吸收是因?yàn)楸乔槐砻娣e相當(dāng)大并且血流量相對(duì)較高。另外，自我藥療法很容易并且很方便。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供包含凝血酶抑制劑HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其藥物可接受的衍生物的藥物制劑，其適合于鼻內(nèi)給藥，并且提供具有理想的吸收特性和良好的藥物動(dòng)力學(xué)分布。
為了達(dá)到適合的吸收，這種治療活性藥物可能有很多不同的制劑形式。例如，WO 96/16671討論了吸收增強(qiáng)劑的應(yīng)用，例如但不限于表面活性劑、螯合劑、脂質(zhì)、具有正性作用的其他藥物和聚合物，所述具有正性作用的藥物和聚合物能夠增強(qiáng)和/或降低治療活性試劑的可變吸收。
我們研究了一些吸收增強(qiáng)劑在鼻內(nèi)給藥中的應(yīng)用(參見實(shí)施例部分)，研究證實(shí)了WO 96/16671中公開的增強(qiáng)的吸收作用。
然而，盡管有這些結(jié)果，與向鼻內(nèi)給藥制劑中添加增強(qiáng)劑伴隨而來的限制因素是對(duì)鼻粘膜存在潛在的毒性。鼻內(nèi)吸收增強(qiáng)劑要求是無刺激性、無毒性和無變應(yīng)原的，或至少具有瞬間可逆效應(yīng)。而且，它們必須是有效的、能夠與制劑中藥物和其他輔料相容，并且在濃縮狀態(tài)應(yīng)用時(shí)慣常無活性。可能使用的增強(qiáng)劑必須仔細(xì)評(píng)估其增強(qiáng)能力和與局部和系統(tǒng)效應(yīng)相關(guān)的整體安全性。
由于這些潛在的缺陷，鼻內(nèi)制劑的開發(fā)并沒有引起人們的關(guān)注。特別是對(duì)于抗凝血化合物例如美拉加群更是如此，在敏感的鼻腔內(nèi)有可能導(dǎo)致非預(yù)料的或無法控制的出血。
然而，如對(duì)于健康男性的實(shí)施例部分的結(jié)果所顯示的，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)治療活性的凝血酶抑制劑HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab的鼻內(nèi)給藥在包含所述治療活性化合物但不使用另外的吸收增強(qiáng)劑的藥物制劑中尤其有吸引力。
相應(yīng)地，在本發(fā)明的一個(gè)方面我們提供了一種用于鼻內(nèi)給藥的，包含凝血酶抑制劑HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其藥物可接受的衍生物的水性藥物制劑。
在另一方面，我們提供了一種在抗凝血治療中用于鼻內(nèi)給藥的，包含凝血酶抑制劑HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其藥物可接受的衍生物的水性藥物制劑。
在另一個(gè)方面，我們提供了一種在治療血栓栓塞中用于鼻內(nèi)給藥的，包含凝血酶抑制劑HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其藥物可接受的衍生物的水性藥物制劑。
本發(fā)明的其他方面包括包含凝血酶抑制劑HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其藥物可接受的衍生物的水性藥物制劑在制備通過鼻內(nèi)給藥在抗凝血治療中使用的藥物中的用途。
包含凝血酶抑制劑HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其藥物可接受的衍生物的水性藥物制劑在制備通過鼻內(nèi)給藥治療血栓栓塞的藥物中的用途。
一種治療需要進(jìn)行抗凝血治療的患者的方法，包括鼻內(nèi)使用一種包含凝血酶抑制劑HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其藥物可接受的衍生物的水性藥物制劑。
一種治療需要治療血栓栓塞的患者的方法，包括鼻內(nèi)使用一種包含凝血酶抑制劑HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其藥物可接受的衍生物的水性藥物制劑。
