專利名稱：N－芳基磺?；?－氨基烷氧基吲哚的制作方法
技術領域：
本發(fā)明包括通式(I)表示的化合物、其立體異構(gòu)體、其放射性同位素、其幾何異構(gòu)體、其N-氧化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑化物、其有用的生物活性代謝物和上述任意適合的組合。
通式(I)此外，本發(fā)明還包括此通式(I)化合物、其立體異構(gòu)體、其放射性同位素、其幾何異構(gòu)體、其N-氧化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑化物、其有用的生物活性代謝物的制備方法，并包括上述任意適合的組合。
本發(fā)明還描述了各種給予這些通式(I)化合物的方法，即藥物可接受計量形式的組合物及這類化合物和組合物在治療或診斷中的應用。
本發(fā)明所述通式(I)化合物為5-HT(5-羥色胺)配體，如激動劑或拮抗劑。本發(fā)明所述通式(I)化合物以其化學特性的功效能獨立或同時調(diào)節(jié)所述褪黑激素受體，即，這些化合物或者是褪黑激素能(melatonergic)配體，例如激動劑或拮抗劑、或者可與5-HT和/或褪黑激素受體相互作用。
因此，本發(fā)明通式(I)化合物可用于治療疾病，其中調(diào)節(jié)5-HT(5-羥色胺)和/或褪黑激素的活性來獲得所需的治療效果。特別地，本發(fā)明通式(I)化合物可用于治療和/或預防諸如精神病、妄想癡呆、精神抑郁癥、燥狂癥、精神分裂、精神分裂癥樣疾病、焦慮、偏頭痛、抑郁癥、藥物成癮、驚厥癥、人格異常、高血壓、孤獨癥、外傷后應激綜合癥、酒精中毒、恐慌發(fā)作、強迫癥、生物鐘異常(chronobiological abnormalities)、生理節(jié)律(circadian rhythms)、抗焦慮、骨質(zhì)疏松癥、缺血性中風、通過較低的內(nèi)原性褪黑激素水平降低嬰兒中S1DS的危險、生殖、青光眼和睡眠障礙的疾病。
因此，本發(fā)明通式(I)化合物還可用于治療精神分裂癥的精神的、情感的、植物性的和精神運動的癥狀，以及其它抗精神病藥的錐體束外運動原副作用；如阿耳茨海默氏癥、帕金森氏綜合征和亨廷頓氏舞蹈病的神經(jīng)變性疾病和化療引起的嘔吐；以及調(diào)節(jié)飲食行為從而有利于減少與體重超重相關的發(fā)病率和死亡率。
背景技術：
許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病受腎上腺素能、多巴胺能和5-羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的影響。源自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-羥色胺參與多種疾病和病癥。包括與睡眠、飲食、痛覺、體溫控制、血壓控制、抑郁、焦慮、精神分裂和其它機體狀況相關的疾病和狀態(tài)。(參考文獻Fuller，R.W.，DrugsActing on Serotoninergic Neuronal Systems，″Biology of SerotoninergicTransmission″，Osborne N.N.編輯，J Wiley & Sons Inc.(1982)，221-247；Boullin D.J.等，″Serotonin in Mental Abnormalities″，InternationalAssociation for The Scientific Study of Mental Deficiency，Wiley，Checester，1978，pp.1-340；Barchas J.等，″Serotonin and Behavior″，Academic Press，NY(1973))。5-羥色胺也在諸如胃腸消化系統(tǒng)的外周系統(tǒng)中起重要作用，已發(fā)現(xiàn)其可介導多種收縮、分泌和電生理作用。
由于5-羥色胺在體內(nèi)分布廣泛，人們對影響5-羥色胺能系統(tǒng)的藥劑具有廣泛興趣和應用。特別優(yōu)選具有受體特異激動性和/或拮抗性的化合物，其用于治療包括焦慮、抑郁癥、高血壓、偏頭痛、肥胖癥、強迫癥、精神分裂癥、孤獨癥、如阿耳茨海默氏癥、帕金森氏綜合征、亨廷頓氏舞蹈病的神經(jīng)變性疾病以及化療引起的嘔吐在內(nèi)的多種病癥(參考文獻Gershon M.D.等，5-Hydroxytryptamine and enteric neurons.在ThePeripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine，J.R.Fozard.編輯New YorkOxford，1989，p.247-273；Saxena P.R.等，Journal of CardiovascularPharmacology(1990)，supplement 15，p.17-34)。
5-羥色胺受體(5-HT1-7)的主要種類包括已被正式分類的14到18種獨立的受體(參考文獻Glennon et al，Neuroscience and Behavioral Reviews(1990)，14，35；和Hoyer D.et al，Pharmacol.Rev.(1994)，46，157-203)。近期發(fā)現(xiàn)的關于亞型特征、分布、結(jié)構(gòu)和功能的信息表明，能夠鑒定具有改善的治療效果和較低副作用的新的亞型特異試劑。所述5-HT6受體在1993年被鑒定(參考文獻Monsma et al，Mol.Pharmacol.(1993)，43，320-327；and Ruat M.et al，Biochem.Biophys.Res.Com.(1993)，193，269-276)。一些抗抑郁癥藥物和非典型的抗精神病藥物以高親和力與所述5-HT6受體結(jié)合，并且該結(jié)合可能是其活性特征的影響因素。(參考文獻Roth et al，J.Pharm.Exp.Therapeut.(1994)，268，1403-1410；Sleight et al，Exp.Opin.Ther.Patents(1998)，8，1217-1224；Bourson et al，Brit.J.Pharmacol.(1998)，125，1562-1566；Boess et al，Mol.Pharmacol.，1998，54，577-583；Sleight et al，Brit.J.Pharmacol.(1998)，124，556-562)。此外，5-HT6受體與通常的應激和焦慮狀態(tài)相關聯(lián)(參考文獻Yoshioka et al，Life Sciences(1998)，17/18，1473-1477)。綜合這些研究和發(fā)現(xiàn)表明，拮抗5-HT6受體的化合物可用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
有力的證據(jù)表明褪黑激素對于調(diào)節(jié)多種神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌功能，尤其對于表現(xiàn)出日生理節(jié)奏和年節(jié)律性的功能具有重要作用。因此人們對于獲取代謝更穩(wěn)定并具有激動劑或拮抗劑特性，且預期療效高于激素本身的臨床褪黑激素類似物的可能性有極大的興趣。公開號為WO 00/72815的PCT專利申請和美國專利第6,465,660B1號在褪黑激素和迄今為止報道的多種配體的潛在治療應用研究方面提供了廣泛的文獻。
通過特異褪黑激素受體的介導顯露出了那些多種效果。分子生物學研究證實存在多種能夠與所述激素結(jié)合的受體亞型(Trends Pharmacol.Sci.，1995，16，p.50；WO 9704094)。通過位于大腦中的受體，褪黑激素作用于CNS來影響神經(jīng)機制。此外，大量研究表明存在褪黑激素通過外周褪黑激素受體對外周器官的直接作用。褪黑激素受體存在于心、肺、前列腺、性腺、白細胞、視網(wǎng)膜、垂體、甲狀腺、腎、腸和血管中(Withyachumnarnkul et al.，Life Sci，1265，1986)。迄今為止鑒定了三種褪黑激素受體亞型MT-1，MT-2和Mel 1c(Barreft et al.，Biol.Signals Recept.，1999，86-14)。
有證據(jù)表明褪黑激素激動劑和拮抗劑對多種疾病和疾病狀態(tài)都具有潛在治療用途。公開號為WO 00/72815的PCT申請和美國專利第6,465,660B1號深入論述了此類化合物的應用和用途，其詳細內(nèi)容在本文中全部引用作為參考。此外美國專利第6,465,660號和美國專利申請公布第2003/0105087號論述了某些對褪黑激素能受體具有很有價值的藥理學特性的三環(huán)吲哚和三環(huán)氮雜吲哚衍生物。
美國專利第4,839,377號和美國專利第4,855,314號涉及5-位取代的3-氨烷基吲哚。據(jù)稱該化合物可用于治療偏頭痛。
英國專利第2,035,310號涉及3-氨烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和甲酰胺。據(jù)稱該化合物可用于治療高血壓、雷諾氏病和偏頭痛。
歐洲專利公開第303,506號涉及3-多氫吡啶基-5-取代的-1H-吲哚。據(jù)稱該化合物具有5-HT1受體激動劑和血管收縮活性，并可用于治療偏頭痛。歐洲專利公開第354,777號涉及N-哌啶基吲哚基乙基-烷烴磺胺衍生物。據(jù)稱該化合物具有5-HT1受體激動劑和血管收縮活性，并可用于治療頭痛。
歐洲專利公開第438,230號涉及吲哚-取代的五元雜芳香化合物。據(jù)稱該化合物具有“5-HT1樣”受體激動劑活性，并可用于治療偏頭痛和其它疾病，指出了這些受體的選擇性激動劑。
歐洲專利公布第313,397號涉及5-雜環(huán)吲哚衍生物。據(jù)稱該化合物對與治療和預防偏頭痛、叢發(fā)性頭痛、與血管疾病相關的頭痛具有異常優(yōu)越的性能。據(jù)稱這些化合物還具有異常優(yōu)越的″5-HT1樣″受體激動作用。
公開號為WO 91/18897的國際專利涉及5-雜環(huán)吲哚衍生物。據(jù)稱該化合物對治療和預防偏頭痛、叢發(fā)性頭痛及與血管疾病相關的頭痛具有異常優(yōu)越的性能。據(jù)稱這些化合物還具有異常優(yōu)越的″5-HT1樣″受體激動作用。
歐洲專利公開第457,701號涉及芳氧基胺衍生物，其對5-HT1D5-羥色胺受體具有高度親和性。據(jù)稱這些化合物可用于治療與5-羥色胺受體功能紊亂相關的疾病，例如偏頭痛。
歐洲專利公布第497,512 A2號涉及咪唑、三唑和四唑類衍生物，其為″5-HT1樣″受體的選擇性激動劑。據(jù)稱這些化合物可用于治療偏頭痛和相關疾病。
國際專利公開WO 93/00086號描述一系列作為5-HT1受體激動劑的四氫咔唑衍生物，其可用于治療偏頭痛和相關疾病。
國際專利公開WO 93/23396號涉及作為5-HT1受體激動劑的稠合咪唑和三唑衍生物，用于治療偏頭痛和其它疾病。
Schoeffter P.等在其論文″SDZ216-525，a selective and potent 5-HT1Areceptor antagonist″，European Journal of Pharmacology，244，251-257(1993)中涉及了4-{4-[4-(1，1，3-三氧-2H-1，2-苯并異噻唑-2-基)-丁基]-1-哌嗪基}-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，其為5-HT1A受體的選擇性拮抗劑。
國際專利公開WO 94/06769號涉及2-取代-4-哌嗪-苯并噻吩衍生物，其為5-羥色胺5-HT1A和5-HT1D受體試劑，用于治療焦慮、抑郁癥、偏頭痛、中風、心絞痛和高血壓。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其立體異構(gòu)體、其放射性同位素、其幾何異構(gòu)體、其N-氧化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑化物、其有用的生物活性代謝物和上述任意適合的組合。
所述通式(I)化合物如下，
通式(I)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可相同或不同、并表示氫、鹵素、全鹵代烷基、羥基、硫、氨基、硝基、氰基、甲?；㈦呋?、胍基、取代或未取代的基團選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基芳烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或相鄰基團如R1與R2或R2與R3或R3與R4或R5與R6或R6與R7或R7與R8或R8與R9及與之相連的碳原子形成5元或6元環(huán)，并任意地含有一個或多個雙鍵，及任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，及雙鍵和雜原子的組合；或R11和R12及與之相連的碳原子形成3到6元環(huán)，并任意地含有一個或多個雙鍵，及任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，及雙鍵和雜原子的組合。
R13和R14表示氫、烷基、芳基、芳烷基，或與氮原子構(gòu)成3到7元環(huán)，且任意地，R13和R14與插入的氮一起構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分；所述雜環(huán)可具有1、2或3個雙鍵；任意地其還可含有1到3個選自氧、氮和硫的雜原子，并包括與任何碳環(huán)或雜環(huán)稠合的飽和或不飽和的環(huán)；任意地，R11和R13與插入的氮和碳原子一起構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分；所述雜環(huán)可具有1、2或3個雙鍵；任意地其還可含有1到3個選自氧、氮和硫的雜原子，并包括與任何碳環(huán)或雜環(huán)稠合的飽和或不飽和的環(huán)。
“n”為1到8的整數(shù)，優(yōu)選為1到4，其中所述“n”表示的碳鏈可以是直鏈或支鏈的。
“m”為0到2的整數(shù)，優(yōu)選為1或2；并需滿足當m＝2及每一R5、R6、R7、R8和R9均為氫時，R1、R2、R3、R4和R10都不是氫。
通式(I)化合物的部分列表如下[2-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺酰基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺酰基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺； 二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺酰基)-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺酰基)-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺； 二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺酰基)-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺酰基)-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺酰基)-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺酰基)-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺酰基)-6-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺酰基)-6-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺酰基)-6-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺； 二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺酰基)-6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺酰基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺酰基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺酰基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺酰基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺； 二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺酰基)-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺酰基)-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺酰基)-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺酰基)-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺； 二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺酰基)-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺酰基)-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺酰基)-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺酰基)-5，7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5，7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5，7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5，7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5，7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5，7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5，7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺； 