專利名稱：PPARα激動劑和二甲雙胍降低血清甘油三酯的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及PPARα激動劑和二甲雙胍降低血清甘油三酯的用途。
背景技術：
新陳代謝綜合征也稱X綜合征，其表現(xiàn)為初期的胰島素抵抗狀態(tài)、產(chǎn)生高胰島素血癥、血脂異常和葡糖耐量的破壞，并最終可發(fā)展到表現(xiàn)為高血糖癥的非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病)，進而發(fā)展到糖尿病并發(fā)癥。
2002年5月由國家膽固醇教育項目(NCEP)出版了第3套指南，其在很多方面不同于1993年版的第2套指南。雖然降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的高水平仍然是治療的主要目標，但是NCEP的新指南也包括了診斷和治療具有低水平的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇和/或高甘油三酯水平的患者的策略。如同存在“好的”膽固醇(高密度脂蛋白)和“壞的”膽固醇(低密度脂蛋白)一樣，也有“好的”包含甘油三酯的脂蛋白，其包含高濃度、低危險的甘油三酯殘余，和“壞的”包含甘油三酯的脂蛋白，其包含高濃度、高危險的膽固醇殘余?！皦牡摹备视腿サ霓D(zhuǎn)化機理解釋了為什么甘油三酯升高、高密度脂蛋白降低和新陳代謝綜合征患者值得特別關注。這些機理等為治療性介入和新藥物的研發(fā)提出了新的目標，這些新的目標將能夠從許多不同的代謝途徑矯正脂類和脂蛋白的異常。
依據(jù)上述指南，新陳代謝綜合征的臨床診斷表現(xiàn)為如下任意3項危險因素危險因素限定水平腹部肥胖腰圍男性＞102厘米女性＞88厘米甘油三酯＞150mg/d1高密度脂蛋白膽固醇男性＜40mg/dl女性＜50mg/dl血壓＞130/85毫米汞柱禁食葡萄糖 ＞110mg/dl指南中對新陳代謝綜合征的治療建議集中在通過強化體重管理和增加體育運動來消除根本原因(超重/肥胖和缺乏體育鍛煉)。
如果患者堅持輕視這種生活方式方面的治療，則對脂質(zhì)和非脂質(zhì)危險因素的治療，建議采用治療高血壓、使用乙酰水楊酸降低冠心病患者的血栓形成前狀態(tài)和治療高甘油三酯和/或低水平的高密度脂蛋白的方法。
PPARα激動劑用于治療高甘油三酯是眾所周知的。
PARα是PPAR(過氧化物酶體增殖物激活受體)家族的亞型。PPARα主要在分解代謝大量脂肪酸的組織中得以表達，所述組織如肝臟、心臟和褐色脂肪組織?；罨腜PAR和RxR(類視黃醇X受體)構成異二聚物，該異二聚物在目標基因的調(diào)控區(qū)與特定效應元件即PPRE(PPAR效應元件)結合，并隨后改變他們的轉(zhuǎn)錄。對于參與細胞內(nèi)或細胞外的脂類代謝的蛋白質(zhì)，如酰基輔酶A氧化酶、?；o酶A合成酶和載脂蛋白A-I、A-II和C-III來說，編碼這些蛋白的大多數(shù)基因的表達受到PPARα芝的控制。
貝特類藥(Fibrates)是PPARα活化劑或激動劑。在本發(fā)明中，使用的術語激動劑或活化劑均指能激活PPAR受體的化合物。
已經(jīng)在文獻中披露貝特類藥可以降低血漿甘油三酯和膽固醇含量，可以預防血脂異常患者的缺血性心臟病的發(fā)生。貝特類藥還可以適當?shù)販p少纖維蛋白原和PAI-1含量的升高。貝特類化合物，例如，吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特和環(huán)丙貝特，都可以升高血漿中的高密度脂蛋白膽固醇的水平。
二甲雙胍主要為人所知的是抗高血糖活性并被廣泛用于治療非胰島素依賴型糖尿病。在胰島素依賴型糖尿病的病例中，二甲雙胍也和胰島素一起被患者服用。
EP1054665揭示了二甲雙胍和貝特類藥的組合治療非胰島素依賴型糖尿病，其中的貝特類藥選自非諾貝特或苯扎貝特。二甲雙胍和貝特類藥的協(xié)同效應表現(xiàn)在明顯改善了低血糖。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在，本申請的發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和PPARα活化劑的組合顯著地改善了對具有高甘油三酯患者的治療。更具體地說，二甲雙胍和PPARα激動劑的聯(lián)合應用獲得了協(xié)同效應，該協(xié)同效應表現(xiàn)在明顯地改善了甘油三酯的水平。