一種由本發(fā)明提供的不含目前使用的特殊吸收增強(qiáng)劑的水性藥物制劑，包括凝血酶抑制劑HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其藥物可接受的衍生物，通過鼻內(nèi)給藥用于治療血栓栓塞。
一種由本發(fā)明提供的包含凝血酶抑制劑HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其藥物可接受的衍生物，和其他在藥物制劑中常規(guī)使用的組分(不包括另外的吸收增強(qiáng)劑組分)的水性藥物制劑，通過鼻內(nèi)給藥用于治療血栓栓塞。
一種由本發(fā)明提供的包含凝血酶抑制劑HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其藥物可接受的衍生物的水性藥物制劑，通過鼻內(nèi)給藥用于治療血栓栓塞。
本文所述的水性藥物制劑適用于本發(fā)明的所有方面，例如治療方面的用途和方法。
制劑優(yōu)選的pH范圍是pH3-pH8，更優(yōu)選pH4-pH7，最優(yōu)選pH4-pH6。
適于鼻內(nèi)給藥(例如避免或減少刺激)的制劑優(yōu)選的pH范圍是pH4.5-pH6.5。
使用的劑型優(yōu)選是美拉加群的水溶液，可以使用已知的技術(shù)制備，通常制劑中包含0.1-99％重量的活性物質(zhì)，優(yōu)選0.1-50％重量，更優(yōu)選0.5-40％重量，更優(yōu)選5-20％(例如50和200mg/ml)。
美拉加群優(yōu)選的劑量范圍是一定容積中美拉加群的量為1-9mg，鼻內(nèi)給藥為5-400μg/μl，更優(yōu)選6-360μg/μl，最優(yōu)選25-150μg/μl。
本發(fā)明使用鼻內(nèi)給藥的患者優(yōu)選是人類。
本發(fā)明的藥物制劑包括HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab或藥物可接受的衍生物，主要用于預(yù)防和治療動(dòng)脈和靜脈血栓栓塞。本發(fā)明還提供了凝血酶抑制劑有效的其他病癥，例如炎癥和肺纖維化。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，術(shù)語“炎癥”包括由本文所述任何原因?qū)е碌慕M織損傷或破壞而引起的局限的保護(hù)應(yīng)答所反映出的任何病癥，其特征是發(fā)熱、腫脹、疼痛、發(fā)紅、血管擴(kuò)張和/或血流量增加、白細(xì)胞引起的感染區(qū)域的入侵、功能缺失和/或其他任何已知的與炎癥相關(guān)的癥狀。因此該術(shù)語可以理解為包括尤其是急性、慢性、潰瘍性、特異性、過敏性和壞死性炎癥，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他所有的炎癥形式。
美拉加群及其衍生物因此可用于直接治療損傷引起的炎癥、病毒或細(xì)菌感染引起的炎癥、或炎癥作為病癥之一表現(xiàn)出來的疾病引起的炎癥。這樣的疾病包括自身免疫性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、鼻炎、胰腺炎、uticaria和炎性腸并發(fā)癥。
然而，美拉加群及其衍生物優(yōu)選用于治療下述患者的炎癥，這些患者患有或可能會(huì)患有要求或者必須發(fā)揮凝血酶抑制作用的疾病(例如參見國(guó)際專利申請(qǐng)WO97/23499)，例如血栓性疾病。雖然進(jìn)行治療的患者的炎癥和血栓性疾病可能是不相關(guān)的，但我們優(yōu)選患有血栓性疾病的患者進(jìn)行治療，并且這些患者的炎癥對(duì)于觸發(fā)血液凝固具有重要的作用。例如，發(fā)生在血管壁上的炎癥，這些炎癥是由于微生物和/或其釋放出的試劑的存在和/或作用、物理性損傷、動(dòng)脈粥樣硬化性損傷、以及其他炎癥誘導(dǎo)劑所引起的。優(yōu)選使用美拉加群及其衍生物用于治療患有或可能會(huì)患有血栓的患者的炎癥。
