專利名稱：調(diào)節(jié)PPARγ型受體的化合物及其在化妝品或藥用組合物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為新和有用工業(yè)產(chǎn)品的一類新的γ亞型的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-γ)調(diào)節(jié)劑的化合物。本發(fā)明也涉及制備它們的方法并涉及它們?cè)趯⒂糜谌嘶颢F藥的藥用組合物中的用途，或在化妝品組合物中的用途。
PPAR型受體的活性已成為許多研究的主題。作為指導(dǎo)，可提及標(biāo)題為“人角質(zhì)化細(xì)胞分化過程中過氧化物酶體增殖物激活受體亞型的差異表達(dá)”的出版物，Michel Rivier等，J.Invest.Dermatol 111，1998，pp.1116-1121，其中列出了大量的關(guān)于PPAR型受體的文獻(xiàn)參考。作為指導(dǎo)，也可提及標(biāo)題為“PPARs從孤獨(dú)受體到藥物發(fā)現(xiàn)”的報(bào)告，Timothy M.Willson，Peter J.Brown，Daniel D.Sternbach和Brad R.Henke，J.Med.Chem.，2000，Vol.43，pp.527-550。
PPAR受體通過以與類維生素A(retinoid)X受體(稱為RXRs)成異源二聚體的形式，結(jié)合到稱為過氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件(PPRE)的DNA序列元件來激活轉(zhuǎn)錄。
已經(jīng)鑒別出并描述了人PPARs的三種亞型PPARα、PPARγ和PPARδ(或NUC1)。
PPARα主要在肝中表達(dá)，而PPARδ則普遍存在。
PPARγ是三種亞型中研究最為廣泛的。所有的參考文獻(xiàn)表明PPARγ在調(diào)節(jié)脂細(xì)胞的分化中為關(guān)鍵性的角色，其中它大量表達(dá)。它也在全身性脂質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡中起到關(guān)鍵作用。
特別是在專利申請(qǐng)WO 96/33724中描述了PPARγ-選擇性化合物，例如前列腺素-J2或-D2，為治療肥胖癥和糖尿病的潛在活性劑。
而且，在以下的專利申請(qǐng)中申請(qǐng)人已經(jīng)描述了PPARγ化合物和/或它們的用途。專利申請(qǐng)F(tuán)R 98/02894描述了PPARγ活化劑化合物在制備藥用組合物中的用途，該組合物將用于治療與表皮細(xì)胞分化異常相關(guān)的皮膚疾病。專利申請(qǐng)WO 01/02543描述了一類新的PPARγ-調(diào)節(jié)化合物。
本發(fā)明的目的之一是提出一類新的對(duì)PPARγ顯示出非常好的特異親合力的PPARγ-調(diào)節(jié)化合物。
因此，本發(fā)明涉及對(duì)應(yīng)以下通式(I)化合物、所述式(I)化合物的光學(xué)和幾何異構(gòu)體以及它們的鹽 其中-R1代表下式基團(tuán) R4、R5、V、W和Y具有以下指定含義，-R2代表氫原子、鹵素原子、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、羥基、含有1-7個(gè)碳原子的烷氧基、聚醚基、硝基、或可任選被一個(gè)或多個(gè)含有1-12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；-R3代表-基團(tuán)-(CH2)t-(N-R15)u-(C(O，N))zR16，-含有1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基或9-芴基甲基；t、u、z、R15和R16具有以下指定含義，
-R4代表氫原子、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；-R5代表-基團(tuán)O-(CH2)n-R6-基團(tuán)NR′-(CH2)n-R14-羥基、含有1-7個(gè)碳原子的烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，-基團(tuán) R6、R14、R′、R″和n具有以下含義，-R′代表氫原子、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、羥基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；-R″代表氫原子、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基或基團(tuán)-(CH2)n-R6；R6和n具有以下含義，-R6代表芳基、芳烷基、雜芳基；雜環(huán)基、基團(tuán)NH-CO-R7、基團(tuán)NH-CO-O-R7或基團(tuán)N-R7R8；R7和R8具有以下含義，-n可取值1、2或3；-R7代表氫原子、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；-R8代表氫原子或含有1-3個(gè)碳原子的烷基；-X代表氧原子或硫原子、或亞甲基(CH2)或NR9基團(tuán)；-R9代表氫原子、含有1-12個(gè)碳原子的烷基或芳烷基；-A代表具有以下結(jié)構(gòu)的連接a)-(CH2)m-(N-R10)p-(CO)q-(D)r-b)-(CH2)m-(N-R10)p-(CS)q-(D)r-
D、r、q、p和m具有以下指定含義，R10具有以下指定含義，-D代表氧或硫原子、基團(tuán)NR11或CH2基團(tuán)；R11具有以下指定含義，-m、p、q和r可相同或不同，可取值0或1；-R10和R11可相同或不同，且代表氫原子或含有1-12個(gè)碳原子的烷基；-V代表氧、硫或氮原子，氮原子連接到氫原子或烷基上；-W代表氮原子或基團(tuán)C-R12；R12具有以下指定含義，-Y代表氮原子或碳原子；-R12代表氫原子、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；-R13代表氫或鹵素原子；-R14代表雜環(huán)基；-R15代表氫原子、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；t、u和z可相同或不同，可取0-4的值；-R16代表氫原子、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、基團(tuán)NHCOR7、基團(tuán)NHCOOR7或基團(tuán)NR7R8；R7和R8具有以上指定含義，且當(dāng)m代表0時(shí)，q代表1且R10代表含有1-12個(gè)碳原子的烷基。
特別是，當(dāng)本發(fā)明化合物為鹽的形式時(shí)，它們?yōu)閴A金屬鹽或堿土金屬鹽、鋅鹽或有機(jī)胺鹽。
依照本發(fā)明，術(shù)語“羥基”指-OH基團(tuán)。
依照本發(fā)明，表達(dá)“含有1-3個(gè)碳原子的烷基”指甲基、乙基或丙基。
依照本發(fā)明，表達(dá)“含有1-12個(gè)碳原子的烷基”指直鏈或環(huán)狀、任選支鏈的含有1-12個(gè)碳原子的含氫或含氟基團(tuán)，其可插入雜原子，且所述含有1-12個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選為甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、己基、辛基、癸基或環(huán)己基。
術(shù)語“聚醚基”指含有1-6個(gè)碳原子的插入至少一個(gè)氧原子的聚醚基，例如甲氧甲氧基、乙氧甲氧基或甲氧乙氧甲氧基。
術(shù)語“鹵素原子”指氟、氯或溴原子。
術(shù)語“含有1-7個(gè)碳原子的烷氧基”指含有一到七個(gè)碳原子的基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、己氧基、芐氧基或苯氧基，其可任選被含有1-12個(gè)碳原子的烷基取代。
術(shù)語“芳基”指苯基、聯(lián)苯基、肉桂基(cinnamyl)或萘基，其可被鹵素原子、CF3基團(tuán)、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、含有1-7個(gè)碳原子的烷氧基、硝基官能團(tuán)、聚醚基、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基或任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的氨基官能團(tuán)單-或二取代，或任選被至少一個(gè)含有1-12個(gè)碳原子的烷基取代。
術(shù)語“芳烷基”指芐基、苯乙基或2-萘基甲基，其可被鹵素原子、CF3基團(tuán)、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、含有1-7個(gè)碳原子的烷氧基、硝基官能團(tuán)、聚醚基、芳基、苯甲?；?、烷基酯基、羧酸、任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基或任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的氨基官能團(tuán)單-或二取代，或任選被至少一個(gè)含有1-12個(gè)碳原子的烷基取代。
術(shù)語“雜芳基”指插入一個(gè)或多個(gè)雜原子的芳基，例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、異噻唑基、喹唑啉基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基或苯并呋喃基，任選被至少一個(gè)鹵素、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、含有1-7個(gè)碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能團(tuán)、聚醚基、雜芳基、苯甲?；⑼榛セ?、羧酸、任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基或任選被乙酰基或苯甲?；Ｗo(hù)的氨基官能團(tuán)取代，或任選被至少一個(gè)含有1-12個(gè)碳原子的烷基取代。
術(shù)語“雜環(huán)基”優(yōu)選指嗎啉代、哌啶子基、哌嗪基、2-氧代-1-哌啶基和2-氧代-1-吡咯烷基，任選被至少一個(gè)以下基團(tuán)取代含有1-12個(gè)碳原子的烷基、含有1-7個(gè)碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能團(tuán)、聚醚基、雜芳基、苯甲?；⑼榛セ?、羧酸、任選被乙酰基或苯甲?；Ｗo(hù)的羥基或任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的氨基官能團(tuán)；或任選被至少一個(gè)含有1-12個(gè)碳原子的烷基取代。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的上述式(I)化合物中，尤其要提及的是下列化合物(單獨(dú)或作為混合物)1)2-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸甲酯2)2-[3’-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸3)N-{4′-[2-(2，5-二氟芐基氨基甲?；?苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺4)N-{4′-[2(芐基甲基氨基甲酰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺5)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸甲酯6)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸7)2-(甲基-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}氨基)苯甲酸甲酯8)2-(甲基-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}氨基)苯甲酸9)N-(3-甲基丁基)-2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酰胺10)N-甲基-N-{4′-[2-(5-丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}辛酰胺11)N-甲基-N-{4′-[2-(1H-四唑-5-基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}辛酰胺12)3-[3′({(6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸乙酯13)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸14)3-(3′-{[(6-羥基萘-2-羰基)甲基氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸乙酯15)3-(3′-{[(6-羥基萘-2-羰基)甲基氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸16)N-甲基-N-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺17)N-甲基-N-{4′[3-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺18)N-甲基-N-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-羥基萘-2-甲酰胺19)N-甲基-N-{4′[3-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-羥基萘-2-甲酰胺20)3-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸21)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氧基}苯甲酸乙酯22)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氧基}苯甲酸23)2-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸24)2-{[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]甲基氨基}苯甲酸25)2-(3′-{[甲基(喹喔啉-6-羰基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸26)2-(3′-{[(2-1H-苯并咪唑-2-基乙?；?甲基氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸27)2-[3′-(1-甲基-3-噻吩-3-基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸28)2-[3′-(3-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-1-甲基脲基聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸29)1-甲基-1-{4′-[3-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基}-3-萘-2-基-脲30)N-甲基-3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]-N-苯乙基苯甲酰胺31)3-{甲基-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)聯(lián)苯基-4-基]氨基}苯甲酸32)3-(3′-{[甲基(喹喔啉-6-羰基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸異丁基酯33)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基甲基]苯甲酸34)2-{3′[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基硫基}苯甲酸35)2-[3′-(3-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基氧基]苯甲酸36)3-(3′-{[甲基(喹喔啉-6-羰基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氧基)苯甲酸2-嗎啉-4-基乙基酯37)N-{4′[3-(2-二甲基氨基乙基氨基甲?；?苯氧基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧基)萘-2-甲酰胺38)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸39)3-{3′-[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-基氧基羰基甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸40)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸41)3-庚基-1-甲基-1-{4′-[2-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基}-脲42)3-庚基-1-甲基-1-(4′-{甲基-[2-(嗎啉-4-羰基)苯基]氨基}聯(lián)苯基-3-基)脲
43)3-庚基-1-甲基-1-(4′-{甲基-[2-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基]氨基}聯(lián)苯基-3-基)脲44)3-庚基-1-甲基-1-{4′-[2-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基}脲45)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基硫基]苯甲酸46)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基甲基]苯甲酸47)2-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸48)1-甲基-1-{4′-[2-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基}-3-戊基脲49)2-[3′-(3-庚基-1-甲基硫脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸50)3-庚基-1-甲基-1-{4′-[2-(5-丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基}脲51)3-庚基-1-甲基-1-{4′-[2-(1H-四唑-5-基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基}脲52)2-{3′-[(己酰基甲基氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸53)N-甲基-N-{4′-[2-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}己酰胺54)2-(3′-{[甲基-(5-氧代己?；?氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸55)2-(3′-{[甲基-(4-甲基氨基丁?；?氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸56)2-[3′-({[3-(N′，N′-二甲基-肼基羰基)丙?；鵠甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸57)2-[3′(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]-N-羥基苯甲酰胺58)2-[3-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸59)2-[3-氟-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸60)2-[2-氟-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸
61)2-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸62)N-甲基-N-{4′-[3-(2-哌啶-1-基乙基氨基甲?；?苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺63)N-甲基-N-{4′-[3-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲?；?苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺64)N-甲基-N-{4′-[2-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺65)N-甲基-N-{4′-[2-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺66)2-(3′-{[(6-羥基萘-2-羰基)甲基氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸67)2-[3′-(3-己基-1-甲基硫脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸68)2-{3′-[(甲基辛硫酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸69)2-{4′-氟-3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸70)2-{2′-氟-5′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸71)3-庚基-1-甲基-1-{4′-[2-(吡唑-1-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基}脲72)2-(3′-{[甲基-(1，4，5，6-四氫環(huán)戊二烯并吡唑-3-羰基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸73)2-(3′-{[甲基-(2-甲基噻唑烷-4-羰基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸74)2-[3′-({[甲基-[2-(3-甲基苯甲酰氨基)乙?；鵠氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸75)2-(3′-{[甲基-(3-苯基丙?；?氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸76)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}-N-(2-嗎啉-4-基乙基)苯甲酰胺77)2-(3′-{[(9H-芴-9-基甲氧羰基)甲基氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸78)N-甲基-N-{4′-[2-(4-甲基咪唑-1-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}辛酰基甲酰胺79)1-[4′-(2-苯甲?；交被?聯(lián)苯基-3-基]-3-庚基-1-甲基脲80)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-1-基苯甲酰胺81)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺依照本發(fā)明，式(I)化合物更特別優(yōu)選的是那些具有至少一種以下特征的化合物-R1代表式(b)的基團(tuán)，其中R5優(yōu)選為羥基、雜環(huán)基或NR′R″；-A代表結(jié)構(gòu)-CH2N(R10)-CO-或-N(R10)-CO-(D)r-的連接且r＝0或1；-R3代表烷基、芳基或雜芳基；-X代表氧原子或基團(tuán)NR9，其中R9優(yōu)選為氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷基。
依照本發(fā)明一個(gè)特別的實(shí)施方案，式(I)化合物為這樣化合物-R1代表式(b)的基團(tuán)，其中R5為羥基；-A代表結(jié)構(gòu)-N(R10)-CO-(D)r-的連接且r＝1和D＝NR11；-R3代表含有1-12個(gè)碳原子的烷基；-X代表基團(tuán)NR9。