二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺酰基)-5，7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5，7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺酰基)-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺酰基)-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺； 二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺酰基)-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺酰基)-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-5，7-二溴2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺酰基)-5，7-二溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺酰基)-5，7-二溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5，7-二溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺酰基)-5，7-二溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5，7-二溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺酰基)-5，7-二溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺酰基)-5，7-二溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-5，7-二溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5，7-二溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-5，7-二溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺； 二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺酰基)-5，7-二溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5，7-二溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺酰基)-5，7-二溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺酰基)-5，7-二溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5，7-二溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5，7-二溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-5，7-二溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5，7-二溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺二[2-(1-(苯磺?；?-7-溴-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-7-溴-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-7-溴-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-7-溴-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-7-溴-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-7-溴-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺酰基)-7-溴-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺酰基)-7-溴-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-7-溴-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺； 二甲胺；[2-(1-(苯磺酰基)-7-溴-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺酰基)-7-溴-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺酰基)-7-溴-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺酰基)-7-溴-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺； 二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺酰基)-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；
(2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基)二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺； 二甲胺；[2-(1-苯磺?；?2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-苯磺?；?5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-苯磺?；?5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-苯磺酰基-5-氟-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5-氟-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺酰基)-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-苯磺?；?1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-苯磺?；?5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-苯磺?；?5-硝基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；或其立體異構(gòu)體、或多晶形物、或上述任一適合的組合，例如其氮的氧化物；所述化合物或氮的氧化物的前藥；所述化合物、氮的氧化物、或前藥的藥物可接受的鹽；或所述化合物、氮的氧化物、前藥或藥物可接受的鹽的溶劑化物或水合物。
本發(fā)明還涉及所述通式(I)化合物、其立體異構(gòu)體、其放射性同位素、其幾何異構(gòu)體、其N-氧化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑化物、其有用的生物活性代謝物及上述任意適合的組合的制備方法。
對可能存在互變異構(gòu)現(xiàn)象的通式(I)化合物的情況，本發(fā)明涉及全部可能的互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)和其可能的混合物。
本發(fā)明還涉及所述的立體異構(gòu)體，其通常以外消旋體形式得到，該外消旋體可被分離為體現(xiàn)其本身構(gòu)象的旋光性異構(gòu)體。
本發(fā)明還涉及放射性標記的同位素，其與那些由所述通式(I)定義的相同，除了一個或多個原子被原子量或原子質(zhì)量數(shù)與自然界常見的原子量或原子質(zhì)量數(shù)不同的原子所取代。能夠引入到本發(fā)明化合物內(nèi)的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘、溴、mTecnitium，以2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、18F、99mTc、31P、S、123I和125I為例。先前描述的包括上述同位素和/或其它原子的其它同位素的那些通式(I)化合物屬于本發(fā)明的保護范圍。
對包含幾何異構(gòu)現(xiàn)象的通式(I)化合物的情況，本發(fā)明涉及所有這些幾何異構(gòu)體。
術語″氮的氧化物″或″N-氧化物″指所述通式(I)化合物兩個氮中的至少一個的氧化產(chǎn)物(例如單-氧化物或二-氧化物)。所述氮單-氧化物可以單一位置的異構(gòu)體或2°位異構(gòu)體的混合物的方式存在(例如1-N-氧化物和4-N-氧化物哌嗪的混合物或多個1-N-氧化物和4-N-氧化物哌嗪的混合物)。
可用本發(fā)明上述堿性化合物制備的通式(I)化合物的適合的藥物可接受的酸加合鹽是那些形成的無毒酸加合鹽，包括含有藥理學可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，醋酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽，馬來酸鹽，延胡索酸鹽，葡糖酸鹽，糖酸鹽，安息香酸鹽，甲基磺酸鹽，乙基磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯基磺酸鹽，棕櫚酸鹽和草酸鹽。構(gòu)成本發(fā)明組成部分的藥物可接受的鹽意圖定義而不限制于上述列表。
可用本發(fā)明上述酸性化合物制備的通式(I)化合物的適合的藥物可接受的堿加合鹽是那些形成的無毒堿加合鹽，包括含有藥理學可接受的陽離子例如鋰、鈉、鉀、鈣和鎂陽離子的鹽，諸如賴氨酸，精氨酸，胍，二乙醇胺，膽堿，氨丁三醇及其類似物的有機堿的鹽；銨或取代銨鹽。
構(gòu)成本發(fā)明組成部分的藥物可接受的鹽意圖定義而不限制于上述列表。
此外，可通過文獻中已知的方法，使用季銨化試劑將具有叔氨基團的衍生物轉(zhuǎn)化為相應的季銨鹽以獲得式(I)化合物的藥物可接受的鹽。適合的季銨化試劑例如鹵代烷，如碘甲烷，溴乙烷和正丙基氯，包括諸如氯甲基苯或2-苯基乙基溴的鹵代芳烷。
除了藥物可接受的鹽，本發(fā)明還包括其它鹽。其可用作所述化合物純化、其他鹽的制備、或所述化合物或中間體的鑒定和表征過程中的中間體。
所述式(I)化合物的藥物可接受的鹽可以溶劑化物存在，例如與水，甲醇，乙醇，二甲基甲酰氨，乙酸乙酯等等。還可制備此類溶劑化物的混合物。此類溶劑化物的來源可以是結(jié)晶過程的溶劑，是所述溶劑產(chǎn)物或結(jié)晶體所固有的，或外加到此溶劑中的物質(zhì)。此類溶劑化物屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明還包括式(I)化合物的藥物可接受的前藥。前藥是經(jīng)化學修飾并可能在作用部位無生物活性的藥劑，但其可被一種或多種酶過程或其它體內(nèi)過程所降解和改性成為母體形式。此前藥應具有不同于所述母體的藥物代謝動力學性質(zhì)，能夠較易地通過粘膜上皮細胞吸收，最好是鹽形式或可溶的，和/或具有改善的系統(tǒng)穩(wěn)定性(例如血漿半衰期的延長)。通常，此類化學修飾產(chǎn)物包括如下1.可被酯酶或脂肪酶分解的酯或酰胺衍生物；2.可被特異或非特異蛋白酶識別的肽；或3.通過膜對前藥形式或修飾的前藥形式的選擇而在作用位置累積的衍生物；或4.上述1到3的任意組合。
常規(guī)的選擇及制備適合的前藥衍生物的方法在例如H.Bundgard，Design of prodrugs，(1985)中有描述。
本發(fā)明的另一方面包括藥物組合物，其包括作為活性成分的至少一種通式(I)化合物、其衍生物、其類似物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其多晶形物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑化物，以及藥用載體、助劑等等。
使用有效量的通式(I)化合物結(jié)合常規(guī)藥物助劑、載體及添加劑制備本發(fā)明的藥物。
本發(fā)明還涉及含有所述成分的藥物可接受的組合物，及這些化合物和組合物在醫(yī)藥中的應用。
本發(fā)明的所述通式(I)化合物可用于治療和/或預防疾病，其中需要調(diào)節(jié)5-HT活性。
本發(fā)明的所述通式(I)化合物可用于治療和/或預防疾病，其中需要調(diào)節(jié)褪黑激素活性。
本發(fā)明的所述通式(I)化合物可用于治療和/或預防疾病，其中調(diào)節(jié)5-HT和褪黑激素活性能得到所需效果。
依照上述內(nèi)容，本發(fā)明提供通式(I)化合物用于制備治療和/或預防某些CNS疾病的潛在藥物的用途，所述疾病例如焦慮、抑郁癥、驚厥癥、強迫癥、偏頭痛、認知記憶障礙如阿耳茨海默氏癥和老化造成的(age-related)認知衰退、ADHD(注意力缺陷/過動癥)、人格異常、精神病、妄想癡呆、精神抑郁癥、燥狂癥、精神分裂癥、精神分裂癥樣疾病、戒除諸如可卡因，酒精，尼古丁和苯二氮平(benzodiazepines)的藥物濫用、恐慌發(fā)作、生物鐘異常、生理節(jié)律、抗焦慮、骨質(zhì)疏松癥、缺血性中風、通過較低的內(nèi)原性褪黑激素水平降低嬰兒的S1DS的危險、生殖、青光眼、睡眠障礙(包括生理節(jié)律的紊亂)和與脊髓損傷和/或諸如腦積水的腦損傷相關的疾病。本發(fā)明的化合物還可預期用于治療輕度認知損傷和其它如阿耳茨海默氏癥、帕金森氏綜合征和亨廷頓氏舞蹈病的神經(jīng)變性疾病。
本發(fā)明的化合物還預期用于治療某些GI(胃腸)疾病，例如IBS(過敏性腸綜合癥)或化療引起的嘔吐。
本發(fā)明的化合物還預期用于調(diào)節(jié)飲食行為，這些化合物還可用于降低與體重超重相關的發(fā)病率和死亡率。
本發(fā)明提供治療患有某些CNS疾病的人或動物個體的方法，所述疾病包括焦慮、抑郁癥、驚厥癥、強迫癥、偏頭痛、認知記憶障礙如阿耳茨海默氏癥和老化造成的認知衰退、ADHD(注意力缺陷過動癥)、人格異常、精神病、妄想癡呆、精神抑郁癥、燥狂癥、精神分裂癥、精神分裂癥樣疾病、戒除諸如可卡因，酒精，尼古丁和苯二氮平的藥物濫用、恐慌發(fā)作、生物鐘異常、生理節(jié)律、抗焦慮、骨質(zhì)疏松癥、缺血性中風、通過較低的內(nèi)原性褪黑激素水平降低嬰兒的S1DS的危險、生殖、青光眼、睡眠障礙(包括生理節(jié)律紊亂)和與脊髓損傷和/或諸如腦積水的腦損傷相關的疾病。本發(fā)明的化合物還預期用于治療輕度認知損傷和其它如阿耳茨海默氏癥、帕金森氏綜合征和亨廷頓氏舞蹈病的神經(jīng)變性疾病。
本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)某些情況下所需的5-HT和/或褪黑激素受體功能的方法。
本發(fā)明的化合物可結(jié)合其它藥物試劑給藥，所述藥物試劑例如apo-B/MTP抑制劑、MCR-4激動劑、CCK-A激動劑、單胺再攝取抑制劑、類交感神經(jīng)藥劑、類腎上腺素能受體或激動劑、多巴胺激動劑、促黑素細胞激素受體類似物、大麻類(cannabinoid)1受體拮抗劑、黑色素濃集激素(melanin concentrating hormone)拮抗劑、瘦素(leptins)、瘦素類似物、瘦素受體激動劑、甘丙肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑、鈴蟾肽激動劑、神經(jīng)肽-Y拮抗劑、擬甲狀腺素試劑、脫氫表雄甾酮或其類似物、腎上腺皮質(zhì)激素受體激動劑或拮抗劑、阿立新(orexin)受體拮抗劑、大鼠結(jié)合蛋白拮抗劑、類胰高血糖素肽-1受體激動劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、AGRPs(人刺鼠相關(agouti-related)蛋白)、饑餓激素(ghrelin)受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反向激動劑、神經(jīng)介素U受體激動劑等等，通過適合的藥物組合物以治療有效量在哺乳動物和人中達到所需效果。
所述用語“藥物可接受的”表示所述物質(zhì)或成分必須在化學上或毒理上與組成配方的其它成分，和/或用其進行治療的哺乳動物是相容的。
所述術語“治療”、“醫(yī)療”或“療法”包含諸如預防、防護和緩解的全部含義。
所述術語“本發(fā)明的化合物”(除非另有特別指定)指式(I)化合物，其氮的氧化物，所述化合物或氮的氧化物的前藥，所述化合物、氮的氧化物、和/或前藥的藥物可接受的鹽，或所述化合物、氮的氧化物、鹽和/或前藥的水合物或溶劑化物，及其所有的立體異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體)、互變異構(gòu)體、或同位素標記的化合物。
本發(fā)明還涉及通式(I)化合物制備中所采用的，用通式(II)、(IV)、(VI)、(VII)、(IX)和(X)表示的新中間體、其立體異構(gòu)體、其放射性同位素、其幾何異構(gòu)體、其N-氧化物、其鹽、其溶劑化物和上述任意適合的組合，以及制備此類中間體的方法。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其立體異構(gòu)體、其放射性同位素、其幾何異構(gòu)體、其N-氧化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑化物、其有用的生物活性代謝物和上述任意適合的組合。
