專利名稱：新型經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新穎的適于經(jīng)肺給藥的新型干燥粉末吸入系統(tǒng)。更具體地，本發(fā)明涉及一種干燥粉末吸入系統(tǒng)，根據(jù)該系統(tǒng)，可以通過將容納在容器中提供的凍干組合物在使用時進(jìn)行微?；瞥蛇m于經(jīng)肺給藥的形式，并且通過將其直接吸入而給藥。
另外，本發(fā)明涉及與該經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)有關(guān)的下述發(fā)明。這些發(fā)明的具體例子包括可以在使用時制成適于經(jīng)肺給藥的微粒粉末(經(jīng)肺給藥用干粉制劑)的凍干組合物、該經(jīng)肺給藥用干粉制劑的制備方法、使用上述凍干組合物通過吸入經(jīng)肺給藥的方法、以及用于在使用時制備經(jīng)肺給藥用干粉制劑的凍干組合物的使用。
以下，在本說明書中術(shù)語“微?！卑ň哂屑?xì)微結(jié)構(gòu)的物質(zhì)而與形式無關(guān)，諸如粉末形式(微粒粉末)、針狀形式、板狀形式和纖維形式。
背景技術(shù)：
一般，對于經(jīng)肺給藥，已知通過將醫(yī)藥品中所含的有效成分的平均粒徑制成10微米或更小、優(yōu)選5微米或更小，可以將該有效成分有效地輸送到肺部。因此，常規(guī)的經(jīng)肺給藥用吸入劑的現(xiàn)狀是這樣的為了將醫(yī)藥品預(yù)先制成具有適于經(jīng)肺給藥的粒徑，通過噴霧干燥法、噴射研磨法等制備微粒，或者可能進(jìn)一步進(jìn)行加工處理，然后將微粒填充到吸入系統(tǒng)中而提供。
具體地，以前使用的制劑包括三種類型的粉狀吸入劑，即(1)將僅含有藥物微粒的粉狀組合物填充到合適的容器中而得到的制劑，(2)將醫(yī)藥微粒溫和地造粒形成了較大粒徑的粉狀組合物填充到適當(dāng)?shù)娜萜髦行纬傻闹苿?，?3)由將藥物微粒與粒徑比該藥物微粒大的載體(vehicle)顆粒(乳糖等)均勻混合而成的混合粒構(gòu)成的粉狀組合物填充到適當(dāng)?shù)娜萜髦行纬傻闹苿?例如參見日本未審專利公報1999-171760號)。另外，還記載有如果將這些粉狀吸入劑給用到呼吸道內(nèi)，則顯示的行為是(1)組合物中的藥物微粒到達(dá)下呼吸道如氣管或支氣管并在那兒沉積，(2)成粒的藥物在呼吸道內(nèi)行進(jìn)中分離成微粒，生成的藥物微粒到達(dá)下呼吸道如氣管和支氣管并在那兒沉積，和(3)載體沉積在口腔內(nèi)、咽頭或喉頭上，且僅藥物微粒到達(dá)下呼吸道如氣管或支氣管并在那兒沉積。
這樣，對于常規(guī)的經(jīng)肺給藥用干粉吸入劑，預(yù)先將需要吸入的成分作成希望的微粒后，然后這些微粒、或者這些微粒經(jīng)某些方法進(jìn)一步加工后的物質(zhì)被填充到吸入系統(tǒng)中，并使用它進(jìn)行經(jīng)肺給藥。
為將低分子量藥物制成微粒，通常使用噴霧干燥法(例如，日本未審專利公報1999-171760號公開的方法)、噴射研磨法(例如，日本未審專利公報2001-151673公開的方法)等。噴射研磨法包括對低分子量藥物應(yīng)用具有至少為1000L/min的空氣流率、及不低于音速的空氣速度而產(chǎn)生的空氣沖擊，將藥物制成微粒。通過低空氣沖擊將藥物微?；姆椒ㄟ€是未知的。
另一方面，對于高分子量藥物如肽或蛋白質(zhì)，例如已知一種方法，其中在一個步驟中將含有添加劑的醫(yī)藥原液(stock liquid)的噴霧溶液進(jìn)行噴霧干燥，由此將原液制成平均粒徑為5微米或更小的微粒，然后將這些微粒填充到干粉吸入器中(噴霧干燥法WO95/31479)，以及這樣一種方法，其中將肽或蛋白質(zhì)與添加劑一起凍干，然后用噴射研磨等方法將該凍干組合物制成微粒，然后將這些微粒填充到干粉吸入器中(凍干-噴射研磨法WO91/16038)。
但是，通過上述的噴霧干燥法或凍干-噴射研磨法制備的經(jīng)肺給藥用常規(guī)粉狀吸入劑，特別是對于肽和蛋白質(zhì)等高分子量藥物來說，未必是理想的制劑。例如，如WO95/31479中關(guān)于在噴霧干燥過程中發(fā)生的干擾素約25％失活的記載，預(yù)期如果使用噴霧干燥法，那么在制造過程中蛋白質(zhì)等將失活，藥物的活性降低。與低分子量藥物一樣，也未知通過低空氣沖擊將高分子量藥物制成微粒的方法。
而且，對于噴霧干燥法和凍干-噴射研磨法兩種方法而言，需要從噴霧干燥設(shè)備或噴射研磨設(shè)備中收集制備的微粒、細(xì)分，然后填充到容器中的操作。因此，與該操作相伴，將不可避免地產(chǎn)生由于收集或填充損耗導(dǎo)致收率下降及因此成本上升，以及制劑被雜質(zhì)污染這樣的問題。另外，通常難以精確地細(xì)分和填充少量的粉末。如果使用必須以粉末狀微量細(xì)分和填充的噴霧干燥法或凍干-噴射研磨法，必然需要建立高精度的微量粉末填充法。事實(shí)上，在美國專利US 5,826,633中，記載了填充微粉末的系統(tǒng)、設(shè)備和方法的詳細(xì)內(nèi)容。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是解決上述常規(guī)經(jīng)肺給藥用干粉吸入劑的各種問題。具體地，本發(fā)明的目的是提供一種可以將容納在容器中的凍干組合物在該容器內(nèi)變成具有適于經(jīng)肺給藥的粒徑的微粒，然后直接用于通過吸收經(jīng)肺給藥的新型制劑系統(tǒng)及給藥系統(tǒng)。
本發(fā)明人為實(shí)現(xiàn)上述目的進(jìn)行了努力研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果藥理活性物質(zhì)做為有效成分以液體形式填充到容器中，然后凍干，那么這樣制備的非粉末狀凍干組合物出人意料地可以通過較低的空氣沖擊在仍然容納在該容器內(nèi)時變成微粒?；谠摪l(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過將以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物與一種裝置結(jié)合使用，其中所述的裝置具有用于以預(yù)定速度和流量將空氣導(dǎo)入容器內(nèi)從而能夠?qū)㈩A(yù)定的空氣沖擊施加于組合物的元件、和用于從容器排出已變成微粒的粉末狀組合物的元件，然后則能夠由使用者在使用時(特別是吸入時)將凍干制劑容易地制備成適于經(jīng)肺給藥的微粒粉末，并且該微粒粉末可以直接通過吸入給用。另外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，以液體的形式被充填到容器中的包含藥理活性物質(zhì)的組合物液體可被制備成能夠通過預(yù)定的空氣沖擊制成適于經(jīng)肺給藥的微粒的凍干組合物，并且還發(fā)現(xiàn)，這不限于特別作為藥理活性物質(zhì)的成分以有效成分的形式被完全溶解或者混合在溶劑中，并且，另外，成分可不溶解或者部分溶解(該狀態(tài)被稱為“非溶解形式”)在溶劑中。
可以確認(rèn)根據(jù)該經(jīng)肺給藥系統(tǒng)，可以解決前述的常規(guī)的經(jīng)肺給藥用粉末吸入劑的所有問題。
即，本發(fā)明的上述經(jīng)肺給藥系統(tǒng)可在沒有污染問題的前提下用于經(jīng)肺給藥，這是因?yàn)椴槐貙⒃诹硪粋€裝置中被制成微粒的粉末狀凍干組合物細(xì)分和充填到容器中。
另外，根據(jù)上述的給藥系統(tǒng)，有效成分如蛋白質(zhì)或肽不象噴霧干燥法等那些在制造過程中暴露在高溫下，因此不存在由于高溫暴露造成的藥理活性下降的問題。因此，本發(fā)明的給藥系統(tǒng)特別是對于高價藥理活性物質(zhì)如肽和蛋白質(zhì)而言是非常有用的系統(tǒng)，因?yàn)榭梢越档椭圃斐杀?。特別是，本發(fā)明的給藥系統(tǒng)是經(jīng)濟(jì)使用的。而且，根據(jù)本發(fā)明的干燥粉末吸入系統(tǒng)，得到極其高的微粒比例(到達(dá)肺的藥物量微粒比例-fine particle fraction、可吸入比例-respirable fraction)，因此藥物可有效到達(dá)肺部。
本發(fā)明的干燥粉末吸入系統(tǒng)的特征是使用通過使采用非溶解形式的包含有效成分的組合物液體凍干而制備的非粉末的餅狀凍干組合物作為經(jīng)肺給藥的制劑。根據(jù)將如此制備的餅狀的凍干組合物應(yīng)用于干燥粉末吸入器的本發(fā)明的干燥粉末吸入系統(tǒng)，與將通過迄今已知的粉末吸入劑采用的方法如噴射研磨法或噴霧干燥法將制劑作成具有適于經(jīng)肺給藥的粒徑的微粒粉末應(yīng)用于本發(fā)明的干燥粉末吸入器的情況相比，可以取得顯著更高的微粒比例。因此，本發(fā)明的干燥粉末吸入系統(tǒng)可以列為高性能經(jīng)肺給藥系統(tǒng)一類。
本發(fā)明是基于上述認(rèn)識開發(fā)的，并包括下列項。
項1、一種通過使采用非溶解形式的包含有效成分的組合物液體凍干而制備的經(jīng)肺給藥用凍干組合物具有下列性能(i)至(iii)(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.05或更高，和(iii)通過受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊可以變成平均粒徑(mass median aerodynamic diameter)為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
項2、一種根據(jù)項1的凍干組合物，其中高分子量的藥物作為有效成分被包含。
項3、一種制造經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑的方法包括將空氣導(dǎo)入容器以利用能夠?yàn)槿萜髦械膬龈山M合物施加所述空氣沖擊的裝置向凍干組合物施加具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊，從而將該凍干組合物制成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒；通過使采用非溶解形式的包含有效成分的組合物液體凍干而制備的凍干組合物具有下列性能(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.05或更高，和(iii)通過受到空氣沖擊后可以變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
項4、一種根據(jù)項3的制造經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑的方法，其中高分子量的藥物作為有效成分被包含。
項5、一種根據(jù)項3的制造經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑的方法包括利用下面項(A)或者(B)所述的干粉吸入器作為一種裝置將凍干組合物粉碎成微粒
(A)經(jīng)肺給藥的干粉吸入器，經(jīng)肺給藥的干粉吸入器是一種用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物制成微粒并通過吸入向使用者給用所得的微粒的裝置，包括具有空氣噴射流路的針部、具有排出流路的針部、用于向所述針部的空氣噴射流路送空氣的空氣壓送元件、和與所述針部的排出流路連通的抽吸口，并且特征在于，具有這樣的構(gòu)造，密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿，由此將空氣噴射流路和排出流路與容器內(nèi)部連通，并且使用所述的空氣壓送元件將空氣通過所述的空氣噴射流路噴射到所述容器內(nèi)，由此通過噴射空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒，并將得到的微粒經(jīng)所述的排出流路從抽吸口排出，或者(B)經(jīng)肺給藥的干粉吸入器，經(jīng)肺給藥的干粉吸入器是一種用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物變成微粒并通過吸入向使用者給用所得的微粒的裝置，包括具有抽吸流路的針部、具有空氣導(dǎo)入流路的針部、和與所述的抽吸流路連通的抽吸口，并且特征在于，具有這樣的構(gòu)造，在密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿的狀態(tài)下，通過使用者的吸氣壓力，從所述的抽吸口吸入所述容器內(nèi)的空氣，同時外部空氣通過所述的空氣導(dǎo)入流路流入變成負(fù)壓的所述容器中，結(jié)果通過流入的空氣的沖擊將凍干組合物粉碎成微粒，并且通過所述的抽吸流路從抽吸口排出得到的微粒。
項6、一種經(jīng)肺給藥的干粉吸入系統(tǒng)，利用下面(1)和(2)的組合(1)容器，所述容器裝有通過使采用非溶解形式的包含有效成分的組合物液體凍干而制備的凍干組合物，所述凍干組合物具有(i)非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.05或更高，和(iii)通過受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊可以變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒的特性；和
(2)包括能夠向所述容器中的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的元件和將已變成微粒的粉末形式的凍干組合物排出的元件的裝置。
項7、一種根據(jù)項6的經(jīng)肺給藥的干粉吸入系統(tǒng)，其中所述容器和所述裝置在吸入時結(jié)合使用。
項8、一種根據(jù)項6的經(jīng)肺給藥的干粉吸入系統(tǒng)，其中所述凍干組合物包含高分子量的藥物作為有效成分。
項9、一種根據(jù)項6的經(jīng)肺給藥的干粉吸入系統(tǒng)，其中所述裝置是(A)經(jīng)肺給藥的干粉吸入器，經(jīng)肺給藥的干粉吸入器是一種用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物變成微粒并通過吸入向使用者給用所得的微粒的裝置，包括具有空氣噴射流路的針部、具有排出流路的針部、用于向所述針部的空氣噴射流路輸送空氣的空氣壓送元件、和與所述針部的排出流路連通的抽吸口，并且特征在于，具有這樣的構(gòu)造，密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿，由此將空氣噴射流路和排出流路與容器內(nèi)部連通，并且使用所述的空氣壓送元件將空氣通過所述的空氣噴射流路噴射到所述容器內(nèi)，由此通過噴射空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒，并將得到的微粒經(jīng)所述的排出流路從抽吸口排出，或者(B)經(jīng)肺給藥的干粉吸入器，經(jīng)肺給藥的干粉吸入器是一種用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物變成微粒并通過吸入向使用者給用所得的微粒的裝置，包括具有抽吸流路的針部、具有空氣導(dǎo)入流路的針部、和與所述的抽吸流路連通的抽吸口，并且特征在于，具有這樣的構(gòu)造，在密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿的狀態(tài)下，通過使用者的吸氣壓力，從所述的抽吸口吸入所述容器內(nèi)的空氣，同時外部空氣通過所述的空氣導(dǎo)入流路流入變成負(fù)壓的所述容器中，結(jié)果通過流入的空氣的沖擊將凍干組合物粉碎成微粒，并且通過所述的抽吸流路從抽吸口排出得到的微粒。
項10、一種經(jīng)肺給藥方法包括
通過在使用時向凍干組合物施加具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊將該凍干組合物制成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒；通過吸入向使用者給用所得到的微粒粉末；通過使采用非溶解形式的包含有效成分的組合物液體凍干而制備凍干組合物，所述凍干組合物具有下列性能(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.05或更高，和(iii)通過受到空氣沖擊后可以變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
項11、一種根據(jù)項10的經(jīng)肺給藥的方法，其中凍干組合物被裝在容器中，并且利用包括能夠向所述容器中的凍干組合物施加空氣沖擊的元件和將已變成微粒的粉末形式的凍干組合物排出容器的元件的裝置制備微粒粉末。
項12、一種根據(jù)項10的經(jīng)肺給藥的方法，其中所述凍干組合物包含高分子量的藥物作為有效成分。
項13、一種根據(jù)項11的經(jīng)肺給藥的方法，其中利用下面項(A)或者(B)所述的干粉吸入器作為所述裝置(A)經(jīng)肺給藥的干粉吸入器，經(jīng)肺給藥的干粉吸入器是一種用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物變成微粒并通過吸入向使用者給用所得的微粒的裝置，包括具有空氣噴射流路的針部、具有排出流路的針部、用于向所述針部的空氣噴射流路送空氣的空氣壓送元件、和與所述針部的排出流路連通的抽吸口，并且特征在于，具有這樣的構(gòu)造，密封所述容器的塞子(stopper)被所述的針部刺穿，由此將空氣噴射流路和排出流路與容器內(nèi)部連通，并且使用所述的空氣壓送元件將空氣通過所述的空氣噴射流路噴射到所述容器內(nèi)，由此通過噴射空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒，并將得到的微粒經(jīng)所述的排出流路從抽吸口排出，或者(B)經(jīng)肺給藥的干粉吸入器，經(jīng)肺給藥的干粉吸入器是一種用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物變成微粒并通過吸入向使用者給用所得的微粒的裝置，包括具有抽吸流路的針部、具有空氣導(dǎo)入流路的針部、和與所述的抽吸流路連通的抽吸口，并且特征在于，具有這樣的構(gòu)造，在密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿的狀態(tài)下，通過使用者的吸氣壓力，從所述的抽吸口吸入所述容器內(nèi)的空氣，同時外部空氣通過所述的空氣導(dǎo)入流路流入變成負(fù)壓的所述容器中，結(jié)果通過流入的空氣的沖擊將凍干組合物粉碎成微粒，并且通過所述的抽吸流路從抽吸口排出得到的微粒。
項14、凍干組合物通過吸入來經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，通過使采用非溶解形式的包含有效成分的組合物液體凍干而制備凍干組合物，所述凍干組合物具有下列性能(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.05或更高，和(iii)通過受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊可以變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒，并且通過形成具有所述平均粒徑或者所述微粒比例的微粒使用。
項15、一種根據(jù)項14的凍干組合物通過吸入來經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物被裝在容器中，并且利用包括能夠向所述容器中的凍干組合物施加空氣沖擊的元件和將已變成微粒的粉末形式的凍干組合物排出容器的元件的裝置制備微粒粉末。
項16、一種根據(jù)項14的凍干組合物通過吸入來經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中所述凍干組合物包含高分子量的藥物作為有效成分。
項17、凍干組合物在制造通過吸入來經(jīng)肺給藥的干粉制劑中的應(yīng)用，所述凍干組合物具有下列性能(i)通過使采用非溶解形式的包含成分的組合物液體凍干而制備，(ii)具有非粉末的餅狀形態(tài)，
(iii)崩解指數(shù)為0.05或更高，和(iv)通過受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊可以變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒，并且通過形成具有所述平均粒徑或者所述微粒比例的微粒使用。
項18、一種根據(jù)項17的凍干組合物在制造通過吸入來經(jīng)肺給藥的干粉制劑中的應(yīng)用，其中所述凍干組合物包含高分子量的藥物作為有效成分。
項19、一種根據(jù)項17的凍干組合物在制造通過吸入來經(jīng)肺給藥的干粉制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物被裝在容器中，并且利用包括能夠向所述容器中的凍干組合物施加預(yù)定的空氣沖擊的元件和將已變成微粒的粉末形式的凍干組合物排出容器的元件的裝置制備微粒粉末。