依照本發(fā)明另一個(gè)特別的實(shí)施方案，式(I)化合物為這樣化合物-R1代表式(b)的基團(tuán)，其中R5為雜環(huán)基或NR′R″；-A代表結(jié)構(gòu)-N(R10)-CO-(D)r-的連接且r＝1和D＝NR11；-R3代表含有1-12個(gè)碳原子的烷基；
-X代表基團(tuán)NR9。
以下給出

圖1、2和3的制備通式7到12、20到24和30到34的化合物的總體描述。
圖1中描述的反應(yīng)流程為獲得X對(duì)應(yīng)NR9的衍生物的通用流程。
中間體2由硼酸1(依照獲得硼酸的標(biāo)準(zhǔn)方法來獲得，以任選保護(hù)的N-烷基-3-溴苯胺或3-溴苯甲醛為原料)和4-碘溴苯之間Suzuki偶合來獲得，例如，用四(三苯基膦)合鈀催化。
當(dāng)R′＝CHO時(shí)，化合物2經(jīng)與胺HNR10氨化還原反應(yīng)，得到化合物4。
化合物5和6經(jīng)與異氰酸酯R3-N＝C＝O加成或與酸或酰鹵縮合、胺脫保護(hù)(如需要)后獲得。
中間體7經(jīng)以下方法制備在基于鈀的催化劑(例如醋酸鈀(II)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0))存在下，配體分子(例如rac-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)二萘BINAP)和堿(叔丁醇鈉或碳酸銫)在甲苯中于100℃進(jìn)行Buchwald反應(yīng)，接著進(jìn)行皂化反應(yīng)。
雜環(huán)化合物9和10經(jīng)合成雜環(huán)化合物的標(biāo)準(zhǔn)方法來合成，當(dāng)為化合物10(R4＝正丙基)的情況，例如在三氯氧磷存在下，加熱至105℃，丁酰肼縮合并環(huán)化。
酯11可例如經(jīng)由與醇HO(CH2)nR6酯化來制備。
化合物12經(jīng)由與脂族或環(huán)狀HNR′R″類胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng)來獲得。
對(duì)于對(duì)應(yīng)通式且X＝O的化合物的制備，反應(yīng)流程于圖2中描述。
中間體18可依照兩條路線來獲得-經(jīng)由化合物15和預(yù)先制備好的4-羥基苯基硼酸之間進(jìn)行Suzuki反應(yīng)。如圖1中所描述，化合物15經(jīng)由化合物13和14與異氰酸酯R3-N＝C＝O加成或與酸或酰鹵縮合獲得，或-經(jīng)由預(yù)先由硼酸1和保護(hù)的4-溴苯酚之間的Suzuki反應(yīng)、接著與酸或酰鹵縮合或與異氰酸酯R3-N＝C＝O加成獲得的化合物17的脫保護(hù)反應(yīng)。
化合物18經(jīng)由在堿(例如碳酸鉀)存在下，在極性溶劑(二甲基乙酰胺)中與氟衍生物19進(jìn)行偶合反應(yīng)，接著皂化反應(yīng)得到化合物20。
化合物21到24依照用于獲得衍生物9到12的標(biāo)準(zhǔn)方法來獲得。
通式中X＝S或CH2的化合物的制備見圖3描述。
中間體25經(jīng)由在還原劑(例如硼氫化鈉)和基于鎳的催化劑(NiBr2bipy)存在下，衍生物5或6(它們的合成在圖1中描述)和可買到的巰基苯甲酸甲酯之間進(jìn)行偶合反應(yīng)來獲得。
化合物26由化合物15(在圖2中描述)和4-甲?；交鹚嶂g進(jìn)行Suzuki偶合來獲得。
在甲醇中經(jīng)由四氫硼鈉(sodium tetraborohydride)將醛官能團(tuán)還原成醇，從而獲得中間體27。
衍生物28由化合物27例如在三苯基膦存在下以四溴化碳進(jìn)行溴化來制備。
在乙二醇二甲醚中，以四(三苯基膦)合鈀催化，衍生物28和可買到的甲氧羰基苯酚硼酸之間進(jìn)行Suzuki反應(yīng)得到化合物29。
化合物25和29的皂化反應(yīng)可制備通式30的衍生物?；衔?1到34的制備依照衍生物9到12所描述的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。
本發(fā)明化合物顯示出對(duì)PPAR型受體的調(diào)節(jié)性質(zhì)。對(duì)PPARα、δ和γ受體的活性在反式激活實(shí)驗(yàn)中測(cè)定并由離解常數(shù)Kdapp(表觀)來定量，如實(shí)施例23中所描述。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物具有的離解常數(shù)Kdapp小于或等于1000nM，且最好小于或等于500nM。
優(yōu)選所述化合物為特定的PPARγ型受體的調(diào)節(jié)劑，即它們?cè)趯?duì)PPARα和PPARδ受體的Kdapp和對(duì)PPARγ受體的Kdapp之間具有大于或等于10的比例。更優(yōu)選該比例PPARγ/PPARα或PPARγ/PPARδ大于或等于50，且最好大于或等于100。
本發(fā)明的一個(gè)主題也為作為藥品的如上所描述的式(I)化合物。
本發(fā)明的一個(gè)主題為式(I)化合物在制備用于調(diào)節(jié)和/或恢復(fù)皮膚脂質(zhì)代謝的組合物中的用途。
本發(fā)明化合物特別適用于以下治療領(lǐng)域1)用于治療涉及分化和增殖的角質(zhì)化障礙相關(guān)性皮膚病，特別是用于治療普通粉刺、黑頭粉刺、多形體、紅斑痤瘡、結(jié)囊性痤瘡、聚合性痤瘡、老年痤瘡和繼發(fā)性痤瘡，例如日光性、藥源性或職業(yè)性痤瘡，2)用于治療其它類型的角質(zhì)化障礙，特別是魚鱗病、魚鱗病型病癥、毛囊角化病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑型病癥和皮膚或粘膜(口腔)蘚，3)治療具炎性免疫-變應(yīng)性成分的伴隨或無細(xì)胞增殖障礙的其它皮膚病，特別是所有類型的銀屑病，皮膚、粘膜或指甲銀屑病，甚至是銀屑病性關(guān)節(jié)炎，或者皮膚特應(yīng)癥(atopy)例如濕疹或呼吸性特應(yīng)癥或牙齦肥大，4)用于治療所有由病毒或非病毒引起的良性或惡性皮膚或表皮增殖，例如尋常疣、扁平疣和疣狀表皮發(fā)育不良、口腔或茂盛性乳頭狀瘤病、T淋巴瘤和可由紫外光誘發(fā)的增殖，特別是基底細(xì)胞和棘細(xì)胞上皮瘤的情況，也可為任何癌前期皮膚損傷例如角化棘皮瘤，5)用于治療例如免疫性皮炎的其它皮膚病，如紅斑狼瘡、大皰免疫性疾病和膠原性疾病，例如硬皮病，6)治療具免疫成分的皮膚病或全身性疾病，7)治療由于暴露于紫外線輻射導(dǎo)致的皮膚病，也用于修復(fù)或抗光誘發(fā)或隨年齡老化的皮膚老化，或用于減輕光化性角化病和色素沉著，或任何與年齡性或光化性老化相關(guān)的病變，例如干燥病，8)用于抗皮脂功能性障礙，例如痤瘡的皮脂過溢或單純皮脂溢或脂溢性皮炎，9)用于預(yù)防或治療瘢痕形成疾病或用于預(yù)防或修復(fù)牽張斑，10)治療色素沉著疾病，例如色素沉著過度、黑斑病、色素沉著不足或白斑病，11)治療脂質(zhì)代謝疾病，例如肥胖癥、高脂血癥(hyperlipidaemia)、非-胰島素依賴性糖尿病或綜合征X，12)治療炎性疾病例如關(guān)節(jié)炎，13)治療或預(yù)防癌性或癌前期病癥，14)預(yù)防或治療各種病因的脫發(fā)，特別是由化療或輻射引起的脫發(fā)，15)治療免疫系統(tǒng)疾病，例如哮喘、I型糖尿病、多發(fā)性硬化或免疫系統(tǒng)的其它選擇性機(jī)能障礙，或16)治療心血管系統(tǒng)疾病，例如動(dòng)脈硬化或高血壓。
本發(fā)明的主題也為包含生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中的至少一種如上所定義的式(I)化合物的藥用或化妝品組合物。
本發(fā)明的組合物可經(jīng)口、經(jīng)腸、腸胃外、局部或經(jīng)眼給予。藥用組合物優(yōu)選以適用于局部應(yīng)用的形式包裝。
經(jīng)由口服途徑的組合物，更具體地講為藥用組合物，可為以下形式片劑、凝膠劑膠囊劑、糖包衣片劑、糖漿劑、混懸劑、溶液劑、散劑、顆粒劑、乳劑或控釋的脂質(zhì)或聚合物囊泡或納米球或微球。經(jīng)由腸胃外途徑的組合物可為用于輸注或注射的溶液劑或混懸劑形式。
本發(fā)明化合物通常給予的日劑量按體重計(jì)為大約0.001mg/kg到100mg/kg，分1-3個(gè)劑量給藥。
全身性使用的化合物相對(duì)于組合物重量，濃度通常為0.001％-10％重量，優(yōu)選為0.01％-1％重量。
經(jīng)由局部途徑的本發(fā)明藥用組合物將更特別用于治療皮膚和粘膜，且可為以下形式軟膏劑、乳膏劑、乳劑、油膏劑、散劑、浸漬墊劑、合成洗滌劑、溶液劑、凝膠劑、噴霧劑、泡沫劑、混懸劑、貼劑、洗劑、洗發(fā)劑或洗滌基質(zhì)。它也可為控釋的脂質(zhì)或聚合物囊泡混懸劑或納米球或微球或聚合物貼劑和水凝膠形式。此局部-途徑的組合物可為無水形式、水溶液形式或乳劑形式。
局部性使用的化合物相對(duì)于組合物總重量，通常濃度為0.001％-10％重量，優(yōu)選為0.01％-1％重量。
本發(fā)明的式(I)化合物也發(fā)現(xiàn)可應(yīng)用于化妝品領(lǐng)域，特別是身體和頭發(fā)衛(wèi)生領(lǐng)域，且更特別用于調(diào)節(jié)和/或恢復(fù)皮膚脂質(zhì)代謝。
因而本發(fā)明的主題也為包含在生理學(xué)上可接受的載體中的至少一種式(I)化合物的組合物用于身體或頭發(fā)衛(wèi)生的化妝品用途。
本發(fā)明的化妝品組合物含有在化妝品可接受的載體中的至少一種式(I)化合物或其光學(xué)或幾何異構(gòu)體或它們的鹽，通?？蔀橐韵滦问礁鄤?、乳劑、洗劑、凝膠劑、脂質(zhì)或聚合物囊泡或納米球或微球的混懸劑、浸漬墊劑、溶液劑、噴霧劑、泡沫劑、貼劑、肥皂、洗發(fā)劑或洗滌基質(zhì)。
相對(duì)于組合物總重量，化妝品組合物中式(I)化合物的濃度為0.001％-3％重量。
如上所述的藥用和化妝品組合物也可含有惰性添加劑或者對(duì)于藥用組合物來說甚至有藥效活性的添加劑或這些添加劑的組合，且尤其是-潤濕劑；-增味劑；-防腐劑，例如對(duì)-羥基苯甲酸酯；-穩(wěn)定劑；-濕度調(diào)節(jié)劑；-pH調(diào)節(jié)劑；-滲透壓改性劑；-乳化劑；-UV-A和UV-B掩蔽劑；-抗氧化劑，例如α-生育酚、丁基羥基苯甲醚或丁基羥基甲苯、超氧化物歧化酶、泛醌醇或某些金屬螯合劑；-脫色劑，例如對(duì)苯二酚、壬二酸、咖啡酸或曲酸；
-潤膚劑；-增濕劑，例如甘油、PEG 400、硫代嗎啉酮及其衍生物或尿素；-抗皮脂溢或抗痤瘡劑，例如S-羧甲基半胱氨酸、S-苯甲基半胱胺、它們的鹽或它們的衍生物、或過氧化苯甲酰；-抗生素，例如紅霉素及其酯、新霉素、克林霉素及其酯和四環(huán)素；-抗真菌劑，例如酮康唑或聚亞甲基-4，5-異噻唑烷酮-3；-促進(jìn)頭發(fā)再生的試劑，例如米諾地爾(2，4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3-氧化物)及其衍生物，二氮嗪(7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物)和苯妥英(5，4-二苯基咪唑烷-2，4-二酮)；-非甾體抗炎劑；-類胡蘿卜素，且尤其是β-胡蘿卜素；-抗銀屑病藥物，例如蒽林及其衍生物；-二十-5，8，11，14-四炔酸和二十-5，8，11-三炔酸及它們的酯和酰胺；-類維生素A，即RAR或RXR受體配體，它們可以是天然的或合成的；-皮質(zhì)類固醇或雌激素；-α-羥基酸和α-酮酸或它們的衍生物，例如乳酸、蘋果酸、枸櫞酸、乙醇酸、扁桃酸、酒石酸、甘油酸或抗壞血酸，以及它們的鹽、酰胺或酯，或β-羥基酸或其衍生物，例如水楊酸及其鹽、酰胺或酯；-離子通道阻斷劑，例如鉀通道阻斷劑；-或可選擇地，更尤其是對(duì)于藥用組合物，與已知的干擾免疫系統(tǒng)的藥物(例如環(huán)孢菌素、FK 506、糖皮質(zhì)激素、單克隆抗體、細(xì)胞因子或生長因子等)聯(lián)合。
當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員將仔細(xì)選擇任選化合物加到這些組合物中，這樣與本發(fā)明本質(zhì)上相關(guān)的有利特性不會(huì)或者實(shí)質(zhì)上不會(huì)由進(jìn)行的加入產(chǎn)生不利影響。
現(xiàn)在將通過舉例說明且非限定性給出一些本發(fā)明式(I)活性化合物的制備實(shí)施例，和這些化合物的生物活性結(jié)果以及基于其化合物的各種具體制劑。
實(shí)施例12-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基-氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸甲酯(a)4′-溴聯(lián)苯基-3-甲醛將89ml(180mmol)的2M碳酸鉀溶液加入到含有20g(71mmol)對(duì)-碘溴苯和14g(92mmol)3-甲?；脚鹚岬募妆饺芤褐?，接著加入4.1g(3.5mmol)四(三苯基膦)合鈀。該反應(yīng)介質(zhì)回流16小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水并用乙酸乙酯萃取有機(jī)產(chǎn)物。蒸發(fā)掉溶劑，獲得的殘?jiān)枚趸枰?9/1庚烷/乙酸乙酯混合物層析來純化。以33％的得率分離得到6.2g(23.6mmol)所要的醛，為橙色固體。