本發(fā)明涉及如下所示的通式(I)化合物， 通式(I)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可相同或不同、并表示氫、鹵素、全鹵代烷基、羥基、硫、氨基、硝基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、取代或未取代的基團選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、?；ⅤＱ趸?、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基芳烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或相鄰基團如R1與R2或R2與R3或R3與R4或R5與R6或R6與R7或R7與R8或R8與R9及與之相連的碳原子形成5元或6元環(huán)，并任意地含有一個或多個雙鍵，及任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，及雙鍵和雜原子的組合；或R11和R12及與之相連的碳原子形成3到6元環(huán)，并任意地含有一個或多個雙鍵，及任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，及雙鍵和雜原子的組合。
R13和R14表示氫、烷基、芳基、芳烷基，或與氮原子構(gòu)成3到7元環(huán)，且任意地，R13和R14與插入的氮一起構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分；所述雜環(huán)可具有1、2或3個雙鍵；任意地其還可含有1到3個選自氧、氮和硫的雜原子，并包括與任何碳環(huán)或雜環(huán)稠合的飽和或不飽和的環(huán)；任意地，R11和R13與插入的氮和碳原子一起構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分；所述雜環(huán)可具有1、2或3個雙鍵；任意地其還可含有1到3個選自氧、氮和硫的雜原子，并包括與任何碳環(huán)或雜環(huán)稠合的飽和或不飽和的環(huán)。
“n”為1到8的整數(shù)，優(yōu)選為1到4，其中所述“n”表示的碳鏈可以是直鏈或支鏈的。
“m”為0到2的整數(shù)，優(yōu)選為1或2；并需滿足當m＝2及每一R5、R6、R7、R8和R9均為氫時，R1、R2、R3、R4和R10都不是氫。
各處由R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12表示的適合的基團選自鹵原子，例如氟、氯、溴或碘；全鹵代烷基，特別是(C1-C6)全鹵代烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟乙基、二氟乙基等等；取代或未取代的(C1-C12)烷基、特別是直鏈或支鏈的(C1-C8)烷基、例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基等等；環(huán)(C3-C7)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、該環(huán)烷基可以是取代的；(C3-C7)環(huán)烯基，例如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、cycloheptynyl、環(huán)庚二烯基、環(huán)庚三烯基等等、該環(huán)烯基可以是取代的；(C1-C12)烷氧基、特別是(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基等等，其可以是取代的；(C3-C7)環(huán)烷氧基，例如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基等等，該環(huán)烷氧基可以是取代的；芳基，例如苯基或萘基，該芳基可以是取代的；芳烷基，例如苯甲基、苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘基甲基等等，該芳烷基可以是取代的，及該取代的芳烷基為例如CH3C6H4CH2、Hal-C6H4CH2、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2等等的基團；芳烷氧基、例如芐氧基、苯乙氧基、萘基甲氧基、苯丙氧基等等，該芳烷氧基可以是取代的；雜環(huán)基，例如氮丙啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基等等，該雜環(huán)基可以是取代的；雜芳基，例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基等等，該雜芳基可以是取代的；(C1-C6)雜環(huán)烷基、例如吡咯烷烷基、哌啶烷基、嗎啉烷基、硫代嗎啉烷基、噁唑啉烷基等等，該(C1-C6)雜環(huán)烷基可以是取代的；雜芳烷基，例如呋喃基甲基、吡啶基甲基、噁唑基甲基、噁唑基乙基等等，該雜芳烷基可以是取代的；雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基，其中雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)基烷基部分如前文定義的，并可以是取代的；?；?，例如乙?；?、丙?；虮郊柞；?，該?；梢允侨〈?；酰氧基，例如CH3COO、CH3CH2COO、C6H5COO等等，其可被任意取代；酰氨基，例如CH3CONH、CH3CH2CONH、C3H7CONH、C6H5CONH，其可以是取代的、(C1-C6)單烷基氨基，例如CH3NH、C2H5NH、C3H7NH、C6H13NH等等，其可以是取代的；(C1-C6)二烷基氨基，例如N(CH3)2、CH3(C2H5)N等等，其可以是取代的；芳基氨基，例如C6H5NH、CH3(C6H5)N、C6H4(CH3)NH、NH-C6H4-Hal等等，其可以是取代的；芳烷基氨基，例如C6H5CH2NH、C6H5CH2CH2NH、C6H5CH2NCH3等等，其可以是取代的；可被取代的羥基(C1-C6)烷基、可被取代的氨基(C1-C6)烷基；可被取代的單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，可被取代的烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等等；芳氧基烷基，例如C6H5OCH2、C6H5OCH2CH2、萘基氧甲基等等，其可以是取代的；芳烷氧基烷基，例如C6H5CH2OCH2、C6H5CH2OCH2CH2等等，其可以是取代的；可被取代的(C1-C6)烷基硫基、硫代(C1-C6)烷基，可被取代的烷氧基羰基氨基，例如C2H5OCONH、CH3OCONH等等；芳氧基羰基氨基，例如C6H5OCONH、C6H5OCONCH3、C6H5OCONC2H5、C6H4CH3OCONH、C6H4(OCH3)OCONH等等，其可以是取代的；芳烷氧基羰基氨基，例如C6H5CH2OCONH、C6H5CH2CH2OCONH、C6H5CH2OCON(CH3)、C6H5CH2OCON(C2H5)、C6H4CH3CH2OCONH、C6H4OCH3CH2OOCONH等等，其可以是取代的；氨基羰基氨基；(C1-C6)烷基氨基羰基氨基、二(C1-C6)烷基氨基羰基氨基；(C1-C6)烷基脒基、(C1-C6)烷基胍基、二(C1-C6)烷基胍基、肼基和羥氨基；羧酸或諸如酰胺的羧酸衍生物，例如CONH2，烷基氨基羰基，如CH3NHCO、(CH3)2NCO、C2H5NHCO、(C2H5)2NCO、芳基氨基羰基，如PhNHCO、萘基-NHCO等等，芳烷基氨基羰基，例如PhCH2NHCO、PhCH2CH2NHCO等等，雜芳基氨基羰基和雜芳烷基氨基羰基，其中所述雜芳基如前文定義，雜環(huán)基氨基羰基，其中所述雜環(huán)基如前文定義，諸如酯的羧酸衍生物，其中所述脂基部分為烷氧基羰基，例如取代或未取代的苯氧基羰基、萘氧基羰基等等；芳烷氧基羰基，例如芐氧基羰基、苯基乙氧基羰基、萘基甲氧基羰基等等，雜芳氧基羰基、雜芳基烷氧基羰基、其中所述雜芳基如前文定義，雜環(huán)氧基羰基，其中所述雜環(huán)基如前文定義，且這些羧酸衍生物可以是取代的；磺酸或其衍生物，例如SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、SO2NHCF3、SO2NHCO(C1-C6)-烷基、SO2NHCO-芳基，其中所述芳基如前文定義，且該磺酸衍生物可以是取代的；磷酸及其衍生物如P(O)(OH)2、P(O)(OC1-C6-烷基)2、P(O)(O-芳基)2等等。
如前文所述，由兩個相鄰的基團如R1與R2或R2與R3或R3與R4或R5與R6或R6與R7或R7與R8或R8與R9或R11與R12及與之相連的碳原子構(gòu)成的適合的環(huán)結(jié)構(gòu)包含5到6個成環(huán)原子，其可任意地包含一個或多個選自氧、氮或硫的雜原子，及任意地包含一個或多個雙鍵，及任意地包含雙鍵和雜原子的結(jié)合。該環(huán)結(jié)構(gòu)可任意地被苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基等等取代。由R1與R2或R2與R3或R3與R4或R5與R6或R6與R7或R7與R8或R8與R9或R11與R12及與之相連的碳原子構(gòu)成的環(huán)結(jié)構(gòu)上的適合的取代基包括氧、羥基、諸如氯、溴和碘的鹵原子；硝基、氰基、氨基、甲?；?、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、硫代烷基、烷硫基苯基或苯甲基基團。
R13和R14優(yōu)選表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、辛基等等；芳基，例如苯基或萘基，所述芳基可以是取代的；(C3-C7)環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、所述環(huán)烷基可以是取代的；所述芳烷基可以是取代的，及所述取代的芳烷基為例如CH3C6H4CH2、Hal-C6H4CH2、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2等等；(C3-C7)雜環(huán)烷基含有諸如″氧″，″氮″和″硫″的雜原子并任意地包含一個或兩個雙鍵或三鍵。
由R11與R13或R13與R14構(gòu)成的適合的雜環(huán)可選自吡咯基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、噁唑啉基、diazolinyl等等、所述雜環(huán)基可以是取代的；雜芳基，例如吡啶基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、苯并吡喃基等等、所述雜芳基可以是取代的；(C1-C6)雜環(huán)烷基、例如吡咯烷烷基、吡啶烷基、嗎啉烷基、硫代嗎啉烷基、噁唑啉烷基等等、所述(C1-C6)雜環(huán)烷基可以是取代的；雜芳烷基，例如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等等、所述雜芳烷基可以是取代的；雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、其中雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)基烷基部分如前文所定義并可進一步被取代。
可通過包括與化學領域公知方法相似的方法的合成路線來合成本發(fā)明的化合物，特別依照本文包含的說明。原料通常是可從諸如Aldrich化學藥品(Milwaukee，WI)的商業(yè)渠道獲得的或能夠容易地用本領域所屬技術人員所公知的方法制備(例如，使用Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，New York(1.967-1999ed.))，或Beilstein Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊(還可通過Beilstein在線數(shù)據(jù)庫中廣泛描述的方法)。
作為示例性目的，以下反應方案提供合成本發(fā)明的化合物及關鍵中間體的可能路線。個別反應步驟更詳細的描述參考實施例部分。本領域所屬技術人員能夠理解，可使用其它合成路線合成所述的發(fā)明化合物。盡管在所述方案中描述了具體的原料和試劑，并在下文中進行了討論，但能夠容易地用其它原料和試劑代替以提供多種衍生物和/或反應條件。此外，可依照本文公開的內(nèi)容，使用本領域所屬技術人員公知的常規(guī)化學方法，對用以下所述的方法制備的許多化合物進行進一步修飾。
例如，使用常規(guī)氧化步驟(如用間氯過氧苯甲酸氧化)能夠很容易地將硫化物聯(lián)接(即，m＝0)氧化成相應的亞磺?；蚧酋；鶊F(即，m＝1或m＝2)。適合的Lg為例如鹵素如氯、溴、碘，或芳基或烷基磺酰氧基，如甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基或三氟乙酸酯(鹽)。
在本發(fā)明化合物的制備中，可能有必要對中間體的遠端官能性進行保護(如伯胺或仲胺)。此類保護的必要性依所述遠端官能性的特性和制備方法的條件而變化。適合的氨基保護基團(NH-Pg)包括乙?；⑷阴；?、叔丁氧基羰基(BOC)、芐氧基羰基(CBz)和芴基亞甲基氧羰基(Fmoc)。本領域所屬技術人員很容易確定此類保護的必要性。保護基團及其應用的綜合描述參考T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。所述保護基團可在方便的后續(xù)階段使用本領域公知的方法除去。
本發(fā)明還提供上述定義的通式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、其多晶形物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑化物及采用的新中間體的制備方法，其如下文所述。文獻中已報道了少數(shù)幾種方法包括英國專利說明書第1 306 230號，美國專利第3 509 163號，在本文中引用這些方法及其參考文獻作為參考。
在本說明書和反應方案中，以下R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m和n如前文定義，而Lg、R、Ra、Rb和Rc在說明書其它部分進行了定義。
方案1可通過將以下給出的式(II)化合物與式(III)化合物或其酸加合鹽反應來制備通式(I)化合物， 其中R1、R2、R3、R4和R10參照式(I)中定義，此外，R10可以是其被保護形式；R表示適合的N-保護基團，或如下基團，
其中m、R5、R6、R7、R8和R9如前文所定義， 其中式(III)中n、R11、R12、R13和R14參照式(I)化合物或其前體來定義，及Lg為離去基團；且其后如果必要i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一個式(I)化合物；ii)除去任何保護基團；或iii)形成其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
當R為適合的保護基團的情況下，需要如方案2中所述的附加步驟來制備式(I)化合物。
上述反應優(yōu)選在例如THF、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、DMF、DMSO、DME、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇，丙醇等等的溶劑中進行，優(yōu)選使用丙酮或DMF?？赏ㄟ^使用例如N2、Ar或He的惰性氣體來保持惰性氣氛。當例如K2CO3、NaOH、Na2CO3、NaH等等及其混合物的堿存在時，該反應可受到影響。該反應混合物通常被加熱到較高溫度或所用溶劑的回流溫度直至反應完成。可在該縮合反應中使用多種堿性試劑。但優(yōu)選的堿性試劑為胺，例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、吡啶、N-甲基吡啶、吡啶和4-(N、N-二甲氨基)吡啶，以及優(yōu)選的堿性試劑K2CO3。反應時間通常為30分鐘到72小時。在反應結(jié)束時減壓除去揮發(fā)性成分。處理前可任意地將該反應混合物酸化。可對所述產(chǎn)品進行沉淀分離、洗滌、干燥及使用諸如重結(jié)晶、柱層析等的標準方法來進一步純化。
可使用常規(guī)方法實施選擇性步驟(i)和(ii)。這依據(jù)每種情況下取代基R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12，R13和R14的具體性質(zhì)而定。適合的反應實施例在下文中舉例說明。
方案2另一種選擇，可將以下給出的式(IV)化合物與式(V)化合物反應來制備式(I)化合物， 其中n、R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13和R14參照式(I)中定義，R10如在其它部分的式(IV)化合物的定義中所定義， 其中式(V)中m、R5、R6、R7、R8和R9參照式(I)中所定義，及X為鹵素、優(yōu)選為氯或溴；且其后如果需要或必要進行上述附加步驟。