為了避免歧義，本文所述的術(shù)語“治療”包括炎癥的治療和/或預(yù)防性治療。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，術(shù)語“肺纖維化”(PF)包括存在一種或多種以下特征的任何癥狀(a)肺中膠原沉積，(b)肺瘢痕化(纖維化)(包括小泡和小間隙中)，和/或(c)出現(xiàn)肺泡壁特別厚的區(qū)域，一處或多處這種區(qū)域可能會(huì)導(dǎo)致肺部慢性僵硬和/或肺組織轉(zhuǎn)運(yùn)氧的能力下降。
PF可能是一種中等程度的纖維癥，可能由炎癥引起例如結(jié)節(jié)病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性硬化癥、硬皮病、外源性變應(yīng)性肺泡炎、嚴(yán)重性哮喘、全身性肉芽腫病血管炎和/或成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，或者可能是“自發(fā)性”PF(IPF)。
可以理解術(shù)語“IPF”包括PF的任何形式，其中癥狀的根本性原因是未知的，和/或包括Am.J.Respir.Crit.Care Med，161，646(2000)中公開的與本發(fā)明觀點(diǎn)相同的定義，該文獻(xiàn)的相關(guān)內(nèi)容在此引用作為參考。
可以提到的IPF的特定形式包括尤其是脫屑性間質(zhì)肺炎(DIP)、急性間質(zhì)性肺炎(AIP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、呼吸性細(xì)支氣管炎相關(guān)的間質(zhì)性肺病(RBILD)、梗阻性細(xì)支氣管炎造成的肺炎(BOOP)、淋巴間質(zhì)肺炎(LIP)、和特別是常見間質(zhì)肺炎(UIP)(例如參見Am.J.Respit.Crit.Care Med.，157，1301(1998))。
本發(fā)明還提供了一種用于本發(fā)明的制備藥物制劑的方法，包括制備藥物活性化合物HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab或其藥物可接受衍生物的水溶液，任選地調(diào)節(jié)pH值(任選地，使用緩沖劑)至藥物可接受的pH和等滲性，例如3-8，優(yōu)選4-7或4-6，例如pH值為5，然后混合所有組分?？梢约尤際Cl或NaOH調(diào)節(jié)pH值。
本發(fā)明制劑中不加入吸收增強(qiáng)劑組分，但可以使用藥物制劑中的其它常規(guī)組分，例如緩沖劑如K2HPO4∶Na2HPO4、載體、增稠劑、沉淀劑和等滲劑例如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的NaCl，也可加到本發(fā)明的藥物組合物中。除了水以外還可以使用其他適合鼻內(nèi)給藥的藥物可接受的溶劑。
美拉加群“藥物可接受的衍生物”包括鹽(例如藥物可接受的無毒有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽)和溶劑化物?？梢岳斫獾氖?，該術(shù)語還進(jìn)一步包括鹽或溶劑化物的衍生物，或具有與美拉加群相同生物學(xué)功能和/或活性的衍生物。因此，為了達(dá)到本發(fā)明目的，該術(shù)語還包括美拉加群的前藥(例如ξ美拉加群)。美拉加群的“前藥”包括下述物質(zhì)的任何組分，這種物質(zhì)在給藥后預(yù)定時(shí)間內(nèi)(例如6-24小時(shí)的給藥間隔內(nèi)(即，一天給藥1-4次))可以在體內(nèi)代謝生成試驗(yàn)可檢測(cè)到量的美拉加群。制備包含藥物可接受的美拉加群衍生物的制劑可用于在預(yù)定時(shí)間內(nèi)使用，例如立刻使用，或在2-6小時(shí)內(nèi)使用。
除了美拉加群或其藥物可接受的衍生物以外，其他凝血酶抑制劑也可用于本發(fā)明。
下文說明了本發(fā)明的一些方面，但不限于這些方面。
實(shí)施例部分吸收增強(qiáng)劑的應(yīng)用使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，對(duì)小鼠使用含有和不含有增強(qiáng)劑SDS(十二烷基硫酸鈉)或EDTA的美拉加群制劑。通過使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分析血漿樣品，測(cè)定生物利用率。