(b)(4′-溴聯(lián)苯基-3-基甲基)甲基胺鹽酸鹽將4.5g(66.2mmol)甲基胺鹽酸鹽加入到含有6.2g(23.6mmol)4′-溴聯(lián)苯基-3-甲醛的95ml甲醇溶液中。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，分幾份加入2.3g(37mmol)氰基硼氫化鈉。將反應(yīng)介質(zhì)攪拌16小時(shí)并加入水。用乙酸乙酯萃取有機(jī)產(chǎn)物。蒸發(fā)掉溶劑后，粗品用二氧化硅柱層析純化，以95/5庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫。分離得到1.3g對(duì)應(yīng)所需胺的白色固體。通過溶解于乙醚后接著加入氯化氫的異丙醇溶液，獲得胺鹽酸鹽沉淀。通過過濾，以14％得率獲得1.0g(3.3mmol)鹽酸鹽。
(c)6-(2-甲氧乙氧甲氧基)-2-萘甲酸-6-羥基萘-2-甲酸甲酯將15.7g(83.4mmol)6-羥基-2-萘甲酸溶液于160ml甲醇和8ml濃硫酸的混合物中回流8小時(shí)。冷卻后，產(chǎn)物沉淀析出。過濾并用異丙醚洗滌后，以84％的得率以米色固體形式獲得14.1g 6-羥基萘-2-甲酸甲酯。
-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酸甲酯將3.3g(83mmol)60％氫化鈉的油分幾份加入到14g(69mmol)6-羥基萘-2-甲酸甲酯的180ml四氫呋喃和二甲基甲酰胺的等體積混合物的溶液中。氣體產(chǎn)生停止后，滴加入8.7ml(76mmol)的甲氧乙氧甲基氯化物。將反應(yīng)介質(zhì)于室溫?cái)嚢?小時(shí)，浸入到冰水中并用乙醚萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。獲得的殘?jiān)枚趸柚鶎游黾兓?0/20庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫。以85％得率以無色油狀物形式獲得17g 6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酸甲酯。
-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)-2-萘甲酸將12.9g(325mmol)的粒狀氫氧化鈉加入到16.9g(58mmol)6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酸甲酯的200ml四氫呋喃、20ml甲醇和幾滴水的溶液中，并將反應(yīng)介質(zhì)于室溫?cái)嚢?小時(shí)。接下來，加入1N鹽酸水溶液直至pH＝2，并用乙酸乙酯萃取反應(yīng)介質(zhì)，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。獲得的殘?jiān)酶橄礈觳⑦^濾。以92％得率以白色固體形式獲得14.9g 6-(2-甲氧乙氧甲氧基)-2-萘甲酸。
熔點(diǎn)110℃。
(d)N-(4′-溴聯(lián)苯基-3-基甲基)-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺將1.1ml(8.0mmol)三乙胺和540mg(4.0mmol)1-羥基苯并三唑加入到含有1g(3.6mmol)(4′-溴聯(lián)苯基-3-基甲基)甲基胺鹽酸鹽的10ml二氯甲烷溶液中。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入1g(3.6mmol)6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘甲酸，接著加入760mg(4.0mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)。將反應(yīng)介質(zhì)于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。蒸發(fā)掉溶劑后，粗品用二氧化硅柱層析純化，以7/3庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫。以99％得率分離得到1.72g(3.6mmol)所要的酰胺。
(e)2-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸甲酯將1.7g(3.2mmol)N-(4′-溴聯(lián)苯基-3-基甲基)-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺、22mg(9.80mmol)乙酸鈀、0.6ml(4.45mmol)鄰氨基苯甲酸甲酯和1.45g(4.45mmol)碳酸銫依次加入到含有79mg(0.13mmol)的2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(BINAP)的20ml甲苯溶液中。將反應(yīng)混合物于100℃加熱8小時(shí)，然后冷卻，用乙酸乙酯萃取并用飽和氯化鈉溶液洗滌。靜置分層后分離出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。獲得的殘?jiān)枚趸柚鶎游黾兓?，以庚?乙酸乙酯混合物(60/40)洗脫。蒸發(fā)掉溶劑后，以83％得率以淡黃色粉末形式，獲得1.6g 2-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸甲酯。
熔點(diǎn)80℃。
實(shí)施例22-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸將80mg(2mmol)氫氧化鈉加入到0.8g(1.3mmol)的2-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸甲酯的8ml四氫呋喃、0.8ml甲醇和幾滴水的溶液中。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，反應(yīng)介質(zhì)用乙酸乙酯稀釋，用1N的鹽酸溶液洗滌，用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。獲得的殘?jiān)枚趸柚鶎游黾兓?0/30庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫，然后在庚烷中研磨。以黃色粉末的形式獲得390mg(50％)2-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸。
熔點(diǎn)72℃。
實(shí)施例3N-{4′-[2-(2，5-二氟芐基氨基甲酰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺將19mg(50.0μmol)六氟磷酸酯鄰-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)、49mg(68.0μmol)PS-碳二亞胺樹脂和0.4ml(31μmol)的44.3mg 2，5-二氟芐胺的4ml二氯甲烷溶液依次加入到含有20mg(33.8μmol)2-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸(實(shí)施例2)的0.4ml二甲基甲酰胺溶液中。攪拌3小時(shí)30分鐘后，將反應(yīng)介質(zhì)過濾并蒸發(fā)掉溶劑。反應(yīng)產(chǎn)物粗品溶于1.5ml二氯甲烷和0.4ml二甲基甲酰胺中，并加入100mg(274μmol)MP-碳酸酯樹脂。攪拌5小時(shí)后，過濾掉樹脂并蒸發(fā)掉溶劑。獲得的殘?jiān)枚趸柚鶎游黾兓?，?/1庚烷/乙酸乙酯混合物、接著提高極性到2/3洗脫。獲得15.2mg(63％)N-{4′-[2-(2，5-二氟芐基氨基甲?；?苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺。
HPLC Hypersil Thermoquest，Hypurity Elite C18，5微米，2.1×150mm，流動(dòng)相A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速0.5ml/min，梯度0min35％B，25min5％B，30min.5％B，流速0.5ml/min，保留時(shí)間19.6min，純度97％，MS(ESI)m/z 716.3(M+H)+。
實(shí)施例4N-{4′-[2-芐基甲基氨基甲酰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺以與實(shí)施例3相似的方法，以20mg(33.8μmol)2-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸(實(shí)施例2)和0.4ml(31μmol)的37.5mgN-甲基芐胺的4ml DCM溶液為起始原料，獲得13.1mg(56％)N-{4′-[2-芐基甲基氨基甲?；?苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺。
HPLC Hypersil Thermoquest Hypurity Elite C18，5微米，2.1×150mm，流動(dòng)相A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速0.5ml/min，梯度0min35％B，25min5％B，30min，5％B，流速0.5ml/min，保留時(shí)間19.0min，純度97.6％，MS(ESI)m/z 694.3(M+H)+。
實(shí)施例52-{3-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸甲酯(a)N-(4′溴聯(lián)苯基-3-基甲基)-N-甲基辛?；０穼?.2ml(7.0mmol)辛酰氯于室溫滴加到2g(6.4mmol)(4′-溴聯(lián)苯基-3-基甲基)甲基胺鹽酸鹽，如在實(shí)施例1b中所描述那樣獲得)的25ml四氫呋喃和2.7ml(19.2mmol)三乙胺溶液中。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)介質(zhì)浸入到水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。獲得的殘?jiān)枚趸柚鶎游黾兓?，?0/20庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫。獲得1.7g(66％)N-(4′-溴聯(lián)苯基-3-基甲基)-N-甲基辛?；０贰?br> (b)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸甲酯將19mg(8.4mmol)乙酸鈀加入到含有78mg(0.13mmol)BINAP的2ml甲苯溶液中，接著依次加入1.7g(4.2mmol)N-(4′-溴聯(lián)苯基-3-基甲基)-N-甲基辛?；０贰?5ml甲苯、0.65ml(5mmol)鄰氨基苯甲酸甲酯和0.56g(5.9mmol)的叔丁醇鈉。將該反應(yīng)混合物于90℃加熱24小時(shí)。將78mg(8.4mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Pd2dba3)、78mg(0.13mmol)BINAP和1.9g(5.9mmol)碳酸銫加入，然后將反應(yīng)介質(zhì)再加熱24小時(shí)。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)介質(zhì)，用水洗滌并以1N鹽酸溶液酸化至pH6-7。靜置分層后分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。獲得的殘?jiān)枚趸柚鶎游黾兓?，以庚?乙酸乙酯混合物(80/20)洗脫。蒸去溶劑后，以50％得率以黃色油狀物形式，獲得1.0g的2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸甲酯。
1H NMR(δCDCl3)0.6(m，3H)；1.25-1.35(m，8H)；1.68(m，2H)；2.95和2.99(2s，3H)；3.91(s，3H)；4.60和4.66(2s，2H)；6.75(m，1H)；7.15-7.60(m，9H)；7.98(d，J＝9Hz，1H)；9.54(m，1H).