式(IV)和(V)化合物適合在惰性有機溶劑中反應，所述惰性有機溶劑包括芳烴，例如甲苯、鄰、間、對二甲苯；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、和氯苯；醚，例如二乙醚、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、二氧雜環(huán)乙烷、苯甲醚、和四氫呋喃；腈，例如乙腈和丙腈；酮，例如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和叔丁基甲基酮；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇，及DMF(N，N-二甲基甲酰氨)、DMSO(N，N-二甲亞砜)及水。優(yōu)選的溶劑列表包括DMSO、DMF、乙腈和THF。還可使用這些溶劑的各種比例的混合物。通常適合的堿為無機化合物，如堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀和氫氧化鈣；堿金屬氧化物和堿土金屬氧化物，例如氧化鋰，氧化鈉，氧化鎂和氧化鈣；堿金屬氫化物和堿土金屬氫化物例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀和氫化鈣；堿金屬氨基化物和堿土金屬氨基化物，例如氨基鋰、氨基鈉、氨基鉀和氨基鈣；堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鋰和碳酸鈣；以及堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉；有機金屬化合物，特別是堿金屬烷基化物，例如甲基鋰、丁基鋰、苯基鋰；烷基鎂鹵化物，例如甲基氯化鎂、及堿金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀和二甲氧基鎂，其它的有機堿例如三乙胺、三異丙胺、和N-甲基哌啶、吡啶。特別優(yōu)選氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀，碳酸鉀和三乙胺。適宜地，相轉(zhuǎn)移催化劑的存在可影響所述反應，所述相轉(zhuǎn)移催化劑例如四正丁基銨硫酸氫鹽等等?？墒褂美鏝2、Ar或He的惰性氣體維持所述惰性氣氛。反應時間可在1到24小時之間變化，優(yōu)選為2到6小時，其后，如果需要，將所得化合物進一步轉(zhuǎn)化成其鹽的形式。
式(IV)化合物可使用文獻報道的方法或使用與方案1所述類似的方法制備，其中在式(II)和(III)化合物中，環(huán)上的氮在反應前被保護起來。
方案3另一種選擇，可通過將式(VI)化合物與式(III)化合物或其酸加合鹽反應制備式(I)化合物，
其中R1、R2、R3、R4和R10參照式(I)中所定義，R10也可以是其被保護的形式；Ra被定義為氫、鹵素(例如氯或溴)、lithio、三甲基甲硅烷基、低級烷氧基、硼酸或三氟甲基磺酸酯基團；R被定義為適合的N-保護基團或如下基團、 其中m、R5、R6、R7、R8和R9如前文對式(I)的定義， 其中n、R11、R12、R13、和R14參照式(I)化合物或其前體定義，及Lg為離去基團；或可使用式(III)化合物的酸加合鹽；并且其后如果需要或必要，進行上述的附加步驟。
適合Lg的取代基為如前文所定義的羥基、磺酰氧基或鹵素，且其選擇取決于Ra位取代基的特性。當R為乙?；鶗r，需要方案2中所述的附加步驟來制備通式(I)化合物。
上述反應優(yōu)選在以下溶劑中進行，例如THF、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、水、DMF、DMSO、DME等等或其混合物，且優(yōu)選使用丙酮或DMF?？赏ㄟ^使用例如N2、Ar或He的惰性氣體來維持惰性氣氛。例如K2CO3、Na2CO3、NaH或其混合物的堿的存在可影響所述反應。依據(jù)所選溶劑，所述反應的溫度范圍在20℃到150℃之間，并優(yōu)選在30℃到100℃之間。所述反應的持續(xù)時間范圍為1到24小時，優(yōu)選為2到6小時。
方案4
另一種選擇，可通過將式(VII)化合物與式(VIII)化合物與其酸加合鹽反應制備式(I)化合物， 其中n、R1、R2、R3、R4、R10、R11和R12參照式(I)中定義，R10的定義參照式(I)中的R10基團或為其被保護形式；R被定義為適合的N-保護基團，或如下基團、 其中m、R5、R6、R7、R8和R9如前文對式(I)化合物的定義，NR13R14H(VIII)式(VIII)中R13和R14參照式(I)化合物或其前體定義；及其后如果需要或必要，進行如上文所述的附加步驟。
適合用于Lg的例如鹵素或磺酰氧基，如氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基或三氟乙?；?。
方案5另一種選擇，可通過式(IX)化合物與式(VIII)化合物或與其酸加合鹽的還原烷基化反應來制備式(I)化合物，
其中n、R1、R2、R3、R4、R10、R11和R12參照式(I)中定義，R10還可為其被保護形式；R被定義為適合的N-保護基團或如下基團、 其中m、R5、R6、R7、R8和R9如前文對式(I)化合物的定義，NR13R14H(VIII)式(VIII)中R13和R14參照式(I)化合物或其前體的定義；及其后如果需要或必要，進行如上文所述的附加步驟。
方案6另一種選擇，R13為低級烷基基團，例如C1-6烷基、包含3-8個碳原子的環(huán)烷基、或苯環(huán)被取代的苯甲基，且R14為氫的式(I)化合物，可通過另一式(X)化合物與式(XI)化合物或與其酸加合鹽反應來制備，
其中n、R1、R2、R3、R4、R10、R11和R12參照式(I)中所定義，R10基團參照式(I)中定義或其被保護形式；及Rb表示氫原子或苯甲基，所述苯甲基的苯環(huán)被取代并可通過氫解作用被除去，R被定義為適合的N-保護基團或如下基團， 其中m、R5、R6、R7、R8和R9如前文對式(I)化合物的定義， 式(XI)中R13和R14參照式(I)化合物或其前體定義；及其后如果需要或必要，進行如上文所述的附加步驟。
相似地，當R10、R13和R14表示氫原子時，依照本發(fā)明可通過對相應的吲哚衍生物的氫解作用制備這些化合物，所述吲哚衍生物中上述取代基表示一個或多個可通過氫解作用除去的苯甲基。
此外，依照本發(fā)明，其中R13為可被氫解作用除去的苯甲基或取代苯甲基且R14為氫的通式(I)吲哚衍生物，可通過對相應的吲哚衍生物(其中R14與上述R13相同)的部分氫解作用來制備。所述氫解作用在例如乙醇的溶劑中，在例如鈀碳的適合的催化劑存在下進行。所述反應在例如甲醇或乙醇的溶劑中，在氫和例如鈀碳的適合的催化劑存在下進行。
通式(II)的新中間體如下所示，及其立體異構(gòu)體及其鹽，R＝N-保護基團或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可相同或不同，并表示氫、鹵素、全鹵代烷基、羥基、硫、氨基、硝基、氰基、甲?；㈦呋?、胍基、取代或未取代基團，該取代或未取代基團選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基芳烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或相鄰基團如R1與R2或R2與R3或R3與R4或R5與R6或R6與R7或R7與R8或R8與R9及與之相連的碳原子形成5元或6元環(huán)，并任意地含有一個或多個雙鍵，及任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，及雙鍵和雜原子的組合；“m”為0到2的整數(shù)，優(yōu)選為1或2；及R為適合的保護基，例如乙?；?、三氟乙?；⑹宥⊙趸驶?BOC)；芐氧基羰基(CBz)和氟代亞甲基氧基羰基(Fmoc)或如上述定義的基團；并需滿足
i)當n＝2時，R13為甲基或乙基，R為SO2Ph，則R1、R2、R3、R4和R10都不是氫、ii)當n＝2時，R13為甲基或乙基，R為-COCH3及R10為-H、Ph、或-CH2Ph，則R2不是氯、溴、甲基、甲氧基、低級烷基，iii)當n＝2時，R13為甲基或乙基、R為-COCH3、R10為-H、及R2為溴，則R4不是溴，iv)當n＝3時，R13為甲基及R為-COCH3，則R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10都不是氫。
可在文獻中得到多種式(II)化合物的制備方法。其中一些為J.Heterocyclic Chemistry，16，221(1979)，日本專利公開第57200362 A號，美國專利第3,860,608號和德國專利第111890號。另一種選擇，如文獻(Chem.Pharm.Bull，1985，33，1843，其中HMPA、mCPBA被用作氧化劑)中所述通過常規(guī)的吲哚-3-甲醛氧化的方法適當?shù)刂苽涫?II)化合物。
通式(IV)的新中間體如下所示，及其立體異構(gòu)體及其鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R11和R12可相同或不同、并表示氫、鹵素、全鹵代烷基、羥基、硫、氨基、硝基、氰基、甲?；㈦呋?、胍基、取代或未取代的基團選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基芳烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或相鄰基團如R1與R2或R2與R3或R3與R4及與之相連的碳原子形成5元或6元環(huán)，并任意地含有一個或多個雙鍵，及任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，及雙鍵和雜原子的組合；或R11和R12及與之相連的碳原子形成3到6元環(huán)，任意地含有一個或多個雙鍵，及任意地包含一個或多個選自O、N、S的雜原子，及雙鍵和雜原子的組合；R10表示氫、甲酰基、取代或未取代基團選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基芳烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；R13和R14表示氫、烷基、芳基、芳烷基或與氮原子構(gòu)成3到7元環(huán)，任意地，R13和R14與插入的氮一起構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分；所述雜環(huán)可具有1、2或3個雙鍵；任意地其還可含有1到3個選自氧、氮和硫的雜原子，并包括與任何碳環(huán)或雜環(huán)稠合的飽和或不飽和的環(huán)；任意地，R11和R13與插入的氮和碳原子一起構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分；所述雜環(huán)可具有1、2或3個雙鍵；任意地其還可含有1到3個選自氧、氮和硫的雜原子，并包括與任何碳環(huán)或雜環(huán)稠合的飽和或不飽和的環(huán)；及“n”為1到8的整數(shù)，優(yōu)選為1到4，其中“n”表示的碳鏈可為直鏈或支鏈的；并需滿足，i.當n＝2，R1、R2、R3、R4和R10都為氫時，則R13和R14為甲基或乙基；則R11或R12不是氫，及其鹽；
ii.當n＝2，R1、R3、R4和R10都為氫、R2為甲氧基、及R13和R14為甲基或乙基時；則R11或R12不是氫，及其鹽；iii.當n＝2，R1、R3、R4和R10都為氫、R2為氯、及R13和R14為甲基或乙基時；則R11或R12不是氫，及其鹽；iv.當n＝2，R1、R3、R4和R2都為氫、R10為苯基、及R13和R14為甲基或乙基時；則R11或R12不是氫，及其鹽；v.當n＝3，R1、R2、R3、R4和R10都為氫時，則R13和R14為甲基或乙基；則R11或R12不是氫。
可從文獻中得到多種制備式(IV)化合物的方法。其中的一些包括美國專利第3,509,163號和英國專利申請第1 306 230號。
通式(VI)的新中間體如下所示，及其立體異構(gòu)體及其鹽，R＝N-保護基團或 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可相同或不同，并表示氫、鹵素、全鹵代烷基、羥基、硫、氨基、硝基、氰基、甲?；㈦呋?、胍基、取代或未取代基團選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、?；ⅤＱ趸?、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基芳烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或相鄰基團如R1與R2或R2與R3或R3與R4或R5與R6或R6與R7或R7與R8或R8與R9的及與之相連的碳原子形成5元或6元環(huán)，并任意地含有一個或多個雙鍵，及任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，及雙鍵和雜原子的組合；R為適合的保護基團，例如乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基(BOC)，芐氧基羰基(CBz)和氟代亞甲基氧基羰基(Fmoc)或如上文定義的基團；及“m”為0到2的整數(shù)，優(yōu)選為1或2；Ra被定義為氫、鹵素(例如氯或溴)、lithio、三甲基甲硅烷基、低級烷氧基、硼酸或三氟甲基磺酸鹽基團；并需滿足當R為SO2Ph，及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10取代基為氫時，則Ra不是溴、lithio、三甲基甲硅烷基、硼酸或三氟甲基磺酸鹽基團。
Heterocycles，vol.30，no.1，1990中報道了式(VI)化合物的制備方法。
通式(VII)的新中間體如下所示，及其立體異構(gòu)體及其鹽，R＝N-保護基團或 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可相同或不同、并表示氫、鹵素、全鹵代烷基、羥基、硫、氨基、硝基、氰基、甲?；?、脒基、胍基、取代或未取代的基團選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基芳烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或相鄰基團如R1與R2或R2與R3或R3與R4或R5與R6或R6與R7或R7與R8或R8與R9及與之相連的碳原子形成5元或6元環(huán)，并任意地含有一個或多個雙鍵，及任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，及雙鍵和雜原子的組合；或R11和R12及與之相連的碳原子形成3到6元環(huán)，并任意地含有一個或多個雙鍵，及任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，及雙鍵和雜原子的組合；″n″為1到8的整數(shù)，優(yōu)選為1到4，其中“n”表示的碳鏈可為直鏈或支鏈的；及“m”為0到2的整數(shù)，優(yōu)選為1或2；及Lg是如前文所定義的離去基團。
通式(IX)的新中間體如下所示，及其立體異構(gòu)體及其鹽，R＝N-保護基團或 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可相同或不同、并表示氫、鹵素、全鹵代烷基、羥基、硫、氨基、硝基、氰基、甲?；?、脒基、胍基、取代或未取代的基團選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基芳烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或相鄰基團如R1與R2或R2與R3或R3與R4或R5與R6或R6與R7或R7與R8或R8與R9及與之相連的碳原子形成5元或6元環(huán)，并任意地含有一個或多個雙鍵，及任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，及雙鍵和雜原子的組合；″n″為1到8的整數(shù)，優(yōu)選為1到4，其中“n”表示的碳鏈可為直鏈或支鏈的；及“m”為0到2的整數(shù)，優(yōu)選為1或2。
通式(X)的新中間體如下所示，及其立體異構(gòu)體及其鹽，R＝N-保護基團或 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可相同或不同、并表示氫、鹵素、全鹵代烷基、羥基、硫、氨基、硝基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、取代或未取代的基團選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基芳烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或相鄰基團如R1與R2或R2與R3或R3與R4或R5與R6或R6與R7或R7與R8或R8與R9及與之相連的碳原子形成5元或6元環(huán)，并任意地含有一個或多個雙鍵，及任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，及雙鍵和雜原子的組合；″n″為1到8的整數(shù)，優(yōu)選為1到4，其中“n”表示的碳鏈可為直鏈或支鏈的；及“m”為0到2的整數(shù)，優(yōu)選為1或2；Rb為苯甲基或氫。
在英國專利第1306 230號中報道了制備式(X)化合物的方法。依照本領域公知的方法，該方法包括式(I)化合物的氫解作用，其中R13和/或R14是苯甲基或氫。
可通過下列一條或多條路線制備通式(I)化合物的立體異構(gòu)體i)所述試劑中一種或多種可使用其旋光型。
ii)在所述還原步驟中可將光學純催化劑或手性配體與金屬催化劑一起使用。所述金屬催化劑可用于還原步驟中。該金屬催化劑可以是銠、釕、銦等等。所述手性配體可優(yōu)選手性膦(Principles of Asymmetricsynthesis，J.E.Baldwin Ed.，Tetrahedron series，14，311-316)。
iii)拆分所述立體異構(gòu)體混合物可使用常規(guī)方法，例如與手性酸或手性胺、或手性氨基醇、手性氨基酸形成非對映異構(gòu)的鹽。其后可通過例如分步結(jié)晶，色譜法等等的方法將所得到的非對映異構(gòu)產(chǎn)物混合物分離，隨后是通過水解所述衍生物來分離所述旋光活性產(chǎn)物的附加步驟(Jacques et.al.，″Enantiomers，Racemates and Resolution″，Wiley Interscience，1981)。
iv)拆分所述立體異構(gòu)體的混合物可使用常規(guī)方法，例如微生物拆分，拆分由手性酸或手性堿形成的所述非對映異構(gòu)的鹽。
可使用的手性酸可以是酒石酸，苦杏仁酸，乳酸，樟腦磺酸，氨基酸等等。可使用的手性堿可以是金雞納皮生物堿，馬錢子堿或諸如賴氨酸，精氨酸的堿性氨基。
同位素標記的本發(fā)明化合物可用于藥劑和/或基底組織分布(substratetissue distribution)和靶占有分析(target occupancy assays)。例如，同位素標記的化合物特別適用于SPECT(單光子發(fā)射計算機化斷層顯像)和PET(正電子發(fā)射斷層顯像)中。