項20、采用非溶解形式的包含成分的組合物液體在制造具有下列性質(zhì)的凍干組合物中的應(yīng)用，所述凍干組合物用于制造經(jīng)肺給藥干粉制劑(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.05或更高，和(iii)通過受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊可以變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒，并且在使用時通過形成具有所述平均粒徑或者所述微粒比例的微粒使用。
項21、一種根據(jù)項20的采用非溶解形式的包含成分的組合物液體的應(yīng)用，其中所述凍干組合物包含高分子量的藥物作為有效成分。
項22、一種根據(jù)項20的采用非溶解形式的包含成分的組合物液體的應(yīng)用，其中凍干組合物被裝在容器中，并且利用包括能夠向所述容器中的凍干組合物施加預(yù)定的空氣沖擊的元件和將已變成微粒的粉末形式的凍干組合物排出容器的元件的裝置制備微粒粉末。
附圖簡述

圖1是顯示實(shí)施方案1揭示的本發(fā)明的干燥粉末吸入器(噴射型1)的截面圖。注意的是，在圖中，箭頭表示外部空氣的流動(以下，圖2和圖3也類似)。
另外，各參考數(shù)字的含義如下1.容器，1a.塞子，2.凍干組合物，3.空氣噴射流路，4.排出流路，5.針部，6.抽吸口，7.吸氣部件，8.筒狀防護(hù)罩，9.空氣壓送元件，10.波紋管體，11.吸入閥，12.抽吸口，13.排出閥，14.排出口，15.連接口(以下圖2-11類似)。
圖2是顯示實(shí)施方案2揭示的本發(fā)明的干燥粉末吸入器(自吸入型1)的截面圖。另外，各參考數(shù)字的含義如下16.抽吸流路，17.空氣導(dǎo)入流路，18.抽吸口，19.吸氣部件(以下圖3類似)。
圖3是顯示實(shí)施方案3揭示的本發(fā)明的干燥粉末吸入器(自吸入型2)的截面圖。
圖4是顯示實(shí)施方案4揭示的本發(fā)明的干燥粉末吸入器(自吸入型3)的立體圖。另外，參考數(shù)字的含義如下21.外殼，22.支架部，27.蓋子，28.窗，32.接口管，32a.接口管帽，39.連接器(以下圖5-13類似)。
圖5是上述的干燥粉末吸入器(自吸入型3)的截面圖。另外，各參考數(shù)字的含義如下20.容納室，21A.絞鏈，23.引導(dǎo)部，24.支架操作部，26.外殼主體，29.導(dǎo)入口，30.逆止閥，31.吸氣口，33.隔板部，35.移去器，36.杠桿，37.機(jī)構(gòu)部，39.連接器，40.絞鏈，41.絞鏈(以下圖6-13類似)。
圖6(a)是上述的干燥粉末吸入器(自吸入型3)的部分截面圖。圖6(b)是該干燥粉末吸入器的針部的側(cè)視圖。另外，參考數(shù)字的含義如下16a.抽吸流路16的尖端開口，17a.空氣導(dǎo)入流路17的尖端開口，34.外圍壁部，42.第二導(dǎo)入路，42a.隔板部33的導(dǎo)入溝，42b.外圍壁部34中的導(dǎo)入溝，43.間隙，44.第二導(dǎo)入路42的一端，45.第二導(dǎo)入路42的另一端，46.通氣孔，47.壁(以下圖7-13類似)。
圖7-10是說明上述的干燥粉末吸入器(自吸入型3)的操作方式的截面圖。參考數(shù)字25表示取出/插入口。
圖11是本發(fā)明的另一個實(shí)施方案的干燥粉末吸入器(自吸入型4)的立體圖。參考數(shù)字48表示操作器。
圖12是本發(fā)明的另一個實(shí)施方案的干燥粉末吸入器(自吸入型5)的立體圖。參考數(shù)字49表示操作器。
圖13是本發(fā)明的另一個實(shí)施方案的干燥粉末吸入器(自吸入型5)的立體圖。參考數(shù)字49表示操作器。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式(1)凍干組合物本發(fā)明的凍干組合物是通過將含有采用非溶解形式的成分的組合物液體充填到容器中接著將其凍干而制成的非粉末干燥狀態(tài)的組合物。凍干組合物是通過凍干采用非溶解形式的包含有效成分的最好為一次有效劑量或者多個有效劑量(特別是最好為有效成分的有效劑量的單一劑量)的組合物液體制備的。
本發(fā)明的凍干組合物是通過選擇組合物液體的組成(有效成分和與該有效成分一起使用的載體的種類和量)以使制備的凍干組合物的崩解指數(shù)為0.05或更高，從而通過受到導(dǎo)入(流入)容器內(nèi)的外部空氣(空氣沖擊、噴射壓力)的沖擊使得凍干組合物可以瞬間變成粒徑降至適于經(jīng)肺給藥的粒徑的微粒。
注意的是，本發(fā)明的崩解指數(shù)是凍干組合物的特征值，可以通過以下述的方法進(jìn)行測定而得到。
<崩解指數(shù)disintegration index>
在干徑(trunk diameter)為18mm或23mm的容器中，填充0.2-0.5ml含有將構(gòu)成凍干組合物的目標(biāo)成分的混合物，進(jìn)行凍干。接下來，在得到的非粉末狀的凍干組合物中，沿著容器壁輕輕地滴入1.0ml正己烷。以3000rpm攪拌約10秒鐘，然后將混合物放入光程長1mm、光程寬10mm的UV池中，立即使用分光光度計在測定波長500nm下測定濁度。得到的濁度用構(gòu)成凍干組合物的成分的總量(重量)除，得到的值定義為崩解指數(shù)。
這里，本發(fā)明的凍干組合物的崩解指數(shù)的下限值的例子可以舉出如上述的0.05，優(yōu)選0.08，更優(yōu)選0.09，還更優(yōu)選0.1，進(jìn)一步更優(yōu)選0.11，特別優(yōu)選0.12，特別優(yōu)選0.13。
另外，對于本發(fā)明的凍干組合物的崩解指數(shù)的上限值沒有特別的限制，但可舉例1.5，優(yōu)選1，更優(yōu)選0.9，還更優(yōu)選0.8，進(jìn)一步更優(yōu)選0.7。特別是，0.6是優(yōu)選的，并且0.5是特別優(yōu)選的。本發(fā)明的凍干組合物優(yōu)選具有由上述適當(dāng)選擇的下限值和上限值構(gòu)成的范圍內(nèi)的崩解指數(shù)，條件是崩解指數(shù)至少為0.05。崩解指數(shù)范圍的具體例子有0.05～1.5、0.08～1.5、0.09～1.0、0.1～0.9、0.10～0.8、0.1～0.7、0.1-0.6和0.1-0.5。
另外，優(yōu)選通過凍干制備非粉末的餅狀形態(tài)的本發(fā)明的凍干組合物。在本發(fā)明中，“非粉末狀的凍干組合物”是指通過將包含有效成分的組合物液體凍干得到的干燥固體，一般稱為“凍干餅”。但是，即使在凍干過程或者其后的處理過程中餅中出現(xiàn)破裂，餅破裂為多個大塊，或者部分餅破裂成粉末，只要不損害本發(fā)明的效果，該餅仍然包含在成為本發(fā)明的對象的非粉末狀的凍干組合物中。特別是作為一種具有非粉末的餅狀的凍干組合物。
如上所述，本發(fā)明的凍干組合物是通過使采用非溶解形式的包含有效成分的組合物液體凍干而制備的，并且所述凍干組合物具有0.05或更高的崩解指數(shù)并且具有非粉末的餅狀形態(tài)，以及基于由崩解指數(shù)表示的凍干組合物特有的性能，通過受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊可以變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
優(yōu)選的凍干組合物是這樣的，即，受到上述空氣沖擊后，平均粒徑變?yōu)?0微米或更小、優(yōu)選5微米或更小，或者微粒比例為10％或更高、優(yōu)選20％或更高、更優(yōu)選25％或更高、進(jìn)一步更優(yōu)選30％或更高、特別更優(yōu)選35％或更高的微粒。
如上所述，施加到凍干組合物上的空氣沖擊沒有限制，只要它是由具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣產(chǎn)生的即可?？諝鉀_擊的具體例子包括由空氣速度為1m/s或更高、優(yōu)選2m/s或更高、更優(yōu)選5m/s或更高、進(jìn)一步更優(yōu)選10m/s或更高的空氣產(chǎn)生的沖擊。這里，作為空氣速度的上限值沒有特別的限制，但通常為300m/s、優(yōu)選250m/s、更優(yōu)選200m/s、進(jìn)一步更優(yōu)選150m/s。只要空氣速度在由上述下限值和上限值構(gòu)成的范圍內(nèi)任意選擇則沒有特別的限制；但是，該范圍的例子可以舉出1～300m/s、1～250m/s、2～250m/s、5～250m/s、5～200m/s、10～200m/s或10～150m/s。
空氣沖擊的例子包括由具有通常為17ml/s或更高、優(yōu)選20ml/s或更高、更優(yōu)選25ml/s或更高的空氣流率的空氣產(chǎn)生的那些。對于空氣流率的上限值沒有特別的限制；但是，空氣流率上限一般為900L/min、優(yōu)選15L/s、進(jìn)一步優(yōu)選5L/s、進(jìn)一步更優(yōu)選4L/s、特別優(yōu)選3L/s。更具體地，只要空氣流率在由以上的下限值和上限值構(gòu)成的范圍內(nèi)選擇則沒有特別的限制，但作為該范圍的例子可以舉出17ml/s～15L/s、20ml/s～10L/s、20ml/s～5L/s、20ml/s～4L/s、20ml/s～3L/s、25ml/s～3L/s。
原則上對于本發(fā)明使用的有效成分沒有特別的限制，只要它是可以用作經(jīng)肺給藥用粉末吸入劑所用的成分的具有一些藥理活性的物質(zhì)(藥理活性的物質(zhì)下面簡稱為藥物)即可；但是，可舉出低分子量藥物和高分子量藥物作為例子。這種高分子量藥物包括生理活性物質(zhì)如蛋白質(zhì)(包括肽或多肽)、例如，酶、激素、抗體等，核酸(包括基因和cDNA)、RNA等。
另外，關(guān)于藥物所用于治療的疾病，根據(jù)情況可以考慮全身治療和局部治療。
低分子量藥物的例子包括，例如，氫化可的松、脫氫皮甾醇、氟羥強(qiáng)的松龍、地塞米松、倍他米松、氯地米松、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、布地奈德(budesonide)、柳丁氨醇、沙美特羅(salmeterol)、丙卡特羅(Procaterol)、丁丙諾啡(buprenorphine)鹽酸鹽、阿樸嗎啡、紫杉酚、和抗生素如托普霉素。
高分子量藥物(諸如蛋白質(zhì)和核酸的生理活性物質(zhì))的例子包括，例如，干擾素(α、β、γ)、白細(xì)胞間介素(例如，白細(xì)胞間介素-1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18等)、抗白細(xì)胞間介素-1α抗體、白細(xì)胞間介素-1受體、白細(xì)胞間介素受體拮抗劑、白細(xì)胞間介素-4受體、抗白細(xì)胞間介素-2抗體、抗白細(xì)胞間介素-6受體抗體、白細(xì)胞間介素-4拮抗劑、白細(xì)胞間介素-6拮抗劑、抗白細(xì)胞間介素-8抗體、趨化因子受體拮抗劑、抗白細(xì)胞間介素-7受體、抗白細(xì)胞間介素-7抗體、抗白細(xì)胞間介素-5抗體、白細(xì)胞間介素-5受體、抗白細(xì)胞間介素-9抗體、白細(xì)胞間介素-9受體、抗白細(xì)胞間介素-10抗體、白細(xì)胞間介素-10受體、抗白細(xì)胞間介素-14抗體、白細(xì)胞間介素-14受體、抗白細(xì)胞間介素-15抗體、白細(xì)胞間介素-15受體、白細(xì)胞間介素-18受體、抗白細(xì)胞間介素-18抗體、促紅細(xì)胞生成素(erithropoietin，EPO)、促紅細(xì)胞生成素衍生物、粒細(xì)胞群落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞群落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞群落刺激因子(M-CSF)、降血鈣素、胰島素、胰島素衍生物(LisPro、NovoRapid、HOE901、NN-304等)、促胰島素激素(insulintropin)、胰島素樣生長因子、胰高血糖素、生長激素抑制素及其類似物、后葉加壓素及其類似物、淀粉不溶素(amylin)、人生長因子、促黃體生成激素釋放因子、促卵泡激素、生長激素釋放因子、甲狀旁腺激素、內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、血小板由來生長因子、角化細(xì)胞生長因子、表皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、腫瘤壞死因子(TNF)、TNF受體、TNF抑制劑、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、血液干細(xì)胞生長因子、血小板生長刺激因子、促尿鈉排泄(naturiuretic)肽、凝血因子、血液肝細(xì)胞生長因子(S-CSF)、FLT3配體、抗血小板凝集抑制單克隆抗體、組織血纖維蛋白溶酶原活化因子及其衍生物、超氧化物歧化酶、反義(antisense)藥物、免疫抑制劑(例如，環(huán)孢菌素、泰克利瑪(Tacrolimus)水合物等)、癌抑制基因p53、囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)基因、核糖核酸干擾(RNAi)、橋接核酸(BNA)、α-1抗胰蛋白酶、血栓形成素(TPO)、metastatin、脫氧核糖核酸酶(Dnase)、促乳激素、后葉催產(chǎn)素、促甲狀素因子釋放因子(TRH)、殺菌性/通透性增加(BPI)蛋白和疫苗制劑，例如，流感疫苗、AIDS疫苗、輪狀病毒疫苗、瘧疾疫苗和結(jié)核疫苗如Mtb72f。
這些有效成分可以單獨(dú)使用一種或者兩種或更多種組合使用。注意的是，上述的各種肽包括天然多肽、基因重組多肽、化學(xué)合成多肽等。
這些有效成分可以自由形式或者鹽的形式使用，或者，它們可以這樣一種形式使用，即，利用各種宿主結(jié)合在一起的形式。這樣的宿主不特別限于這樣的范圍，即，可以各種附著/存在形式結(jié)合(吸附、吸收、籠合作用、離子相互作用等)的有效成分(例如諸如蛋白質(zhì)和核酸等的高分子量藥物、低分子量藥物)。宿主的特定示例包括類脂膜結(jié)構(gòu)、微囊、環(huán)式糊精、dendrimers(樹枝狀高分子)、微球、納級囊、納級球等。類脂膜結(jié)構(gòu)包括諸如單膜脂質(zhì)體、多層脂質(zhì)體等的脂質(zhì)體；諸如O/W型或者W/O/W型等的乳液等、球形膠束、成捆膠束、層狀結(jié)構(gòu)物質(zhì)等。
一般地，dendrimers是具有三維形狀的分子以使分子鏈規(guī)則地基于預(yù)定規(guī)則從芯部規(guī)則地向外分枝。Dendrimers通常具有帶用于將藥物封裝在其中的空間的球形結(jié)構(gòu)，從而可用作納級囊。對于將藥物封裝在dendrimers中，下列方法是已知的(1)利用dendrimer內(nèi)部和藥物之間的相互作用(疏水相互作用、靜電相互作用等)或者(2)在dendrimer表面處形成密殼結(jié)構(gòu)以物理地俘獲藥物(Kenji KawanoDrug Delivery System，17-6，462-470(2002))。在示例中所用的SuperFect由預(yù)定形式的活性dendrimer分子構(gòu)成(Tang.M.X，Redemann，C.T.and Szoka，Jr.F.CIn vitro gene delivery by degradedpolyamidoamine dendrimers.Bioconjugate Chem.7，703(1996))。這些分子具有從中心分枝的結(jié)構(gòu)，并且在分枝末端處具有帶正電的胺以與核酸的磷酸基(帶負(fù)電)相互作用。SuperFect被賦予壓縮DNA或者RNA的性能以使DNA或者RNA可被容易地導(dǎo)入細(xì)胞中。
最好，宿主包括脂質(zhì)體、dendrimers、還原病毒載體、腺病毒載體、與腺相關(guān)的病毒載體、慢性病毒、單純皰疹病毒載體、HVJ(仙臺病毒)-脂質(zhì)體(例如，HVJ包封VECTOR KIT)等。
諸如類脂膜結(jié)構(gòu)或者dendrimers等的宿主已經(jīng)廣泛用于將外來基因引入到細(xì)胞中。用于基因轉(zhuǎn)移的脂質(zhì)體和用于基因轉(zhuǎn)移的dendrimers也可以相同的方式用于本發(fā)明中，并且可在商業(yè)上獲得。
宿主的粒徑(幾何平均粒徑動態(tài)光散射或者激光衍射/散射)不特別限于這樣的范圍，即，10微米或者更小，并且5微米或者更小是優(yōu)選的。一般地，脂質(zhì)體或者乳液例如具有50納米至幾微米的粒徑(幾何平均粒徑動態(tài)光散射或者激光衍射/散射)，并且球形膠束具有5至50納米的粒徑。
為了測量幾何平均粒徑，一般地，動態(tài)光散射用于尺寸范圍為幾十納米的微粒的分布并且激光衍射/散射用于十或者更大的微米。對于尺寸范圍為幾百納米至幾微米的微粒的分布，兩種方法都可使用。
將有效成分(例如，諸如基因等的核酸)結(jié)合在宿主中的方式?jīng)]有被特別限定。例如，當(dāng)使用類指膜結(jié)構(gòu)時，有效成分附著/存在于膜、膜表面、膜內(nèi)部、膜結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)層內(nèi)或者脂質(zhì)層表面。
獲得結(jié)合形式的方法的示例包括將水溶性溶劑加入諸如類指膜結(jié)構(gòu)等的宿主和有效成分(基因等)的干燥混合物接著利用諸如均質(zhì)器等的乳化器使其乳化的方法；利用有機(jī)溶劑溶解諸如類指膜結(jié)構(gòu)的宿主并且使得溶劑蒸發(fā)以獲得干燥物質(zhì)并且還將包括基因的水溶性溶劑加入到所獲得的干燥物質(zhì)并乳化該混合物的方法；將包括有效成分(基因等)的水溶性溶劑加入到擴(kuò)散在水溶性溶劑中的諸如類指膜結(jié)構(gòu)物質(zhì)的宿主的方法；以及將包括有效成分(基因等)的水溶性溶劑加入到通過將諸如類指膜結(jié)構(gòu)物質(zhì)的宿主擴(kuò)散在水溶性溶劑中接著使其干燥獲得的干燥物質(zhì)中的方法(日本未審定公開專利No.2001-02592)。
可利用具有均勻孔徑的薄膜過濾器在高壓下進(jìn)行擠出(擠出-過濾)的方法或者利用擠出機(jī)的方法來控制尺寸(粒徑)(日本未審定公開專利No.1994-238142)。
本發(fā)明的凍干組合物是通過凍干包含采用非溶解形式的成分(包括上述有效成分)的組合物液體制備的。在本說明書中，“非溶解形式”指的是成分既不完全溶解也不混合在構(gòu)成組合物液體的溶劑中的狀態(tài)。這樣的“非溶解形式”包括溶劑中的固體可被各種方法檢測的狀態(tài)。特別是，作為一個示例，具有幾何平均粒徑(動態(tài)光散射或者激光衍射/散射)為0.01微米或者更大、最好為0.05微米或者更大、最好為0.1微米或者更大、最好為0.2微米或者更大、最好為0.5微米或者更大的固體可被檢測的情況可被提及。根據(jù)本發(fā)明的目的，這些固體的幾何平均粒徑(動態(tài)光散射或者激光衍射/散射)被確定以使其上限為20微米或者更小，最好為15微米或者更小，最好為10微米或者更小。特別是，本發(fā)明的“非溶解形式”包括具有幾何平均粒徑(動態(tài)光散射或者激光衍射/散射)為0.01至20微米、0.05至15微米、0.1至15微米、0.2至15微米、0.5至15微米、0.05至10微米、0.1至10微米或者0.2至10微米的固體存在于溶劑中并且可被各種方法檢測的狀態(tài)。“非溶解形式”包括下列示例成分沒有被完全溶解在溶劑中并且是過飽和的狀態(tài)；以及成分沒有被溶解在溶劑中的狀態(tài)，特別是沒有溶解或者難以溶解在溶劑中的有效成分在溶劑中是懸浮的或者混濁的。非溶解形式通?？赏ㄟ^測量試樣的濁度來評估，也可通過利用顆粒尺寸分布測量的設(shè)備測量非溶解物質(zhì)在溶劑中的顆粒尺寸分布的方法來評估。
在本說明書中，采用非溶解形式的成分不僅指定了有效成分或者載體(后面將描述的)本身不溶解在溶劑中的情況，而且還指定了有效成分溶解在溶劑中并且與諸如上述脂質(zhì)體、微囊、環(huán)狀糊精、dendrimers等的宿主結(jié)合同時諸如脂質(zhì)體等的宿主不不溶解在溶劑中的情況。成分的類型不特別限于這樣的范圍，即，成分采用溶解形式，并且可是有效成分，在組合物液體中與有效成分或者其他成分混合的宿主(后面將描述的)。
構(gòu)成具有成分的組合物液體的溶劑沒有被特別限定，并且可包括諸如水、物理鹽等的等滲溶液、培養(yǎng)基、緩沖溶液等。假若最終產(chǎn)物(經(jīng)肺給藥的凍干組合物)對人體產(chǎn)生不利影響，有機(jī)溶劑可被包含在溶劑中。這樣的有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙二醇等。
本發(fā)明的凍干組合物可以僅含有效成分或者有效成分和宿主，只要最終產(chǎn)物滿足上述崩解指數(shù)即可，或者可以混入合適的載體。除有效成分外還使用載體時，對使用的載體的種類和量沒有特別的限制，只要通過凍干處于非溶解形式的組合物液體制備的包含具有有效成分的載體的最終的凍干組合物滿足下列性能(i)至(iii)(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，
(ii)崩解指數(shù)為0.05或更高，和(iii)通過受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊可以變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒并且達(dá)到本發(fā)明的效果(制成微粒)。常用于凍干的那些載體可任意和以所需的量使用。