實(shí)施例62-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸將320mg(0.7mmol)的如在實(shí)施例5中描述那樣獲得的2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸甲酯置于5ml四氫呋喃、1ml的甲醇和幾滴水中。加入135mg(3.4mmol)氫氧化鈉并將反應(yīng)介質(zhì)于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)介質(zhì)，以1N鹽酸溶液酸化至pH6并用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。獲得的殘?jiān)枚趸柚鶎游黾兓?，以庚?乙酸乙酯混合物(70/30)洗脫。以65％得率以黃色固體形式，獲得200mg的2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸。
1H NMR(δCDCl3)0.79(m，3H)；1.17-1.27(m，8H)；1.66(q，J＝14Hz，2H)；2.36(t，J＝16Hz，2H)；2.90和2.94(2s，3H)；4.45-4.61(2s，2H)；6.7(m，1H)；7.18-7.50(m，10H)；7.99(dd，J＝8Hz和J＝1.5Hz，1H)；9.42(s，1H).
熔點(diǎn)45℃。
實(shí)施例72-(甲基-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}氨基)苯甲酸甲酯將52mg(1.3mmol)氫化鈉加入到270mg(0.6mmol)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸(如在實(shí)施例6中所描述那樣制備)的5ml二甲基甲酰胺溶液中，接著加入2.5ml碘甲烷。于100℃加熱12小時(shí)后，冷卻介質(zhì)，浸入到水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。獲得的殘?jiān)枚趸柚鶎游黾兓?，?0/20庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫。以72％得率、以黃色油狀物形式，獲得210mg 2-(甲基-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}氨基)苯甲酸甲酯。
HPLC Hypersil Thermoquest Hypurity Elite C18，5微米，2.1×150mm，流動(dòng)相A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速0.5ml/min，梯度0min35％B，25min5％B，30min.5％B，流速0.5ml/min，保留時(shí)間21.8min，純度96％，MS(ESI)m/z 487.2(M+H)+實(shí)施例82-(甲基-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}氨基)苯甲酸將190mg(0.4mmol)2-(甲基-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}氨基)苯甲酸甲酯置于2ml四氫呋喃、0.2ml甲醇和幾滴水中，加入24mg(0.6mmol)氫氧化鈉并將反應(yīng)介質(zhì)于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。然后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)介質(zhì)，以1N鹽酸溶液酸化至pH5并用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。獲得的殘?jiān)枚趸柚鶎游黾兓?，?0/20庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫。
以84％得率以黃色油狀物形式，獲得155mg 2-(甲基-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}氨基)苯甲酸。HPLC Hypersil ThermoquestHypurity Elite C18，5微米，2.1×150mm，流動(dòng)相A(CH3CN/0.1V/VHCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速0.5ml/min，梯度0min35％B，25min5％B，30min.5％B，流速0.5ml/min，保留時(shí)間18.8min，純度97％，MS(ESI)m/z 473.4(M+H)+實(shí)施例9N-(3-甲基丁基)-2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酰胺將95mg(1.1mmol)3-甲基丁胺和160mg(1.2mmol)1-羥基苯并三唑依次加入到500mg(1.1mmol)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸(實(shí)施例6)的15ml二氯甲烷溶液。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至0℃并分幾份加入230mg(1.2mmol)EDCI。將反應(yīng)介質(zhì)從0℃到室溫?cái)嚢?小時(shí)，以乙酸乙酯稀釋，用水洗滌并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。獲得的殘?jiān)枚趸柚鶎游黾兓?，以庚?乙酸乙酯混合物(80/20)洗脫。以93％得率、以黃色油狀物形式，獲得530mg N-(3-甲基丁基)-2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酰胺。
HPLC Hypersil Thermoquest Hypurity Elite C18，5微米，2.1×150mm，流動(dòng)相A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速0.5ml/min，梯度0min35％B，25min5％B，30min.5％B，流速0.5ml/min，保留時(shí)間22.8min，純度99％，MS(ESI)m/z 526.3(M+H)+實(shí)施例10N-甲基-N-{4′-[2-(5-丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}辛酰基酰胺(a)N-甲基-N-[4′-(2-肼基羰基苯基氨基)聯(lián)苯基-3-基甲基]辛?；０穼?.16ml(1.4mmol)4-甲基嗎啉和0.2ml(1.5mmol)氯甲酸異丁酯依次加入到500mg(1.1mmol)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸(實(shí)施例6)的15ml四氫呋喃溶液中，冷卻至0℃。反應(yīng)介質(zhì)于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾除去沉淀物并將濾液收集到5.5ml 1M肼的四氫呋喃溶液中，冷卻至0℃。從0℃到室溫?cái)嚢?小時(shí)后，反應(yīng)介質(zhì)以乙酸乙酯稀釋并依次用飽和氯化銨溶液、氯化鈉洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。獲得的殘?jiān)枚趸柚鶎游黾兓?0/40庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫。以52％得率獲得390mg N-甲基-N-[4′-(2-肼基羰基苯基氨基)聯(lián)苯基-3-基甲基]辛?；０?。
(b)N-甲基-N-{4′-[2-(5-丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}辛?；０穼?.36ml(2.2mmol)的原丁酸三甲酯和9.6μl(0.15mmol)甲磺酸加入到350mg(0.74mmol)N-甲基-N-[4′-(2-肼基羰基苯基氨基)聯(lián)苯基-3-基甲基]辛酰基酰胺的10ml二噁烷溶液中，然后將該混合物于105℃加熱1小時(shí)。冷卻后，該介質(zhì)以乙酸乙酯稀釋，然后依次用飽和碳酸氫鈉溶液、氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。獲得的殘?jiān)枚趸柚鶎游黾兓?，?0/30庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫。以70％得率、以橙色油狀物形式，獲得270mg N-甲基-N-{4′-[2-(5-丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}辛?；０贰?br> HPLC Hypersil Thermoquest Hypurity Elite C18，5微米，2.1×150mm，流動(dòng)相A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速0.5ml/min，梯度0min35％B，25min5％B，30min.5％B，流速0.5ml/min，保留時(shí)間23.9min，純度97％，MS(ESI)m/z 525.4(M+H)+實(shí)施例11N-甲基-N-{4′-[2-(1H-四唑-5-基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}辛酰基酰胺(a)N-甲基-N-[4′-(2-氰基苯基氨基)聯(lián)苯基-3-基甲基]辛?；０芬耘c實(shí)施例1(e)相似的方法，以1.0g(2.5mmol)N-(4′-溴聯(lián)苯基-3-基甲基)-N-甲基辛?；０?如實(shí)施例5(a)那樣獲得)和0.4g(3.5mmol)氨基苯甲腈為起始原料，以96％得率獲得1.0g N-甲基-N-[4′-(2-氰基苯基氨基)聯(lián)苯基-3-基甲基]辛?；０?。
(b)N-甲基-N-{4′-[2-(1H-四唑-5-基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}辛?；０穼?30mg(1.7mmol)三乙胺鹽酸鹽和220mg(3.4mmol)疊氮化鈉加入到500mg(1.14mmol)N-甲基-N-[4′-(2-氰基苯基氨基)聯(lián)苯基-基甲基]辛酰基酰胺的5ml 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中。將反應(yīng)介質(zhì)于150℃加熱4小時(shí)。冷卻后，將1N鹽酸溶液加入到反應(yīng)介質(zhì)中至pH4，接著以乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。獲得的殘?jiān)枚趸柚鶎游黾兓?，?5/5二氯甲烷/甲醇混合物洗脫。以68％得率、以黃色油狀物形式，獲得369mg N-甲基-N-{4′-[2-(1H-四唑-5-基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}辛?；０?。
HPLC Hypersil Thermoquest Hypurity Elite C18，5微米，2.1×150mm，流動(dòng)相A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速0.5ml/min，梯度0min35％B，25min5％B，30min.5％B，流速0.5ml/min，保留時(shí)間19.6min，純度96％，MS(ESI)m/z 483.3(M+H)+實(shí)施例123-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸乙酯以與實(shí)施例1(e)相似的方法，以5.9g(11mmol)N-(4′-溴聯(lián)苯基-3-基甲基)-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺(如在實(shí)施例1(d)中所描述那樣制備)和2.5g(15.4mmol)3-氨基苯甲酸乙酯為起始原料，以90％得率、以米色固體形式，獲得6.8g 3-[3″({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸乙酯。
熔點(diǎn)85-86℃。
實(shí)施例133-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸將1.2ml(1.2mmol)1M的氫氧化鋰水溶液加入到500mg(0.8mmol)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸乙酯的10ml四氫呋喃和1ml甲醇的溶液中。于50℃加熱18小時(shí)后，反應(yīng)介質(zhì)以乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸溶液洗滌，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。獲得的殘?jiān)枚趸柚鶎游黾兓?，?0/40庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫。以60％得率、以黃色泡沫形式，獲得480mg 3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸。
熔點(diǎn)60℃。
實(shí)施例143-(3′-{[(6-羥基萘-2-羰基}甲基氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基苯甲酸乙酯將1ml濃硫酸加入到1.2g(1.9mmol)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸乙酯的10ml甲醇和10ml四氫呋喃溶液中。將反應(yīng)介質(zhì)于室溫?cái)嚢?小時(shí)，以乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。萃取后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。獲得的殘?jiān)枚趸柚鶎游黾兓?0/40庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫。以80％得率、以米色泡沫形式，獲得1g 3-(3′-{[(6-羥基萘-2-羰基)甲基氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸乙酯。
熔點(diǎn)90℃。
實(shí)施例153-(3′-{[(6-羥基萘-2-羰基)甲基氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸以與實(shí)施例13相似的方法，以820mg(1.5mmol)3-(3′-{[(6-羥基萘-2-羰基)甲基氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸乙酯和4.3ml(4.3mmol)1M的氫氧化鋰水溶液為起始原料，以78％的得率，以黃色泡沫的形式獲得770mg的3-(3′-{[(6-羥基萘-2-羰基)甲基氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸。