可通過使式(I)化合物與1-6當量的堿作用來制備構(gòu)成本發(fā)明一部分的所述藥物可接受的鹽，所述堿例如氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、乙酸鈣、氯化鈣、氫氧化鎂、氯化鎂等等?？墒褂玫娜軇├缢?、丙酮、醚、THF、甲醇、乙醇、叔丁醇、二噁烷、異丙醇、異丙醚或其混合物。可使用的有機堿例如賴氨酸、精氨酸、甲基苯甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、氨基三丁醇、膽堿、胍及其衍生物?？稍诶缢?，醇、醚、乙酸乙酯、二噁烷、DMF或例如丙酮的低級烷酮、或其混合物的溶劑中，使用酸處理來制備任何可使用的酸加合鹽，所述酸例如酒石酸、苦杏仁酸、延胡索酸、馬來酸、乳酸、水楊酸、檸檬酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、羥基萘甲酸、甲磺酸、蘋果酸、乙酸、安息香酸、琥珀酸、棕櫚酸、草酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸等等。
可通過通式(I)化合物的在不同條件下結(jié)晶作用來制備不同多晶形物。所述條件例如用于重結(jié)晶的不同溶劑或各種比例的混合溶劑，多種重結(jié)晶方法例如在重結(jié)晶過程中緩慢冷卻，快速冷卻或極快速冷卻或逐級冷卻。還可以加熱所述化合物，熔化所述化合物及通過逐級或快速冷卻來固化，在減壓或惰性氣氛中加熱或熔化，及在減壓或惰性氣氛中冷卻。可使用任意一種或多種下列技術來鑒定這些方法制備的多晶形物，所述技術例如差示掃描量熱計，粉末X-射線衍射，IR光譜，固體探針NMR光譜和熱量顯微鏡(thermal microsopy)。
本發(fā)明的所述藥物可接受的組合物可使用一種或多種藥物可接受的載體以常規(guī)方式組方。因此，本發(fā)明的活性化合物可組方成口服的，口腔內(nèi)，鼻內(nèi)，腸道外(如，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)或皮下)或直腸給藥形式，或適于通過吸入或噴入給藥的形式。
“治療有效量”定義為‘本發(fā)明化合物滿足(i)治療或預防特定疾病，疾病狀態(tài)或病癥，(ii)削弱，改善或消除特定疾病，疾病狀態(tài)或病癥的一種或多種癥狀，或(iii)預防或延遲本文所述的特定疾病，疾病狀態(tài)或病癥的一種或多種癥狀的發(fā)作。
所述活性化合物的劑量可依據(jù)多種因素而改變，例如給藥途徑，患者的年齡和體重，所治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度及類似因素。因此，本文中的任何關于通式(I)化合物的治療有效量的參考均涉及上述因素。用于通常成年人治療以上所述疾病的本發(fā)明所述活性化合物的，用于口服、非腸道、鼻內(nèi)或口腔給藥的建議劑量為每劑0.1到200mg活性成分，其可例如每天給藥1到4次。
對于口腔給藥，所述藥物組合物可采取的劑型例如片劑或膠囊，其可通過常規(guī)方法使用藥物可接受的例如結(jié)合劑(如預膠質(zhì)化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)的賦形劑；填充劑(如乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(如硬脂酸鎂，滑石或硅石)；崩解劑(如土豆淀粉或淀粉乙醇酸鈉)；或潤濕劑(如月桂基硫酸鈉)?？墒褂帽绢I域公知的方法包被所述片劑。用于口服給藥的液體制劑可采用的劑型例如溶液，糖漿或懸浮液，或其可呈干品狀態(tài)而在使用前與水或其它適合的載體混合?？赏ㄟ^常規(guī)方法使用藥物可接受的添加劑制備此類液體制劑，所述添加劑例如懸浮劑(如山梨糖醇，甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性載體(如杏仁油，油脂或乙醇)；和防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
對于口腔給藥，所述組合物可采用以常規(guī)方式組方的片劑或錠劑形式。
本發(fā)明的所述活性化合物可組方成非腸道給藥劑型，通過注射，包括使用常規(guī)的導管插入技術或灌注給藥。用于注射的制劑可以為單位劑量形式，如在安瓿或多劑量容器中，含有添加的防腐劑。所述組合物可采用例如在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳劑的形式，并可包含制劑形成試劑如懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑。或者，所述活性組分可以是粉末狀，在使用前與適合的載體重組，所述載體例如無菌的無熱源水。
本發(fā)明所述活性化合物還可組方成諸如栓劑或保留灌腸的直腸給藥組合物，例如包括諸如可可脂或其它甘油酯的常規(guī)栓劑基質(zhì)。
對于鼻內(nèi)給藥或通過吸入給藥，本發(fā)明的所述活性化合物通常從加壓的容器或噴霧器中，或者從使用吸入器或吸藥器的被囊中以氣霧劑噴霧的形式傳輸。在加壓氣霧劑情況下，可通過提供釋放可計量的劑量的閥門來確定適合的推進劑和單位劑量，所述推進劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適合的氣體。用于加壓的容器或噴霧器的所述藥物可包含所述活性化合物的溶液或懸浮液，而用于被囊所述活性化合物優(yōu)選為粉末狀。用于吸入器或吹入器中的被囊和藥筒(例如用明膠制成)可組方成本發(fā)明化合物與諸如乳糖或淀粉的適合粉末基質(zhì)的粉末混合物。
用于治療一般成年人的上述疾病(如偏頭痛)的氣霧劑制劑優(yōu)選設置為氣霧劑的每一可計量的劑量或“噴射”包含20μg到1000μg的本發(fā)明化合物。氣霧劑的每日總劑量范圍在100μg到10mg。每天可給藥多次，例如2、3、4或8次，每次給予例如1、2或3劑。
使用標準放射性配體結(jié)合分析(standard radioligand binding assays)并如本文的說明來評價本發(fā)明化合物對于不同5-羥色胺受體的親和性。
對各種5-HT受體亞型的放射性配體結(jié)合分析i)5HT1A的分析材料和方法受體來源HEK-293細胞中表達的人重組體放射性配體[3H]-8-OH-DPAT(221Ci/mmo1)配體的最終濃度-
參考化合物8-OH-DPAT陽性對照8-OH-DPAT孵育條件反應在室溫下，在含有10mM MgSO4，0.5mM EDTA和0.1％抗壞血酸的50mM TRIS-HCl(pH7.4)中進行1小時。該反應通過在玻璃纖維過濾器上快速過濾來終止。檢測該過濾器上收集的放射性并與對照值比較以確定測試化合物與該5HT1A結(jié)合位點的任何相互作用。
參考文獻·Hoyer D.，Engel G.，et al.Molecular Pharmacology of 5HT1and 5-HT2Recognition Sites in Rat and Pig Brain MembranesRadioligand BindingStudies with[3H]-5HT，[3H]-8-OH-DPAT，[125I]-Iodocyanopindolol，[3H]-Mesulergine and[3H]-Ketanserin.Eur.Jrnl.Pharmacol.11813-23(1985)有更改。
·Schoeffter P.and Hoyer D.How Selective is GR 43175？Interactions withFunctional 5-HT1A，5HT1B，5-HT1C，and 5-HT1DReceptors.Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmac.340135-138(1989)有更改。
ii)5HT1B的分析材料和方法受體來源大鼠紋狀體膜放射性配體[125I]碘代氰基吲哚洛爾(2200Ci/mmol)配體的最終濃度-
非特異決定因素5-羥色胺-[10μM]參考化合物5-羥色胺陽性對照5-羥色胺孵育條件反應在37℃，在含有60μM(-)異丙基腎上腺素的50mM TRIS-HCl(pH7.4)中進行60分鐘。該反應通過在玻璃纖維過濾器上快速過濾來終止。檢測該過濾器上收集的放射性并與對照值比較以確定測試化合物與該5HT1B結(jié)合位點的任何相互作用。
參考文獻·Hoyer D.，Engel G.，et al.Molecular Pharmacology of 5HT1and 5-HT2Recognition Sites in Rat and Pig Brain MembranesRadioligand BindingStudies with [3H]-5HT，[3H]-8-OH-DPAT，[125I]-iodocyanopindolol，[3H]-Mesulergine and[3H]-Ketanserin.Eur.Jrnl.Pharmacol.11813-23(1985)有更改。
·Schoeffter P.and Hoyer D.How selective is GR 43175？Interactions withFunctional 5-HT1A，5HT1B，5-HT1C，and 5-HT1Receptors.Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmac.340135-138(1989)有更改。
iii)5HT1D的分析材料和方法受體來源人皮質(zhì)放射性配體[3H]5-甲酰胺基色胺(20-70Ci/mmol)配體的最終濃度-[2.0nM]非特異決定因素5-甲酰胺基色胺(5-CT)-[1.0μM]參考化合物5-甲酰胺基色胺(5-CT)陽性對照5-甲酰胺基色胺(5-CT)孵育條件反應在25℃，在含有4mM CaCl2，100nM 8-OH-DPAT，100nM美舒麥角(Mesulergine)，10uM帕吉林和0.1％抗壞血酸的50mM TRIS-HCl(pH7.7)中進行60分鐘。該反應通過在玻璃纖維過濾器上快速過濾來終止。檢測該過濾器上收集的放射性并與對照值比較以確定測試化合物與該5HT1D結(jié)合位點的任何相互作用。
參考文獻
·Waeber C.，Schoeffter，Palacios J.M.and Hoyer D.MolecularPharmacology of the 5-HT1DRecognition SitesRadioligand Binding Studiesin Human，Pig，and Calf Brain Membranes.Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.337595-601(1988)有更改。
iv)5HT2A的分析材料和方法受體來源人皮層放射性配體[3H]酮色林(60-90Ci/mmol)配體的最終濃度-[2.0nM]非特異決定因素酮色林-[3.0μM]參考化合物酮色林陽性對照酮色林孵育條件反應在室溫下，在50mM TRIS-HCl(pH7.5)中進行90分鐘。該反應通過在玻璃纖維過濾器上快速過濾來終止。檢測該過濾器上收集的放射性并與對照值比較以確定測試化合物與該5HT2A結(jié)合位點的任何相互作用。
參考文獻·Leysen J.E.，Niemegeers C.J.，Van Nueten J.M.and Laduron P.M.[3H]KetanserinA Selective Tritiated Ligand for Serotonin2ReceptorBinding Sites.Mol.Pharmacol.21301-314(1982)有更改。
·Martin，G.R.and Humphrey，P.P.A.Classification ReviewReceptorsfor 5-HTCurrent Perspectives on Classification and Nomenclature.Neuropharmacol.33(3/4)261-273(1994).
v)5HT2C的分析材料和方法受體來源豬脈絡叢膜放射性配體[3H]美舒麥角(50-60Ci/mmol)配體的最終濃度-[1.0nM]非特異決定因素5-羥色胺-[100μM]參考化合物米安色林陽性對照米安色林孵育條件反應在37℃，在含有4mM CaCl2和0.1％抗壞血酸的50mMTRIS-HCl(pH7.7)中進行60分鐘。該反應通過在玻璃纖維過濾器上快速過濾來終止。檢測該過濾器上收集的放射性并與對照值比較以確定測試化合物與該5HT1C結(jié)合位點的任何相互作用。
參考文獻·A.Pazos，D.Hoyer，and J.Palacios.The Binding of Serotonergic Ligandsto the Porcine Choroid PlexusCharacterization of a New Type of SerotoninRecognition Site.Eur.Jrnl.Pharmacol.106539-546(1985)有更改。
·Hoyer，D.，Engel，G.，et al.Molecular Pharmacology of 5HT1and 5-HT2Recognition Sites in Rat and Pig Brain MembranesRadioligand BindingStudies with [3H]-5HT，[3H]-8-OH-DPAT，[125I]-iodocyanopindolol，[3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin.Eur.Jrnl.Pharmacol.11813-23(1985)有更改。
vi)5HT3的分析材料和方法受體來源N1E-115細胞放射性配體[3H]-GR 65630(30-70Ci/mmol)配體的最終濃度-
非特異決定因素MDL-72222-[1.0μM]參考化合物MDL-72222陽性對照MDL-72222孵育條件反應在25℃，在含有150mM NaCl的20mM HEPES(pH7.4)中進行60分鐘。該反應通過在玻璃纖維過濾器上快速過濾來終止。檢測該過濾器上收集的放射性并與對照值比較以確定測試化合物與該5HT3結(jié)合位點的任何相互作用。
參考文獻·Lummis S.C.R.，Kilpatrick G.J.Characterization of 5HT3Receptors inIntact N1E-115 Neuroblastoma Cells.Eur.Jrnl.Pharmacol.189223-227(1990)有更改。
·Hoyer D.and Neijt H.C.Identification of Serotonin 5-HT3RecognitionSites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells by RadioligandBinding.Mol.Pharmacol.33303(1988).
·Tyers M.B.5-HT3Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3Receptor Antagonists.Therapie.46431-435(1991).
vii)5HT4的分析材料和方法受體來源豚鼠紋狀體膜放射性配體[3H]GR-113808(30-70Ci/mmol)配體的最終濃度-
非特異決定因素5-羥色胺(5-HT)-[30μM]參考化合物5-羥色胺(5-HT)陽性對照5-羥色胺(5-HT)孵育條件反應在37℃，在50mM HEPES(pH7.4)中進行60分鐘。該反應通過在玻璃纖維過濾器上快速過濾來終止。檢測該過濾器上收集的放射性并與對照值比較以確定測試化合物與該5HT4結(jié)合位點的任何相互作用。
參考文獻·Grossman Kilpatrick，C.，et al.Development of a Radioligand BindingAssay for 5HT4Receptors in Guinea Pig and Rat Brain.Brit.J Pharmco.109618-624(1993).
viii)5HT5A的分析材料和方法受體來源HEK 293細胞中表達的人重組體放射性配體[3H]LSD(60-87Ci/mmol)配體的最終濃度-[1.0nM]非特異決定因素甲基硫氨酸復合制劑甲磺酸鹽(Methiothepinmesylate)-[1.0μM]參考化合物甲基硫氨酸復合制劑甲磺酸鹽陽性對照甲基硫氨酸復合制劑甲磺酸鹽孵育條件反應在37℃，在含有10mM MgSO4和0.5mM EDTA的50mMTRIS-HCl(pH7.4)中進行60分鐘。該反應通過在玻璃纖維過濾器上快速過濾來終止。檢測該過濾器上收集的放射性并與對照值比較以確定測試化合物與該5HT5A結(jié)合位點的任何相互作用。
參考文獻·Rees S.，et al.FEBS Letters，355242-246(1994)有更改。
ix)5HT6的分析材料和方法受體來源HEK293細胞中表達的人重組體放射性配體[3H]LSD(60-80Ci/mmol)配體的最終濃度-[1.5nM]非特異決定因素甲基硫氨酸復合制劑甲磺酰鹽-
參考化合物甲基硫氨酸復合制劑甲磺酰鹽陽性對照甲基硫氨酸復合制劑甲磺酰鹽孵育條件反應在37℃，在含有10mM MgCl2，0.5mM EDTA的50mMTRIS-HCl(pH7.4)中進行60分鐘。該反應通過在玻璃纖維過濾器上快速過濾來終止。檢測該過濾器上收集的放射性并與對照值比較以確定測試化合物與該克隆的5-羥色胺5HT6結(jié)合位點的任何相互作用。
參考文獻·Monsma F.J.Jr.，et al.，Molecular Cloning and Expression of NovelSerotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs.Mol.Pharmacol.(43)320-327(1993).
x)5-HT7的分析材料和方法
受體來源CHO細胞中表達的人重組體放射性配體[3H]LSD(60-80Ci/mmol)配體的最終濃度-[2.5nM]非特異決定因素5-甲酰胺基色胺(5-CT)-
參考化合物5-甲酰胺基色胺陽性對照5-甲酰胺基色胺孵育條件反應在37℃，在含有10mM MgCl2、0.5mM EDTA的50mMTRIS-HCl(pH7.4)中進行60分鐘。該反應通過在玻璃纖維過濾器上快速過濾來終止。檢測該過濾器上收集的放射性并與對照值比較以確定測試化合物與該克隆的5-羥色胺5HT7結(jié)合位點的任何相互作用。
參考文獻·Y.Shen，E.Monsma，M.Metcalf，P.Jose，M Hamblin，D.Sibley，Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine7 SerotoninReceptor Subtype.J.Biol.Chem.26818200-18204.