本發(fā)明人出入意料地發(fā)現(xiàn)，由于增強了低血脂的效果，PPARα激動劑和二甲雙胍的組合從病因的角度提高了治療新陳代謝綜合征的潛能。
因此，本發(fā)明的目標是提供PPARα激動劑和二甲雙胍降低血清甘油三酯的用途。
本發(fā)明的另一個目的是提供PPARα激動劑、二甲雙胍與藥學上可接受的載體在制備降低血清甘油三酯的藥物中的用途。
根據(jù)上面的解釋，升高的甘油三酯水平與新陳代謝綜合征有關。高甘油三酯血癥也導致了新陳代謝綜合征的發(fā)展，因為升高的血清三?；视退綋p害了組織對葡萄糖的利用。
因此，本發(fā)明也涉及到了PPARα激動劑和二甲雙胍治療新陳代謝綜合征的用途。
本發(fā)明還涉及PPARα激動劑、二甲雙胍和藥學上可接受的載體在制備治療新陳代謝綜合征的藥物中的用途。
高甘油三酯血癥也導致了三?；视驮谥窘M織中的積累，由此導致了肥胖。
因此，本發(fā)明也涉及PPARα激動劑和二甲雙胍治療肥胖的用途。
本發(fā)明進一步涉及PPARα激動劑、二甲雙胍和藥學上可接受的載體在制備治療肥胖的藥物中的用途。
具體實施例方式
“PPARα激動劑”意思是一種化合物或一種組合物，當其直接地或間接地與PPARα結合(最好是直接結合在PPARα上)時，能刺激或增加體內(nèi)或體外典型的受體反應，例如，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性，所述的α受體反應由本領域技術人員已知的測試方法測量，所述測試方法包括但不限于如下文獻描述或公開的“共轉(zhuǎn)染”或“順反”測試方法，所述文獻包括US4,981,784、5,071,773、5,298,429、5,506,102、WO89/05355、WO91/06677、WO92/05447、WO93/11235、WO93/23431、WO94/23068、WO95/18380、CA2,034,220和Lehmann等，J.Biol.Chem.27012953-12956(1995)，在此將這些文獻引入本文。按照US6,008,239中描述的測試方法也可以確認PPARα激動劑。
優(yōu)選的PPARα激動劑是一種貝特類化合物，這些化合物包括，但不限于吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、安妥明、環(huán)丙貝特和這些化合物的類似物、衍生物和藥學上可接受的鹽。PPARα化合物被公開在Tontoez等，Cell 791147-1156(1994)，Lehmann等，J.Biol.Chem.270(22)1-4，1995，Amri等，J.Lipid Res.321449-1456(1991)，Kliewer等，Proc.Natl.Aced.Sci.USA 944318-4323(1997)，Amri等，J.Lipid Res.321457-1463，(1991)和Grimaldi等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 8910930-10934(1992)中，在此將這些文獻引入本文。描述于專利文獻US6,008,239、W097/27847、W097/27857、WO97/28115、WO97/28137和WO97/28149中的PPARα激動劑化合物在此引入本文。描述于WO92/10468和WO0l/80852中的某些貝特類化合物也在此引入本文。
在本發(fā)明中，貝特類藥包括貝酸(fibric acid)衍生物和這種貝酸衍生物的藥學上可接受的鹽和酯。貝酸衍生物降低富含甘油三酯的脂蛋白例如極低密度脂蛋白(VLDL)的水平，升高高密度脂蛋白(HDL)的水平，并對低密度脂蛋白(LDL)的水平有多種作用。對極低密度脂蛋白水平的影響主要是由于增加脂蛋白脂肪酶活性，特別是增加肌肉中的脂蛋白脂肪酶活性。這導致增加了極低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯的水解量，并提高了極低密度脂蛋白的分解代謝。貝酸也可以改變極低密度脂蛋白的組成，例如，減少肝臟中apoC-III，一種脂蛋白脂肪酶活性的抑制劑，的合成。這些化合物被報道可通過抑制脂肪酸的合成和促進脂肪酸的氧化來減少肝臟中極低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯的合成。