熔點(diǎn)105℃。
實(shí)施例16N-甲基-N-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺將0.18ml(1.3mmol)三乙胺、170mg(1.3mmol)1-羥基苯并三唑和0.14ml(1.2mmol)4-甲基哌啶依次加入到700mg(1.2mmol)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸的15ml二氯甲烷溶液中。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至0℃，然后加入250mg(1.3mmol)EDCI。從0℃到室溫?cái)嚢?小時(shí)后，反應(yīng)介質(zhì)用水洗滌并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。獲得的殘?jiān)枚趸柚鶎游黾兓?，?0/50庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫。以62％的得率，以黃色固體的形式獲得810mgN-甲基-N-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺。
熔點(diǎn)60℃。
實(shí)施例17N-甲基-N-{4′-[3-(嗎啉-3-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)奈-2-甲酰胺以與實(shí)施例16相似的方法，以650mg(1.1mmol)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸和0.1ml(1.1mmol)嗎啉為起始原料，以69％的得率，以白色泡沫的形式獲得720mg的N-甲基-N-{4′-[3-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺。
熔點(diǎn)68-70℃實(shí)施例18N-甲基-N-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-羥基萘-2-甲酰胺以與實(shí)施例14相似的方法，以150mg(0.22mmol)N-甲基-N-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺為起始原料，以100％的得率，以白色固體的形式獲得130mg N-甲基-N-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-羥基萘-2-甲酰胺。
熔點(diǎn)90℃
實(shí)施例19N-甲基-N-{4′-[3-嗎啉-4-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-羥基萘-2-甲酰胺以與實(shí)施例14相似的方法，以160mg(0.24mmol)N-甲基-N-{4′-[3-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基-甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺為起始原料，以86％的得率，以白色固體的形式獲得120mg N-甲基-N-{4′-[3-嗎啉-4-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-羥基萘-2-甲酰胺。
熔點(diǎn)92℃。
實(shí)施例203-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸(a)3-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸乙酯以與實(shí)施例1(e)相似的方法，以500mg(1.24mmol)N-(4′-溴聯(lián)苯基-3-基甲基)-N-甲基辛?；０?如在實(shí)施例5(a)中所描述那樣制備)和0.26ml(1.74mmol)3-氨基苯甲酸乙酯為起始原料，以95％的得率，以黃色油狀物的形式獲得570mg 3-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸乙酯。
(b)3-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸以與實(shí)施例2相似的方法，以500mg(1mmol)3-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸乙酯為起始原料，以83％的得率，以黃色泡沫的形式獲得390mg 3-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸。
熔點(diǎn)58℃。
實(shí)施例212-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氧基}苯甲酸乙酯(a)(3-溴芐基)氨基甲酸叔丁酯將40g(183mmol)二碳酸二叔丁酯分幾份于室溫加入到40.7g(183mmol)3-溴芐胺鹽酸鹽、26ml三乙胺(183mmol)和450ml二氯甲烷的混合物中。攪拌18小時(shí)后，將反應(yīng)介質(zhì)倒入到冰水中，并用二氯甲烷萃取。靜置分層后分離出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。以88％的得率獲得46g(3-溴芐基)氨基甲酸叔丁酯。
(b)(3-溴芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯將19g(475mmol)氫化鈉(60％，油中)分幾份加入到128g(447mmol)(3-溴芐基)氨基甲酸叔丁酯的800ml DMF溶液中，并將反應(yīng)介質(zhì)攪拌直至氣體停止產(chǎn)生。滴加入29.3ml(470mmol)碘甲烷并繼續(xù)攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)倒入到冰水中并用乙酸乙酯萃取。靜置分層后分離出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。以92％的得率獲得152.5g(3-溴芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。
(c)(4′-羥基聯(lián)苯基-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯將41.6ml(83.2mmol)2M的碳酸鉀水溶液滴加到10g(33mmol)(3-溴芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯和8.3g(60mmol)4-羥基-苯基硼酸的100ml乙二醇二甲醚的溶液中。將反應(yīng)介質(zhì)脫氣并加入1.9g(1.7mmol)四(三苯基膦)合鈀。于80℃加熱12小時(shí)后，將反應(yīng)介質(zhì)冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。獲得的殘?jiān)枚趸柚鶎游黾兓?0/20庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫。以68％的得率，以米色固體的形式獲得7g(4′-羥基聯(lián)苯基-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
熔點(diǎn)174℃。
(d)2-{3′-[(叔丁氧羰基甲基氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氧基}苯甲酸乙酯將2.15g(12.8mmol)2-氟苯甲酸乙酯和1.9g(14mmol)碳酸鉀依次加入到4g(12.8mmol)(4′-羥基聯(lián)苯基-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯的45ml二甲基乙酰胺溶液中。將反應(yīng)介質(zhì)回流48小時(shí)，冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。獲得的殘?jiān)枚趸柚鶎游黾兓?，?0/20庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫。以53％的得率，以無色油狀物的形式獲得3.1g 2-{3′-[(叔丁氧羰基甲基氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氧基}苯甲酸乙酯。
(e)2-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯基-4-基氧基)苯甲酸乙酯將3.1g(6.7mmol)2-{3′-[(叔丁氧羰基甲基氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氧基}苯甲酸乙酯置于50ml二氯甲烷和2.6ml三氟乙酸中。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)介質(zhì)濃縮，置于水中，用1N氫氧化鈉水溶液調(diào)到pH8，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。以95％的得率，以橙色油狀物的形式獲得2.3g 2-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯基-4-基氧基)苯甲酸乙酯。
(f)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氧基}苯甲酸乙酯以與實(shí)施例5(a)相似的方法，以2.3g(6.4mmol)2-(3′-甲基氨基甲基聯(lián)苯基-4-基氧基)苯甲酸乙酯和1.1ml(6.4mmol)辛酰氯為起始原料，以92％的得率，以無色油狀物的形式獲得2.9g 2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氧基}苯甲酸乙酯。
HPLC Hypersil Thermoquest Hypurity Elite C18，5微米，2.1×150mm，流動(dòng)相A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速0.5ml/min，梯度0min35％B，25min5％B，30min.5％B，流速0.5ml/min，保留時(shí)間21.5min，純度99％，MS(ESI)m/z 488.3(M+H)+實(shí)施例222-{3′-[甲基辛酰氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氧基}苯甲酸以與實(shí)施例8相似的方法，以1g(2mmol)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氧基}苯甲酸乙酯為起始原料，以85％的得率，以白色固體的形式獲得800mg 2-{3′-[甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氧基}苯甲酸。
熔點(diǎn)115℃。
實(shí)施例23-交叉-曲線(CROSSOVER-CURVE)PPAR反式激活實(shí)驗(yàn)在HeLN細(xì)胞中以激動(dòng)劑(活化劑)激活受體導(dǎo)致報(bào)導(dǎo)基因螢光素酶的表達(dá)，其在底物存在下發(fā)光。受體的調(diào)節(jié)作用通過在參照激動(dòng)劑存在下溫育細(xì)胞后產(chǎn)生的發(fā)光進(jìn)行定量來測(cè)定。配體從其位點(diǎn)置換激動(dòng)劑?；钚缘臏y(cè)定通過定量產(chǎn)生的光來進(jìn)行。這種測(cè)定法使得通過測(cè)定代表分子對(duì)受體的親合力的常數(shù)來確定本發(fā)明化合物的調(diào)節(jié)活性成為可能。由于該值會(huì)依賴于基礎(chǔ)活性和受體的表達(dá)而波動(dòng)，因此稱其為表觀Kd(KdApp，以nM計(jì))。
為了測(cè)定該常數(shù)，待測(cè)試產(chǎn)物對(duì)參照激動(dòng)劑的“交叉曲線”于96-孔板中進(jìn)行10個(gè)濃度的待測(cè)試產(chǎn)物加濃度0排在一行，且7個(gè)濃度的激動(dòng)劑加濃度0排在一列。這代表對(duì)于1種產(chǎn)物和1種受體的88個(gè)測(cè)量點(diǎn)。剩下的8個(gè)孔用于可重復(fù)性對(duì)照。
在每個(gè)孔中，細(xì)胞與一個(gè)濃度的待測(cè)試產(chǎn)物和一個(gè)濃度的參照激動(dòng)劑接觸，PPARα用2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]乙基}苯基硫基)-2-甲基-丙酸，PPARδ用{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲基硫基]苯氧基}乙酸，且PPARγ用5-{4-[2-(甲基吡啶-2-基氨基)乙氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮。也以同樣的產(chǎn)物對(duì)全部激動(dòng)劑對(duì)照進(jìn)行測(cè)定。
使用的HeLN細(xì)胞系為含有質(zhì)粒ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(報(bào)導(dǎo)基因)和PPAR(α、δ、γ)Gal-hPPAR的穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染子。這些細(xì)胞以每孔10 000個(gè)細(xì)胞的比率接種到96-孔板中的100μl沒有酚紅的DMEM培養(yǎng)基中，并補(bǔ)加10％的脫脂小牛血清。然后將板于37℃和7％CO2下溫育16小時(shí)。
待測(cè)試產(chǎn)物和參照配體的各稀釋液以每孔5μl的比率加入。然后將板于37℃和7％CO2下溫育18小時(shí)。翻轉(zhuǎn)除去培養(yǎng)基并將100μl 1∶1PBS/螢光素混合物加入到每個(gè)孔中。5分鐘后，板用螢光(luminescence)檢測(cè)器讀數(shù)。
這些交叉曲線使得測(cè)定參照配體在不同濃度待測(cè)試產(chǎn)物中的AC50值(50％激活時(shí)的濃度)成為可能。這些AC50值通過畫對(duì)應(yīng)Schild方程的直線用于計(jì)算Schild回歸(“受體藥理學(xué)中的定量”TerryP.Kenakin，Receptors and Channels，2001，7，371-385)，這使得可以獲得Kd app值(以nM計(jì))。
反式激活結(jié)果
n.a.指沒有激活這些結(jié)果顯示了化合物對(duì)PPARγ的親合力，且更具體地講與化合物對(duì)PPARα亞型或?qū)PARδ亞型的親合力比較，本發(fā)明化合物對(duì)PPARγ亞型的親合力的特異性。
實(shí)施例24-組合物在該實(shí)施例中舉例說明了基于本發(fā)明化合物的各種具體制劑。