以下描述說明了依照本發(fā)明所述的方法制備多種取代的通式(I)化合物的方法。這些只是通過示例性的方式提供，因此不解釋為用來限制本發(fā)明的范圍。
商業(yè)銷售的試劑未經(jīng)進一步純化而使用。室溫指25-30℃。熔點是未校正的。使用KBr并在固體狀態(tài)進行IR光譜操作。除非另有說明，所有質(zhì)譜分析使用ESI條件進行。1H NMR譜在Bruker儀器上于200MHz記錄。使用氘代氯仿(99.8％D)作為溶劑。使用TMS作為內(nèi)部參考標準?；瘜W位移以記錄的百萬分之一(δ)-值表示。使用以下縮寫表示NMR信號的多重度s＝單峰，bs＝寬單峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝兩個雙重峰，dt＝兩個三重峰，tt＝三重的三重峰，m＝多重峰。NMR，對背景峰進行了質(zhì)量校正。在室溫下使用鈉D(589nm)測量了旋光率。層析指使用60-120目硅膠在氮氣壓力(快速層析)條件下進行的柱層析。
方法的描述1制備單過氧鄰苯二甲酸(monoperphthalic acid)的通常步驟(D1)向含有鄰苯二甲酸酐(2.22g，0.015摩爾)和二乙醚(25mL)的混合物中加入過氧化氫溶液(3.4g.；0.03摩爾；30％水溶液)，并將該反應混合物在25℃攪拌使酸酐溶解。將該反應混合物移入分液漏斗中，分出醚層，水層用醚萃取(3×10mL)。合并的醚萃取液用硫酸鈉干燥，并使用此單過氧鄰苯二甲酸溶液。
方法的描述21-苯磺?；?2-苯基-1H-吲哚(D2)路線I在裝有壓力平衡漏斗的三頸圓底燒瓶中盛有氫化鈉(0.6g，50％在礦物油中；0.0125摩爾)和DMF(8mL)。在0℃，緩慢加入2-苯基-1H-吲哚(0.01摩爾)并將該反應混合物充分攪拌。然后加熱到25℃并繼續(xù)攪拌1小時。其后將該反應混合物冷卻并在5分鐘內(nèi)從壓力平衡漏斗中緩慢加入苯磺酰氯(2.1g；0.012摩爾，5mL)，并在25℃進一步攪拌3小時。反應完成后(TLC)，將反應混合物傾瀉到冷水中，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取該產(chǎn)物。合并的有機萃取液依次用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，產(chǎn)物減壓蒸餾分離。該產(chǎn)品通常為油性化合物，其用于后續(xù)步驟。
使用溶于乙酸乙酯中的30％甲醇作為移動相，將該粗殘余物用硅膠柱層析純化，獲得標題化合物，其通過IR，NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
路線II可用氫氧化鈉(0.03摩爾)或氫氧化鉀(0.03摩爾)代替氫化鈉(0.6g，50％礦物油懸浮液；0.0125摩爾)，其后進行相似的步驟。
如上所述，用取代的苯基磺酰氯處理多種取代的吲哚。這些化合物用IR，NMR和質(zhì)譜分析鑒定。以下是此類化合物的部分列表
列表-1


方法的描述261-苯磺?；?2-苯基-1H-吲哚-3-醇(D26)路線1將1-苯磺?；?2-苯基-1H-吲哚(D1)(0.01摩爾)溶解于冰醋酸(15mL)中并移入三頸燒瓶中。向此混合物中加入單過氧鄰苯二甲酸酯(0.02摩爾50％懸浮液)的乙醚溶液，并在25℃攪拌3小時。反應完成后，減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。向殘余物中加入乙酸乙酯∶水(1∶1)混合物，其后加入碳酸氫鈉。分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，蒸出乙酸乙酯得到中間體粗品。此中間體不經(jīng)純化用于后續(xù)步驟。
路線2另外，1-苯磺?；?1H-吲哚-3-醇衍生物還可根據(jù)Heterocycles，Vol.30，No.1，1990中的報道，通過將相應的苯磺?；胚崤c單過氧鄰苯二甲酸鎂反應得到。
如上所述制備通式(II)的多種其它衍生物。這些化合物用IR，NMR和質(zhì)譜分析鑒定。以下是此類化合物的部分列表列表-2


方法的描述501-(3-羥基吲哚-1-基)乙酮(D50)依照文獻中提供的方法制備以下N-乙?；u基吲哚基類化合物并列于下表中。這些化合物用IR，NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
列表-3



方法的描述89[2-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺(D89)依照文獻中提供的方法(美國專利第3860608號)制備以下衍生物并列于下表中。這些化合物用IR，NMR和質(zhì)譜分析鑒定。以下步驟也描述其合成方法。
三頸燒瓶中盛有1-乙?；?3-羥基吲哚(0.015摩爾)，碳酸鉀(0.030摩爾)；四氫呋喃(約15mL)和N，N-二甲氨基乙基氯化物(約15％甲苯溶液；0.015摩爾)，并將該混合物回流3小時。加入另一部分N，N-二甲氨基乙基氯化物(約15％甲苯溶液；0.015摩爾)，并將該反應混合物繼續(xù)回流3小時。將該反應混合物冷卻到25℃并過濾。濾液用水和鹽水洗滌；硫酸鈉干燥；減壓除去有機溶劑并用層析柱在硅膠上純化殘余物；移動相使用逐級梯度的正己烷(100％)到三乙胺∶乙酸乙酯(2∶98)，得到濃稠油狀的通式(I)化合物，其通過IR，NMR和質(zhì)譜分析鑒定。最終的通式(X)目標化合物可通過制備其酸加合鹽來進一步純化。
列表-4



方法的描述113[2-(1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺(D113)依照文獻中提供的方法(美國專利第3860608號)對上述衍生物脫去乙?；＿@些化合物用IR，NMR和質(zhì)譜分析鑒定。以下步驟也描述上述化合物的合成方法。
三頸燒瓶中盛有[2-(1-乙?；?1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺(0.015摩爾)，氫氧化鈉(0.022摩爾)，水(約15mL)及甲醇(約15mL)。將該反應混合物回流30分鐘到2小時。將該反應混合物冷卻到25℃并傾瀉到冰冷水中。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取該化合物，合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌；硫酸鈉干燥；減壓除去有機溶劑并用層析柱在硅膠上純化殘余物；移動相使用逐級梯度的正己烷(100％)到三乙胺∶乙酸乙酯(2∶98)，得到濃稠油狀的通式(I)化合物，其通過IR，NMR和質(zhì)譜分析鑒定。最終的通式(IV)目標化合物可通過制備其酸加合鹽來進一步純化。
列表-5



實施例-1[2-(1-(4’-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺在冰冷卻的三頸圓底燒瓶中，將氫化鈉(60％在礦物油中，16.5毫摩爾)與二甲基甲酰胺(約8mL)攪拌。然后將[2-(1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺(15毫摩爾)的二甲基甲酰胺(約5mL)溶液滴加入此冷的氫化鈉懸浮液中。滴加完成后，該反應混合物升溫至室溫(25℃)。在25℃攪拌約1小時后，將4-溴苯磺酰氯(18毫摩爾)溶液滴加入此溶液中。將該反應物在25℃繼續(xù)攪拌3-4小時。反應完成后(TLC)，將反應混合物傾瀉入冰冷的水中，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，得到深黑色油狀產(chǎn)物。用層析柱在硅膠上純化殘余物；移動相使用逐級梯度的正己烷(100％)到三乙胺∶乙酸乙酯(2∶98)，得到濃稠油狀的通式(I)化合物，其通過IR，NMR和質(zhì)譜分析鑒定。最終的通式(I)目標化合物可通過制備其酸加合鹽來進一步純化。熔點范圍(℃)油狀分離物；質(zhì)譜(m/z)423，425(M+H)+.；IR光譜(cm-1)1150(SO2)；1H-NMR(ppm)2.40(s，6H)；2.83-2.88(t，2H，J＝5.4Hz)；4.11-4.16(t，2H，J＝5.4Hz)；6.87(s，1H)；7.19-7.38(m，3H)；7.50-7.67(m，4H)；7.95-7.99(d，1H)；實施例-2[2-(1-(2’-溴-4’-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1150(SO2)，2900(C-H伸縮振動)；質(zhì)譜(m/z)437，439(M+H)+；1H-NMR(ppm)2.33(s，3H)；2.38(s，6H)；2.80-2.85(t，2H，J＝5.4Hz)；4.12-4.17(t，2H，J＝5.4Hz)；7.13(s，1H)；7.20-7.26(m，3H)；7.47(d，1H)；7.57-7.58(m，1H)；7.77-7.81(m，2H)；實施例-3[2-(1-(2’-溴苯磺?；?-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1150(SO2)，2900(C-H伸縮振動)；質(zhì)譜(m/z)423，425(M+H)+；1H-NMR(ppm)2.36(s，6H)；2.77-2.83(t，2H，J＝5.4Hz)；4.11-4.16(t，2H，J＝5.4Hz)；7.13(s，1H)；7.18-7.41(m，4H)；7.59-7.84(m，4H)；實施例-4[2-(1-(4’-氟苯磺?；?-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1150(SO2)，2900(C-H伸縮振動)；質(zhì)譜(m/z)363(M+H)+；1H-NM(ppm)2.38(s，6H)；2.80-2.86(t，2H，J＝5.4Hz)；4.09-4.15(t，2H，J＝5.4Hz)；6.88(s，1H)；7.01-7.10(m，2H)；7.22-738(m，2H)；7.51-7.55(dd，1H)；7.78-7.85(m，2H)；7.96-8.00(dd，1H)；實施例-5[2-(1-(4’-氯苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1150(SO2)，2900(C-H伸縮振動)；質(zhì)譜(m/z)379.1(M+H)+；1H-NMR(ppm)2.36(s，6H)；2.79-2.82(t，2H，J＝5.4Hz)；4.07-4.13(t，2H，J＝5.4Hz)；6.87(s，1H)；7.18-7.38(m，4H)；7.52-7.56(dd，1H)；7.51-7.55(dd，1H)；7.69-7.76(d，2H)；7.95-7.99(d，1H)；實施例-6[2-(1-(4’-甲基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1150(SO2)，2900(C-H伸縮振動)；質(zhì)譜(m/z)359.3(M+H)+；實施例-7[2-(1-(4’-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1155；質(zhì)譜(m/z)387(M+H)+；實施例-8[2-(1-(2’-溴-4’-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1150；質(zhì)譜(m/z)453，455(M+H)+；實施例-9[2-(1-(苯磺?；?-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1152；質(zhì)譜(m/z)345(M+H)+；實施例-10[2-(1-(3’，4’-二甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1150；質(zhì)譜(m/z)405(M+H)+；實施例-11[2-(1-苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1150；質(zhì)譜(m/z)421.5(M+H)+；實施例-12[2-(1-(4’-氟苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1150；質(zhì)譜(m/z)439.4(M+H)+；實施例-13[2-(1-(4’-溴苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1150；質(zhì)譜(m/z)499，501(M+H)+；實施例-14[2-(1-(4’-異丙基苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1155；質(zhì)譜(m/z)463.4(M+H)+；實施例-15[2-(1-(3’，4’-二甲氧基苯磺酰基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1153；質(zhì)譜(m/z)481.3(M+H)+；
實施例-16[2-(1-(4’-甲基苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1154；質(zhì)譜(m/z)435.3(M+H)+；實施例-17[2-(1-(4’-氯苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1150；質(zhì)譜(m/z)455，457(M+H)+；實施例-18[2-(1-(2’-溴-4’-甲基苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1152；質(zhì)譜(m/z)513，515(M+H)+；實施例-19[2-(1-(2’-溴-4’-甲氧基苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1150；質(zhì)譜(m/z)529，531(M+H)+；實施例-20[2-(1-(2’-溴苯磺酰基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1154；質(zhì)譜(m/z)499，501(M+H)+；
實施例-21[2-(1-苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1155；質(zhì)譜(m/z)359.3(M+H)+；實施例-22[2-(1-(4’-氟苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1150；質(zhì)譜(m/z)377.3(M+H)+；實施例-23[2-(1-(4’-溴苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1150；質(zhì)譜(m/z)437，439(M+H)+；實施例-24[2-(1-(4’-異丙基苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1152；質(zhì)譜(m/z)401.4(M+H)+實施例-25[2-(1-(3’，4’-二甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1154；質(zhì)譜(m/z)419.5(M+H)+；
實施例-26[2-(1-(2’-溴苯磺酰基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1155；質(zhì)譜(m/z)437，439(M+H)+；實施例-27[2-(1-(2’-溴-4’-甲基苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1150；質(zhì)譜(m/z)451，453(M+H)+；實施例-28[2-(1-(2’-溴-4’-甲氧基苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1150；質(zhì)譜(m/z)467，469(M+H)+；實施例-29[2-(1-(4’-氯苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1154；質(zhì)譜(m/z)394，396(M+H)+；實施例-30[2-(1-(4’-異丙基苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)105-107；IR光譜(cm-1)1174.57(SO2)，2962，2967(C-H伸縮振動)；質(zhì)譜(m/z)465，467.3(M+H)+；1H-NMR(ppm)1.17-1.2(d，6H，)；2.2(s，6H)；2.78(t，2H，J＝5.4Hz)；2.81(七重峰，1H)；4.06-4.11(t，2H，J＝5.4Hz)；6.918(s，1H)；7.22-7.26(d，2H)；7.39-7.44(dd，1H)；7.67-7.9(m，4H)；實施例-31[2-(1-(2’-溴苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1178.49(SO2)；質(zhì)譜(m/z)501，503，505(M+H)+；1H-NMR(ppm)2.3(s，6H)；2.74(t，2H)；4.02-4.08(t，2H)；7.04(s，1H)；7.29-7.35(m，3H)；7.52-7.81(m，4H)；實施例-32[2-(1-苯磺酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；224-226(鹽酸鹽)；IR光譜(cm-1)1176.32(SO2)；質(zhì)譜(m/z)423，425(M+H)+；1H-NMR(ppm)3.02(s，6H)；3.65-3.67(t，2H，J＝5.4Hz)；4.43-4.47(t，2H，J＝5.4Hz)；7.37(s，1H)；7.48-7.64，(m，4H)；7.78-7.79(d，1H)；7.94-7.99(m，3H)；實施例-33[2-(1-(4’-氟苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)74-75；IR光譜(cm-1)1180.57(SO2)；質(zhì)譜(m/z)441，443(M+H)+；1H-NMR(ppm)；2.35(s，6H)；2.73-2.79(t，2H，J＝5.4Hz)；4.04-4.1(t，2H，J＝5.4Hz)；6.87(s，1H)；7.08-7.12(d，2H)；7.40-7.45(dd，1H)；7.68-7.83(m，4H)；實施例-34[2-(1-(2’-溴-4’-甲氧基苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1150；質(zhì)譜(m/z)531，533，535(M+H)+；實施例-35[2-(1-(2’-溴-4’-甲基苯磺酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1154；質(zhì)譜(m/z)515，517(M+H)+；實施例-36[2-(1-(3’，4’-二甲氧基苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1154；質(zhì)譜(m/z)483，485(M+H)+；實施例-37[2-(1-(4’-溴苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1154；質(zhì)譜(m/z)501，503，505(M+H)+；實施例-38[2-(1-(4’-氯苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1155；質(zhì)譜(m/z)457，459，461(M+H)+；實施例-39[2-(1-(4’-甲基苯磺酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1166(SO2)；質(zhì)譜(m/z)437，439(M+H)+；1H-NMR(ppm).2.35(s，3H)；3.01(s，6H)；3.65-3.70(t，2H，J＝5.4Hz)；4.42-4.47(t，2H，J＝5.4Hz)；7.33-7.34(d，2H)；7.47-7.81(d，5H)；7.91-7.96(d，1H)；實施例-40[2-(1-(2’-溴-4’-甲基苯磺?；?-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1166(SO2)；質(zhì)譜(m/z)329，531，533(M+H)+；實施例-41[2-(1-(2’-溴苯磺酰基)-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1166(SO2)；質(zhì)譜(m/z)515，517，519(M+H)+；實施例-42[2-(1-(4’-氟苯磺?；?-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1166(SO2)；質(zhì)譜(m/z)455，457(M+H)+；實施例-43[2-(1-(4’-氟苯磺?；?-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1166(SO2)；質(zhì)譜(m/z)517，519(M+H)+；實施例-44[2-(1-(4’-氯苯磺?；?-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1166(SO2)；質(zhì)譜(m/z)533，535，537(M+H)+；實施例-45[2-(1-(4’-氟苯磺?；?-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1160(SO2)；質(zhì)譜(m/z)519，521，523(M+H)+；實施例-46[2-(1-(4’-氯苯磺?；?-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1166(SO2)；質(zhì)譜(m/z)535，537，539(M+H)+；實施例-47[2-(1-(4’-氟苯磺?；?-5，7-二溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1166(SO2)；質(zhì)譜(m/z)595，597，599(M+H)+；實施例-48[2-(1-(4’-甲基苯磺?；?-5，7-二溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1166(SO2)；質(zhì)譜(m/z)529，531，533(M+H)+；實施例-49[2-(1-(4’-氟苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1165；質(zhì)譜(m/z)397，399(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.37(s，6H)；2.77-2.83(t，2H，J＝5.4Hz)；4.06-4.12(t，2H，J＝5.4Hz)；6.86(s，1H)；7.06-7.26(m，3H)；7.44-7.48(d，1H)；7.79-7.86(m，2H)；8.00-8.01(d，1H)；