載體的具體例子包括疏水性氨基酸如纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯基丙氨酸、或者它們的鹽或酰胺；親水性氨基酸如甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、精氨酸和谷氨酸、或者它們的鹽和酰胺；氨基酸衍生物；和含有相同或者不同的兩種或更多種的上述氨基酸的二肽、三肽等、或者它們的鹽或酰胺。這些物質(zhì)可以單獨(dú)使用一種，或者兩種或更多種組合使用。這里，氨基酸或肽的鹽的例子包括與堿金屬如鈉或鉀的鹽、或與堿土金屬如鈣的鹽、和與無機(jī)酸如磷酸或鹽酸或有機(jī)酸如磺酸的加合鹽，酰胺的例子包括L-亮氨酰胺鹽酸鹽。另外，也可以混合α-氨基酸以外的氨基酸作為載體。這樣的氨基酸的例子包括β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、高絲氨酸和?；撬帷?br> 載體的其它例子包括單糖如葡萄糖；二糖如蔗糖、麥芽糖、乳糖和海藻糖；糖醇如甘露醇；寡糖如環(huán)式糊精；多糖如葡聚糖40和茁霉多糖；多元醇如聚氧化乙烯；和脂肪酸鈉鹽如癸酸鈉。這些載體可以單獨(dú)使用一種，或者兩種或更多種組合使用。
上述載體中，有效地將有效成分輸送到肺的優(yōu)選載體的具體例子包括疏水性氨基酸如異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸、或者它們的鹽或酰胺；疏水性二肽如亮氨酰纈氨酸、亮氨酰苯丙氨酸和苯丙氨酰異亮氨酸；和疏水性三肽如亮氨酰-亮氨酰-亮氨酸和亮氨酰-亮氨酰-纈氨酸。另外，這些物質(zhì)可以單獨(dú)使用一種，或者兩種或更多種組合使用。
對于干擾素γ，考慮到制成微粒和制備穩(wěn)定性，最好使用堿性氨基酸、以及它們的鹽或酰胺、與疏水性氨基酸結(jié)合的堿性二肽和堿性三肽、以及它們的鹽或酰胺、疏水性二肽和疏水性三肽。堿性氨基酸包括精氨酸、賴氨酸、組氨酸及其鹽。苯基丙氨酸和鹽酸精氨酸的結(jié)合或者苯基丙氨酸、亮氨酸和鹽酸精氨酸的結(jié)合是優(yōu)選的。
對于混合到凍干組合物中的有效成分(藥物)的比例沒有特別的限制；但是，該含量的例子為20mg或更低、優(yōu)選10mg或更低、更優(yōu)選5mg或更低、還更優(yōu)選2mg或更低、特別優(yōu)選1mg或更低。
另外，對于載體的混合比例沒有特別的限制，只要最終的凍干組合物滿足上述性能(i)至(iii)即可；但是，作為指導(dǎo)，對于每100重量％的凍干組合物，該范圍一般為0.1至小于100重量％、優(yōu)選1至小于100重量％、更優(yōu)選10至小于100重量％、特別優(yōu)選20至小于100重量％。
注意的是，除上述的成分外，作為本發(fā)明的對象的凍干組合物中可以混合各種添加劑，例如，用于在干燥前穩(wěn)定溶液中的有效成分、用于在干燥后穩(wěn)定有效成分、或用于避免有效成分粘附在容器上，只要滿足上述性能(i)至(iii)并且不損害本發(fā)明的效果即可。例如，凍干組合物可以含有人血清清蛋白、無機(jī)鹽、表面活性劑、緩沖劑等?？梢允褂枚喾N表面活性劑，不管它們是陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑還是非離子表面活性劑，只要它們是一般用于藥物中的表面活性劑即可。做為優(yōu)選的例子，非離子表面活性劑如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，Tween型表面活性劑)和山梨糖醇酐三油酸酯。
對于凍干包含這樣的有效成分和其他成分的組合物液體的方法沒有特別限定，并且可使用常用于制備一般凍干制劑(凍干組合物)的凍干方法，諸如可使用在使用時溶解的注射。沒有限制，并且，如果需要的話，可利用適當(dāng)?shù)馗淖儍龈蓷l件來實(shí)現(xiàn)快速的凍干方法。
通過施加預(yù)定值的空氣沖擊可使得本發(fā)明的凍干組合物被粉碎成適于經(jīng)肺給藥的微粒。這樣，本發(fā)明的凍干組合物可用作所謂的經(jīng)肺給藥的粉末制劑的預(yù)制劑，適于提供經(jīng)肺給藥的粉末制劑(用于提供經(jīng)肺給藥的粉末制劑的凍干組合物)。
本發(fā)明使用的凍干組合物包括在下列項中限定的特定實(shí)施例101.一種經(jīng)肺給藥用凍干組合物，具有以下特性(i)至(iii)(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.05或更高的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
102.根據(jù)101項的凍干組合物，其中崩解指數(shù)為0.05-1.5。
103.根據(jù)101項的凍干組合物，其在受到具有至少2m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
104.根據(jù)101項的凍干組合物，其在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
105.根據(jù)101項的凍干組合物，其在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少20ml/s的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
106.根據(jù)101項的凍干組合物，其在受到具有至少1m/s的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
107.根據(jù)101項的凍干組合物，其在受到空氣沖擊時變成平均粒徑為5微米或更小或者微粒比例為20％或更高的微粒。
108.根據(jù)101項的凍干組合物，其含有低分子量藥物作為有效成分。
109.根據(jù)101項的凍干組合物，其含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分。
110.根據(jù)109項的凍干組合物，其含有被裝在容器中的作為有效成分的核酸。
111.根據(jù)108項的凍干組合物，其含有低分子量藥物作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
112.根據(jù)109項的凍干組合物，其含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
113.根據(jù)111項的凍干組合物，其含有低分子量藥物作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
114.根據(jù)112項的凍干組合物，其特征在于含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、肽等作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
115.根據(jù)101項的凍干組合物，其為水溶性組合物。
116.根據(jù)101項的凍干組合物，其含有一次劑量的有效成分。
117.根據(jù)101項的凍干組合物，其為一種通過使采用非溶解形式的包含有效成分的組合物液體凍干而制備的凍干組合物，具有下列性能(i)至(iii)(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.05至1.5的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
118.根據(jù)117項的凍干組合物，其中空氣速度為1～250m/s。
119.根據(jù)117項的凍干組合物，其中空氣流率為20ml/s～10L/s。
(2)干粉制劑的制造方法另外，本發(fā)明涉及通過將以非粉末狀態(tài)容納在容器內(nèi)的凍干組合物變成微粒，制造具有適于通過吸入經(jīng)肺給藥的粒徑的干燥粉末制劑(經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑)的方法。該制造方法可以通過施加預(yù)定的空氣沖擊在容納非粉末狀態(tài)的凍干組合物的容器中實(shí)施。
具體地，本發(fā)明的干燥粉末制劑的制造方法可以通過向如在上述部分(1)中詳細(xì)描述的通過凍干采用非溶解形式的成分的組合物液體制備的具有至少0.05的崩解指數(shù)的所述的本發(fā)明的非粉末狀的凍干組合物施加具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊來實(shí)施。由此，該非粉末狀的凍干組合物可以制備成平均粒徑為10微米或更小、優(yōu)選5微米或更小或者微粒比例為10％或更高、優(yōu)選20％或更低、更優(yōu)選25％或更高、進(jìn)一步更優(yōu)選30％或更高的干燥粉末、進(jìn)一步更優(yōu)選30％或更高的干燥粉末制劑。
本文使用的“微粒的平均粒徑”是指與吸入劑有關(guān)的本領(lǐng)域通常采用的平均粒徑。具體地，平均粒徑不是幾何粒徑，而是質(zhì)量氣動中位粒徑(mass median aerodynamic diameter，MMAD)。該質(zhì)量氣動中位粒徑可以通過常規(guī)方法測定。例如，物質(zhì)空氣動力學(xué)中徑可以使用配有作為人工肺模型的Aerobreather的干式粒度分布計(美國Amherst Process Instrument，Inc.制)、雙撞擊采樣器(G.W.Hallworth和D.G.WestmorelandJ.Pharm.Pharmacol，39，966-972(1987)，美國專利6153224號)、多級液體撞擊采樣器、Marple-Miller沖擊器、Andersen級聯(lián)沖擊器等進(jìn)行測定。另外，B.Olsson等指出，隨著質(zhì)量氣動中位粒徑為5μm或更小的粒的比例增加，輸送到肺部的粒增加。(B.Olsson等Respiratory Drug Delivery V，273-281(1996))。由雙撞擊采樣器、多級液體撞擊采樣器、Marple-Miller沖擊器、Andersen級聯(lián)沖擊器等測定的微粒比例、微粒劑量等作為評價可以輸送到肺的量的方法。
本發(fā)明的制造方法可通過以下方式來實(shí)現(xiàn)，即，通過將包含采用非溶解形式的成分的組合物液體充填到容器中，通過凍干采用非溶解形式的組合物液體形成非粉末狀的凍干組合物以及通過將空氣引入到裝有所形成的組合物的容器中為所形成的凍干組合物施加上面限定的空氣沖擊。在這種情況下，能夠利用同一容器進(jìn)行凍干工藝和將粉末制成制劑的工藝，從而可避免細(xì)分將導(dǎo)致的損失或者污染。
向凍干組合物施加空氣沖擊的方法不受限制；但是最好使用部分(3)中描述的干粉吸入器。
本發(fā)明的經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑的制造方法的特征還在于，給用干燥粉末制劑的患者自己可以在使用時(吸入時)通過將容納在容器中的凍干組合物制備成具有適于經(jīng)肺給藥的粒徑的微粒來制備經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑。
本發(fā)明的干燥粉末制劑的制造方法包括下列項所限定的
具體實(shí)施例方式201.一種經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，包括將空氣引入到容器中以利用能夠向所述容器內(nèi)的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的裝置向凍干組合物施加具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊，從而將所述凍干組合物制成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒；通過凍干包含采用非溶解形式的成分的組合物液體制備的凍干組合物，所述凍干組合物具有下列性能(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.05或更高的崩解指數(shù)，和(iii)在接收空氣沖擊后變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
202.根據(jù)201項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中裝在容器中的凍干組合物包含一次劑量的有效成分。
203.根據(jù)201項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中制備的微粒具有5微米或更小的平均粒徑或者20％或更高的微粒比例。
204.根據(jù)201項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物的崩解指數(shù)在0.05～1.5的范圍內(nèi)。
205.根據(jù)201項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物含有低分子量藥物作為有效成分。
206.根據(jù)201項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、核酸等作為有效成分。
207.根據(jù)201項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物含有被裝在容器(holder)中的核酸。
208.根據(jù)205項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物含有低分子量藥物作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
209.根據(jù)206項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、核酸等作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
210.根據(jù)208項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物含有低分子量藥物作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
211.根據(jù)209項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、核酸等作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
212.根據(jù)201項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中凍干組合物為水溶性組合物。
213.根據(jù)201項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其為在容量為0.2～50ml的容器內(nèi)將凍干組合物制成微粒的方法。
214.根據(jù)201項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其通過使用具有能夠向容器內(nèi)的凍干組合物施加具有至少2m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊的元件的裝置，和將具有該空氣沖擊的空氣導(dǎo)入容納凍干組合物的容器中來進(jìn)行。
215.根據(jù)201項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其通過使用具有能夠向容器內(nèi)的凍干組合物施加具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊的元件的裝置，和將具有該空氣沖擊的空氣導(dǎo)入容納凍干組合物的容器中來進(jìn)行。
216.根據(jù)201項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其通過使用具有能夠向容器內(nèi)的凍干組合物施加具有至少1m/s的空氣速度和至少20ml/s的空氣流率的空氣沖擊的元件的裝置，和將具有該空氣沖擊的空氣導(dǎo)入容納凍干組合物的容器中來進(jìn)行。
217.根據(jù)201項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其通過使用具有能夠向容器內(nèi)的凍干組合物施加具有至少1m/s的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流率的空氣沖擊的元件的裝置，和將具有該空氣沖擊的空氣導(dǎo)入容納凍干組合物的容器中來進(jìn)行。
218.根據(jù)201項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其特征在于，使用部分(3)中的干燥粉末吸入器部分所記載的301或302項的干燥粉末吸入器作為裝置將凍干組合物變成微粒。
219.根據(jù)218項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其特征在于，使用部分(3)中的干燥粉末吸入器部分所記載的309項的干燥粉末吸入器作為裝置將凍干組合物變成微粒。
220.根據(jù)218項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其為使用部分(3)中的干燥粉末吸入器部分所記載的301項的干燥粉末吸入器將凍干組合物變成微粒的干燥粉末制劑制造方法，其中使用該干燥粉末吸入器每一次向所述容器內(nèi)的空氣噴射量為5～100ml。
221.根據(jù)417項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其為使用部分(3)中的干燥粉末吸入器部分所記載的302項的干燥粉末吸入器將凍干組合物變成微粒的干燥粉末制劑制造方法，其中使用該干燥粉末吸入器從抽吸口吸入的空氣流率為5～300L/min。
222.根據(jù)201項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，包括將空氣引入到容器中以利用能夠向所述容器內(nèi)的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的裝置向凍干組合物施加在1-300m/s的范圍內(nèi)的空氣速度和在17ml/s-15L/s范圍內(nèi)的空氣流率的空氣沖擊，從而將所述凍干組合物制成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒；
通過凍干包含采用非溶解形式的成分的組合物液體制備的凍干組合物，所述凍干組合物具有下列性能(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有范圍在0.05-1.5的崩解指數(shù)，和(iii)在接收空氣沖擊后變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
223.根據(jù)222項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中裝在容器中的凍干組合物包含一次劑量的有效成分。
224.根據(jù)222項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中空氣速度為1～250m/s。
225.根據(jù)222項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑制造方法，其中空氣流率為20ml/s～10L/s。
(3)干燥粉末吸入器適用于制造本發(fā)明的經(jīng)肺給藥干粉制劑的干燥粉末吸入器是用于將以非粉末形式容納在容器中的凍干制劑(凍干組合物)在容器中粉碎成微粒，并進(jìn)而使得使用者可以吸入該干燥粉末制劑的裝置。
通過具有①能夠向非粉末形式的凍干組合物施加可將凍干組合物粉碎成微粒程度的空氣沖擊的元件，和②能夠?qū)⒆兂晌⒘５姆勰顑龈山M合物通過吸入向使用者給用的元件，該裝置可以進(jìn)行將凍干組合物粉碎成微粒和通過吸入向使用者給用粉末組合物的操作。注意的是，上述元件①也可以認(rèn)為時用于向容納凍干組合物的容器中導(dǎo)入具有上述空氣沖擊的空氣的元件。另外，上述元件②也可以認(rèn)為是將在容器內(nèi)轉(zhuǎn)變成微粒的粉末制劑從容器排出的元件。在本發(fā)明的干燥粉末吸入系統(tǒng)中，只要該裝置具有這些元件，無論是常規(guī)公知的裝置還是將來會開發(fā)出來的裝置都可以使用。
具體地，元件①可以通過向容納凍干組合物的容器中導(dǎo)入可以施加上述空氣沖擊的空氣來實(shí)現(xiàn)。注意，元件①可以變?yōu)槟軌蛳蛉萜髦械膬龈山M合物施加具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊的元件。通過使用元件②或者通過該元件，制備成適于經(jīng)肺給藥的形態(tài)的干燥粉末制劑可以通過吸入向使用者如患者給用。注意，例如元件②中可以進(jìn)一步設(shè)置室或流路，從而將組合物變成微?；?qū)⑵浞稚ⅰ?br> 該裝置包括下述(a)所述的噴射型干燥粉末吸入器，和下述(b)所述的自吸入型干燥粉末吸入器。
(a)噴射型干燥粉末吸入器主動粉末吸入器(a-1)一種干燥粉末吸入器，用于將以非粉末形態(tài)容納在容器中的凍干組合物變成微粒和將其吸入，包括具有空氣噴射流路的針部，具有排出流路的針部，用于向所述針部的空氣噴射流路送空氣的空氣壓送元件，和與所述針部的排出流路連通的抽吸口，并且具有這樣的構(gòu)造密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿，由此將空氣噴射流路和排出流路與容器內(nèi)部連通，并且使用所述的空氣壓送元件將空氣通過所述的空氣噴射流路噴射到所述容器內(nèi)，由此通過噴射空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒，并將得到的微粒經(jīng)所述的排出流路從抽吸口排出。
