專(zhuān)利名稱(chēng)：：包含β－3－腎上腺素能受體激動(dòng)劑以及血清素和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑的藥物...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明描述了用于治療膀胱功能性障礙，尤其是混合型尿失禁的新活性物質(zhì)組合。根據(jù)本發(fā)明，所建議的藥學(xué)上活性物質(zhì)的組合包含至少一種β-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑和至少一種血清素和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑。
背景技術(shù)：
：隨著年齡結(jié)構(gòu)的提升，尿失禁的發(fā)病率越來(lái)越高，而大部分患者卻一直根本還沒(méi)有得到治療，或者得到了不適當(dāng)?shù)闹委煛３艘蛑委熀蠊斐傻牟“Y，例如慢性尿路感染以外，對(duì)于很多患者來(lái)說(shuō)，尿失禁常常是與患有該種疾病時(shí)巨大的心理壓力聯(lián)系在一起。據(jù)估計(jì)，有一億老年人患有尿失禁。尿路的下端是由膀胱、尿道、相關(guān)肌肉和懸提器官的韌帶組成。膀胱的任務(wù)在于儲(chǔ)存尿液和排空尿液。對(duì)于完成儲(chǔ)存尿液的功能來(lái)說(shuō)，不僅在于膀胱肌(逼尿肌)的松弛，還有通過(guò)膀胱頸、尿道平滑肌以及尿道和骨盆底的橫紋肌所提供的閉鎖機(jī)制都具有重要的意義。在膀胱排空(排尿)時(shí)，逼尿肌會(huì)收縮，同時(shí)尿道和骨盆底放松，膀胱括約肌開(kāi)放。這一過(guò)程需要通過(guò)副交感神經(jīng)、交感神經(jīng)以及軀體神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行復(fù)雜的控制。膀胱的功能性障礙是多種不同的紊亂，其在病因?qū)W、診斷以及治療上均有不同。在國(guó)際禁尿協(xié)會(huì)(ICS)的標(biāo)準(zhǔn)化建議中，尿失禁被定義為無(wú)意識(shí)性遺尿，其可客觀地檢測(cè)，并構(gòu)成社會(huì)的和衛(wèi)生性問(wèn)題。一般地，只有當(dāng)在儲(chǔ)存期膀胱中的壓力不自主地增加時(shí)才出現(xiàn)尿失禁。這是由逼尿肌無(wú)限制地收縮(尿急型尿失禁)或尿道閉鎖機(jī)制失去作用(壓力型尿失禁)而引起的。根據(jù)ICS的定義，“膀胱活動(dòng)過(guò)度”(overactiveOAB)指出現(xiàn)難以抑制的緊急排尿需求，其可以與尿急型尿失禁相關(guān)或不相關(guān)，通常與排尿頻率增加和夜尿相關(guān)。在病理生理學(xué)上，這一疾病可基于在充盈期的不自主收縮，其原因可為神經(jīng)原性或非神經(jīng)原性(原發(fā)性)的。尿急型尿失禁的特征在于難以抑制的排尿需求以及不自主的遺尿。壓力型尿失禁的特征在于不自主的遺尿，在腹壓升高的情況下通常發(fā)生。這會(huì)發(fā)生在例如當(dāng)舉起重物、咳嗽、打噴嚏、跑步且同時(shí)沒(méi)有逼尿肌活動(dòng)的時(shí)候。遺尿是由膀胱括約肌和骨盆底的機(jī)能不全以及懸提器官的解剖缺陷的可變組合而引起的。結(jié)果，尿道的閉鎖壓過(guò)低，并導(dǎo)致尿失禁。單純的壓力型尿失禁通常發(fā)生于女性中，尤其是產(chǎn)后的女性。在男性中，通常僅在前列腺切除術(shù)或其它對(duì)小骨盆的外科介入之后觀察到這類(lèi)尿失禁。在所謂的混合型尿失禁中，患者既患有尿急型尿失禁又患有壓力型尿失禁的癥狀。同樣地，主要是女性受累。對(duì)于治療各種形式的膀胱功能紊亂，特別是尿急型尿失禁、壓力型尿失禁、混合型尿失禁或膀胱活動(dòng)過(guò)度，可使用各種治療方法。對(duì)于治療尿急型尿失禁，WHO推薦使用抗膽堿能藥(Antimuskarinika)治療。但是由于它們的療效有限，且特別是由于它們具有嚴(yán)重的副作用比如口干、適應(yīng)性障礙、便秘以及中樞神經(jīng)作用(頭暈、乏力、意識(shí)障礙)而限制了它們的應(yīng)用。治療壓力型尿失禁特別地有保守的和外科手術(shù)的療法。迄今，尚未建立一般性的可應(yīng)用的藥物療法。α-激動(dòng)劑比如偽麻黃堿和苯丙氨在治療輕度壓力型尿失禁中顯示了有、但非常不顯著的效果。不利之處在于它們對(duì)于尿道肌肉不具備選擇性，因而具有大量副作用比如高血壓、心動(dòng)過(guò)速、心律失常、睡眠障礙、頭疼及震顫?；旌闲湍蚴Ы闹委熓怯袪?zhēng)論的課題，包含治療壓力型尿失禁部分的侵入性方法和治療尿急型尿失禁部分的藥物治療的組合。自1995中期以來(lái)，已報(bào)道了選擇性β-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑在治療尿失禁中也是有成功希望的(EP0958835)。由于刺激β-3-受體對(duì)于括約肌的放松具有及其重要的意義，將選擇性β-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑應(yīng)用于尿急型尿失禁患者應(yīng)該能導(dǎo)致在儲(chǔ)尿期減少或防止不自主的括約肌收縮。使用β-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的試驗(yàn)預(yù)示了高效力，同時(shí)具有良好耐受性。