實施例-50[2-(1-(2’-溴苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1160；質(zhì)譜(m/z)457，459，461(M+H)+；實施例-51[2-(1-(4’-甲基苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1173.4(SO2)；812，786(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)393，395(M+H)+；1H-NMR(δ.ppm)2.35(s，9H，CH3和NMe2)；2.74-2.8(t，2H，J＝5.4Hz)；4.05-4.10(t，2H，J＝5.4Hz)；6.88(s，1H)；7.15-7.26(m，3H)；7.42-7.46(d，1H)；7.66-7.71(d，2H)；8.01-8.02(d，1H)；實施例-52[2-(1-苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)379，381(M+H)+；1H-NMR(δ.ppm)2.34(s，6H)；2.72-2.78(t，2H，J＝5.4Hz)；4.01-4.10(t，2H，J＝5.4Hz)；6.89(s，1H)；7.16-7.26(dd，1H)；7.38-7.57(m，4H)；7.78-7.82(m，2H)；8.02-8.03(d，1H)；實施例-53[2-(1-(4’-異丙基苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)421，423(M+H)+；實施例-54[2-(1-(2’-溴-4’-甲氧基苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)487，489，491(M+H)+；實施例-55[2-(1-(2’-溴-4’-甲基苯磺酰基)-6-氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)471，473，475(M+H)+；實施例-56[2-(1-(3’，4’-二甲氧基苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)439，441(M+H)+；實施例-57[2-(1-(4’-溴苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)457，459，461(M+H)+；實施例-58[2-(1-(4’-氯苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)413，415，417(M+H)+；實施例-59[2-(1-(4’氟苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1165；質(zhì)譜(m/z)397，399(M+H)+；1H-NMR(δ.ppm)2.37(s，6H)；2.77-2.83(t，2H，J＝5.4Hz)；4.06-4.12(t，2H，J＝5.4Hz)；6.86(s，1H)；7.06-7.26(m，3H)；7.44-7.48(d，1H)；7.79-7.86(m，2H)；8.00-8.01(d，1H)；實施例-60[2-(1-(2’溴苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1167；質(zhì)譜(m/z)457，459，461(M+H)+；實施例-61[2-(1-(4’-甲基苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1173.4(SO2)；812，786(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)393，395(M+H)+；1H-NMR(δ.ppm)2.35(s，9H，CH3和NMe2)；2.74-2.8(t，2H，J＝5.4Hz)；4.05-4.10(t，2H，J＝5.4Hz)；6.88(s，1H)；7.15-7.26(m，3H)；7.42-7.46(d，1H)；7.66-7.71(d，2H)；8.01-8.02(d，1H)；實施例-62[2-(1-(苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)379，381(M+H)+；1H-NMR(δ.ppm)2.34(s，6H)；2.72-2.78(t，2H，J＝5.4Hz)；4.01-4.10(t，2H，J＝5.4Hz)；6.89(s，1H)；7.16-7.26(dd，1H)；7.38-7.57(m，4H)；7.78-7.82(m，2H)；8.02-8.03(d，1H)；實施例-63[2-(1-(4’-異丙基苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)421，423(M+H)+；
實施例-64[2-(1-(2’-溴-4’-甲氧基苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)487，489，491(M+H)+；實施例-65[2-(1-(2’-溴-4’-甲基苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)471，473，475(M+H)+；實施例-66[2-(1-(3’，4’-二甲氧基苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)439(M+H)+；實施例-67[2-(1-(4’-溴苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)457，459，461(M+H)+；實施例-68[2-(1-(4’-氯苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)413，415，417(M+H)+；實施例-69[2-(1-苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)455，457(M+H)+；實施例-70[2-(1-(2’-溴-4’-甲基苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)547，549，551(M+H)+；實施例-71[2-(1-(4’-氟苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)473，475(M+H)+；實施例-72[2-(1-(苯磺?；?-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)393，395(M+H)+；實施例-73[2-(1-(4’氟苯磺?；?-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)411，413(M+H)+；實施例-74[2-(1-(4’-氟苯磺?；?-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)431，433，435(M+H)+；實施例-75[2-(1-(2’-溴苯磺酰基)-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)質(zhì)譜(m/z)491，493，495(M+H)+；實施例-76[2-(1-(苯磺?；?-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)413，415，417(M+H)+；實施例-77[2-(1-(苯磺?；?-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)427，429，431(M+H)+；實施例-78[2-(1-苯磺?；?-5，7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)489，491，493(M+H)+；實施例-79[2-(1-(4’甲基-苯磺?；?-5，7-二氯，2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)503，505，507(M+H)+；實施例-80[2-(1-(4’-氟苯磺?；?-5-氯-7-溴-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)475，477，479(M+H)+；實施例-81[2-(1-(4’-氯苯磺?；?-5-氯-7-溴-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)491，493，495；實施例-82[2-(1-苯磺酰基)-5-氯-7-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)471，473，475(M+H)+；實施例-83[2-(1-(2’-溴-4’-甲氧基苯磺?；?-5-氯-7-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)641，643，645(M+H)+；實施例-84[2-(1-(4’-氟苯磺?；?-5-氯-7-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)551，553，555(M+H)+；實施例-85[2-(1-(4’-溴苯磺酰基)-5-氯-7-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；815，787(C-Cl)；質(zhì)譜(m/z)611，613，615(M+H)+；實施例-86[2-(1-苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；質(zhì)譜(m/z)375.4(M+H)+；實施例-87[2-(1-(4’-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)質(zhì)譜(m/z)453，455(M+H)+；實施例-88[2-(1-(4’-氟苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；質(zhì)譜(m/z)393.4(M+H)+；實施例-89[2-(1-(4’-氯苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；質(zhì)譜(m/z)409，411(M+H)+；實施例-90[2-(1-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；質(zhì)譜(m/z)389.4(M+H)+；實施例-91[2-(1-(4’-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；質(zhì)譜(m/z)407.4(M+H)+；實施例-92[2-(1-(4’-氟苯磺?；?-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基氧)乙基]二甲胺基本使用實施例1中所述的通用步驟及一些非關鍵性的變化制備上述衍生物。熔點范圍(℃)油狀分離物；IR光譜(cm-1)1176.21(SO2)；質(zhì)譜(m/z)469.5(M+H)+。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物、其立體異構(gòu)體、其放射性同位素、其幾何異構(gòu)體、其N-氧化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑化物、其有用的生物活性代謝物及上述物質(zhì)的任意適合的組合， 通式(I)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可以相同或不同，并表示氫、鹵素、全鹵代烷基、羥基、硫、氨基、硝基、氰基、甲?；?、脒基、胍基、取代或未取代的基團選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基芳烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或相鄰基團如R1與R2或R2與R3或R3與R4或R5與R6或R6與R7或R7與R8或R8與R9及與之相連的碳原子一起形成5元或6元環(huán)，所述環(huán)任意地含有一個或多個雙鍵，并任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，以及雙鍵和雜原子的結(jié)合；或R11和R12及與之相連的碳原子形成3到6元環(huán)，所述環(huán)任意地含有一個或多個雙鍵，并任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，以及雙鍵和雜原子的結(jié)合；R13和R14表示氫、烷基、芳基、芳烷基或與氮原子一起構(gòu)成3到7元環(huán)，任意地，R13和R14連同插入的氮一起構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分；所述雜環(huán)可具有1、2或3個雙鍵；任意地，其還可含有1到3個選自氧、氮和硫的雜原子，并包括與任何碳環(huán)或雜環(huán)稠合的環(huán)，其可以是飽和或不飽和的；任意地，R11和R13與插入的氮和碳原子一起構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分；所述雜環(huán)可具有1、2或3個雙鍵；任意地，其還可含有1到3個選自氧、氮和硫的雜原子，并包括與任何碳環(huán)或雜環(huán)稠合的環(huán)，其可以是飽和或不飽和的；″n″為1到8的整數(shù)，優(yōu)選為1到4，其中″n″表示的碳鏈可以是直鏈或支鏈的；且″m″為0到2的整數(shù)，優(yōu)選為1或2。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自[2-(1-(苯磺?；?-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺酰基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺酰基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺酰基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺酰基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺酰基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺酰基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺酰基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺酰基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺酰基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺酰基)-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺酰基)-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺酰基)-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺酰基)-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺酰基)-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺酰基)-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺酰基)-6-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-6-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺酰基)-6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺酰基)-6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺酰基)-6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺酰基)-6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺酰基)-6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺酰基)-6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺酰基)-6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺酰基)-6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺酰基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺酰基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺酰基)-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺酰基)-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺酰基)-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺酰基)-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5，7-二氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-5，7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5，7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺酰基)-5，7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5，7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5，7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5，7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5，7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5，7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-5，7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5，7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺酰基)-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺酰基)-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5，7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺酰基)-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺酰基)-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5，7-二溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-5，7-二溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺酰基)-5，7-二溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5，7-二溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺酰基)-5，7-二溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺酰基)-5，7-二溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺酰基)-5，7-二溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺酰基)-5，7-二溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5，7-二溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺酰基)-5，7-二溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5，7-二溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-5，7-二溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5，7-二溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5，7-二溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5，7-二溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5，7-二溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5，7-二溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺酰基)-5，7-二溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5，7-二溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-5，7-二溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5，7-二溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-7-溴-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-7-溴-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-7-溴-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-7-溴-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-7-溴-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-7-溴-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺酰基)-7-溴-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺酰基)-7-溴-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-7-溴-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-7-溴-5-氯-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺酰基)-7-溴-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺酰基)-7-溴-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺酰基)-7-溴-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺酰基)-7-溴-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺酰基)-7-溴-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-7-溴-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺酰基)-7-溴-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺酰基)-7-溴-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺酰基)-7-溴-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；(2-(1-(4′-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基)二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺酰基)-5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-異丙基苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′，4′-二甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-溴苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴-4′-甲基苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氟苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-氯苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-苯磺?