非諾貝特在商業(yè)中可得到的是TricorTM膠囊。每一個膠囊中包含67毫克的微粉化的非諾貝特。
安妥明在商業(yè)上可得到的是Atromid-S膠囊。每一個膠囊包含500毫克的安妥明。安妥明通過減少富含甘油三酯的極低密度脂蛋白部分來降低升高的血清脂類物質(zhì)。血清膽固醇可能減少。安妥明可抑制肝臟中脂蛋白(特別是極低密度脂蛋白)的釋放并可加強脂蛋白脂肪酶的活性。安妥明的推薦日劑量是2克，可分次服用。
吉非貝齊在商業(yè)上可以得到的是諾衡片劑。每一片中包含600毫克的吉非貝齊。吉非貝齊是脂類調(diào)節(jié)劑，它減低血清甘油三酯和極低密度脂蛋白膽固醇，并且增加高密度脂蛋白膽固醇。吉非貝齊的推薦日劑量是1200毫克，可分2次服用。
在本發(fā)明中，PPARα激動劑可以是選自吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、安妥明和環(huán)丙貝特的貝特類藥，或貝酸衍生物或所述貝酸衍生物的藥學上可接受的鹽或酯。
按照本發(fā)明，優(yōu)選的貝特類藥是非諾貝特、非諾貝酸或非諾貝酸的藥學上可接受的鹽或酯。
按照本發(fā)明，二甲雙胍可以選用下列之一的藥學上可接受鹽的形式服用，例如鹽酸鹽、醋酸鹽、安息香酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯苯氧基乙酸鹽、羥乙酸鹽、棕櫚酸鹽、天冬氨酸鹽、甲烷磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、對氯苯氧基異丁酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環(huán)己烷羧酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十六酸鹽、十八酸鹽、苯磺酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、金剛烷羧酸鹽、乙醛酸鹽、谷氨酸鹽、吡咯烷酮羧酸鹽、萘磺酸鹽、1-葡萄糖磷酸鹽、硝酸鹽、亞硫酸鹽、連二硫酸鹽或磷酸鹽。
在這些鹽之中，鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽和氯苯氧基乙酸鹽是優(yōu)選的。
二甲雙胍的藥學上可接受的鹽通過已知的二甲雙胍和相應的酸反應得到。
這里提到的“新陳代謝綜合征”包括由NCEP出版的第3套指南中定義的綜合征，即，新陳代謝綜合征表現(xiàn)如下任意3項危險因素限定水平腹部肥胖腰圍男性＞102厘米女性＞88厘米甘油三酯＞150mg/dl高密度脂蛋白膽固醇男性＜40mg/d1女性＜50mg/dl血壓＞130/85毫米汞柱禁食葡萄糖 ＞110mg/dl為了避免引起疑問，本申請的用途、方法、治療包括了防止、治療和/或預防新陳代謝綜合征。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括降低血清甘油三酯、治療新陳代謝綜合征或治療肥胖的方法，該方法包括聯(lián)合服用有效量的PPARα激動劑和二甲雙胍，其中PPARα動劑的有效量在約10到3000毫克每日，優(yōu)選在約50至300毫克每日的范圍內(nèi)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括降低血清甘油三酯、治療新陳代謝綜合征或治療肥胖的方法，該方法包括聯(lián)合服用有效量的PPARα激動劑和二甲雙胍，其中二甲雙胍的有效量在約10到3000毫克每日，優(yōu)選大約100至1000毫克每日的范圍內(nèi)。
按照本發(fā)明的實施方案，所使用的二甲雙胍或其鹽的量是PPARα動劑質(zhì)量的1到20倍，優(yōu)選1-5倍，更優(yōu)選2-5倍。
在另一實施方案中，PPARα動劑和二甲雙胍被同時或聯(lián)合服用。