此外，它們的活性應(yīng)被局限于膀胱的儲(chǔ)尿期，且保證膀胱的排空不受阻礙，而沒(méi)有殘留尿的聚積。目前，所進(jìn)行的治療壓力型尿失禁的臨床試驗(yàn)針對(duì)那些選擇性抑制血清素和/或去甲腎上腺素從突觸間隙向神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)再攝取的物質(zhì)。這些物質(zhì)被稱(chēng)為選擇性血清素和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑，并導(dǎo)致血清素(5-羥色胺＝5-HT)和/或去甲腎上腺素(NA)的作用延長(zhǎng)和增強(qiáng)。通過(guò)復(fù)雜的作用機(jī)理，選擇性血清素和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑可以刺激陰部神經(jīng)的活性，促進(jìn)橫紋膀胱擴(kuò)約肌的收縮并因此確保維持禁尿。III期臨床試驗(yàn)已在此期間顯示，通過(guò)使用選擇性血清素和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑第一次有可能為壓力型尿失禁提供有效的藥物治療?，F(xiàn)也僅有有限的可用于治療膀胱活動(dòng)過(guò)度的治療。尚未完全確立的治療形式還包括以抗膽堿能藥作為活性物質(zhì)的藥物。本發(fā)明的任務(wù)尿失禁原因復(fù)雜且種類(lèi)繁多，盡管在治療各種形式的尿失禁上有許多有前景的治療方法和進(jìn)展，但開(kāi)發(fā)有效且耐受性好的治療仍是挑戰(zhàn)。本發(fā)明力圖對(duì)于一般性的尿失禁以及上述各種形式的治療作出貢獻(xiàn)。提供了藥物組合物，其以促進(jìn)治療該基本疾病的方式結(jié)合了血清素和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑的優(yōu)點(diǎn)以及β-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的優(yōu)點(diǎn)。發(fā)明的描述根據(jù)本發(fā)明，提供了新的藥物組合物，其包含(a)藥學(xué)有效量的至少一種血清素和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑以及(b)藥學(xué)有效量的β-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑作為活性成分。a)有效組分在優(yōu)選實(shí)施方式的描述中，應(yīng)基于清楚的角度考慮在此后使用確定無(wú)疑的命名。這樣的命名應(yīng)包括所列舉的實(shí)施方式以及所有技術(shù)等價(jià)物，其以相似方式、用于相似目的以實(shí)現(xiàn)相似結(jié)果。在所公開(kāi)或要求的任何藥學(xué)活性化合物的范圍內(nèi)，明確地要求包括其在體內(nèi)生成的所有活性代謝物，并且如果該化合物可以以它的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體形式存在，還明確地要求包括所有對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。明顯地，優(yōu)選藥學(xué)上最有效且副作用最小的異構(gòu)體。同樣包括其藥學(xué)上可接受的鹽。作為本說(shuō)明書(shū)的主題的各化合物的藥學(xué)上活性鹽包括但不限于由藥學(xué)上可接受的酸或堿——包括有機(jī)和無(wú)機(jī)的酸和堿——制備的鹽。如果所使用的優(yōu)選化合物為堿性，鹽可由藥學(xué)上可接受的酸制備。當(dāng)選擇最優(yōu)選的鹽或?yàn)榱岁U明是否使用鹽或中性化合物時(shí)，應(yīng)考慮比如生物利用度、制備的難易、可使用性以及保存期限等性質(zhì)。適宜的藥學(xué)上可接受的酸包括乙酸、苯磺酸(Besylat-)、苯甲酸、對(duì)溴苯磺酸、樟腦磺酸、碳酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、苯乙醇酸、甲磺烷酸(Mesylate)、粘蛋白酸(Mucinsure)、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸，等等。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基丁酸鹽、酸式硫酸鹽、酸式亞硫酸鹽、溴化物、丁炔-1，4-二酸鹽、己酸鹽、氯化物、氯代苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、己炔1，6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、碘化物、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、草酸鹽、苯基丁酸鹽、苯丙酸鹽、磷酸鹽、苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、丙磺酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、癸二酸鹽、辛二酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、二甲苯磺酸鹽，等等。就完整性的需求而論，現(xiàn)有技術(shù)提及的合成方法及其劑量通過(guò)在相應(yīng)位置對(duì)這些現(xiàn)有技術(shù)的引用而被清楚地包括在本文中。