；?2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-苯磺酰基-5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-苯磺酰基-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-苯磺酰基-5-氟-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5-氟-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(4′-甲基苯磺?；?-5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-苯磺?；?1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-苯磺?；?5-硝基-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；[2-(1-(2′-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基-氧)乙基]二甲胺；或其立體異構(gòu)體、或多晶形物、或上述物質(zhì)的任意適合的組合，例如氮的氧化物；所述化合物或所述氮的氧化物的前藥；所述化合物、所述氮的氧化物、或所述前藥的藥物可接受的鹽；或所述化合物、所述氮的氧化物、所述前藥或所述藥物可接受的鹽的溶劑化物或水合物。
3.藥物組合物，包括一種或多種藥物可接受的載體、一種或多種稀釋液、一種或多種賦形劑或溶劑化物，以及治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物、其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其N-氧化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽或溶劑化物。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，被制成以單劑量或多劑量單位給藥的片劑、膠囊、粉末、錠劑、栓劑、糖漿、溶液、懸浮液或可注射的形式。
5.通式(I)化合物的制備方法， 通式(I)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可以相同或不同，并表示氫、鹵素、全鹵代烷基、羥基、硫、氨基、硝基、氰基、甲?；㈦呋?、胍基、取代或未取代的基團選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、?；ⅤＱ趸?、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基芳烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或相鄰基團如R1與R2或R2與R3或R3與R4或R5與R6或R6與R7或R7與R8或R8與R9及與之相連的碳原子一起形成5元或6元環(huán)，所述環(huán)任意地含有一個或多個雙鍵，并任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，以及雙鍵和雜原子的結(jié)合；或R11和R12及與之相連的碳原子形成3到6元環(huán)，所述環(huán)任意地含有一個或多個雙鍵，并任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，以及雙鍵和雜原子的結(jié)合；R13和R14表示氫、烷基、芳基、芳烷基或與氮原子一起構(gòu)成3到7元環(huán)，任意地，R13和R14連同插入的氮一起構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分；所述雜環(huán)可具有1、2或3個雙鍵；任意地，其還可含有1到3個選自氧、氮和硫的雜原子，并包括與任何碳環(huán)或雜環(huán)稠合的環(huán)，其可以是飽和或不飽和的；任意地，R11和R13與插入的氮和碳原子一起構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分；所述雜環(huán)可具有1、2或3個雙鍵；任意地，其還可含有1到3個選自氧、氮和硫的雜原子，并包括與任何碳環(huán)或雜環(huán)稠合的環(huán)，其可以是飽和或不飽和的；″n″為1到8的整數(shù)，優(yōu)選為1到4，其中″n″表示的碳鏈可以是直鏈或支鏈的；且″m″為0到2的整數(shù)，優(yōu)選為1或2；所述方法包括以下任一路線，路線i)將以下給出的式(II)化合物與式(III)化合物或其酸加合鹽反應， 式(II)中所有符號如上文定義；R表示適合的N-保護基團或如下基團， 其中所有符號如上文定義， 式(III)中所有符號如上文定義，且Lg為離去基團；路線ii)將以下給出的式(IV)化合物與式(V)化合物反應， 式(IV)中除R10以外的所有符號如上文定義；此處R10表示氫、甲酰基、取代或未取代的基團選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基芳烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物； 式(V)中所有符號如上文定義，且X為鹵素，優(yōu)選為氯或溴；路線iii)將式(VI)化合物與式(III)化合物或其酸加合鹽反應， 式(VI)中所有符號如上文定義，Ra被定義為氫、氯、溴、lithio、三甲基甲硅烷基、低級烷氧基、硼酸或三氟甲基磺酸鹽基團；及R被定義為適合的N-保護基團或如下基團， 其中所有符號如上文定義， 式(III)中所有符號如上文定義，且Lg為磺酰氧基或鹵素離去基團；路線iv)將式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應， 式(VII)中所有符號如上文定義，且R被定義為適合的N-保護基團或如下基團， 其中所有符號如上文定義，NR13R14H(VIII)式(VIII)中所有符號如上文定義；路線v)將式(IX)化合物與式(VIII)化合物反應， 式(IX)中所有符號如上文定義，且R被定義為適合的N-保護基團或如下基團， 其中所有符號如上文定義，NR13R14H(VIII)式(VIII)中所有符號如上文定義，其后進行還原反應；路線vi)將式(X)化合物與式(XI)化合物或其前體反應， 式(X)中所有符號如上文定義，Rb表示氫原子或苯甲基，且R被定義為適合的N-保護基團或如下基團， 其中所有符號如上文定義， 式(XI)中所有符號如上文定義，及路線vii)通過進行完全氫解作用或部分氫解用氫原子替代式(I)化合物中的任意取代基。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，包括進行一步或多步以下任意步驟i)除去任何保護基團；ii)用已知方法將外消旋混合物拆分為純對映異構(gòu)體，及iii)制備式(I)化合物的藥物可接受的鹽和/或iv)制備其藥物可接受的前藥。
7.通式(II)定義的新中間體及其立體異構(gòu)體和其鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可相同或不同，并表示氫、鹵素、全鹵代烷基、羥基、硫、氨基、硝基、氰基、甲?；㈦呋?、胍基、取代或未取代的基團選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、?；ⅤＱ趸?、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基芳烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或相鄰基團如R1與R2或R2與R3或R3與R4或R5與R6或R6與R7或R7與R8或R8與R9及與之相連的碳原子形成5元或6元環(huán)，并任意地含有一個或多個雙鍵，及任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，及雙鍵和雜原子的組合；“m”為0到2的整數(shù)，優(yōu)選為1或2；及R為適合的保護基，例如乙?；?、三氟乙?；⑹宥⊙趸驶?BOC)；芐氧基羰基(CBz)和氟代亞甲基氧基羰基(Fmoc)或如上述定義的基團；并需滿足i)當n＝2時，R13為甲基或乙基，R為SO2Ph，則R1、R2、R3、R4和R10都不是氫，ii)當n＝2時，R13為甲基或乙基，R為-COCH3及R10為-H、Ph、或-CH2Ph，則R2不是氯、溴、甲基、甲氧基、低級烷基，iii)當n＝2時，R13為甲基或乙基、R為-COCH3、R10為-H、且R2為溴，則R4不是溴，iv)當n＝3時，R13為甲基且R為-COCH3，則R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10都不是氫。
8.以下通式(IV)表示的新中間體及其立體異構(gòu)體和其鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R11和R12可相同或不同、并表示氫、鹵素、全鹵代烷基、羥基、硫、氨基、硝基、氰基、甲?；?、脒基、胍基、取代或未取代的基團選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基芳烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或相鄰基團如R1與R2或R2與R3或R3與R4及與之相連的碳原子形成5元或6元環(huán)，并任意地含有一個或多個雙鍵，及任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，及雙鍵和雜原子的組合；或R11和R12及與之相連的碳原子形成3到6元環(huán)，任意地含有一個或多個雙鍵，及任意地包含一個或多個選自O、N、S的雜原子，及雙鍵和雜原子的組合；R10表示氫、甲?；⑷〈蛭慈〈幕鶊F選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基芳烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；R13和R14表示氫、烷基、芳基、芳烷基或與氮原子構(gòu)成3到7元環(huán)，任意地，R13和R14與插入的氮一起構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分；所述雜環(huán)可具有1、2或3個雙鍵；任意地其還可含有1到3個選自氧、氮和硫的雜原子，并包括與任何碳環(huán)或雜環(huán)稠合的環(huán)，其可為飽和或不飽和的；任意地，R11和R13與插入的氮和碳原子一起構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分；所述雜環(huán)可具有1、2或3個雙鍵；任意地其還可含有1到3個選自氧、氮和硫的雜原子，并包括與任何碳環(huán)或雜環(huán)稠合的環(huán)，其可為飽和或不飽和的；及“n”為1到8的整數(shù)，優(yōu)選為1到4，其中“n”表示的碳鏈可為直鏈或支鏈；并需滿足，i.當n＝2，R1、R2、R3、R4和R10都為氫時，則R13和R14為甲基或乙基；則R11或R12不是氫，及其鹽；ii.當n＝2，R1、R3、R4和R10都為氫、R2為甲氧基、且R13和R14為甲基或乙基時；則R11或R12不是氫，及其鹽；iii.當n＝2，R1、R3、R4和R10都為氫、R2為氯、且R13和R14為甲基或乙基時；則R11或R12不是氫，及其鹽；iv.當n＝2，R1、R3、R4和R2都為氫、R10為苯基、且R13和R14為甲基或乙基時；則R11或R12不是氫，及其鹽；v.當n＝3，R1、R2、R3、R4和R10都為氫時，則R13和R14為甲基或乙基；則R11或R12不是氫。
9.通式(VI)定義的新中間體、其立體異構(gòu)體及其鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可相同或不同，并表示氫、鹵素、全鹵代烷基、羥基、硫、氨基、硝基、氰基、甲?；?、脒基、胍基、取代或未取代基團選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基芳烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或相鄰基團如R1與R2或R2與R3或R3與R4或R5與R6或R6與R7或R7與R8或R8與R9及與之相連的碳原子形成5元或6元環(huán)，并任意地含有一個或多個雙鍵，及任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，及雙鍵和雜原子的組合；“n”為1到8的整數(shù)，優(yōu)選為1到4，其中“n”表示的碳鏈可以是直鏈或支鏈的；且“m”為0到2的整數(shù)，優(yōu)選為1或2；Ra被定義為氫、鹵素(如氯或溴)、lithio、三甲基甲硅烷基、低級烷氧基、硼酸或三氟甲基磺酸鹽基團；并需滿足當R為SO2Ph、且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基都為氫時，Ra不是溴、lithio、三甲基甲硅烷基、硼酸或三氟甲基磺酸鹽基團。
10.以下通式(VII)表示的新中間體及其立體異構(gòu)體及其鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可相同或不同、并表示氫、鹵素、全鹵代烷基、羥基、硫、氨基、硝基、氰基、甲?；?、脒基、胍基、取代或未取代的基團選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基芳烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或相鄰基團如R1與R2或R2與R3或R3與R4或R5與R6或R6與R7或R7與R8或R8與R9及與之相連的碳原子形成5元或6元環(huán)，并任意地含有一個或多個雙鍵，及任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，及雙鍵和雜原子的組合；或R11和R12及與之相連的碳原子形成3到6元環(huán)，并任意地含有一個或多個雙鍵，及任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，及雙鍵和雜原子的組合；″n″為1到8的整數(shù)，優(yōu)選為1到4，其中“n”表示的碳鏈可為直鏈或支鏈的；及“m”為0到2的整數(shù)，優(yōu)選為1或2；Ra被定義為氫、鹵素(如氯或溴)、lithio、三甲基甲硅烷基、低級烷氧基、硼酸或三氟甲基磺酸鹽基團。
11.以下通式(IX)表示的新中間體及其立體異構(gòu)體及其鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可相同或不同、并表示氫、鹵素、全鹵代烷基、羥基、硫、氨基、硝基、氰基、甲?；㈦呋?、胍基、取代或未取代的基團選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基芳烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或相鄰基團如R1與R2或R2與R3或R3與R4或R5與R6或R6與R7或R7與R8或R8與R9及與之相連的碳原子形成5元或6元環(huán)，并任意地含有一個或多個雙鍵，及任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，及雙鍵和雜原子的組合；″n″為1到8的整數(shù)，優(yōu)選為1到4，其中“n”表示的碳鏈可為直鏈或支鏈的；及“m”為0到2的整數(shù)，優(yōu)選為1或2。
12.以下通式(X)表示的新中間體及其立體異構(gòu)體及其鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可相同或不同、并表示氫、鹵素、全鹵代烷基、羥基、硫、氨基、硝基、氰基、甲?；㈦呋?、胍基、取代或未取代的基團選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基芳烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或相鄰基團如R1與R2或R2與R3或R3與R4或R5與R6或R6與R7或R7與R8或R8與R9及與之相連的碳原子形成5元或6元環(huán)，并任意地含有一個或多個雙鍵，及任意地含有一個或多個選自O、N、S的雜原子，及雙鍵和雜原子的組合；″n″為1到8的整數(shù)，優(yōu)選為1到4，其中“n”表示的碳鏈可為直鏈或支鏈的；及“m”為0到2的整數(shù)，優(yōu)選為1或2；Rb為苯甲基或氫。
13.權(quán)利要求1所述的化合物用于哺乳動物和人中達到所需治療效果的用途，所述的化合物結(jié)合其它藥物試劑通過適合的藥物組合物以治療有效量給藥，所述其它藥物試劑如apo-B/MTP抑制劑、MCR-4激動劑、CCK-A激動劑、單胺再攝取抑制劑、類交感神經(jīng)藥劑、類腎上腺素能受體激動劑、多巴胺激動劑、促黑素細胞激素受體類似物、大麻類1受體拮抗劑、黑色素濃集激素拮抗劑、瘦素、瘦素類似物、瘦素受體激動劑、甘丙肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑、鈴蟾肽激動劑、神經(jīng)肽-Y拮抗劑、擬甲狀腺素試劑、脫氫表雄甾酮或其類似物、腎上腺皮質(zhì)激素受體激動劑或拮抗劑、阿立新受體拮抗劑、大鼠結(jié)合蛋白拮抗劑、類胰高血糖素肽-1受體激動劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、AGRPs(人刺鼠相關蛋白)、饑餓激素受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反向激動劑、神經(jīng)介素U受體激動劑。
14.權(quán)利要求1定義的通式(I)化合物或權(quán)利要求3定義的藥物組合物在制備藥物中的用途。
15.權(quán)利要求1所述的化合物在治療和/或預防臨床疾病中的用途，所述臨床疾病例如焦慮，抑郁癥，驚厥癥，強迫癥，偏頭痛，認知記憶障礙，ADHD(注意力缺陷/過動癥)，人格異常，精神病，妄想癡呆，精神病性抑郁癥，燥狂癥，精神分裂癥，精神分裂癥樣疾病，戒除藥物濫用，恐慌發(fā)作，生物鐘異常，生理節(jié)律，抗焦慮，骨質(zhì)疏松癥，缺血性中風，通過較低的內(nèi)原性褪黑激素水平降低嬰兒S1DS的危險、生殖、青光眼、睡眠障礙，以及與脊髓損傷和/或腦損傷相關的疾病。
16.權(quán)利要求1所述的化合物在治療輕度認知損傷和其它例如阿耳茨海默氏癥、帕金森氏綜合征和亨廷頓氏舞蹈病的神經(jīng)變性疾病中的用途。
17.權(quán)利要求1所述的化合物在治療某些諸如IBS(過敏性腸綜合癥)或化療引起的嘔吐的GI(胃腸)疾病中的用途。
18.權(quán)利要求1所述的化合物在降低與體重超重相關的發(fā)病率和死亡率中的用途。
19.放射性標記的權(quán)利要求1所述的化合物作為調(diào)節(jié)5-HT和/或褪黑激素受體功能的診斷工具的用途。
全文摘要
本發(fā)明描述了通式(I)的3－氨基烷氧基吲哚類化合物，其立體異構(gòu)體、其放射性同位素、其幾何異構(gòu)體、其N－氧化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑化物、其有用的生物活性代謝物、以及上述任意適合的組合。本發(fā)明還公開了此類通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、其放射性同位素、其幾何異構(gòu)體、其N－氧化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑化物、其有用的生物活性代謝物、還包括上述任意適合的組合的制備方法。本發(fā)明進一步描述了此類通式(I)的化合物的多種給藥方法，即藥物可接受的劑型，其組合物及其在治療或診斷中的應用。
文檔編號A61K31/429GK1720227SQ200380104643
公開日2006年1月11日 申請日期2003年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月28日
發(fā)明者文卡塔·薩蒂亞·尼羅齊·羅摩克里希納, 弗爾卡斯·什里克瑞什那·希爾薩斯, 拉瑪·薩斯特里·甘樸漢帕蒂, 文卡塔·薩蒂亞·維拉哈德勞·瓦德萊姆蒂·拉奧, 文卡特斯瓦盧·賈斯提 申請人:蘇文生命科學有限公司