A-口服途徑(a)0.2g片劑-實(shí)施例2化合物 0.001g-淀粉0.114g-磷酸二鈣0.020g-二氧化硅0.020g-乳糖0.030g-滑石粉 0.010g-硬脂酸鎂0.005g(b)可飲用的5ml安瓿混懸劑-實(shí)施例7化合物 0.001g-甘油0.500g-70％山梨醇 0.500g-糖精酸(saccharinate)鈉 0.010g-對(duì)-羥基苯甲酸甲酯 0.040g-調(diào)味劑 適量-純化水 足量5ml(c)0.8g片劑-實(shí)施例1化合物 0.500g-預(yù)膠化淀粉 0.100g-微晶纖維素 0.115g-乳糖0.075g-硬脂酸鎂0.010g
(d)可飲用10ml安瓿混懸劑-實(shí)施例1化合物 0.200g-甘油 1.000g-70％山梨醇 1.000g-糖精酸鈉 0.010g-對(duì)-羥基苯甲酸甲酯 0.080g-調(diào)味劑 適量-純化水 足量 10mlB-局部途徑(a)乳膏-實(shí)施例1化合物 0.020g-肉豆蔻酸異丙酯 81.700g-液態(tài)凡士林流體 9.100g-二氧化硅(″Aerosil 200″由Degussa銷售) 9.180g(b)乳膏-實(shí)施例2化合物 0.300g-白色凡士林codex 足量 100g(c)非離子油包水軟膏-實(shí)施例10的化合物 0.100g-羊毛脂醇、蠟和油的乳化混合物(″AnhydrousEucerin″由BDF銷售) 39.900g-對(duì)-羥基苯甲酸甲酯 0.075g-對(duì)-羥基苯甲酸丙酯 0.075g
-無菌軟化水 足量100g(d)洗劑-實(shí)施例9的化合物 0.100g-聚乙二醇(PEG 400)69.900g-95％乙醇 30.000g(e)疏水性乳膏-實(shí)施例13的化合物 0.300g-肉豆蔻酸異丙酯 36.400g-硅油(″Rhodorsil 47 V 300″由Rhone-Poulenc銷售) 36.400g-蜂蠟 13.600g-硅油(″Abil 300,000cst″由Goldschmidt銷售) 足量 100g(f)非離子水包油軟膏-實(shí)施例17的化合物 1.000g-十六烷醇 4.000g-甘油單硬脂酸酯 2.500g-PEG-50硬脂酸酯 2.500g-牛油果油 9.200g-丙二醇 2.000g-對(duì)-羥基苯甲酸甲酯0.075g-對(duì)-羥基苯甲酸丙酯0.075g-無菌軟化水 足量 100g
權(quán)利要求
1.對(duì)應(yīng)下式(I)的化合物、所述式(D化合物的光學(xué)和幾何異構(gòu)體以及它們的鹽 其中-R1代表下式基團(tuán) R4、R5、V、W和Y具有以下指定含義，-R2代表氫原子、鹵素原子、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、羥基、含有1-7個(gè)碳原子的烷氧基、聚醚基、硝基、或可任選被一個(gè)或多個(gè)含有1-12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；-R3代表-基團(tuán)-(CH2)t-(N-R15)u-(C(O，N))zR16，-含有1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基或9-芴基甲基；t、u、z、R15和R16具有以下指定含義，-R4代表氫原子、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；-R5代表-基團(tuán)O-(CH2)n-R6-基團(tuán)NR′-(CH2)n-R14-羥基、含有1-7個(gè)碳原子的烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，-基團(tuán) R6、R14、R′、R″和n具有以下含義，-R′代表氫原子、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、羥基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；-R″代表氫原子、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基或基團(tuán)-(CH2)n-R6；R6和n具有以下含義，-R6代表芳基、芳烷基、雜芳基；雜環(huán)基、基團(tuán)NH-CO-R7、基團(tuán)NH-CO-O-R7或基團(tuán)N-R7R8；R7和R8具有以下含義，-n可取值1、2或3；-R7代表氫原子、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；-R8代表氫原子或含有1-3個(gè)碳原子的烷基；-X代表氧原子或硫原子、或亞甲基(CH2)或NR9基團(tuán)；-R9代表氫原子、含有1-12個(gè)碳原子的烷基或芳烷基；-A代表具有以下結(jié)構(gòu)的連接a)-(CH2)m-(N-R10)p-(CO)q-(D)r-b)-(CH2)m-(N-R10)p-(CS)q-(D)r-D、r、q、p和m具有以下指定含義，R10具有以下指定含義，-D代表氧或硫原子、基團(tuán)NR11或CH2基團(tuán)；R11具有以下指定含義，-m、p、q和r可相同或不同，可取值0或1；-R10和R11可相同或不同，且代表氫原子或含有1-12個(gè)碳原子的烷基；-V代表氧、硫或氮原子，氮原子連接氫原子或烷基；-W代表氮原子或基團(tuán)C-R12；R12具有以下指定含義，-Y代表氮原子或碳原子；-R12代表氫原子、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；-R13代表氫或鹵素原子；-R14代表雜環(huán)基；-R15代表氫原子、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；t、u和z可相同或不同，可取0-4的值；-R16代表氫原子、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、基團(tuán)NHCOR7、基團(tuán)NHCOOR7或基團(tuán)NR7R8；R7和R8具有以上指定含義，且當(dāng)m代表0時(shí)，q代表1且R10代表含有1-12個(gè)碳原子的烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于所述化合物為堿金屬鹽或堿土金屬鹽、鋅鹽或有機(jī)胺鹽的形式。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于所述含有1-3個(gè)碳原子的烷基選自甲基、乙基和丙基。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述含有1-12個(gè)碳原子的烷基選自直鏈或環(huán)狀、任選支鏈的含有1-12個(gè)碳原子的含氫或含氟基團(tuán)，其中可插入雜原子，且所述含有1-12個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選為甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、己基、辛基、癸基或環(huán)己基。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述聚醚基選自含有1-6個(gè)碳原子的插入至少一個(gè)氧原子的聚醚基，例如甲氧甲氧基、乙氧甲氧基或甲氧乙氧甲氧基。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述鹵素原子選自氟、氯或溴原子。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述含有1-7個(gè)碳原子的烷氧基選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、己氧基、芐氧基或苯氧基，其可任選被含有1-12個(gè)碳原子的烷基取代。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述芳基選自苯基、聯(lián)苯基、肉桂基或萘基，其可被以下基團(tuán)單-或二取代鹵素原子、CF3基團(tuán)、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、含有1-7個(gè)碳原子的烷氧基、硝基官能團(tuán)、聚醚基、芳基、苯甲?；⑼榛セ?、羧酸、任選被乙酰基或苯甲?；Ｗo(hù)的羥基或任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的氨基官能團(tuán)；或任選被至少一個(gè)含有1-12個(gè)碳原子的烷基取代。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述芳烷基選自芐基、苯乙基或2-萘基甲基，其可被以下基團(tuán)單-或二取代鹵素原子、CF3基團(tuán)、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、含有1-7個(gè)碳原子的烷氧基、硝基官能團(tuán)、聚醚基、芳基、苯甲?；⑼榛セ?、羧酸、任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基或任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的氨基官能團(tuán)；或任選被至少一個(gè)含有1-12個(gè)碳原子的烷基取代。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述雜芳基選自插入一個(gè)或多個(gè)雜原子的芳基，例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、異噻唑基、喹唑啉基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基或苯并呋喃基，任選被至少一個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、含有1-12個(gè)碳原子的烷基、含有1-7個(gè)碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能團(tuán)、聚醚基、雜芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任選被乙酰基或苯甲?；Ｗo(hù)的羥基或任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的氨基官能團(tuán)；或任選被至少一個(gè)含有1-12個(gè)碳原子的烷基取代。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述雜環(huán)基選自嗎啉代基、哌啶子基、哌嗪基、2-氧代-1-哌啶基和2-氧代-1-吡咯烷基，任選被至少一個(gè)以下基團(tuán)取代含有1-12個(gè)碳原子的烷基、含有1-7個(gè)碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能團(tuán)、聚醚基、雜芳基、苯甲?；⑼榛セ?、羧酸、任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基或任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的氨基官能團(tuán)；或任選被至少一個(gè)含有1-12個(gè)碳原子的烷基取代。
12.權(quán)力要求1的化合物，其特征在于所述化合物單獨(dú)或作為混合物選自1)2-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸甲酯2)2-[3’-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸3)N-{4′-[2-(2，5-二氟芐基氨基甲?；?苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺4)N-{4′-[2-(芐基甲基氨基甲?；?苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺5)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸甲酯6)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸7)2-(甲基-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}氨基)苯甲酸甲酯8)2-(甲基-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}氨基)苯甲酸9)N-(3-甲基丁基)-2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酰胺10)N-甲基-N-{4′-[2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}辛酰胺11)N-甲基-N-{4′-[2-(1H-四唑-5-基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}辛酰胺12)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸乙酯13)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸14)3-(3′-{[(6-羥基萘-2-羰基)甲基氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸乙酯15)3-(3′-{[(6-羥基萘-2-羰基)甲基氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸16)N-甲基-N-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺17)N-甲基-N-{4′-[3-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺18)N-甲基-N-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]-聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-羥基-萘-2-甲酰胺19)N-甲基-N-{4′-[3-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-羥基-萘-2-甲酰胺20)3-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸21)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氧基}苯甲酸乙酯22)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氧基}苯甲酸23)2-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸24)2-{[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-甲基氨基}苯甲酸25)2-(3′-{[甲基(喹喔啉-6-羰基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸26)2-(3′-{[(2-1H-苯并咪唑-2-基乙?