下面提及的化合物是血清素和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑的例子，但不是對(duì)其的限定坦達(dá)明、吡喃茚胺、苯嘧吲哚、氟洛克生、氯他拉明、苯噻丙胺、他洛普侖、普茚胺、諾米芬辛、維路沙嗪、托模新定、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、瑞波西汀、西布茶明、鹽酸西布茶明、任選為鹽形式的(R-)或者(S-)-二脫甲基西布茶明、任選為鹽形式的(R-)或者(S-)-脫甲基西布茶明。另外還可以使用地昔帕明、馬普替林、諾米芬辛、西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、曲唑酮。在英文的文獻(xiàn)中，這些化合物常常在命名末尾上加-e，例如把Duloxetin寫(xiě)作Duloxetine(度洛西汀)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，選擇性血清素和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑度洛西汀，N-甲基-3-(1-萘基氧代)-3-(2-噻吩基)丙胺及其藥學(xué)上可接受的鹽，可以是對(duì)映體(尤其是(+)-對(duì)映體)形式，或者外消旋形式，最優(yōu)選(+)-形式。度洛西汀，(+)N-甲基-3-(1-萘基氧代)-3-(2-噻吩基)丙胺已經(jīng)在美國(guó)的專(zhuān)利號(hào)US4,956,388或者US5,023,269中公開(kāi)了。根據(jù)US5,744,474，該化合物可用于治療尿失禁。度洛西汀由下式I表示式(I)優(yōu)選使用度洛西汀鹽酸鹽和作為(+)-對(duì)映體的形式。每一種被列為血清素和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑的這些化合物均可用于適應(yīng)癥尿失禁，包括此前被列為壓力型尿失禁、尿急型尿失禁、混合型尿失禁或膀胱功能亢進(jìn)(hyperaktiveBlaser)的亞適應(yīng)癥。第二種組分包含一個(gè)或多個(gè)β-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，這優(yōu)先選自下組在WO00/02846中進(jìn)行了詳細(xì)公開(kāi)，其中1)X＝Br，Y＝H，R＝OH2-[2-溴-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸，2)X＝Cl，Y＝H，R＝OH2-[2-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸，3)X＝Y(jié)＝Cl，R＝OH2-[2，5-二氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸，4)X＝Y(jié)＝H，R＝OH2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2，5-二甲基苯氧基]乙酸，5)X＝OH；Y＝H；R＝OH2-[2-羥基-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-苯氧基]乙酸，6)X＝Cl；Y＝H，R＝乙氧基乙基-2-[2-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸，7)X＝Cl；Y＝Cl，R＝乙氧基乙基-2-[2，5-二氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸，8)X＝甲基；Y＝甲基，R＝乙氧基(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧基]乙酸，9)X＝甲基；Y＝甲基，R＝OH(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧基]乙酸，10)有關(guān)該物質(zhì)的詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)J.Med.Chem.44(2001)1456。11)([R，R]-5-2-[[2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]-氨基]丙基)-1，3-苯并二氧戊環(huán)-2，2-二羧酸二鈉鹽有關(guān)該物質(zhì)的詳細(xì)說(shuō)明請(qǐng)見(jiàn)J.Med.Chem.44(2001)1456或者JournalofUrology165(2001)240。12)該化合物還被稱(chēng)為CGP12177A，其詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)JournalofUrology165(2001)240或者J.Med.Chem.44(2001)1456。13)該化合物還被稱(chēng)為SB226552，其詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)J.Med.Chem.44(2001)1456。14)該化合物還被稱(chēng)為L(zhǎng)755507，其詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)J.Med.Chem.44(2001)1456。