(a-2)如上面(a-1)所述的干燥粉末吸入器，具有這樣的構(gòu)造空氣壓送元件是手動操作，并包括波紋管體，具有配有吸入閥的抽吸口和配有排出閥的排出口，并且通過以吸入閥關(guān)閉的狀態(tài)收縮波紋管體并由此打開排出閥，將波紋管體中的空氣經(jīng)過與排出口連通的針部的空氣噴射流路壓送到容器內(nèi)，并通過以排出閥關(guān)閉和吸入閥打開的狀態(tài)由彈性復(fù)原力使前述波紋管體擴(kuò)張，空氣被導(dǎo)入波紋管體。
(a-3)如上面的(a-1)或(a-2)所述的干燥粉末吸入器，其中空氣噴射流路和排出流路在單個針部中形成。
(b)自吸入型干粉吸入器被動干粉吸入器(b-1)一種干燥粉末吸入器，用于將通過粉碎以非粉末形態(tài)容納在容器中的凍干組合物而得到的微粒吸入，包括具有抽吸流路的針部、具有空氣導(dǎo)入流路的針部、和與所述的抽吸流路連通的抽吸口，并且具有這樣的構(gòu)造在密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿的狀態(tài)下，通過使用者的吸氣壓力，從所述的抽吸口吸入所述容器內(nèi)的空氣，同時外部空氣通過所述的空氣導(dǎo)入流路流入變成負(fù)壓的所述容器中，結(jié)果通過流入的空氣的沖擊將凍干組合物粉碎成微粒，并且通過所述的抽吸流路從抽吸口排出得到的微粒。
(b-2)如上面(b-1)所述的干燥粉末吸入器，其構(gòu)造是通過使用者的一次吸入，凍干組合物的大部分變成微粒并從抽吸口排出。
(b-3)如上面(b-1)或(b-2)所述的干燥粉末吸入器，其中抽吸流路和空氣導(dǎo)入流路在單個針部中形成。
將空氣導(dǎo)入容器中的元件(上述的元件①)可以是在常壓下從外部導(dǎo)入空氣的元件。不必使用來自噴射磨等的壓縮空氣。對于從外部導(dǎo)入空氣的元件沒有限制。例如，使用上述的噴射型干燥粉末吸入器(主動粉末吸入器)時，可以使用人工將外部空氣噴射導(dǎo)入容器內(nèi)的元件。使用自吸入型干燥粉末吸入器(被動粉末吸入器)時，可以使用通過當(dāng)使用者吸氣時在容器內(nèi)產(chǎn)生的負(fù)壓自然地將外部空氣抽吸導(dǎo)入容器內(nèi)的元件。另外，在前一種情況下，即噴射型干燥粉末吸入器(主動粉末吸入器)，將外部空氣噴射導(dǎo)入容器內(nèi)的方法可以是手動的，或者可以是使用機(jī)械自動進(jìn)行的方法。
本發(fā)明的干燥粉末吸入器不管是噴射型還是自吸入型，是利用通過所述的空氣導(dǎo)入元件而導(dǎo)入到(流入)容器內(nèi)的外部空氣的沖擊(噴射壓)，能夠?qū)⒁苑欠勰顟B(tài)容納在容器內(nèi)的凍干組合物粉碎成微粒。
例如，這里可以使用用于凍干的容器，對于材料、形狀等沒有限制。作為材料，可以舉例如以聚乙烯、聚丙烯或聚苯乙烯等的聚烯烴為主的塑料、玻璃、鋁等。另外，作為形狀，可以舉例如圓柱體、杯狀、和如三角柱(三角錐)、正方柱(正方錐)、六方柱(六角錐)、八角柱(八角錐)等的多角柱(多角錐)。
為有效得到效果，容納凍干組合物的容器的容量在0.2-50ml范圍內(nèi)，優(yōu)選0.2-25ml，更優(yōu)選1-15ml。另外，希望使用的容器的干徑為2-100mm，優(yōu)選2-75mm，更優(yōu)選2-50mm。
另外，容納在容器中的凍干組合物的量優(yōu)選為含有單位劑量(一次劑量)或多個劑量，具體地是2-3個劑量有效成分的量。更優(yōu)選是含有單位劑量(一次劑量)有效成分的量。另外，凍干組合物的具體量將隨包含在凍干組合物中的有效成分的種類和含量而變化，可以從可以吸入的量適宜選擇，無特別限制；然而，該量通常為30mg或更低，優(yōu)選20mg或更低，更優(yōu)選10mg或更低，特別優(yōu)選5mg或更低。
另外，由導(dǎo)入容器內(nèi)的外部空氣產(chǎn)生的空氣沖擊是通過由人的至少一次或多次吸氣動作導(dǎo)致的空氣流入容器的空氣流率或由此產(chǎn)生的空氣速度進(jìn)行規(guī)定的。當(dāng)然除了容器的耐久性是一個限制外，對于導(dǎo)入具有超過其空氣流率或空氣速度的外部空氣沒有特別的限制。人一次吸氣的空氣流率一般為5-300L/min，更具體是10-200L/min。另外，對于干燥粉末吸入器的情況，可以使用一次的空氣噴射量達(dá)5-100ml、優(yōu)選10-50ml的裝置。優(yōu)選可以進(jìn)行調(diào)整，使得對填充在容器內(nèi)部的凍干組合物的表面施加通過至少1m/s的空氣速度產(chǎn)生的空氣沖擊。更優(yōu)選的空氣沖擊是通過至少2m/s的空氣速度產(chǎn)生的沖擊，另外更優(yōu)選是通過至少5m/s的空氣速度產(chǎn)生的沖擊，還更優(yōu)選是通過至少10m/s的空氣速度產(chǎn)生的沖擊。這里，對于空氣沖擊的上限沒有特別的限制，但可舉例如由300m/s的空氣速度產(chǎn)生的沖擊。上限優(yōu)選為通過250m/s的空氣速度產(chǎn)生的沖擊，更優(yōu)選是通過200m/s的空氣速度產(chǎn)生的沖擊，另外更優(yōu)選是通過150m/s的空氣速度產(chǎn)生的沖擊。
對于空氣沖擊沒有特別限制，只要其是由具有從上限至下限的范圍中任意選擇的空氣速度的空氣產(chǎn)生的即可。具體例子是通過在1-300m/s、1-250m/s、2-250m/s、5-250m/s、5-200m/s、10-200m/s或10-150m/s范圍內(nèi)的空氣速度產(chǎn)生的沖擊。
這里，施加到凍干組合物上的空氣的速度可以如下測定。即，在如后面實(shí)施方案1所示的噴射型干燥粉末吸入器中，采用的機(jī)構(gòu)是儲存在波紋管體10中的空氣被強(qiáng)制地從空氣噴射流路3導(dǎo)入到已填充在容器內(nèi)的凍干組合物(餅狀凍干組合物以下稱為“凍干餅”)上，由此施加空氣沖擊，并將所得到的微粒從排出流路4排出。此時，空氣流過空氣噴射流路3的空氣流率可以通過用空氣送入容器中的時間除儲存在波紋管體10中的空氣量來計算。然后，通過用將空氣導(dǎo)入容器內(nèi)的流路如空氣噴射流路3的截面積除空氣流率，可以計算向凍干組合物(凍干餅)施加空氣沖擊的空氣速度。
空氣速度(cm/s)＝空氣流率(ml＝cm3/s)÷空氣導(dǎo)入流路的截面積(cm2)具體地，例如，在噴射型干燥粉末吸入器被設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm，排出流路的孔徑為1.8mm，波紋管體10中儲存的空氣量為約20ml的情況下，儲存在流紋管體10中的約20ml的空氣量在約0.5秒內(nèi)從空氣噴射流路3被強(qiáng)制地導(dǎo)入到容器內(nèi)的凍干組合物上時，空氣流率變?yōu)榧s40ml/s。用空氣導(dǎo)入流路(空氣噴射流路)的截面積(0.06×0.06×3.14＝0.0113cm2)除該值，得到3540cm/s。因此，空氣速度為約35m/s。
另外，在后述的實(shí)施方案2、3、4所示的自吸入型干燥粉末吸入器中，采用的機(jī)構(gòu)是從空氣導(dǎo)入流路17流入的空氣對凍干餅施加沖擊后，所得到的微粒從抽吸流路16排出，因此空氣導(dǎo)入流路17和抽吸流路16的孔徑規(guī)定了流過流路的空氣流率。因此，施加到容器內(nèi)的凍干組合物上的空氣速度可以通過測定流過空氣導(dǎo)入流路17的空氣流率，然后用空氣導(dǎo)入流路17的截面積除該值來計算。
空氣速度(cm/s)＝空氣流率(ml＝cm3/s)÷空氣導(dǎo)入流路17的截面積(cm2)具體地，流過空氣導(dǎo)入流路17的空氣流率可通過安裝包括在歐洲藥典(第3版增刊(Third Edition Supplement)2001，113-115頁)記載的裝置A(雙撞擊采樣器Copley，UK制)的槽部中的容器的干燥粉末吸入器，并使用流量計(KOFLOC DPM-3)來測定。
例如，在設(shè)計成空氣導(dǎo)入流路17的孔徑為1.99mm，抽吸流路的孔徑為1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中，使用流量計(KOFLOCDPM-3)測定的流過空氣導(dǎo)入流路17的空氣流率為17.7L/min，即295ml/s時，通過用空氣導(dǎo)入流路17的截面積(0.0995×0.0995×3.14＝0.0311cm2)除該值，可以得到空氣速度(9486cm/s，即95m/s)。
另外，作為對填充在容器內(nèi)部的凍干組合物所施加的空氣流率，可以舉出至少17ml/s。作為空氣流率，優(yōu)選至少20ml/s，更優(yōu)選至少25ml/s。這里，對于空氣流率的上限沒有限制，但可以舉例900L/min。該上限值優(yōu)選15L/s，更優(yōu)選10L/s，進(jìn)一步優(yōu)選5L/s，進(jìn)一步更優(yōu)選4L/s，特別優(yōu)選3L/s。具體地，空氣流率應(yīng)在由從上面適當(dāng)選擇的下限和上限構(gòu)成的范圍內(nèi)，沒有特別的限制；但是，作為該范圍，可以舉例17ml/s～15L/s，20ml/s～10L/s，20ml/s～5L/s，20ml/s～4L/s，20ml/s～3L/s，25ml/s～3L/s。
另外，作為提高從外部導(dǎo)入的空氣的沖擊壓力的元件，本發(fā)明使用的干燥粉末吸入器可以具有從接近容納在容器底部的凍干組合物的流路如下述的具有細(xì)孔的排出口排出空氣的元件，例如，如后面在實(shí)施例中詳述的具有空氣導(dǎo)入流路或空氣噴射流路的針部。關(guān)于該流路排出口的孔徑，優(yōu)選范圍隨容器尺寸等而變化，沒有特別的限制；但是，該孔徑可以在0.3-10mm范圍內(nèi)，優(yōu)選0.5-5mm，更優(yōu)選0.8-5mm，進(jìn)一步更優(yōu)選1-4mm。
通過在容器內(nèi)導(dǎo)入空氣可以將以非粉末狀態(tài)容納在容器內(nèi)的凍干組合物變成微粒。這里，微?；某潭葢?yīng)是將微粒制成具有適于經(jīng)肺給藥的粒徑；例如可以舉出10μm或更小、優(yōu)選5μm或更小的粒徑。
用于本發(fā)明的干燥粉末吸入器包括下列項限定的具體實(shí)施方案300.一種經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，用于通過空氣沖擊將以非粉末狀態(tài)容納在容器內(nèi)的凍干組合物變成微粒，并將得到的微粒通過吸入向使用者給用。
301.根據(jù)300項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，為用于通過空氣沖擊將以非粉末狀態(tài)容納在容器內(nèi)的凍干組合物變成微粒，并將得到的微粒通過吸入向使用者給用的裝置，包括具有空氣噴射流路的針部、具有排出流路的針部、用于向所述針部的空氣噴射流路送空氣的空氣壓送元件、和與所述針部的排出流路連通的抽吸口，并且其特征在于具有這樣的構(gòu)造密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿，由此將空氣噴射流路和排出流路與容器內(nèi)部連通，并且使用所述空氣壓送元件將空氣通過所述的空氣噴射流路噴射到所述容器內(nèi)，由此通過噴射空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒，并將得到的微粒經(jīng)所述的排出流路從抽吸口排出。
302.根據(jù)300項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，為用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器內(nèi)的凍干組合物變成微粒，并將得到的微粒通過吸入向使用者給用的裝置，
包括具有抽吸流路的針部、具有空氣導(dǎo)入流路的針部、和與所述的抽吸流路連通的抽吸口，并且其特征在于具有這樣的構(gòu)造在密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿的狀態(tài)下，通過使用者的吸氣壓力，從所述的抽吸口吸入所述容器內(nèi)的空氣，同時外部空氣通過所述的空氣導(dǎo)入流路流入變成負(fù)壓的所述容器中，結(jié)果通過流入的空氣的沖擊將凍干組合物粉碎成微粒，并且通過所述的抽吸流路從抽吸口排出得到的微粒。
303.根據(jù)301項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，其特征在于，具有這樣的構(gòu)造通過向所述容器內(nèi)噴射一次空氣，將所述的凍干組合物粉碎成微粒并從所述的抽吸口排出。
304.根據(jù)301項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，其特征在于，具有這樣的構(gòu)造通過向所述容器內(nèi)噴射空氣，所述的凍干組合物被粉碎成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒，并從所述的抽吸口排出。
305.根據(jù)301項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，其中所述的空氣噴射流路和所述的排出流路在單個針部中形成。
306.根據(jù)302項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，其特征在于，具有這樣的構(gòu)造通過使用者的一次吸入，所述的凍干組合物被粉碎成微粒并從所述的抽吸口排出。
307.根據(jù)302項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，其特征在于，具有這樣的構(gòu)造通過使用者的吸入，所述的凍干組合物被粉碎成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒，并從所述的抽吸口排出。
308.根據(jù)302項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，其中所述的抽吸流路和所述的空氣導(dǎo)入流路在單個針部中形成。
309.根據(jù)308項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，包括支架部，用于保持由塞子密封并容納有在受到空氣沖擊時將變成微粒的非粉末餅狀凍干組合物的容器，用于將空氣沖擊施加到所述容器內(nèi)的所述凍干組合物上，并從所述的容器內(nèi)抽吸通過空氣沖擊變成微粒的所述的粉末狀凍干組合物的元件，針部，具有用于從所述的容器內(nèi)抽吸所述的凍干組合物的抽吸流路、和用于將外部空氣導(dǎo)入所述容器內(nèi)的空氣導(dǎo)入流路，抽吸口，與所述的針部的所述的抽吸流路連通，引導(dǎo)部，用于在所述針部的軸線方向上引導(dǎo)所述的支架部，支架操作部，具有機(jī)構(gòu)部，用于在所述的容器由所述的支架部保持時將容器向所述針部的針尖推進(jìn)，以便所述的針尖刺穿容器的塞子，和使容器從所述的針尖后退，以將容器的塞子與所述的針尖分離；和操作機(jī)構(gòu)部的操作體，并且具有這樣的構(gòu)造通過比機(jī)構(gòu)部通過所述的針部刺穿容器塞子所需的力小的力可以操作所述的操作體，和外殼，其支持所述的針部，用于設(shè)置所述的抽吸口、所述的引導(dǎo)部和所述的支架操作部，并且具有這樣的構(gòu)造在所述的塞子被所述的針部刺穿從而將所述針部的抽吸流路和空氣導(dǎo)入流路與所述容器內(nèi)部連通、并且使所述的凍干組合物位于空氣導(dǎo)入流路的尖端的狀態(tài)下，通過使用者的吸氣壓力，從所述的抽吸口吸入所述容器內(nèi)的空氣，并且空氣通過空氣導(dǎo)入流路流入所述的容器中，由此對所述容器內(nèi)的凍干組合物施加空氣沖擊。
310.根據(jù)309項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，其特征在于，所述的外殼以筒狀形成，所述的抽吸口在外殼的端部形成，在所述的外殼中形成用于通過所述的支架容納所述的容器的容納室，所述的針部以所述的針尖朝向所述的容納室的方式設(shè)置在所述的外殼中，并且在所述的外殼的壁上設(shè)置了與所述針部的空氣導(dǎo)入流路連通、用于導(dǎo)入外部空氣的導(dǎo)入口，并且該干燥粉末吸入器具有這樣的構(gòu)造通過所述的支架操作部，使所述的支架部在所述的容納室內(nèi)在所述的外殼的軸線方向上前進(jìn)及后退。
311.根據(jù)310項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，其特征在于，所述的外殼由具有在所述的支架部后退的位置上形成的具有所述容器的取出/插入口的外殼主體、和通過絞鏈與與所述外殼主體連接的所述取出/插入口的蓋子形成，并且該干燥粉末吸入器具有這樣的構(gòu)造所述的支架操作部具有在下壓所述的蓋子關(guān)閉所述的取出/插入口時使所述的支架部向針部的針尖方向前進(jìn)，在上提所述的蓋子打開所述的取出/插入口時使所述的支架部從所述針尖后退的所述機(jī)構(gòu)部，并且所述的蓋子用作所述機(jī)構(gòu)部的操作體。
(4)經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)本發(fā)明的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)是將凍干組合物與具有規(guī)定元件的裝置組合而成的系統(tǒng)，所述的凍干組合物具有的組成是通過對已在容器內(nèi)凍結(jié)干燥并未進(jìn)行粉碎等處理的以非粉末狀態(tài)存在的凍干組合物施加空氣沖擊，該凍干組合物可以在該容器內(nèi)變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。根據(jù)該經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，使用者自己可以在使用時將以非粉末狀態(tài)提供的凍干組合物制備成作為適于經(jīng)肺給藥的含有平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒的粉末制劑，并且給用(攝取)該粉末制劑。
為有效得到經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)的效果，適當(dāng)選擇凍干組合物的組成、吸入裝置、容器等是重要的。
最好使用一種通過凍干包含采用非溶解形式的成分的組合物液體制備而成的凍干組合物，并且該凍干組合物具有下列性能(i)至(iii)(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.05或更高，和(iii)通過受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊可以變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
在前面部分(1)中的關(guān)于本發(fā)明的凍干組合物的組成和制備方法的詳細(xì)描述適用于該部分。
凍干組合物在容器中經(jīng)歷凍干處理并且被裝在其中。裝在容器中的凍干組合物的量最好是包含有效成分的一個單位劑量(一次劑量)或者多個劑量，特別是2至3個劑量的量。特別是，它是包含有效成分的一個單位劑量(一次劑量)的量。另外，被裝在容器中的凍干組合物的特定的量將根據(jù)包含在凍干組合物中的有效成分的類型和含量改變，并且被適當(dāng)?shù)貜目晌氲牧恐羞x擇，對其沒有特別的限制；但是，該量一般為30毫克或者更少，最好20毫克或者更少，最好10毫克或者更少，最好5毫克或者更少。
作為干燥粉末吸入裝置，優(yōu)選采用包括①施加空氣沖擊用的元件(或?qū)肟諝庥迷?，和②用于排出微粒的元件(或通過吸入給藥用元件)的裝置，其中通過導(dǎo)入空氣用元件(元件①)使得空氣被導(dǎo)入(流入)容納非粉末狀的凍干組合物的容器內(nèi)，并利用被導(dǎo)入(流入)容器內(nèi)的空氣的沖擊(噴射壓力)將凍干組合物粉碎成微粒，然后，利用排出微粒用元件②，將通過元件①變成微粒的干燥的粉末組合物從容器排出。然后，微粒直接向使用者給用。
這種裝置的一個例子是在前面部分(3)中描述的本發(fā)明的干燥粉末吸入器。
本發(fā)明的適于經(jīng)肺給用的干燥粉末吸入系統(tǒng)包括在使用時組合使用的容納本發(fā)明的凍干組合物的容器和本發(fā)明的干燥粉末吸入器。即，本發(fā)明的干燥粉末吸入系統(tǒng)至少在抽吸時包括容納本發(fā)明的凍干組合物的容器和本發(fā)明的干燥粉末吸入器。
根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)，通過利用向容器內(nèi)的凍干組合物施加具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊用的干燥粉末吸入器將空氣導(dǎo)入容納本發(fā)明的凍干組合物的容器內(nèi)。這樣，可以得到具有適于通過吸入來經(jīng)肺給藥的粒徑或者具有適于通過吸入來有效的經(jīng)肺給藥的微粒比例的干燥粉末制劑。
適用于通過吸入來經(jīng)肺給藥的粒徑的示例包括平均粒徑，特別是，質(zhì)量氣動中位粒徑(MMAD)為10微米或者更小，最好為5微米或者更小。有效地用于通過吸入來經(jīng)肺給藥的有效粒比例(微粒比例)至少為10％，最好至少為20％、最好為25％、最好為30％，最好為35％。
另外，該系統(tǒng)使得可以通過吸入向使用者直接經(jīng)肺給用得到的干燥粉末制劑。因此，本發(fā)明的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)是用于產(chǎn)生適于經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑的系統(tǒng)，同時又是用于將干燥粉末制劑向使用者經(jīng)肺給用的系統(tǒng)。