在另一實施方案中，PPARα激動劑和二甲雙胍被相繼服用。
在本申請中，“聯(lián)合服用”是指，在最多約2到約12小時的時間內(nèi)，同一患者服用2種或多于2種的化合物。例如，聯(lián)合服用包括(1)同時服用第一和第二化合物；(2)服用第一化合物，接著在服用第一化合物后約2小時服用第二化合物，和(3)服用第一化合物，接著在服用第一化合物后約12小時服用第二化合物。如在此描述的那樣，本發(fā)明包括了給患者聯(lián)合服用PPARα動劑和二甲雙胍。
按照本發(fā)明，藥物被定義為活性化合物與作為載體的包封材料的制劑，所述載體提供囊，在該囊中所述活性化合物與或不與其它載體一起被載體包圍，因此所述載體與活性化合物聯(lián)合。所述藥物包括片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑、錠劑等適合口服的固體藥物形式。
本申請中有效量的定義是指能夠預防或改善正在治療的疾病或病癥的不良狀況或癥狀的化合物的量。就PPARα激動劑和二甲雙胍而言，有效量是指上面定義范圍內(nèi)的藥理學劑量。就貝特類藥而言，本領域技術人員能夠理解和認識到特定貝特類藥的有效量隨著貝特類藥的效力不同而變化。
PPARα動劑和/或二甲雙胍的藥物可以按照已知的方法制備。優(yōu)選的PPARα激動劑和二甲雙胍的給藥途徑是粘膜給藥，最優(yōu)選口服用藥。
對于制備含有PPARα激動劑和/或二甲雙胍的藥物組合物，藥用可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其可作為稀釋劑、調(diào)味劑、粘合劑、防腐劑、藥片崩解劑或膠囊材料。
當為粉劑時，載體是細分的固體，其與細分的活性成分混合。當是片劑時，活性組分與具有必要粘合性的載體以適量的比例混合，并被壓縮成所需的形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選包含5％或10％到約70％的活性化合物。適合的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點的蠟和可可脂等等。
液體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳液，例如，水或丙二醇水溶液。腸胃外注射液制劑可以在溶液中例如聚乙二醇水溶液中配制。
適合口服的水性溶液可通過將活性組分溶解在水中并加入需要的適當?shù)闹珓?、香料、穩(wěn)定劑和增稠劑而得以制備。適合口服的水性懸浮液可通過在水中分散活性組分的精細顆粒而得以制備，所述水中含有粘性物質(zhì)，例如天然或化學合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它熟知的懸浮劑。
還包括能夠在使用之前不久轉(zhuǎn)換成液體口服形式制劑的固體形式制劑。這樣的液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。這些制劑可能包含除活性組分之外的著色劑、香料、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造的和天然甜味料、分散劑、增稠劑、增溶劑等等。
藥物優(yōu)選單位劑量的形式。在這樣的形式下，制劑被進一步細分為含合適量的活性組分的單位劑量。該單位劑量形式可以是包裝的形式，包裝中包含大量獨立的制劑，比如盒裝的藥片、膠囊和在小瓶或安瓿中的粉劑。所述單位劑量形式也可以是膠囊、藥片、扁囊劑、錠劑本身或還可以是一定數(shù)量的這些劑型的包裝形式。
本發(fā)明的藥物還可以是試劑盒，該試劑盒包含兩種分開的組合物，第一組合物含有PPARα激動劑，第二組合物含有二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽。
如實施例所述的那樣，申請人意想不到地發(fā)現(xiàn)，PPARα激動劑和二甲雙胍的組合可以顯著地降低甘油三酯的水平和體重的增加，并且這樣的組合能用于治療新陳代謝綜合征或用于治療肥胖。
下面的實施例將進一步說明本發(fā)明，它們不是對本發(fā)明的限定，而僅僅是對本發(fā)明的一些優(yōu)選特征的說明。