15)該化合物還被稱(chēng)為L(zhǎng)770664，其詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)J.J.Med.Chem.44(2001)1456。16)該化合物的詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)J.Med.Chem.44(2001)1456或者Bioorg.Med.Chem.Lett.9(2001)2045。17)其中1)Ar＝4-OHPh-O-，R1＝辛基，R2＝H2)Ar＝4-OH，3-甲基磺?；０被交?O-，R1＝2，5-二氟芐基，R2＝H3)Ar＝4-OH，3-甲基磺?；０被交?，R1＝2，5-二氟芐基，R2＝H該化合物的詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2000)3123。18)該化合物的詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)981。19)2-[2-氯-4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)苯氧基]乙酸該化合物的詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)Med.Chem.46(2003)105。20)n＝0或者1該化合物的詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)Bioor.Med.Chem.Lett.10(2000)1971。21)該化合物的詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)757。22)n＝0或者1該化合物的詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)Bioor.Med.Chem.Lett.10(2000)1971。23)該化合物的詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)Bioor.Med.Chem.Lett.10(2000)1971。24)該化合物的詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)Bioorg.Med.Chem.Lett.10(2000)1531。25)FK175[R-(R*，S*)]-[[8-[[2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基]-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚-2-基]氧代]-乙酸乙酯，鹽酸鹽，26)GS-332[1S-[1α，3β(S*)]]-3-[3-[[2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基]環(huán)己基]苯氧基]-乙酸，單鈉鹽，27)該化合物還被稱(chēng)為N-5984，其詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)文獻(xiàn)。28)2-(3-{[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]乙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸。該化合物的詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)文獻(xiàn)。29)2-(3-{[2-(3-氯苯基)-2R-羥基-乙基氨基]乙基氨基}苯基)噻吩-3-羧酸。該化合物的詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)文獻(xiàn)。30)該化合物還被稱(chēng)為SB-418790，其詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)文獻(xiàn)。31)該化合物還被稱(chēng)為CP-331684，其詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)文獻(xiàn)。32)該化合物還被稱(chēng)為SB-251023，其詳細(xì)說(shuō)明已有文獻(xiàn)報(bào)道。33)該化合物(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[2-(羥基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺的詳細(xì)說(shuō)明參見(jiàn)文獻(xiàn)WO03/037881。根據(jù)本發(fā)明，還可以包括上述化合物的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、任選所有上述化合物的互變異構(gòu)體、代謝物或藥學(xué)活性鹽。優(yōu)選兒茶酚胺類(lèi)型的β-3-腎上腺素能受體-激動(dòng)劑，最優(yōu)選(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯，(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯-單鹽酸鹽，(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸或者其藥理學(xué)上可接受的鹽。