本發(fā)明的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)包括下列項限定的
具體實(shí)施例方式401.一種經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，該干燥粉末吸入系統(tǒng)使用(1)和(2)的組合(1)容器，所述容器裝有通過使采用非溶解形式的包含有效成分的組合物液體凍干而制備的凍干組合物，所述凍干組合物具有(i)非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.05或更高，和(iii)通過受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊可以變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒的特性；和(2)包括能夠向所述容器中的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的元件和將已變成微粒的粉末形式的凍干組合物排出的元件的裝置。
402.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中容納凍干組合物的容器包含一次劑量的有效成分。
403.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中容器和裝置在吸入時組合使用。
404.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物的崩解指數(shù)范圍為0.05-1.5。
405.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中(iii)的空氣沖擊是由具有至少2m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣產(chǎn)生的。
406.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中(iii)的空氣沖擊是由具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣產(chǎn)生的。
407.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中(iii)的空氣沖擊是由具有至少1m/s的空氣速度和至少20ml/s的空氣流率的空氣產(chǎn)生的。
408.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中(iii)的空氣沖擊是由具有至少1m/s的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流率的空氣產(chǎn)生的。
409.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物具有在受到空氣沖擊時變成平均粒徑為5微米或更小或者微粒比例為20％或更高的微粒的特性。
410.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物含有低分子量藥物作為有效成分。
411.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、核酸等作為有效成分。
412.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物含有被裝在容器(holder)中的作為有效成分的核酸。
413.根據(jù)310項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物含低分子量藥物作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
414.根據(jù)411項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、核酸等作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
415.根據(jù)413項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物含有低分子量藥物作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
416.根據(jù)414項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、核酸等作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
417.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中凍干組合物是水溶性組合物。
418.根據(jù)301項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中所述的裝置是i)經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，為用于通過將以非粉末狀態(tài)容納在容器內(nèi)的凍干組合物變成微粒，并將得到的微粒通過吸入向使用者給用的裝置，包括具有空氣噴射流路的針部、具有排出流路的針部、用于向所述針部的空氣噴射流路送空氣的空氣壓送元件、和與所述針部的排出流路連通的抽吸口，并且其特征在于具有這樣的構(gòu)造密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿，由此將空氣噴射流路和排出流路與容器內(nèi)部連通，并且使用所述的空氣壓送元件將空氣通過所述的空氣噴射流路噴射到所述容器內(nèi)，由此通過噴射空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒，并將得到的微粒經(jīng)所述的排出流路從抽吸口排出，或ii)經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入器，為用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器內(nèi)的凍干組合物變成微粒，并將得到的微粒通過吸入向使用者給用的裝置，包括具有抽吸流路的針部、具有空氣導(dǎo)入流路的針部、和與所述的抽吸流路連通的抽吸口，并且其特征在于具有這樣的構(gòu)造在密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿的狀態(tài)下，通過使用者的吸氣壓力，從所述的抽吸口吸入所述容器內(nèi)的空氣，同時外部空氣通過所述的空氣導(dǎo)入流路流入變成負(fù)壓的所述容器中，結(jié)果通過流入的空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒，并且通過所述的抽吸流路從抽吸口排出得到的微粒。
419.根據(jù)418項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，作為裝置，使用干燥粉末吸入器，該干燥粉末吸入器包括支架部，用于保持由塞子密封并容納有在受到空氣沖擊時將變成微粒的非粉末餅狀凍干組合物的容器，用于將空氣沖擊施加到所述容器內(nèi)的所述凍干組合物上，并從所述的容器內(nèi)抽吸通過空氣沖擊變成微粒的所述的粉末狀凍干組合物的元件，針部，具有用于從所述的容器內(nèi)抽吸所述的凍干組合物的抽吸流路、和用于將外部空氣導(dǎo)入所述容器內(nèi)的空氣導(dǎo)入流路，抽吸口，與所述的針部的所述的抽吸流路連通，引導(dǎo)部，用于在所述針部的軸線方向上引導(dǎo)所述的支架部，支架操作部，具有機(jī)構(gòu)部，用于在所述的容器由所述的支架部保持時將容器向所述針部的針尖推進(jìn)，用所述的針尖刺穿容器的塞子，和使容器從所述的針尖后退，將容器的塞子與所述的針尖分離；和操作機(jī)構(gòu)部的操作體，并且具有這樣的構(gòu)造通過比機(jī)構(gòu)部通過所述的針部刺穿容器塞子所需的力小的力可以操作所述的操作體，和外殼，其支持所述的針部，用于設(shè)置所述的抽吸口、所述的引導(dǎo)部和所述的支架操作部，并且具有這樣的構(gòu)造在所述的塞子被所述的針部刺穿從而將所述針部的抽吸流路和空氣導(dǎo)入流路與所述容器內(nèi)部連通、并且使所述的凍干組合物位于空氣導(dǎo)入流路的尖端的狀態(tài)下，通過使用者的吸氣壓力，從所述的抽吸口吸入所述容器內(nèi)的空氣，并且空氣通過空氣導(dǎo)入流路流入所述的容器中，由此對所述容器內(nèi)的凍干組合物施加空氣沖擊。
420.根據(jù)401項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，使用以下(1)和(2)的組合(1)容器，所述容器裝有通過使采用非溶解形式的包含有效成分的組合物液體凍干而制備的凍干組合物，并且所述凍干組合物具有以下特性
(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.05-1.5范圍內(nèi)的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒的特性；和(2)一種具有能夠向所述容器內(nèi)的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的元件、和用于將變成微粒的粉末狀凍干組合物排出的元件的裝置。
421.根據(jù)420項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中容納凍干組合物的容器容納有包含一次劑量的有效成分的凍干組合物。
422.根據(jù)420項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中空氣速度為1～250m/s。
423.根據(jù)420項的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，其中空氣流率為20ml/s～10L/s。
(5)經(jīng)肺給藥方法本發(fā)明還提供經(jīng)肺給藥方法，包括將非粉末狀態(tài)的凍干組合物在使用(給藥)時變成適于經(jīng)肺給藥的微粒，和將所得到的該微粒形態(tài)的干燥粉末制劑通過吸入給用。該經(jīng)肺給藥方法可以通過使用在前面部分(4)中詳細(xì)描述的本發(fā)明的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)來進(jìn)行，并且最好利用包括裝有在前面部分(1)中詳細(xì)描述的通過凍干包含采用非溶解形式的成分的組合物液體制備而成的本發(fā)明的凍干組合物的容器的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)和在前面部分(3)中描述的干粉吸入器。
本發(fā)明的經(jīng)肺給藥方法包括下列項所述的
具體實(shí)施例方式501.一種經(jīng)肺給藥方法，包括通過在使用時向凍干組合物施加具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊將凍干組合物變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒，和通過吸入向使用者給用所得到的微粒粉末；通過凍干包含采用非溶解形式的成分的組合物液體制備而成的凍干組合物，并且所述凍干組合物具有以下特性(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.05或更高的崩解指數(shù)，和(iii)在受到空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
502.根據(jù)501項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物包含一次劑量的有效成分。
503.根據(jù)501項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物容納在容器內(nèi)，并且微粒粉末是使用具有能夠向容器內(nèi)的凍干組合物施加空氣沖擊的元件和用于將所得到的微粒粉末形態(tài)的凍干組合物從容器內(nèi)排出的元件的裝置制備的。
504.根據(jù)503項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物的崩解指數(shù)在0.05～1.5范圍內(nèi)。
505.根據(jù)503項的經(jīng)肺給藥方法，其中(iii)的空氣沖擊是由具有至少2m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣產(chǎn)生的。
506.根據(jù)503項的經(jīng)肺給藥方法，其中(iii)的空氣沖擊是由具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣產(chǎn)生的。
507.根據(jù)503項的經(jīng)肺給藥方法，其中(iii)的空氣沖擊是由具有至少1m/s的空氣速度和至少20ml/s的空氣流率的空氣產(chǎn)生的。
508.根據(jù)503項的經(jīng)肺給藥方法，其中(iii)的空氣沖擊是由具有至少1m/s的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流率的空氣產(chǎn)生的。
509.根據(jù)503項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物含有低分子量藥物作為有效成分。
510.根據(jù)503項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、核酸等作為有效成分。
511.根據(jù)503項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物含有被裝在容器(holder)中的作為有效成分的核酸。
512.根據(jù)509項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物含有低分子量藥物作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
513.根據(jù)510項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、核酸等作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
514.根據(jù)512項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物含有低分子量藥物作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
515.根據(jù)513項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、核酸等作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
516.根據(jù)503項的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物為水溶性組合物。
517.根據(jù)503項的經(jīng)肺給藥方法，其為作成平均粒徑為5微米或更小或者微粒比例為20％或更高的微粒并將其給用的方法。
518.根據(jù)503的經(jīng)肺給藥方法，其使用(1)干燥粉末吸入器部分所記載的301或302項的干燥粉末吸入器作為裝置。
519.根據(jù)518的經(jīng)肺給藥方法，其使用(3)干燥粉末吸入器部分所記載的309項的干燥粉末吸入器作為裝置。
520.根據(jù)503的經(jīng)肺給藥方法，其中凍干組合物具有以下特性(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.05～1.5范圍內(nèi)的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒，和微粒是使用具有能夠向容器內(nèi)的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的元件和用于將微粒粉末形態(tài)的凍干組合物從容器內(nèi)排出的元件的裝置制備的。
521.根據(jù)520的經(jīng)肺給藥方法，其中空氣速度為1～250m/s。
522.根據(jù)520的經(jīng)肺給藥方法，其中空氣流率為20ml/s～10L/s。
(6)凍干組合物的通過吸入經(jīng)肺給藥的應(yīng)用本發(fā)明還涉及非粉末狀態(tài)的凍干組合物的通過吸入經(jīng)肺給藥的應(yīng)用。該應(yīng)用包括下列項限定的
具體實(shí)施例方式601.凍干組合物的通過吸入經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，通過凍干包含采用非溶解形式的成分的組合物液體制備而成的凍干組合物，并且所述凍干組合物具有以下特性(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.05或更高的崩解指數(shù)，和(iii)通過受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊可以變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒，并且是通過形成具有所述的平均粒徑或所述的微粒比例的微粒來使用的。
602.根據(jù)601項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中所述凍干組合物包含一次劑量的有效成分。
603.根據(jù)601項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物容納在容器內(nèi)，并且微粒是通過使用具有能夠向容器內(nèi)的凍干組合物施加空氣沖擊的元件和用于將所得到的微粒粉末形態(tài)的凍干組合物從容器內(nèi)排出的元件的裝置制備的。
604.根據(jù)603項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物的崩解指數(shù)在0.05～1.5范圍內(nèi)。
605.根據(jù)603項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到具有至少2m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
606.根據(jù)603項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
607.根據(jù)603項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少20ml/s的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
608.根據(jù)603項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到具有至少1m/s的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
609.根據(jù)603項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到空氣沖擊時變成平均粒徑為5微米或更小或者微粒比例為20％或更高的微粒。
610.根據(jù)603項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物含有低分子量藥物作為有效成分。
611.根據(jù)603項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、核酸等作為有效成分。
612.根據(jù)603項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物含有被裝在容器(holder)中的作為有效成分的核酸。
613.根據(jù)610項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物含有低分子量藥物作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
614.根據(jù)611項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、核酸等作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
615.根據(jù)613項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物含有低分子量藥物作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
616.根據(jù)614項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、核酸等作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