；?甲基氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸27)2-[3′-(1-甲基-3-噻吩-3-基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸28)2-[3′-(3-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-1-甲基-脲基聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸29)1-甲基-1-{4′-[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基}-3-萘-2-基脲30)N-甲基-3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]-N-苯乙基苯甲酰胺31)3-{甲基-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)聯(lián)苯基-4-基]氨基}苯甲酸32)3-(3′-{[甲基(喹喔啉-6-羰基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸異丁基酯33)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基甲基]苯甲酸34)2-{3′-[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯基-4-基硫基}苯甲酸35)2-[3′-(3-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-1-甲基-脲基)聯(lián)苯基-4-基氧基]苯甲酸36)3-(3′-{[甲基(喹喔啉-6-羰基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氧基)苯甲酸2-嗎啉-4-基乙基酯37)N-{4′-[3-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)苯氧基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺38)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸39)3-{3′-[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-基氧基羰基甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸40)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸41)3-庚基-1-甲基-1-{4′-[2-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基}-脲42)3-庚基-1-甲基-1-(4′-{甲基-[2-(嗎啉-4-羰基)苯基]氨基}聯(lián)苯基-3-基)脲43)3-庚基-1-甲基-1-(4′-{甲基-[2-(4-甲基-哌啶-1-羰基)苯基]氨基}聯(lián)苯基-3-基)-脲44)3-庚基-1-甲基-1-{4′-[2-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基}脲45)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基-硫基]苯甲酸46)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基-甲基]苯甲酸47)2-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸48)1-甲基-1-{4′-[2-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基}-3-戊基脲49)2-[3′-(3-庚基-1-甲基硫脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸50)3-庚基-1-甲基-1-{4′-[2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基}脲51)3-庚基-1-甲基-1-{4′-[2-(1H-四唑-5-基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基}脲52)2-{3′-[(己酰基甲基氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸53)N-甲基-N-{4′-[2-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}己酰胺54)2-(3′-{[甲基-(5-氧代己?；?氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸55)2-(3′-{[甲基-(4-甲基氨基丁?；?氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸56)2-[3′-({[3-(N′，N′-二甲基肼基羰基)丙?；鵠甲基氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸57)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]-N-羥基苯甲酰胺58)2-[3-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸59)2-[3-氟-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸60)2-[2-氟-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸61)2-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸62)N-甲基-N-{4′-[3-(2-哌啶-1-基乙基-氨基甲?；?苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺63)N-甲基-N-{4′-[3-(2-嗎啉-4-基乙基-氨基甲?；?苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺64)N-甲基-N-{4′-[2-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺65)N-甲基-N-{4′-[2-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺66)2-(3′-{[(6-羥基萘-2-羰基)甲基氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸67)2-[3′-(3-己基-1-甲基硫脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸68)2-{3′-[(甲基辛硫酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸69)2-{4′-氟-3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸70)2-{2′-氟-5′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}苯甲酸71)3-庚基-1-甲基-1-{4′-[2-(吡唑-1-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基}脲72)2-(3′-{[甲基-(1，4，5，6-四氫環(huán)戊二烯并吡唑-3-羰基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸73)2-(3′-{[甲基-(2-甲基噻唑烷-4-羰基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸74)2-[3′-({甲基-[2-(3-甲基苯甲酰氨基)乙酰基]氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]苯甲酸75)2-(3′-{[甲基-(3-苯基丙酰基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸76)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基氨基}-N-(2-嗎啉-4-基乙基)苯甲酰胺77)2-(3′-{[(9H-芴-9-基甲氧羰基)甲基氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基氨基)苯甲酸78)N-甲基-N-{4′-[2-(4-甲基咪唑-1-羰基)苯基氨基]聯(lián)苯基-3-基甲基}辛?；柞０?9)1-[4′-(2-苯甲?；交被?聯(lián)苯基-3-基]-3-庚基-1-甲基脲80)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-1-基苯甲酰胺81)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基氨基]-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺。
13.權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于所述化合物具有至少一種下述特征-R1代表式(b)的基團(tuán)，其中R5優(yōu)選為羥基、雜環(huán)基或NR′R″；-A代表結(jié)構(gòu)-CH2N(R10)-CO-或-N(R10)-CO-(D)r-的連接，且r＝0或1；-R3代表烷基、芳基或雜芳基；-X代表氧原子或基團(tuán)NR9，其中R9優(yōu)選為氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷基。
14.化妝品組合物，其特征在于所述組合物包含生理學(xué)上可接受的載體、至少一種權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)定義的化合物。
15.權(quán)力要求14的組合物，其特征在于相對(duì)于所述組合物總重量，權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)化合物的濃度為0.001％-3％重量。
16.權(quán)利要求14和15中任一項(xiàng)定義的組合物用于身體或頭發(fā)衛(wèi)生的化妝品用途。
17.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物作為藥品。
18.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物在制備用于調(diào)節(jié)和/或恢復(fù)皮膚脂質(zhì)代謝的組合物中的用途。
19.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療以下病癥的組合物中的用途-涉及分化和增殖的角質(zhì)化障礙相關(guān)性皮膚病，特別是普通粉刺、黑頭粉刺、多形體、紅斑痤瘡、結(jié)囊性痤瘡、聚合性痤瘡、老年痤瘡和繼發(fā)性痤瘡，例如日光性、藥源性或職業(yè)性痤瘡，-魚鱗病、魚鱗病型病癥、毛囊角化病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑型病癥和皮膚或粘膜(口腔)蘚，-具炎性免疫-變應(yīng)性成分的伴隨或無細(xì)胞增殖障礙的皮膚病，且特別是皮膚、粘膜或指甲銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、或者皮膚特應(yīng)癥例如濕疹、呼吸性特應(yīng)癥或牙齦肥大，-由病毒或非病毒引起的良性或惡性皮膚或表皮增殖，特別是尋常疣、扁平疣和疣狀表皮發(fā)育不良、口腔或茂盛性乳頭狀瘤病、T淋巴瘤，-可由紫外光誘發(fā)的增殖，特別是基底細(xì)胞和棘細(xì)胞上皮瘤，-癌前期皮膚損傷，特別是角化棘皮瘤，-免疫性皮炎，特別是紅斑狼瘡，-大皰免疫性疾病-膠原性疾病，特別是硬皮病，-具免疫成分的皮膚病或全身性疾病，-由于暴露于紫外線輻射導(dǎo)致的皮膚病、光誘發(fā)或年齡性皮膚老化、光化性色素沉著和角化病、或任何與年齡性或光化性老化相關(guān)的病變，特別是干燥病，-皮脂功能性障礙，特別是痤瘡的皮脂過溢、單純皮脂溢或脂溢性皮炎，-瘢痕形成疾病或牽張斑，-色素沉著疾病，例如色素沉著過度、黑斑病、色素沉著不足或白斑病，-脂質(zhì)代謝疾病，例如肥胖癥、高脂血癥、非-胰島素依賴性糖尿病或綜合征X，-炎性疾病例如關(guān)節(jié)炎，-癌性或癌前期病癥，-各種病因的脫發(fā)，特別是由化療或輻射引起的脫發(fā)，-免疫系統(tǒng)疾病，例如哮喘、I型糖尿病、多發(fā)性硬化或免疫系統(tǒng)的其它選擇性機(jī)能障礙，或-心血管系統(tǒng)疾病，例如動(dòng)脈硬化或高血壓。
20.藥用組合物，其特征在于所述組合物在生理學(xué)上可接受載體中包含至少一種權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)定義的化合物。
21.權(quán)利要求20的組合物，其特征在于相對(duì)于所述組合物總重量，權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)化合物的濃度為0.001％-10％重量。
22.權(quán)利要求20的組合物，其特征在于相對(duì)于所述組合物總重量，權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)化合物的濃度為0.01％-1％重量。
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)應(yīng)右通式(I)的新化合物、制備它們的方法和它們?cè)趯⒂糜谌嘶颢F藥的藥用組合物中的用途(在皮膚病以及心血管疾病、免疫疾病和/或與脂質(zhì)代謝有關(guān)的疾病領(lǐng)域)，或者用于化妝品組合物中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/33GK1723193SQ200380105305
公開日2006年1月18日 申請(qǐng)日期2003年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月12日
發(fā)明者L·克拉里, P·科勒特, M·里維爾, A·喬馬德 申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司