β-3-腎上腺素能受體—激動(dòng)劑中，特別令人感興趣的例子是(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯或者(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸，其對(duì)映體、其它非對(duì)映異構(gòu)體和其藥理學(xué)上活性鹽。這些化合物都已經(jīng)在WO00/02846或WO2003024916中公開(kāi)了。最后提到的兩個(gè)化合物由下面的式II表示，在與前述命名有矛盾的情況下優(yōu)先以式II為準(zhǔn)當(dāng)R＝乙氧基時(shí)(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯，優(yōu)選一水合物，當(dāng)R＝OH時(shí)(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸。特別優(yōu)選的組合包含下列的組合(a)度洛西汀，或者以其對(duì)映體或外消旋物形式，或其藥理上可接受的鹽或其任何活性代謝物，以及(b)至少一種下列化合物(-)-乙基-2-[4-(2-([(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯，(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯-單鹽酸鹽，(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸或其任何其他藥理學(xué)上可接受的鹽或其任何活性代謝物。b)劑量為了確定用于尿失禁的兩種活性物質(zhì)的最佳劑量，應(yīng)考慮各種基本的情況比如患者的年齡和體重、疾病的性質(zhì)和階段，以及化合物的效力。這被視為在本領(lǐng)域技術(shù)人員能力范圍內(nèi)之事，關(guān)于成分比率可參考現(xiàn)有文獻(xiàn)，以確定最佳劑量。所指定的劑量是調(diào)準(zhǔn)階段結(jié)束之后的劑量。此后給出的劑量明確地包含在列舉的范圍內(nèi)的所有數(shù)值，不論整數(shù)或是分?jǐn)?shù)。該數(shù)據(jù)涉及成年人。小兒科的劑量可能較低。對(duì)人來(lái)說(shuō)血清素和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑的優(yōu)選劑量為每天0.001mg和5g之間，優(yōu)選0.001mg和250mg之間，以及最優(yōu)選0.1mg和200mg之間。某些情況下，較低的劑量可能就足夠了，而其它情況下可能需要較大的總劑量。每日的總劑量可以依據(jù)治療計(jì)劃分為一次或若干次服用。該治療計(jì)劃還可以規(guī)定長(zhǎng)于一天的服藥間隔。選擇的第一組分即血清素和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑的劑量是可緩解患者癥狀的劑量。如果將度洛西汀用作活性成分，日劑量理想包含約0.1mg至約500mg。更優(yōu)選地，該組分的各劑量包含約0.5至約160mg的該活性物質(zhì)。這樣的劑量形式可以將全部的日劑量以半份或整份，一次或多次劑量地讓患者服用。在此還同樣清楚地考慮到多于一天一次或一天兩次給藥(例如每天3、4、5或6次給藥)。其它去甲腎上腺素再攝取抑制劑的平均每日成人劑量如下。這些劑量明確地包括指定范圍內(nèi)的所有數(shù)值，不論整數(shù)還是分?jǐn)?shù)。小兒科的劑量可能較低。下列組分的平均日劑量(mg/天/患者)坦達(dá)明7.5至3750、吡喃達(dá)明7.5至3750、苯嘧吲哚5至500、氟洛克生75至750、氯他拉明1至200、苯噻丙胺1至3750、他洛普侖1至3750、普茚胺1至3750、諾米芬辛1至80、維洛沙嗪1至3750、托模新定1至200、文拉法辛2至200、米那普侖7.5至75。如所公知的，第二組分的劑量和給藥計(jì)劃(即每天服藥一、二、三或者更多次)所取決的因素已在第一組分劑量選擇中一并提及。第二組分(β-3-激動(dòng)劑)的平均日成人劑量為每天約10mg至約750mg，優(yōu)選5至120mg，更優(yōu)選10至100mg，單劑量或多劑量給藥。這些劑量明確地包括指定范圍內(nèi)的所有數(shù)值，不論整數(shù)還是分?jǐn)?shù)。這兩種組分的小兒科的劑量可能較低。c)制劑本發(fā)明組合物可以以藥物組合物而方便地給藥，該藥物組合物包含與適當(dāng)載體相組合的活性組分。這樣的藥物組合物可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法制備并包含載體。為此目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用一般性的公認(rèn)參考書(shū)。本發(fā)明的組合物可以經(jīng)胃腸外(例如通過(guò)靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射)、局部、口腔、鼻內(nèi)、陰道內(nèi)、透皮、直腸、肺吸入或鼻吸入方式給藥，特別優(yōu)選口服給藥。在口服給藥形式中，優(yōu)選抗胃液的制劑。因此，優(yōu)選抗胃液的膠囊或抗胃液片劑，這兩種情況下均可例如借助抗胃液的包衣加以實(shí)現(xiàn)。需特別注意，血清素/去甲腎上腺素再攝取抑制劑被以抗胃液的制劑形式加以配制。本領(lǐng)域技術(shù)人員在現(xiàn)有技術(shù)中找到抗胃液制劑的教導(dǎo)。