617.根據(jù)603項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物為水溶性組合物。
618.根據(jù)603項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其使用(3)干燥粉末吸入器部分所記載的301或302項的干燥粉末吸入器作為裝置。
619.根據(jù)618項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其使用(3)干燥粉末吸入器部分所記載的309項的干燥粉末吸入器作為裝置。
620.根據(jù)603項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中凍干組合物是通過凍干包含采用非溶解形式的成分的組合物液體制備而成的并具有以下特性(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)具有0.05～1.5范圍內(nèi)的崩解指數(shù)，和(iii)在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒，和微粒是使用具有能夠向容器內(nèi)的凍干組合物施加空氣沖擊的元件和用于將所得到的微粒粉末形態(tài)的凍干組合物從容器內(nèi)排出的元件的裝置制備的。
621.根據(jù)620項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中空氣速度為1～250m/s。
622.根據(jù)620項的凍干組合物的經(jīng)肺給藥的應(yīng)用，其中空氣流率為20ml/s～10L/s。
(7)凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用另外，本發(fā)明提供非粉末狀態(tài)的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用。該應(yīng)用包括下列項限定的
具體實(shí)施例方式701.凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，
所述的凍干組合物具有以下特性(i)通過凍干包含采用非溶解形式的成分的組合物液體制成，(ii)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(iii)具有0.05或更高的崩解指數(shù)，和(iv)在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒，并且是通過在使用時形成具有所述的平均粒徑或所述的微粒比例的微粒來使用的。
702.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物包含一次劑量的有效成分。
703.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物的崩解指數(shù)的范圍為0.05～1.5。
704.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到具有至少2m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
705.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
706.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少20ml/s的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
707.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到具有至少1m/s的空氣速度和在17ml/L～15L/s范圍內(nèi)的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
708.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物在受到空氣沖擊時變成平均粒徑為5微米或更小或者微粒比例為20％或更高的微粒。
709.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物含有低分子量藥物作為有效成分。
710.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、核酸等作為有效成分。
711.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物含有被裝在容器(holder)中的作為有效成分的核酸。
712.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物含有低分子量藥物作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
713.根據(jù)710項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、核酸等作為有效成分，和含有選自氨基酸、二肽、三肽和糖類的至少一種作為載體。
714.根據(jù)712項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物含有低分子量藥物作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
715.根據(jù)713項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物含有高分子量藥物如蛋白質(zhì)、核酸等作為有效成分，和含有選自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一種作為載體。
716.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物為水溶性組合物。
717.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑的微粒的平均粒徑為5微米或更小，或者微粒的微粒比例為20％或更高。
718.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中凍干組合物容納在容器內(nèi)，并且微粒是通過使用具有能夠向容納在容器內(nèi)的凍干組合物施加預(yù)定的空氣沖擊的元件和用于將所形成的微粒粉末形態(tài)的凍干組合物從容器內(nèi)排出的元件的裝置制備的。
719.根據(jù)718項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其使用(3)干燥粉末吸入器部分所記載的301或302項的干燥粉末吸入器作為裝置。
720.根據(jù)719項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其使用(3)干燥粉末吸入器部分所記載的309項的干燥粉末吸入器作為裝置。
721.根據(jù)701項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其使用具有以下特性的凍干組合物(i)通過凍干包含采用非溶解形式的成分的組合物液體制成，(ii)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(iii)具有0.05～1.5范圍內(nèi)的崩解指數(shù)，和(iv)在受到具有在1～300m/s范圍內(nèi)的空氣速度和在17ml/s～15L/s范圍內(nèi)的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
722.根據(jù)721項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中空氣速度為1～250m/s。
723.根據(jù)721項的凍干組合物在制造通過吸入經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑中的應(yīng)用，其中空氣流率為20ml/s～10L/s。
(8)包含非溶解形式的成分的組合物液體在制備經(jīng)肺給藥的干粉制劑的凍干粉末組合物的制造中的應(yīng)用另外，本發(fā)明涉及包含非溶解形式的成分的組合物液體在用于制備經(jīng)肺給藥的干粉制劑的凍干粉末組合物的制造中的應(yīng)用。
應(yīng)該注意的是，用于制造凍干組合物的包含非溶解形式的成分的組合物、其制備方法、利用其的凍干組合物的制備方法、使用所得到的凍干組合物的方法(經(jīng)肺給藥的凍干制劑的制備方法)如上所述。
實(shí)施例以下通過實(shí)施例具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
在以下的實(shí)施例中，本發(fā)明的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)、及作為將制造的干燥粉末制劑輸送到肺部的評價指標(biāo)的微粒比例(％)根據(jù)下面的方法計算。
<崩解指數(shù)的計算>
在制備的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)中沿著容器壁輕輕地滴下1.0ml正己烷，并使用Automatic Lab-Mixer NS-8(Pasolina制)以3000rpm攪拌約10秒鐘。將得到的混合物放入光程長1mm、光程寬10mm的UV池(Shimadzu GLC Center制)中，然后立即使用分光光度計(UV-240，Shimadzu公司制)在500nm測定波長下測定該混合物的濁度。用總配方量(有效成分與載體的總量(重量))除得到的濁度所得到的值作為崩解指數(shù)。
<微粒比例的計算>
把填充有制備的非粉末狀的凍干組合物的容器安裝在干燥粉末吸入器中，使用該裝置向組合物施加預(yù)定的空氣沖擊，并把由此制造的微粉化的制劑直接排出到歐洲藥典(第3版增刊，2001年，113-115頁)記載的裝置A(英國Copley制，雙撞擊采樣器)中。然后，分別回收該裝置的第1級和第2級中的溶劑，并通過與凍干組合物中的有效成分對應(yīng)的適當(dāng)方法，如Bioassay法或HPLC，定量分析第1級和第2級的各溶劑中所含的有效成分(參照Lucas等的報告(Pharm.Res.，15(4)，562-569(1998))和Iida等人的報告(Yakugaku Zasshi，119(10)，752-762(1999))。可期待輸送到肺的比例(fraction)是第2級中的比例(以該比例回收的空氣動力學(xué)粒徑為6.4μm或更小)；到達(dá)第2級并在這里回收的有效成分的比例一般稱為微粒比例(可期待輸送到肺的量)，并作為評價作為經(jīng)肺給藥用的吸入劑的使用性的標(biāo)準(zhǔn)。
在以下的實(shí)施例和比較例中，對第一級和第二級各自所含的有效成分的量進(jìn)行了定量，用噴射出的有效成分的總重量(第1級和第2級所含的有效成分的總重量以下也稱為“Stage 1+Stage 2”)除第2級中有效成分的重量，算出微粒比例。另外，做為歐洲藥典中的規(guī)定，當(dāng)使用雙撞擊采樣器(英國Copley制)時，規(guī)定以空氣的吸入流率為60L/min，即1L/s進(jìn)行吸入，因此下面的實(shí)施例和比較例也遵循這一規(guī)定。
實(shí)施方案1干燥粉末吸入器(噴射型1)本發(fā)明中使用的噴射型的干燥粉末吸入器的一個實(shí)施方案用圖1加以說明。
干燥粉末吸入器是用于將容納在容器1的底部的非粉末狀的單位劑量或多劑量的凍干組合物2粉碎成微粒并向肺輸送的空氣噴射型的設(shè)備，包括具有空氣噴射流路3和排出流路4的針部5、具有抽吸口6并且安裝在針部5的基端的吸氣部件7、圍繞針部5并且保持容器1的筒狀安全罩8、和空氣壓送元件9。
空氣壓送元件9是手動式的，包括筒狀波紋管體10。在波紋管體10上設(shè)置了配備有吸入閥11的抽吸口12和配備有排出閥13的排出口14。排出口14安裝在形成于針部5的空氣噴射流路3的基端的連接口15上，并與空氣噴射流路3連通。因此，通過在吸入閥11關(guān)閉的狀態(tài)下對波紋管體10施加壓縮力從而使其收縮，排出閥13開啟，并且波紋管體10中的空氣經(jīng)空氣噴射流路3從排出口14排出到容器1內(nèi)。另一方面，當(dāng)解除壓縮力時，由于波紋管體10的彈性復(fù)原力而使波紋管體10擴(kuò)張，并且在排出閥13關(guān)閉的狀態(tài)下，吸入閥11打開，并且空氣被導(dǎo)入波紋管體10內(nèi)。
當(dāng)使用該干燥粉末吸入器時，如圖1所示，容器1插入筒狀安全罩8中，容器1的塞子1a被針部5刺穿，由此將空氣噴射流路3和排出流路4與容器1的內(nèi)部連通。在這種狀態(tài)下，如果使空氣壓送元件9的波紋管體10收縮而從排出口14排出空氣，則該空氣流過空氣噴射流路3，并從針部5的尖端向著容器內(nèi)的凍干組合物2噴射，并且由于其空氣沖擊，凍干組合物2變成微粒，然后經(jīng)過針部5的排出流路4從吸氣部件7的抽吸口6排出。使用者(患者)從吸氣部件的抽吸口6吸入這些微粒，從而凍干組合物2的微粒被輸送到使用者(患者)的肺部。本發(fā)明中使用的容器的塞子的材料沒有特別的限制，可以從通常用于容納藥物或化合物的容器的塞子所使用的材料中進(jìn)行選擇，如橡膠、塑料、鋁等。
在該噴射型干燥粉末吸入器中，空氣噴射量設(shè)定為約20ml，容器容量約5ml，空氣噴射流路3的孔徑(直徑)約1.2mm，排出流路4的孔徑(直徑)約1.8mm。
但是，注意對此并沒有限制。空氣噴射流路3和排出流路4的孔徑的優(yōu)選范圍隨容器的尺寸等變化。這些孔徑可以從0.3-10mm、優(yōu)選0.3-7mm、更優(yōu)選0.5-5mm的范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)倪x擇。
另外，關(guān)于空氣壓送元件9，通過調(diào)整波紋管體10的壓縮速度可以調(diào)節(jié)吸入給藥所需的微粒的排出量。另外，通過該空氣噴射，也可以進(jìn)行將凍干組合物2的大部分粉碎成微粒的調(diào)整。
實(shí)施方案2干燥粉末吸入器(自吸入型1)本發(fā)明中使用的自吸入型干燥粉末吸入器的一個實(shí)施方案(第一個實(shí)施方案)用圖2進(jìn)行說明。圖2所示的干燥粉末吸入器包括具有抽吸流路16和空氣導(dǎo)入流路17的針部5、筒狀安全罩8、和具有抽吸口18并與抽吸流路16連通的吸氣部件19。吸氣部件19與針部5的抽吸流路16的基端相連。
使用干燥粉末吸入器時，如圖2所示，容器1插入筒狀安全罩8中，容器1的塞子1a被針部5刺穿，由此將抽吸流路16和空氣導(dǎo)入流路17與容器1的內(nèi)部連通。在這種狀態(tài)下，通過使用者(患者)的吸氣壓力，容器1內(nèi)的空氣經(jīng)過抽吸流路16從抽吸口18被吸入，同時外部空氣從空氣導(dǎo)入流路17流入變成負(fù)壓的容器1內(nèi)。此時，凍干組合物通過作用在凍干組合物2上的空氣沖擊而變成微粒，并且制備的微粒經(jīng)過抽吸流路16從抽吸18被輸送到使用者(患者)的肺部。
另外，對于該干燥粉末吸入器，進(jìn)行了如下設(shè)定通過使用者(患者)的一次吸入，凍干組合物2的大部分變成微粒并從抽吸18排出?？紤]使用者(患者)的一次吸入的空氣流率為5～300L/min、優(yōu)選10～200L/min、更優(yōu)選10～100L/min，但本發(fā)明的自吸入型干燥粉末吸入器的設(shè)計根據(jù)使用該裝置的使用者(患者)的呼吸能力進(jìn)行了適當(dāng)變更。在如圖2所示的干燥粉末吸入器中，根據(jù)所述的使用者(患者)的呼吸能力，容器容量被設(shè)定為約10ml，空氣導(dǎo)入流路17和抽吸流路16的孔徑約1.5mm。結(jié)果，設(shè)定是這樣的通過使用者(患者)的一次吸入，凍干組合物2變成微粒并從抽吸口18排出，且?guī)缀鯖]有殘留。
實(shí)施方案3干燥粉末吸入器(自吸入型2)本發(fā)明中使用的自吸入型干燥粉末吸入器的一個實(shí)施方案(第二個實(shí)施方案)用圖3加以說明。圖3所示的干燥粉末吸入器與如圖1所示的噴射型干燥粉末吸入器相比，除了從連接口15拆除了用于壓送空氣的波紋管體10之外是一樣的。圖1的噴射型干燥粉末吸入器的排出流路4相當(dāng)于抽吸流路16，空氣噴射流路3相對于空氣導(dǎo)入流路17，以及具有抽吸口6的吸氣部件7相當(dāng)于具有抽吸口18的吸氣部件19。
當(dāng)使用所述的自吸入型干燥粉末吸入器時，要領(lǐng)與圖2所示的干燥粉末吸入器一樣。通過使用者(患者)的吸氣壓力，容器1內(nèi)的空氣經(jīng)過抽吸流路16從抽吸18被吸入，同時外部空氣從空氣導(dǎo)入流路17流入變成負(fù)壓的容器1內(nèi)。通過伴隨空氣流入所產(chǎn)生的空氣沖擊凍干組合物2變成微粒。然后，產(chǎn)生的微粒從抽吸口18被輸送到使用者(患者)的肺。如上所述，使用者(患者)一次吸入的空氣流率一般在5～300L/min范圍內(nèi)；但是，對于圖3所示的干燥粉末吸入器，根據(jù)所述的使用者(患者)的呼吸能力，容器的容量被設(shè)定為約5ml，空氣導(dǎo)入流路17的孔徑(直徑)約1.2mm，抽吸流路16的孔徑(直徑)約1.8mm。結(jié)果，設(shè)定是這樣的通過使用者(患者)的一次吸入，凍干組合物2的大部分變成微粒并從抽吸口18排出。
如果以這種方式構(gòu)造自吸入型干燥粉末吸入器，則通過在連接口15上可拆卸地安裝空氣壓送元件9如波紋管體10，自吸入型干燥粉末吸入器可以變成噴射型。這樣一個干燥粉末吸入器可以根據(jù)需要用作自吸入型或噴射型。
本發(fā)明的以上的各干燥粉末吸入器不管是自吸入型還是噴射型，都可以構(gòu)造成可以選擇和設(shè)定空氣沖擊的大小，使得凍干組合物變成平均粒徑為10微米或更小、優(yōu)選5微米或更小的微粒，并且?guī)缀鯚o殘留地飛出。
實(shí)施方案4干燥粉末吸入器(自吸入型3)本發(fā)明中使用的自吸入型干燥粉末吸入器的一個實(shí)施方案(第三個實(shí)施方案)用圖4至圖10加以說明。圖4是顯示該干燥粉末吸入器的立體圖，圖5是顯示該干燥粉末吸入器的截面圖。另外，圖6(a)顯示該干燥粉末吸入器的針部5和吸氣口31的部分截面圖，圖(b)是針部5的側(cè)視圖。另外，圖7至圖10是用于說明干燥粉末吸入器操作的截面圖。
該干燥粉末吸入器包括其中形成了抽吸流路16和空氣導(dǎo)入流路17的針部5、用于保持容器1的支架部22、用于通過該支架部22容納容器1的容納室20、設(shè)置在容納室20中用于在針部5的軸線方向上引導(dǎo)支架部22的引導(dǎo)部23、和用于使支架部23沿引導(dǎo)部23前進(jìn)和后退的支架操作部24。另外，在外殼21的端部設(shè)置了具有吸氣口31并與針部5的抽吸流路16連通的接口管32。
如圖7所示，詳細(xì)地說，外殼21是由其中在支架部22后退的位置上形成了取出/插入口25的外殼主體26、和開啟及關(guān)閉取出/插入口25的蓋子27形成的。蓋子27通過絞鏈21A與外殼主體26連接，在蓋子27上設(shè)置了用于確認(rèn)容器1已被裝填的窗28。
外殼21的壁上設(shè)置了用于導(dǎo)入外部空氣的導(dǎo)入口29，在導(dǎo)入口29上安裝了逆止閥30。另外，在外殼21的端部設(shè)置了接口管32。當(dāng)干燥粉末吸入器不使用時，接口管32的吸氣口31用帽32a蓋上。
在針部5的基端形成了法蘭型隔板部33，并且空氣導(dǎo)入流路17的一端穿過隔板部33并在隔板部33的外周方向上開口。另外，外周壁部34從隔板部33的外周緣部向接口管32的吸氣口31延伸。通過將隔板部33嵌入外殼21的尖端部將針部5安裝在外殼21內(nèi)。通過這種安裝，外殼21的軸線方向與針部5的軸線方向互相對準(zhǔn)。
在支架部22上安裝用于從支架部22的底部提起容器1的移去器35，并且在移去器35上形成用于提起容器1的杠桿36。
支架操作部24包括用于沿外殼21的軸線方向前后移動支架部22的機(jī)構(gòu)37，和用于操作機(jī)構(gòu)部37的操作杠桿。機(jī)構(gòu)部37包括連接器39。連接器39的一端通過絞鏈40與支架部22連接，連接器39的另一端通過絞鏈41與蓋子27連接。蓋子27也用作上述的操作杠桿。通過開閉蓋子27，使得支架部22沿著引導(dǎo)部23前進(jìn)和后退。
下壓蓋子27的力的作用點(diǎn)用圖7中的箭頭C表示。即，使絞鏈21A離作用點(diǎn)的距離比絞鏈21A離絞鏈41的距離長。結(jié)果，通過杠桿原理，蓋子(操作杠桿)27可以通過比用針部5刺穿容器1的塞子1a所需的力更小的力進(jìn)行操作。
另外，如圖6所示，在干燥粉末吸入器中形成用于輔助導(dǎo)入空氣的第二導(dǎo)入路42。當(dāng)從接口管32抽吸已變成粉末的凍干組合物時，外部空氣經(jīng)過這些第二導(dǎo)入路42流入接口管32的抽吸口31。結(jié)果，即使是肺活量降低的患者或者兒童患者，也可以無負(fù)擔(dān)的情況下使用干燥粉末吸入器。注意可以省略第二導(dǎo)入路42。
在針部5的隔板部33上設(shè)置導(dǎo)入溝42a，在周壁部34上設(shè)置導(dǎo)入溝42b。通過將接口管32嵌入針部5的周壁部34中，由接口管32和導(dǎo)入溝42a和42b形成第二導(dǎo)入路42。
在接口管32和外殼21之間形成微小的間隙43，并且第二導(dǎo)入路42的一端44通過間隙43向外部開口，而第二導(dǎo)入路42的另一端45在接口管32的抽吸口31中開口。