實施例1PPARα激動劑和二甲雙胍的聯(lián)合給藥對于ob/ob小鼠中的甘油三酯的影響。
研究的目的是評價非諾貝特，一種PPARα動劑，和二甲雙胍在聯(lián)合用藥治療時，對ob/ob小鼠中的甘油三酯水平的作用。
方法將雄性純合的C57BL/Ks/01a/Hsd/lep ob/ob小鼠在動物實驗室在溫度、濕度和光控制室(21-23℃、12-12小時光-黑暗循環(huán))中穩(wěn)定飼養(yǎng)2周。用標準的實驗室食物喂養(yǎng)它們，并使它們能自由取水。在適應環(huán)境后，將它們隨機地以體重為基礎分為10組，如下賦形劑＝未治療的小鼠Met100＝治療的小鼠，一天一次服用100mg/kg的二甲雙胍Feno100＝治療的小鼠，一天一次服用100mg/kg的非諾貝特Feno100-Met100＝治療的小鼠，一天一次服用100mg/kg的非諾貝特和100mg/kg的二甲雙胍。
從實驗的開始到結束測量每個組的血清甘油三酯(用克/升表達)。
實驗的結果列在表1中。
表1治療10天后的結果

數(shù)值的表達是平均值±標準誤差統(tǒng)計數(shù)據(jù)將所有的數(shù)據(jù)進行協(xié)方差分析后，接著進行Tukey實驗。
認為100mg/kg非諾貝特與100mg/kg非諾貝特+100mg/kg二甲雙胍之間的比較，差異是明顯的P＝0.0022。
100mg/kg二甲雙胍與100mg/kg非諾貝特+100mg/kg二甲雙胍之間的比較，差異是明顯的p＝0.0002。
所述數(shù)據(jù)表明當PPARα激動劑和二甲雙胍聯(lián)合給藥時，以協(xié)同作用的方式降低了甘油三酯的水平。出人意料的是，采用PPARα激動劑治療來降低甘油三酯水平的作用被PPARα激動劑與二甲雙胍的聯(lián)合服用進一步增強。
還出人意料的是采用二甲雙胍治療時，對甘油三酯沒有效果。
實施例2PPARα激動劑和二甲雙胍聯(lián)合給藥對于db/db小鼠中的甘油三酯的影響。
研究的目的是評價非諾貝特，一種PPARα激動劑和二甲雙胍的聯(lián)合服用對db/db小鼠中的甘油三酯水平的影響。
方法將雄性11/12周齡的C587BL/KsJ Rj-db(db/db)小鼠(Janvier、法國)放在溫度(19.5℃-24.5℃)，相對濕度(40％-70％)和12-12小時光-黑暗周期(光上午7:00到下午7:00)的控制室中，在整個研究中小鼠可隨意地攝取過濾的(0.22μm)自來水和經(jīng)輻射的球狀實驗室食物(ref.A04，U.A.R.，法國)。它們每5個分為一籠并經(jīng)21天的適應環(huán)境期觀察。
在14個連續(xù)日(從T1到T14)期間，每天早晨和下午用如下描述的各種處理對小鼠進行強飼治療。
在第15天，將小鼠稱重，并在CO2/O2麻醉下，不使用抗凝劑由后眼窩擊穿進行采血。
在T0和T15天，利用多參數(shù)的分析器測量甘油三酯。
Veh/Veh＝早晨，賦形劑/下午，賦形劑A300/Veh＝早晨，300mg/kg二甲雙胍/下午，賦形劑B100/B100＝早晨，100mg/kg非諾貝特/下午，100毫克非諾貝特A300B100/B100＝早晨，300mg/kg二甲雙胍和100mg/kg非諾貝特/下午，100mg/kg非諾貝特A100/Veh＝早晨，100mg/kg二甲雙胍/下午，賦形劑B30/B30＝早晨，30mg/kg非諾貝特/下午，30mg/kg非諾貝特A100B30/B30＝早晨，100mg/kg二甲雙胍和30mg/kg非諾貝特/下午，30mg/kg非諾貝特結果列于表2。
表2

數(shù)值的表達是平均值±標準誤差統(tǒng)計單向方差分析后是Dunnett實驗。
°與賦形劑組比較沒有明顯的差異*p＜0.01這些數(shù)據(jù)說明·關于用二甲雙胍治療，沒有觀察到甘油三酯水平的下降。
·關于用非諾貝特治療，甘油三酯的水平顯著降低。
·關于聯(lián)合服用非諾貝特和二甲雙胍，觀察到甘油三酯的水平的進一步降低。
實施例3PPARα激動劑和二甲雙胍的聯(lián)合給藥對Zucker大鼠體重的影響實驗的目的是評價PPARα激動劑-非諾貝特和二甲雙胍的聯(lián)合給藥對Zucker大鼠體重的影響。
方法雄性純合的9-11周齡的Zucker大鼠和它們的瘦型對照以體重和禁食血漿胰島素水平為基礎被隨機分為8只一組。