下面給出了各種可選擇的制劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員可從中選擇適當(dāng)?shù)闹苿?。?duì)于口服治療給藥，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以與一種或多種載體組合，并以吞咽片、口腔片、舌下片、糖衣片、噴霧劑、散劑、錠劑、包衣片、顆粒、膠囊、酏劑、懸浮液、溶液、糖漿、糖錠、口香糖、食品等等的形式使用。例如可以通過(guò)將活性物質(zhì)顆粒研磨成適宜的大小而制備噴霧劑?？赏ㄟ^(guò)粉末狀的物質(zhì)與無(wú)毒載體材料比如乳糖一起研細(xì)，并作為噴霧釋放而制備稀釋的噴霧劑。用于此目的的其它適當(dāng)?shù)妮d體材料為其它碳水化合物比如淀粉或甘露醇。這些噴霧劑中任選包含芳香劑、防腐劑、分散劑、矯色劑或其他藥理學(xué)上的輔料?？捎缮鲜龇N類(lèi)的粉末或其它粉末制備膠囊，將這些粉末置于膠囊，優(yōu)選明膠膠囊中，并隨后封閉該膠囊。還可能將現(xiàn)有技術(shù)中已知的潤(rùn)滑劑引入膠囊，或用于封閉膠囊的兩個(gè)部分?？诜r(shí)，可以通過(guò)加入崩解或增溶的物質(zhì)比如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低-取代的羥丙基纖維素、碳酸鈣、碳酸鈉及其它物質(zhì)而提高膠囊的效力?；钚晕镔|(zhì)不僅可以以固體，也可以以懸浮的形式存在于膠囊中，懸浮的形式例如在植物油、聚乙二醇或甘油中借助于表面活性物質(zhì)等。通過(guò)對(duì)粉末形式的混合物進(jìn)行壓制、然后進(jìn)行例如制粒，可以制備片劑。片劑可包含各種賦形劑比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖(例如用于陰道片劑)、氯化鈉、用于溶液性或注射用片劑的尿素、直鏈淀粉、前述各種類(lèi)型的纖維素等。例如，甘油或淀粉可用作保濕劑。所用的崩解劑可以為例如淀粉、藻酸、藻酸鈣、果膠酸、粉末狀瓊脂-瓊脂、甲醛明膠、碳酸鈣、碳酸氫鈉、過(guò)氧化鎂和直鏈淀粉?？墒褂玫目贡澜鈩┗蜃枞軇┌ɡ缯崽恰⒂仓?、固體石蠟(優(yōu)選熔點(diǎn)范圍在50-52℃內(nèi))、可可油和氫化脂肪。其它的崩解劑可以是玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸等等。此外，適當(dāng)?shù)奈占铀賱┌ㄆ渌脑坊衔?、十二烷基磺酸鈉和皂甙。例如乙醚可用作粘合劑的分配劑(Bindemittelverteiler)。十六烷醇、甘油單硬脂酸、淀粉、玉米淀粉、乳糖、潤(rùn)濕劑(例如氣溶膠OT、Pluronics、Tweens)、西黃蓍膠、阿拉伯樹(shù)膠、明膠等等可用作親水劑或用作崩解加速劑。蔗糖、果糖、乳糖或者天冬甜素可用作甜味劑，薄荷油、冬青油、櫻桃味素等可用作芳香劑。一般還可以考慮使用的其他賦形劑有Aerosil、氣溶膠OT乙基纖維素、Amberlite樹(shù)脂、XE-88、Amijel、Amisterol、直鏈淀粉、Avicel微晶纖維素、膨潤(rùn)土、硫酸鈣、Carbowax4000或6000、角叉菜聚糖、蓖麻蠟、纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、糊精、磷酸二鈣、藥片基質(zhì)、高嶺土、乳糖(USP)、Lactosil、硬脂酸鎂、甘露醇、顆粒狀甘露醇N.F.甲基纖維素、Miglyol812中性油、奶粉、乳糖、nal-tab、Nepol-直鏈淀粉、Pfizer結(jié)晶山梨醇、Plasdone、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、Precirol、牛蹄油(被氫化的)、熔融片基質(zhì)、硅氧烷、穩(wěn)定劑、Sta-rx1500、Syloid、Waldhof片劑基質(zhì)、tablettol、滑石鯨蠟醇鹽和硬脂酸鹽、Tego金屬皂、果糖和甲基纖維素。特別適當(dāng)?shù)氖侵破x形劑K(M25)，并且也符合下列藥典的要求DAB、Ph、Eur、BP和NF。其它可使用的賦形劑可在實(shí)施例中找到，也可使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的其它賦形劑。片劑可以經(jīng)例如直接壓制法制備。還可制備其它的口服制劑比如溶液劑、糖漿劑、酏劑等。任選地，化合物可以包以微囊。將化合物溶解于液體內(nèi)并經(jīng)皮下、肌肉內(nèi)或者靜脈內(nèi)注射就可實(shí)現(xiàn)胃腸外給藥。適當(dāng)?shù)娜軇┌ɡ缢蛴托匀苊健Ｖ谱魉▌r(shí)，可以將化合物與低熔點(diǎn)以及水溶性或水不溶性物質(zhì)比如聚乙二醇、可可油、高級(jí)酯(例如Moerysthyl、棕櫚酸軟脂)或其混合物一起配制。上面所述的僅是舉例來(lái)說(shuō)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以考慮其它的賦形劑。各種其它的物質(zhì)可用于包衣或經(jīng)其它的方法修飾固體單位劑量的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊劑可經(jīng)明膠、蠟、蟲(chóng)膠或糖等進(jìn)行包衣。如已提及的，抗胃液制劑優(yōu)選用于口服制劑。因此，抗胃液包衣優(yōu)選用于片劑或膠囊劑。在糖漿劑或酏劑的情況中，可包含蔗糖或果糖用作甜味劑，可包含甲基-或丙基尼泊金作為防腐劑，包含矯色劑和芳香劑例如櫻桃或桔子香料。上面提及的賦形劑并不限制于所提及的配制應(yīng)用，還可用于其它的制劑中。當(dāng)然，用于制備任一這些單位劑量形式的任何材料必須是藥學(xué)上可接受的并且所用量基本無(wú)毒。