另外，如圖6所示，在抽吸口31中設(shè)置具有通氣孔46的壁47。因此，即使是在由于抽吸力不足等造成施加到凍干組合物2上的空氣沖擊力小、并且凍干組合物2的一部分未變成粉末的情況下，當(dāng)該非粉末部分通過壁47的通氣孔46時可以變成粉末。
另外，如圖6(a)所示，針部5的空氣導(dǎo)入流路17的尖端開口17a比抽吸流路16的尖端開口16a更靠近凍干組合物2。結(jié)果，可盡可能地抑制從空氣導(dǎo)入流路17的尖端開口17a流入容器1的空氣的流速降低，因此可以向凍干組合物2施加有效的空氣沖擊。另外，由于針部5的抽吸流路16的尖端開口16a比空氣導(dǎo)入流路17的尖端開口17a更遠(yuǎn)離凍干組合物2，在凍干組合物2被吸入針部5的空氣導(dǎo)入流路16之前可以盡可能地將其在容器1中變成微粒。
干燥粉末吸入器的使用如下所述。首先，如圖7所示，提起蓋子27打開外殼21的取出/插入口25，從而支架部22被向后牽引到達(dá)外殼21的取出/插入口25。接下來，使得塞子1a向前，將容器1安裝在支架部22上。接下來，如圖8所示，下壓蓋子27，關(guān)閉外殼21的取出/插入口25，從而通過連接器39支架部22向針部5的方向推進(jìn)，并且容器1的塞子1a被針部5的尖端刺穿，從而將針部5的抽吸流路16和空氣導(dǎo)入流路17與容器1的內(nèi)部連通。接下來，通過使用者(患者)的吸氣壓力，從接口管32的抽吸口31通過針部5的抽吸流路16抽吸容器1內(nèi)的空氣。此時，容器1的內(nèi)部變成負(fù)壓，逆止閥30打開，外部空氣通過針部5的空氣導(dǎo)入流路17流入容器1內(nèi)。結(jié)果，在容器1內(nèi)產(chǎn)生空氣沖擊，凍干組合物2粉碎成微粒，并且制備的微粒經(jīng)過抽吸流路16從抽吸口31輸送到使用者(患者)的肺。使用后，提起蓋子27，將支架部22向后牽引到達(dá)外殼21的取出/插入口25，然后通過杠桿提起移去器35，并從支架部22上移去容器1。
即使相反的空氣從接口管32的抽吸口31被吹入容器1內(nèi)，變成微粒的凍干組合物2的向外部排出被逆止閥30阻止。
如上所述，使用者(患者)的一次吸入的空氣流率一般在5～300L/min的范圍內(nèi)，但對于圖4至圖10所示的吸入器，根據(jù)該使用者(患者)的呼吸能力，容器1的容量設(shè)定為約5ml，空氣導(dǎo)入流路17的孔徑(直徑)約2.5mm，抽吸流路16的孔徑(直徑)約2.5mm。結(jié)果，設(shè)定是這樣的通過使用者(患者)的一次吸入大部分凍干組合物變成微粒并從抽吸口31排出。
干燥粉末吸入器(自吸入型)的其它實(shí)施方案如圖11至13所示。
在圖11所示的干燥粉末吸入器(自吸入型4)中，操作部件48設(shè)置成可在箭頭所示的外殼21的圓周方向上自由旋轉(zhuǎn)。圖中未示出的支架操作部的機(jī)構(gòu)部具有螺旋溝槽和與其嚙合的跟隨器；當(dāng)旋轉(zhuǎn)操作部件48時，該旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)換成支架部22在針部5的軸線方向上的直線運(yùn)動。注意操作部件48的旋轉(zhuǎn)角度為約180度。
在如圖12和圖13所示的干燥粉末吸入器(自吸入型5)中，環(huán)形操作部件49設(shè)置成可在外殼21中自由旋轉(zhuǎn)。在圖中未示出的支架操作部的機(jī)構(gòu)部具有進(jìn)給螺桿；當(dāng)旋轉(zhuǎn)操作部件49時，該旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)換成支架部22在針部5的軸線方向上的直線運(yùn)動。支架部22可以從外殼21的后部取出。
實(shí)施例172微克的作為陽離子基因轉(zhuǎn)移脂質(zhì)體的“LipofectAMINE 2000”(由Invitrogen Corporation制造)和24微克的作為質(zhì)粒DNA的pEGFP-C2(由Clontech制造)被混合在1200微升的OPTI-MEM IReduced Serum Medium(由Invitrogen Corporation制造，改性的Eagle’s最小必須培養(yǎng)基)中，所得到的物質(zhì)被混合和懸浮以在培養(yǎng)基中形成合成物。利用動態(tài)光散射粒徑分析器(Dynamic Light Scattering ParticleSize Analyzer，由Otsuka Electronics Co.，Ltd.制造的電泳光散射分光光度計，ELS-8000)測量所形成的合成物的幾何平均粒徑。接著，100微升的包含所形成的合成物的懸浮液被加入到和混合在400微升的L-亮氨酸水溶性溶液(5mg/ml)中，在L-亮氨酸水溶性溶液中，L-亮氨酸預(yù)先溶解在水中，該水溶性溶液被裝在容器中(干徑18mm)，并且以這樣的方式制備10個試樣。接著，使用架式凍干機(jī)(Lyovac GT-4，Leybold制)進(jìn)行凍干。算出了所得的非粉末狀(餅狀)凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。然后，將含有得到的非粉末狀凍干組合物(凍干餅)的容器安裝在設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm、排出流路4的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約20ml空氣量的波紋管體10；實(shí)施例1，圖1)中。
已經(jīng)確認(rèn)，通過從干燥粉末吸入器向容器內(nèi)導(dǎo)入約20ml空氣量(施加通過空氣速度約35m/s及空氣流率約40ml/s而產(chǎn)生的空氣沖擊)，容器內(nèi)的非粉末狀的凍干餅變成微粒，并且通過排出流路4從容器中瞬時噴射排出微粒。使用安裝有作為可以直接測定從容器中噴射的粒的粒度分布的人工肺模型的Aerobreather(美國Amherst ProcessInstrument，Inc.制，R.W.NivenPharmaceutical Technology，72-78(1993))的粒徑分布測量計(Aerosizer美國Amherst ProcessInstrument，Inc.制，R.W.NivenPharmaceutical Technology，72-78(1993))(測定條件呼吸率(Breath Rate)60L/min，呼吸體積(BreathVolume)1L，加速度(acceleration)19)收集微粒，測定變成微粒的粒的粒度分布，由該粒度分布算出質(zhì)量氣動中位粒徑(μm±SD)。各凍干組合物的以懸浮形式被包含在懸浮液中的顆粒的幾何平均粒徑、崩解指數(shù)、以及從吸入器噴射的粒的質(zhì)量氣動中位粒徑(μm±SD)如表1所示。
表1

從表1可以看出，崩解指數(shù)為0.186的非粉末狀的凍干餅通過由空氣速度約35m/s和空氣流率約40ml/s而產(chǎn)生的空氣沖擊而崩解，變成適于經(jīng)肺給藥的質(zhì)量氣動中位粒徑為5微米或更小的微粒狀粉末制劑。因此，可以證明，在凍干之前即使處于非溶解形態(tài)(這里，采用懸浮形式)的試樣也可作為一種利用本發(fā)明所限定的特定的空氣沖擊制成適于經(jīng)肺給藥的微粒狀干粉的凍干組合物被提供。特別是，在凍干之前即使處于非溶解形態(tài)的試樣可用于本發(fā)明的經(jīng)肺給藥的干粉吸入器，從而有效地執(zhí)行經(jīng)肺給藥。注意的是，使用癌癥抑制基因p53或者囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)代替用于該實(shí)施例中的質(zhì)粒DNA(pEGFP-C2)能夠?qū)⒖赏ㄟ^經(jīng)肺給藥提供治療效果的基因或者抗過敏分子導(dǎo)入到人體中。這樣，應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的干粉吸入系統(tǒng)可有效地用于基因治療。
實(shí)施例2、比較例172微克的作為陽離子基因轉(zhuǎn)移脂質(zhì)體的“LipofectAMINE 2000”(由Invitrogen Corporation制造)和10微克的Oligo-RNA(由OtsukaPharmaceutical Co.，Ltd.制造)被混合和懸浮在OPTI-MEM I ReducedSerum Medium(由Invitrogen Corporation制造，改性的Eagle’s最小必須培養(yǎng)基)中以形成合成物。利用動態(tài)光散射粒徑分析器(由OtsukaElectronics Co.，Ltd.制造的電泳光散射分光光度計，ELS-8000)測量所形成的合成物的幾何平均粒徑。
接著，100微升的包含所形成的合成物的懸浮液被加入到和混合在通過將L-亮氨酸溶解到水中而預(yù)先制備的400微升的L-亮氨酸水溶性溶液(5mg/ml)中，該水溶性溶液被裝在容器中(干徑18mm)，并且以這樣的方式制備10個試樣以制備用于凍干的試樣(實(shí)施例2)。作為一個比較例，以與以上相同的方式利用400微升的右旋糖酐40的水溶性溶液(5mg/ml)代替以上所用的L-亮氨酸水溶性溶液用于制備凍干試樣(10個試樣)(比較例1)。
接著，使用架式凍干機(jī)(Lyovac GT-4，Leybold制)進(jìn)行凍干。算出了所得的非粉末狀(餅狀)凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。然后，將含有得到的非粉末狀凍干組合物(凍干餅)的容器安裝在設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm、排出流路4的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約20ml空氣量的波紋管體10；
確認(rèn)了通過從干燥粉末吸入器向容器內(nèi)導(dǎo)入約20ml空氣量(施加通過空氣速度約35m/s及空氣流率約40ml/s而產(chǎn)生的空氣沖擊)，容器內(nèi)的非粉末狀的凍干餅變成微粒，并且通過排出流路4從容器中瞬時噴射排出微粒。使用安裝有Aerobreather(美國Amherst ProcessInstrument，Inc.制)的粒徑分布測量計(Aerosizer美國Amherst ProcessInstrument，Inc.制)(測定條件呼吸率(Breath Rate)60L/min，呼吸體積(Breath Volume)1L，加速度(acceleration)19)收集微粒，測定變成微粒的粒的粒度分布，由該粒度分布算出質(zhì)量氣動中位粒徑(μm±SD)。
比較例1的凍干組合物不能被由空氣速度約35m/s及空氣流率約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊崩解，從而不能計算質(zhì)量氣動中位粒徑。
各凍干組合物的以懸浮形式被包含在懸浮液中的顆粒的幾何平均粒徑、崩解指數(shù)、以及從吸入器噴射的粒的質(zhì)量氣動中位粒徑(μm±SD)如表2所示(實(shí)施例2，比較例1)。
<表2>

從表2可以看出，崩解指數(shù)為0.165的非粉末狀的凍干餅通過由空氣速度約35m/s和空氣流率約40ml/s而產(chǎn)生的空氣沖擊而崩解，變成適于經(jīng)肺給藥的質(zhì)量氣動中位粒徑為5微米或更小的微粒狀干燥粉末制劑，即使如在實(shí)施例1中凍干前的試樣處于非溶解形態(tài)(這里，采用懸浮形式)。
與其相反，崩解指數(shù)為0.002的非粉末狀的凍干餅通過空氣沖擊沒有崩解也不能變成微粒，因此不適于提供經(jīng)肺給藥的干粉制劑。
實(shí)施例3至5，比較例2360微克的作為用于基因轉(zhuǎn)移的活性dendrimer(樹枝狀高分子)分子(陽離子聚合物)的“Superfect”(由Qiagen制造)和5微克的Oligo-RNA(由Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.制造)(實(shí)施例3，比較例2)或者24微克的作為質(zhì)粒DNA的pEGFP-C2(由Clontech制造)(實(shí)施例4和5)被混合和懸浮在1200微克的OPTI-MEM I ReducedSerum Medium(由Invitrogen Corporation制造，改性的Eagle’s最小必須培養(yǎng)基)中以形成合成物。利用動態(tài)光散射粒徑分析器(由OtsukaElectronics Co.，Ltd.制造的電泳光散射分光光度計，ELS-8000)或者激光衍射/散射粒徑尺寸分布分析器(激光衍射粒徑尺寸分析器，SALD-3000J，Shimadzu Corporation)測量所形成的合成物的幾何平均粒徑。接著，100微升的包含所形成的合成物的懸浮液被加入到和混合在預(yù)先制備的400微升的L-亮氨酸水溶性溶液(5mg/ml)中，該水溶性溶液被裝在容器中(干徑18mm)(實(shí)施例3和4)，或者加入到預(yù)先制備的400微升的溶解乳糖的水溶性溶液(5mg/ml)中，該水溶性溶液被裝在容器中(干徑18mm)(實(shí)施例5)，并且以這樣的方式為各個實(shí)施例制備10個試樣以制備用于凍干的試樣。作為一個比較例，以與以上相同的方式利用400微升的右旋糖酐40的水溶性溶液(5mg/ml)代替實(shí)施例3中所用的L-亮氨酸水溶性溶液用于制備凍干試樣(10個試樣)(比較例2)。
接著，使用架式凍干機(jī)(Lyovac GT-4，Leybold制)進(jìn)行凍干。算出了所得的非粉末狀(餅狀)凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。然后，將含有得到的非粉末狀凍干組合物(凍干餅)的容器安裝在設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm、排出流路4的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約20ml空氣量的波紋管體10；
對于根據(jù)實(shí)施例3、4和5獲得的凍干組合物，確認(rèn)了通過從干燥粉末吸入器向容器內(nèi)導(dǎo)入約20ml空氣量(施加通過空氣速度約35m/s及空氣流率約40ml/s而產(chǎn)生的空氣沖擊)，容器內(nèi)的非粉末狀的凍干餅變成微粒，并且通過排出流路4從容器中瞬時噴射排出微粒。使用安裝有Aerobreather(美國Amherst Process Instrument，Inc.制)的粒徑分布測量計(Aerosizer美國Amherst Process Instrument，Inc.制)(測定條件呼吸率(Breath Rate)60L/min，呼吸體積(Breath Volume)1L，加速度(acceleration)19)收集微粒，測定變成微粒的粒的粒度分布，以與實(shí)施例1中相同的方式由該粒度分布算出質(zhì)量氣動中位粒徑(μm±SD)。
與此相反，比較例2的非粉末形態(tài)的凍干組合物不能被由空氣速度約35m/s及空氣流率約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊崩解，從而不能計算質(zhì)量氣動中位粒徑。
各凍干組合物的以懸浮形式被包含在懸浮液中的顆粒的幾何平均粒徑、崩解指數(shù)、以及從吸入器噴射的粒的質(zhì)量氣動中位粒徑(μm±SD)如表3所示(實(shí)施例3至5，比較例2)。
<表3>

從表3可以看出，崩解指數(shù)為0.080至0.225，即0.05或者更大的非粉末狀的凍干餅通過由空氣速度約35m/s和空氣流率約40ml/s而產(chǎn)生的空氣沖擊而崩解，變成適于經(jīng)肺給藥的質(zhì)量氣動中位粒徑為5微米或更小的微粒狀干燥粉末制劑，即使如在實(shí)施例1中凍干前的試樣處于非溶解形態(tài)(這里，采用懸浮形式)并且包含在其中的微粒具有11微米的幾何平均粒徑，從而易于凝聚。
與其相反，崩解指數(shù)為0.003的非粉末狀的凍干餅通過空氣沖擊沒有崩解也不能變成微粒，因此不適于提供經(jīng)肺給藥的干粉制劑。
因此，可以證明，在凍干之前即使處于非溶解形態(tài)(這里，采用懸浮形式)的試樣也可作為一種利用本發(fā)明所限定的特定的空氣沖擊制成適于經(jīng)肺給藥的微粒狀干粉的凍干組合物被提供。特別是，在凍干之前即使處于非溶解形態(tài)的試樣可用于本發(fā)明的經(jīng)肺給藥的干粉吸入器，從而有效地執(zhí)行經(jīng)肺給藥。注意的是，使用癌癥抑制基因p53或者囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)代替用于該實(shí)施例中的質(zhì)粒DNA(pEGFP-C2)能夠?qū)⒖赏ㄟ^經(jīng)肺給藥提供治療效果的基因或者抗過敏分子導(dǎo)入到人體中。另外，由于Oligo-RNA是一種RNAi(RNA干擾)并且是適于RNAi技術(shù)的RNA雙鏈體，因此短雙鏈體RNA可對應(yīng)于一個目標(biāo)基因被引入，從而目標(biāo)基因的信使RNA的功能可被特別控制(抑制)，從而適用于肺癌的治療。
這樣，應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的干粉吸入系統(tǒng)可有效地用于基因治療。
實(shí)施例6360微克的作為用于基因轉(zhuǎn)移的活性dendrimer分子的“Superfect”(由Qiagen制造)和5微克的Oligo-RNA(由OtsukaPharmaceutical Co.，Ltd.制造)被混合和懸浮在1200微克的OPTI-MEMI Reduced Serum Medium(由Invitrogen Corporation制造，改性的Eagle’s最小必須培養(yǎng)基)中以形成合成物。利用激光衍射/散射粒徑尺寸分布分析器(激光衍射粒徑尺寸分析器，SALD-3000J，ShimadzuCorporation)測量所形成的合成物的幾何平均粒徑。
接著，100微升的包含所形成的合成物的懸浮液被加入到和混合在預(yù)先制備的400微升的L-纈氨酸水溶性溶液(2.5mg/ml)中，該水溶性溶液被裝在容器中(干徑18mm)并且以這樣的方式為各個實(shí)施例制備10個試樣以制備用于凍干的試樣。接著，使用架式凍干機(jī)(Lyovac GT-4，Leybold制)進(jìn)行凍干。算出了所得的非粉末狀(餅狀)凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。
然后，將含有得到的非粉末狀凍干組合物(凍干餅)的容器安裝在設(shè)計成空氣噴射流路3的孔徑為1.2mm、排出流路4的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約20ml空氣量的波紋管體10；實(shí)施例1，圖1)中。
確認(rèn)了通過從干燥粉末吸入器向容器內(nèi)導(dǎo)入約20ml空氣量(施加通過空氣速度約35m/s及空氣流率約40ml/s而產(chǎn)生的空氣沖擊)，實(shí)施例6的凍干組合物被制成微粒，并且通過排出流路4從容器中瞬時噴射排出微粒。使用安裝有Aerobreather(美國Amherst ProcessInstrument，Inc.制)的粒徑分布測量計(Aerosizer美國Amherst ProcessInstrument，Inc.制)(測定條件呼吸率(Breath Rate)60L/min，呼吸體積(Breath Volume)1L，加速度(acceleration)19)收集微粒，測定變成微粒的粒的粒度分布，以與實(shí)施例1中相同的方式由該粒度分布算出質(zhì)量氣動中位粒徑(μm±SD)。
各凍干組合物的以懸浮形式被包含在懸浮液中的顆粒的幾何平均粒徑、崩解指數(shù)、以及從吸入器噴射的粒的質(zhì)量氣動中位粒徑(μm±SD)如表4所示。
<表4>

從表4可以看出，崩解指數(shù)為0.275的非粉末狀的凍干餅通過由空氣速度約35m/s和空氣流率約40ml/s而產(chǎn)生的空氣沖擊而崩解，變成適于經(jīng)肺給藥的質(zhì)量氣動中位粒徑為5微米或更小的微粒狀干燥粉末制劑，即使如在實(shí)施例1中凍干前的試樣處于非溶解形態(tài)(這里，采用懸浮形式)并且包含在其中的微粒具有14微米的幾何平均粒徑，從而易于凝聚。
如從實(shí)施例2至6中得到的結(jié)果所示，可以證明，在凍干之前即使處于非溶解形態(tài)(這里，采用懸浮形式)的試樣也可作為一種利用本發(fā)明所限定的特定的空氣沖擊制成適于經(jīng)肺給藥的微粒狀干粉的凍干組合物被提供。特別是，即使當(dāng)成分未溶解或者難以溶解在溶劑中，包含有成分的凍干組合物也可用于本發(fā)明的經(jīng)肺給藥的干粉吸入器，從而有效地執(zhí)行經(jīng)肺給藥。
實(shí)施例7和8單獨(dú)制備通過將胰島素(在實(shí)施例7中為0.2毫克以及在實(shí)施例8中為1毫克)(重組人胰島素結(jié)晶，Biobras，Brazil制；相對活性26.4U/mg)溶解在鹽酸溶液中所獲得的溶液和通過將如在表5中所示的各種載體溶解在蒸餾水中所獲得的溶液，并且以表5中所示的比例將這些溶液混合，以形成處于懸浮形式的各種懸浮液。利用激光衍射/散射粒徑尺寸分布分析器(激光衍射粒徑尺寸分析器，SALD-3000J，Shimadzu Corporation)測量所形成的合成物的幾何平均粒徑。
接著，各種懸浮液被充填到容器中(干徑18mm)，并且使用架式凍干機(jī)(Lyovac GT-4，Leybold制)進(jìn)行凍干。算出了所得的非粉末狀(餅狀)凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。接著，將填充了所得到的非粉末狀凍干餅的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣導(dǎo)入流路17的孔徑為1.99mm、抽吸流路16的孔徑為1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中(實(shí)施例3，圖3)。利用其，通過雙撞擊采樣器(英國Copley制)(對凍干餅施加由空氣速度約95m/s及空氣流率約295ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊)計算微粒比例(％)。各凍干組合物的以懸浮形式被包含在懸浮液中的顆粒的幾何平均粒徑、崩解指數(shù)、以及微粒比例(％)如表5所示。