鼻內(nèi)單獨(dú)使用美拉加群20μmol/kg的生物利用率約為10％，使用增強(qiáng)劑的美拉加群的生物利用率增至大約19％。
對(duì)健康男性進(jìn)行美拉加群鼻內(nèi)給藥調(diào)查研究了六位健康男性(年齡20-40歲，體重66-86kg)鼻內(nèi)用藥后，美拉加群的吸收速率、吸收程度、安全性和耐受性。試驗(yàn)包括三天研究，之間被6-28天間歇期隔開。在第一個(gè)研究天，單獨(dú)使用5mg美拉加群。接下來的兩天，分別使用10mg和20mg。
在給藥前和給藥后10小時(shí)，分別收集樣品，用于測(cè)定美拉加群血漿濃度(使用LC-MS)和抗凝水平?？煽康臏y(cè)量方法包括血壓、心率和記錄不利的現(xiàn)象。
鼻內(nèi)給藥后美拉加群吸收非?？?，三個(gè)劑量水平5mg、10mg、20mg的生物利用率中間值分別為19％、12％和19％。六個(gè)受試者在三個(gè)劑量的美拉加群生物利用率為7-45％。沒有證據(jù)表明吸收速率或程度對(duì)劑量有依賴性。而美拉加群鼻內(nèi)給藥的安全性和耐受性則被認(rèn)為是令人滿意的。
美拉加群試驗(yàn)組合物的制備將美拉加群溶于水，調(diào)節(jié)組合物至藥物可接受的等滲性和pH值(例如pH值為5)。無菌條件下，將溶液倒入合適的玻璃瓶、泵和點(diǎn)樣器中(計(jì)量劑量為50ml)。
美拉加群液體鼻腔噴霧50mg/ml，玻璃噴藥瓶裝有5ml原料處方(mg/ml)美拉加群50鹽酸(調(diào)節(jié)pH為5) q.s.(足量)純水至1ml美拉加群液體鼻腔噴霧200mg/ml，玻璃噴藥瓶裝有5ml原料處方(mg/ml)美拉加群200鹽酸(調(diào)節(jié)pH為5) q.s.(足量)純水至1ml縮寫Aze＝(S)-氧雜-2-環(huán)丁烷羧酸；Cgl＝(S)-環(huán)己基甘氨酸；Pab＝1-脒基-4-氨甲基苯。
權(quán)利要求
1.一種水性藥物制劑，包含凝血酶抑制劑HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其藥物可接受的衍生物，用于鼻內(nèi)給藥。
2.一種水性藥物制劑，包含凝血酶抑制劑HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其藥物可接受的衍生物，在抗凝血治療中用于鼻內(nèi)給藥。
3.包含凝血酶抑制劑HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其藥物可接受的衍生物的水性藥物制劑在制備通過鼻內(nèi)給藥在抗凝血治療中使用的藥物中的用途。
4.包含凝血酶抑制劑HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其藥物可接受的衍生物的水性藥物制劑在制備通過鼻內(nèi)給藥治療血栓栓塞的藥物中的用途。
5.一種治療需要進(jìn)行抗凝血治療的患者的方法，通過鼻內(nèi)使用一種包含凝血酶抑制劑HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其藥物可接受的衍生物的水性藥物制劑。
6.一種治療需要治療血栓栓塞的患者的方法，通過鼻內(nèi)使用一種包含凝血酶抑制劑HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其藥物可接受的衍生物的水性藥物制劑。
全文摘要
一種包含凝血酶抑制劑HOOC－CH
文檔編號(hào)A61K47/20GK1711104SQ200380103098
公開日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2003年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月12日
發(fā)明者P·埃德曼, K·溫斯特蘭德 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司