此外，活性組分可以并入緩釋制劑和裝置中，所述制劑和裝置包括但不限于基于滲透壓以實(shí)現(xiàn)所需釋放曲線的制劑和裝置。對(duì)于各活性組分，特別包括一天一次的制劑。此類(lèi)組合物和制劑應(yīng)包含至少0.1％的活性化合物。組合物和制劑的百分比當(dāng)然可以改變，并可以按所需目的占到某種單位劑量形式重量的大約0.1至大約100％。此類(lèi)治療有效的組合物中活性化合物的量為得到有效的劑量的量。根據(jù)本發(fā)明包含兩種活性組分的組合物可以以相同的物理形式或在相同的時(shí)間根據(jù)上述劑量并在上述給藥載體中給予。各活性組分的劑量可分別測(cè)量，并可作為單一的組合劑量給予或分別給予?？梢酝瑫r(shí)或在不同的時(shí)間給予，條件是兩種活性成分能在患者體內(nèi)起效24小時(shí)以上。如果兩種組分的作用強(qiáng)于各自的單獨(dú)作用，那就更為優(yōu)選。同時(shí)(Gleichzeitigoderzusammenfallend)給藥意味著患者在服用一種藥物五分鐘內(nèi)服用另一種藥物。為了便于操作，優(yōu)選使用緊接著且典型地同時(shí)將兩種藥物給藥患者的制劑。這樣，每種藥物的給藥時(shí)間可能就不重要了。d)適應(yīng)癥根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可優(yōu)選用于治療或預(yù)防下面提及的各病征，可以為單獨(dú)的癥狀也可以于所提及的另一癥狀聯(lián)合，且不限于此尿失禁，特別是壓力型尿失禁、尿急型尿失禁、混合型尿失禁或神經(jīng)原性或非神經(jīng)原性來(lái)源的膀胱活性過(guò)度及其其它的亞適應(yīng)癥。因此，本發(fā)明包括其原因?yàn)槠鞴俟δ苷系K或疾病的病征，和可歸咎于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或紊亂的病征。所以，本發(fā)明考慮了膀胱功能失調(diào)的任何治療，特別是所有類(lèi)型的尿失禁。因此，本發(fā)明的其它實(shí)施方式包括使用根據(jù)本發(fā)明的組合物制備治療或防止前段提及的任何膀胱功能障礙的適應(yīng)癥。通過(guò)給予哺乳動(dòng)物治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的組合物而治療上面的疾病或紊亂。在大多數(shù)情況下，治療的對(duì)象是人，但還明確地包括農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物(例如牛)和家養(yǎng)動(dòng)物(例如狗、貓和馬)。用作獸藥時(shí)，所用劑量可以與在此所指明的劑量不同。預(yù)期該新組合物將為上述疾病和病情的患者提供快速的緩解，而有害的副作用卻很小。e)實(shí)施例通過(guò)下列非限制性的實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了舉例說(shuō)明。特別受到優(yōu)先的組合是度洛西汀和(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯。度洛西汀和(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基-乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯-單鹽酸鹽。度洛西汀和(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸。度洛西汀和(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸-單鹽酸鹽。在詳細(xì)描述本發(fā)明并參考優(yōu)選的實(shí)施方式以后，顯然可能在不偏離隨附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)進(jìn)行修飾和調(diào)整。實(shí)施例N°1組合物包含(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯-單鹽酸鹽和度洛西汀薄膜-包衣片20mg/20mg片芯內(nèi)層抗胃液包衣實(shí)施例N°2組合物包含(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯-單鹽酸鹽和度洛西汀薄膜-包衣片80mg/60mg片芯抗胃液包衣+EudragitL30D-55是30％的懸浮液，噴霧時(shí)除去其中的水。實(shí)施例N°3組合物包含(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯-單鹽酸鹽和度洛西汀以小丸填充硬明膠膠囊20mg/20mg度洛西汀小丸內(nèi)層抗胃液包衣(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基-乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯-單鹽酸鹽小丸薄膜包衣膠囊權(quán)利要求1.一種組合物，包含(a)藥學(xué)有效量的一種或多種血清素和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑，任選以其藥學(xué)上有效的鹽的形式，優(yōu)選為一種聯(lián)合的血清素-和去甲腎上腺素-再攝取抑制劑，以及(b)藥學(xué)有效量的一種或多種β-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，任選以其藥學(xué)上有效的鹽的形式。