實驗組為■瘦大鼠，沒有治療；■肥胖大鼠，口服賦形劑治療，每天2次
■肥胖大鼠，口服30mg/kg非諾貝特，一天一次■肥胖大鼠，口服150mg/kg二甲雙胍，每天兩次■肥胖大鼠，口服30mg/kg非諾貝特，一天一次，和口服150mg/kg二甲雙胍，每天2次在30天中每天記錄體重。
結果列于表3。
表3

數(shù)值的表達是平均值±標準誤差如實施例所示，當Zucker大鼠用非諾貝特和二甲雙胍進行治療時，體重增加被顯著地降低。這種體重增加的減少在用非諾貝特和二甲雙胍進行治療時比分別單獨用非諾貝特或二甲雙胍進行治療時效果更明顯。在合用二甲雙胍和非諾貝特組和賦形劑治療組之間，體重增加表現(xiàn)出在統(tǒng)計學上的顯著差異(統(tǒng)計全面的協(xié)方差分析后是Dunnett試驗，p＜0.05)。
而且，當比較合用非諾貝特和二甲雙胍和分別單獨服用非諾貝特或二甲雙胍時，Zucker大鼠的體重變化顯示合用非諾貝特和二甲雙胍的效果并不是分別單獨服用非諾貝特或二甲雙胍效果的簡單的疊加，而是一種協(xié)同作用。
權利要求
1.PPARα激動劑、二甲雙胍和藥學上可接受的載體在制備降低血清甘油三酯的藥物中的用途。
2.PPARα激動劑、二甲雙胍和藥學上可接受的載體在制備治療新陳代謝綜合征的藥物中的用途。
3.PPARα激動劑、二甲雙胍和藥學上可接受的載體在制備治療肥胖的藥物中的用途。
4.如權利要求1-3任意一項所述的用途，其中所述PPARα激動劑是選自吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、安妥明和環(huán)丙貝特的貝特類藥，貝酸衍生物或所述貝酸衍生物的藥學上可接受的鹽或酯。
5.如權利要求4所述的用途，其中所述的貝特類藥是非諾貝特、非諾貝酸或非諾貝酸的藥學上可接受的鹽或酯。
6.如權利要求1-5中任意一項所述的用途，其中所述PPARα激動劑的有效量是在約10毫克到約3000毫克/每日的范圍內(nèi)。
7.如權利要求1-6中任意一項所述的用途，其中所述二甲雙胍的有效量是在約10到約3000毫克/每日的范圍內(nèi)。
8.如權利要求1-7中任意一項所述的用途，其中所述PPARα激動劑和二甲雙胍是被同時服用的。
9.如權利要求1-7中任意一項所述的用途，其中所述PPARα激動劑和二甲雙胍是被相繼服用的。
10.PPARα激動劑和二甲雙胍在制備用于降低血清甘油三酯、治療新陳代謝綜合征、治療肥胖的試劑盒中的用途，所述試劑盒包含兩種分開的組合物，第一組合物包含PPARα激動劑，第二組合物包含二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽。
11.一種降低血清甘油三酯、治療新陳代謝綜合征或治療肥胖的方法，該方法包括同時給予所需患者有效量的PPARα激動劑和二甲雙胍。
12.如權利要求11所述的方法，其中所述PPARα激動劑是選自吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、安妥明和環(huán)丙貝特的貝特類藥，貝酸衍生物或貝酸衍生物的藥學上可接受的鹽或酯。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述貝特類藥是非諾貝特、非諾貝酸或非諾貝酸的藥學上可接受的鹽或酯。
14.如權利要求11-13任意一項所述的方法，其中所述PPARα激動劑的有效量是在約10毫克到約3000毫克/每日的范圍內(nèi)。
15.如權利要求11-14任意一項所述的方法，其中所述二甲雙胍的有效量是在約10毫克到約3000毫克/每日的范圍內(nèi)。
16.如權利要求11-15任意一項所述的方法，其中所述PPARα激動劑和二甲雙胍是被同時服用的。
17.如權利要求11-15任意一項所述的方法，其中所述PPARα激動劑和二甲雙胍是被相繼服用的。
全文摘要
本發(fā)明涉及PPARα激動劑和二甲雙胍聯(lián)合用于降低血清甘油三酯的用途。
文檔編號A61K31/216GK1777417SQ200380104445
公開日2006年5月24日 申請日期2003年11月26日 優(yōu)先權日2002年11月28日
發(fā)明者吉恩-路易斯·朱尼安, 阿蘭·埃德加, 伊維尼·查普特 申請人:愛爾蘭福尼雅實驗室有限公司