2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中至少一種組分(a)選自由坦達(dá)明、吡喃達(dá)明、苯嘧吲哚、氟洛克生、氯他拉明、苯噻丙胺、他洛普侖、普茚胺、諾米芬辛、維洛沙嗪、托模新定、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖和瑞波西汀及其混合物組成的組。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)的組合物，其中組分(b)是(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯和/或(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基-苯基氧]乙酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其對(duì)映體。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的組合物，其中組分(a)是度洛西汀，且或者以其外消旋體或者以(+)-對(duì)映體形式存在，以及組分(b)是(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯和/或(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其包含約0.1mg至約500mg的度洛西汀以及約10mg至約750mg的組分(b)。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的組合物，其中組分(a)和組分(b)被配制于同一制劑中。7.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的組合物，其中組分(a)和組分(b)被配制于不同制劑中。8.作為藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的組合物。9.用于直腸、陰道、局部、口服、舌下、鼻內(nèi)、透皮或胃腸外給藥的根據(jù)權(quán)利要求8的組合物。10.同時(shí)給予兩種組分(a)和(b)的根據(jù)權(quán)利要求8或9的組合物。11.根據(jù)權(quán)利要求8或9的組合物，其中兩種組分中的至少一種至少部分被延緩釋放。12.根據(jù)權(quán)利要求8或9的組合物，其中兩種組分中的至少一種至少部分被立即釋放。13.根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的組合物用于制備治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)膀胱功能紊亂的藥物的用途，其中膀胱功能紊亂比如尿失禁或膀胱功能亢進(jìn)，或與膀胱功能紊亂比如尿失禁或膀胱功能亢進(jìn)相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或紊亂。14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其特征在于，膀胱功能紊亂選自由尿失禁、尿急型尿失禁、壓力型尿失禁、混合型尿失禁、其它形式的尿失禁和/或膀胱功能亢進(jìn)組成的組。15.一種組合物與第二種組合物相聯(lián)合在根據(jù)權(quán)利要求13或14中任一項(xiàng)的制備治療膀胱功能紊亂的藥物中的用途，所述第一種組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1，2，5，9，11或12中任一項(xiàng)的組分(a)，且不包含組分(b)，所述第二種組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1，3，9，11或12中任一項(xiàng)的組分(b)，且不包含組分(a)。16.用于在哺乳動(dòng)物中治療膀胱功能紊亂的方法，所述方法包含給予該哺乳動(dòng)物根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的組合物，所述膀胱功能紊亂比如尿失禁，尤其是壓力型尿失禁、尿急型尿失禁、混合型尿失禁、膀胱功能亢進(jìn)、與膀胱功能紊亂比如尿失禁或膀胱功能亢進(jìn)相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相應(yīng)亞適宜癥或疾病或紊亂。17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中膀胱功能性紊亂選自由尿失禁、尿急型尿失禁、壓力型尿失禁、混合型尿失禁、其它形式的尿失禁和/或膀胱功能亢進(jìn)組成的組。全文摘要本發(fā)明涉及一種新的組合，用于治療膀胱功能紊亂，所述組合包含一種血清素和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑，和一種β－3－腎上腺素能受體激動(dòng)劑。文檔編號(hào)A61K31/215GK1717230SQ200380104425公開(kāi)日2006年1月4日申請(qǐng)日期2003年11月3日優(yōu)先權(quán)日2002年11月27日發(fā)明者路德維格·梅爾伯格,馬丁·米歇爾,馬里恩·威恩里奇,厄休拉·埃賓杰申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆國(guó)際有限公司