<表5>

從表5可以看出，利用上述空氣沖擊使得崩解指數(shù)至少為0.238的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)在容器中被容易制成微粒，即使凍干之前的試樣采用包含處于非溶解形式的有效成分(胰島素)的形式，并且它能夠生產(chǎn)適于經(jīng)肺給藥的粉末制劑。
實(shí)施例9至11
單獨(dú)制備通過將1毫克的胰島素(重組人胰島素結(jié)晶，Biobras，Brazil制；相對活性26.4U/mg)溶解在鹽酸溶液中所獲得的溶液和通過將0.5毫克的苯基丙氨酸溶解在蒸餾水中所獲得的溶液。這些溶液混合被混合，接著利用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH以形成采用懸浮形式的各種懸浮液。利用激光衍射/散射粒徑尺寸分布分析器(激光衍射粒徑尺寸分析器，SALD-3000J，Shimadzu Corporation)測量所形成的合成物的幾何平均粒徑。
接著，各種懸浮液被充填到容器中(干徑18mm)，并且使用架式凍干機(jī)(Lyovac GT-4，Leybold制)進(jìn)行凍干。算出了所得的非粉末狀(餅狀)凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。接著，將填充了所得到的非粉末狀凍干餅的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣噴射流路的孔徑為1.2mm、排出流路的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約20ml空氣量的波紋管體)中。利用其，通過雙撞擊采樣器(英國Copley制)(對凍干餅施加由空氣速度約35m/s及空氣流率約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊)計算微粒比例(％)。各凍干組合物的以懸浮形式被包含在懸浮液中的顆粒的幾何平均粒徑、崩解指數(shù)、以及微粒比例(％)如表6所示。
<表6>

從表6可以看出，利用上述空氣沖擊使得崩解指數(shù)至少為0.36的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)在容器中被容易制成微粒，即使凍干之前的試樣采用包含處于非溶解形式的有效成分(胰島素)的形式，并且它能夠生產(chǎn)適于經(jīng)肺給藥的粉末制劑。
實(shí)施例12和13單獨(dú)制備通過將0.1毫克的胰島素(重組人胰島素結(jié)晶，Biobras，Brazil制；相對活性26.4U/mg)溶解在鹽酸溶液中所獲得的溶液和通過將表7中所示的各種載體溶解在蒸餾水中所獲得的溶液。這些溶液混合被混合，接著利用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH以形成采用懸浮形式的各種懸浮液。利用激光衍射/散射粒徑尺寸分布分析器(激光衍射粒徑尺寸分析器，SALD-3000J，Shimadzu Corporation)測量所形成的合成物的幾何平均粒徑。
接著，各種懸浮液被充填到容器中(干徑18mm)，并且使用架式凍干機(jī)(Lyovac GT-4，Leybold制)進(jìn)行凍干。算出了所得的非粉末狀(餅狀)凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。接著，將填充了所得到的非粉末狀凍干餅的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣導(dǎo)入流路17的孔徑為1.99mm、抽吸流路16的孔徑為1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中(實(shí)施例3，圖3)。利用其，通過雙撞擊采樣器(英國Copley制)(對凍干餅施加由空氣速度約95m/s及空氣流率約295ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊)計算微粒比例(％)。各凍干組合物的以懸浮形式被包含在懸浮液中的顆粒的幾何平均粒徑、崩解指數(shù)、以及微粒比例(％)如表7所示。
<表7>

從表7可以看出，利用上述空氣沖擊使得崩解指數(shù)至少為0.051的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)在容器中被容易制成微粒，即使凍干之前的試樣采用包含處于非溶解形式的有效成分(胰島素)的形式，并且它能夠生產(chǎn)適于經(jīng)肺給藥的粉末制劑。
實(shí)施例14單獨(dú)制備通過將0.1毫克的胰島素(重組人胰島素結(jié)晶，Biobras，Brazil制；相對活性26.4U/mg)溶解在鹽酸溶液中所獲得的溶液和通過將纈氨酸溶解在蒸餾水中所獲得的溶液。這些溶液被混合，接著利用氫氧化鈉將PH調(diào)節(jié)到PH6.5以形成采用懸浮形式的各種懸浮液。利用激光衍射/散射粒徑尺寸分布分析器(激光衍射粒徑尺寸分析器，SALD-3000J，Shimadzu Corporation)測量包含在懸浮液中的微粒的幾何平均粒徑。
接著，各種懸浮液被充填到容器中(干徑18mm)，并且使用架式凍干機(jī)(Lyovac GT-4，Leybold制)進(jìn)行凍干。算出了所得的非粉末狀凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。接著，將填充了所得到的各非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣導(dǎo)入流路17的孔徑為1.99mm、抽吸流路16的孔徑為1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中(實(shí)施例3，圖3)。
利用其，將空氣速度約1m/s及空氣流率約17ml/s而產(chǎn)生的空氣沖擊施加到被裝在容器中的非粉末狀凍干組合物(凍干餅)上，所產(chǎn)生的微粒直接從吸入器噴射到安裝有作為能夠直接測量被噴射的微粒的粒徑分布的人工肺模型的Aerobreather(美國Amherst ProcessInstrument，Inc.制)的粒徑分布測量計(Aerosizer美國Amherst ProcessInstrument，Inc.制)(測定條件呼吸率(Breath Rate)1L/min，呼吸體積(Breath Volume)0.1L)，從而測定微粒的粒度分布。利用結(jié)果，算出被噴射的微粒的質(zhì)量氣動中位粒徑(μm±SD)。各凍干組合物的以懸浮形式被包含在懸浮液中的顆粒的幾何平均粒徑、崩解指數(shù)、以及從吸入器噴射的粒的質(zhì)量氣動中位粒徑如表8所示。
<表8>

從表8可以看出，利用上述空氣沖擊使得崩解指數(shù)至少為0.221的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)在容器中被容易制成微粒，即使凍干之前的試樣采用包含處于非溶解形式的有效成分(胰島素)的形式，并且它能夠生產(chǎn)適于經(jīng)肺給藥的粉末制劑。
參考例1至5通過將胰島素(重組人胰島素結(jié)晶，Biobras，Brazil制；相對活性26.4U/mg)(1毫克，2毫克)、或者胰島素與如表6中所示的各種載體中的任何一種溶解在包含鹽酸的注射蒸餾水中使其被制成0.2毫升，它被充填到容器中(干徑18mm)，并且使用架式凍干機(jī)(LyovacGT-4，Leybold制)進(jìn)行凍干。算出了所得的非粉末狀(餅狀)凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。接著，將填充了所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣導(dǎo)入流路17的孔徑為1.99mm、抽吸流路16的孔徑為1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中(實(shí)施例3，圖3)。利用其，通過雙撞擊采樣器(英國Copley制)(對凍干餅施加由空氣速度約95m/s及空氣流率約295ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊)計算微粒比例(％)。各凍干組合物的崩解指數(shù)、以及微粒比例(％)如表9所示。
<表9>

從表9可以看出，利用上述空氣沖擊使得崩解指數(shù)至少為0.110或者更大的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)在容器中被容易制成微粒，并且它能夠生產(chǎn)適于經(jīng)肺給藥的粉末制劑。
參考例6至10將1mg的胰島素(重組人胰島素結(jié)晶，Biobras，Brazil制；相對活性26.4U/mg)與表7中所示的各種載體(1.5mg)中的任何一種用包含鹽酸的注射蒸餾水溶解，制備到0.5ml，將其填充到容器(干徑18mm)中，使用架式凍干機(jī)(Lyovac GT-4，Leybold制)進(jìn)行凍干。計算出了得到的非粉末狀的凍干組合物(凍干餅)的崩解指數(shù)。然后，將填充有所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣噴射流路的孔徑為1.2mm、排出流路的孔徑為1.8mm的噴射型干燥粉末吸入器(具有可以供給約20ml空氣量的波紋管體，實(shí)施方案1，圖1)中。利用其，向裝在容器中的非粉末形式的凍干組合物(凍干餅)施加由空氣速度約35m/s及空氣流率約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊，并且將所產(chǎn)生的微粒直接從吸入器噴射到安裝有作為能夠直接測量被噴射的微粒的粒徑分布的人工肺模型的Aerobreather(美國Amherst Process Instrument，Inc.制)的粒徑分布測量計(Aerosizer美國Amherst Process Instrument，Inc.制)(測定條件呼吸率(BreathRate)60L/min，呼吸體積(Breath Volume)1L)，從而測定微粒的粒度分布。利用結(jié)果，算出被噴射的微粒的質(zhì)量氣動中位粒徑(μm±SD)。
另外，將填充了所得到的非粉末狀凍干組合物的容器(干徑18mm)安裝到設(shè)計成空氣導(dǎo)入流路的孔徑為1.99mm、抽吸流路的孔徑為1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中(實(shí)施例3，圖3)。利用其，通過雙撞擊采樣器(英國Copley制)(對凍干餅施加由空氣速度約95m/s及空氣流率約295ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊)計算微粒比例(％)。
各凍干組合物的崩解指數(shù)、從噴射型吸入器噴射的粒的質(zhì)量氣動中位粒徑(μm±SD)以及由自吸入型干粉吸入器得到的微粒的微粒比例(％)如表10所示。
<表10>
凍干組合物 崩解指數(shù) 質(zhì)量氣動中位粒徑有效粒(μm±SD，MMAD) 子比例(％)Ref.6胰島素+異亮氨酸0.1241.759±1.42571.1Ref.7胰島素+亮氨酸 0.2501.954±1.45474.1Ref.8胰島素+纈氨酸 0.1242.007±1.43872.1Ref.9胰島素+苯丙氨酸0.2041.872±1.47762.0Ref.10胰島素+D-甘露醇 0.1602.239±1.43561.2如表10所示，顯示崩解指數(shù)為0.124或者更大的非粉末狀凍干組合物(凍干餅)通過由空氣速度約35m/s和空氣流率約40ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊或由空氣速度約95m/s和空氣流率約295ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊容易在容器中變成微粒。另外，通過空氣速度約95m/s和空氣流率約295ml/s產(chǎn)生的空氣沖擊變成微粒的粒的平均粒徑為5微米或更小，可以制備成適于經(jīng)肺給藥的干燥粉末制劑。
工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，可以將凍干組合物變成降至向肺輸送所需的大小的微粒，同時可以通過吸入向肺給用該微粒。即，根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)，將以非粉末狀態(tài)制備的凍干組合物在使用時(給藥時)變成微粒的同時，可以吸入給用，由此不需要將制劑變成微粒用的特別操作。因此，根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)(制劑系統(tǒng))，不存在在制造過程中的損失(藥物的非活性化或填充操作造成的收集損失)或保存中的損失(以微粒狀保存造成的藥物的非活性化等)、以及制造過程中混入夾雜物的問題，可以穩(wěn)定給用希望的固定量。這對于特別是以蛋白質(zhì)或肽等通常價格比較昂貴的藥理活性物質(zhì)為有效成分的制劑是有用的。
通過本發(fā)明的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)得到的有效粒比例(微粒比例Fine Particle Fraction)至少為10％，可以將該有效粒比例提高到至少20％、至少25％、至少30％、或者至少35％。根據(jù)美國專利6153224號，記載了對于許多現(xiàn)有技術(shù)的干燥粉末吸入器，附著到肺下部的有效成分(粒)僅為吸入的有效成分的10％左右。另外，在日本未審專利2001-151673號公報中，記載了到達(dá)肺的吸入用粉末制劑量(肺到達(dá)比例)一般為從制劑排出的藥物的10％左右。因此，本發(fā)明的經(jīng)肺給藥用干燥粉末吸入系統(tǒng)在實(shí)現(xiàn)比以往的吸入用粉末制劑更高的有效粒比例(Fine Particle Fraction)方面可以說是有用的給藥系統(tǒng)。
根據(jù)本發(fā)明的凍干組合物及噴射型干燥粉末吸入器，僅僅通過使用空氣壓送元件從空氣噴射流路向容器內(nèi)噴射空氣，并由此向凍干組合物施加輕微的空氣沖擊，凍干組合物就可以變成微粒。因此，通過具有簡單結(jié)構(gòu)的干燥粉末吸入器，及另外簡單的處理，可以在使用時進(jìn)行微粒化。另外，該吸入器因具有簡單的結(jié)構(gòu)，因此可以以低的制造成本生產(chǎn)，因此可以大量推廣使用。
另外，根據(jù)本發(fā)明的噴射型干燥粉末吸入器，通過調(diào)節(jié)波紋管體等的空氣壓送元件的壓縮速度，可以根據(jù)使用者的呼吸能力調(diào)節(jié)氣霧劑(粉末制劑)的吸入量。另外，通過使用單一的集成針部，用針部刺穿容器塞子的操作變得容易。
另外，根據(jù)自吸入型干燥粉末吸入器，通過由使用者的吸氣壓力產(chǎn)生的空氣沖擊，可以將凍干組合物制成氣霧劑(變成微粒)，因此可以在與使用者吸氣的同時將凍干組合物制成微粒并且向肺部給用，由此可以期待藥物以穩(wěn)定量給用而沒有損失。另外，由于不需要為變成氣霧劑(變成微粒)而用的單獨(dú)的特別操作，所以操作容易。另外，與噴射型一樣，通過使用單一的集成針部，用針部刺穿容器塞子的操作變得容易。
根據(jù)本發(fā)明的干燥粉末吸入器，通過用具有抽吸流路和空氣導(dǎo)入流路的針部的尖端刺穿容器的塞子，并通過使用者(患者)的吸氣壓力從抽吸口將空氣吸入所述的容器內(nèi)，由此可以使空氣從針部的空氣導(dǎo)入流路流入容器內(nèi)，對所述的凍干組合物產(chǎn)生空氣沖擊，并且可以從容器抽吸變成粉末的凍干組合物。
另外，特別是在實(shí)施方式4所述的本發(fā)明的干燥粉末吸入器的情況下，取得了下面的效果。
當(dāng)試圖對凍干組合物施加有效的空氣沖擊，并從容器抽吸變成微粒的粉末狀凍干組合物時，抽吸流路和空氣導(dǎo)入流路的截面積必須變大，因此針部的直徑必須變大。
但是，直徑大的針部刺穿塞子時，需要可靠地保持容器，并且以這種狀態(tài)在不偏離針部軸線的同時朝向針尖移動容器，以及用大的力將塞子推壓在針尖上。
如上所述，本發(fā)明的干燥粉末吸入器具有保持容器的支架部、支架部的引導(dǎo)部、和具有機(jī)構(gòu)部及操作該機(jī)構(gòu)部的操作體的支架操作部。因此，通過用支架部保持容器，跟隨引導(dǎo)部沿針部軸線向針尖移動容器，并操作操作體，可以用較小的力用針部刺穿容器的塞子。
這樣，根據(jù)本發(fā)明的干燥粉末吸入器，容器的塞子可以容易且可靠地被針部刺穿。
另外，如果采用的是這樣的構(gòu)造以筒狀形成所述的外殼，在外殼的尖端部形成抽吸口，在所述的外殼內(nèi)形成所述容器的容納室，在所述的外殼內(nèi)設(shè)置所述的針部使得所述的針尖向著所述的容納室，在所述外殼的壁上設(shè)置用于與所述針部的空氣導(dǎo)入流路連通，從而導(dǎo)入外部空氣的導(dǎo)入口，并且通過所述的支架操作部在所述的容納室內(nèi)沿所述外殼的軸向使所述的支架部前進(jìn)及后退，則可以形成鉛筆形的干燥粉末吸入器，易用且便攜。
另外，如果采用的是這樣的構(gòu)造在所述支架部后退的位置由具有用于容器的取出/插入口的外殼主體、和通過鉸鏈與外殼主體相連的取出/插入口的蓋子形成所述的外殼，所述的支架操作部具有當(dāng)下壓蓋子以關(guān)閉所述的取出/插入口時使所述的支架部前進(jìn)、當(dāng)提起蓋子并打開所述的取出/插入口時使所述的支架部后退的所述機(jī)構(gòu)部，并且所述的蓋子兼用作所述機(jī)構(gòu)部的操作體，則在制造成本方面可以簡化支架操作部的機(jī)構(gòu)部。另外，在用針尖刺穿容器的塞子的同時可以關(guān)閉容器的取出/插入口，因此使用變得更加容易。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)肺給藥用凍干組合物，通過將包含有非溶解形式的有效成分的組合物液體進(jìn)行凍干而制備，并且具有下列特性(i)至(iii)(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.05或更高，和(iii)在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊時，變成平均粒徑(質(zhì)量氣動中位粒徑)為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干組合物，其特征在于高分子量的藥物作為有效成分被包含在其中。
3.一種制造經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑的方法，包括將空氣導(dǎo)入容器，利用能夠?yàn)槿萜髦械膬龈山M合物施加空氣沖擊的裝置，向凍干組合物施加具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊，從而將所述凍干組合物制成平均粒徑(質(zhì)量氣動中位粒徑)為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒；通過將包含有非溶解形式的有效成分的組合物液體進(jìn)行凍干而制備凍干組合物，并且該凍干組合物具有下列特性(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.05或更高，和(iii)在受到空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制造經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑的方法，其特征在于所述凍干組合物包含有高分子量的藥物作為其有效成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制造經(jīng)肺給藥用干燥粉末制劑的方法，包括利用下面項(A)或者(B)所述的干粉吸入器作為將凍干組合物粉碎成微粒的裝置(A)經(jīng)肺給藥用干粉吸入器，其做為用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物制成微粒并通過吸入向使用者給用所得的微粒的裝置，包括具有空氣噴射流路的針部、具有排出流路的針部、用于向所述針部的空氣噴射流路壓送空氣的空氣壓送元件、和與所述針部的排出流路相連通的抽吸口，并且其特征在于，具有這樣的構(gòu)造，使得密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿，由此將空氣噴射流路和排出流路與容器內(nèi)部連通，并且使用所述的空氣壓送元件將空氣通過所述的空氣噴射流路噴射到所述容器內(nèi)，由此通過該噴射空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒，并將所得到的微粒經(jīng)所述的排出流路從抽吸口排出，或者(B)經(jīng)肺給藥用干粉吸入器，其做為用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物制成微粒并通過吸入向使用者給用所得的微粒的裝置，包括具有抽吸流路的針部、具有空氣導(dǎo)入流路的針部、和與所述的抽吸流路相連通的抽吸口，并且其特征在于，具有這樣的構(gòu)造，使得在密封所述容器的塞子已被所述的針部刺穿的狀態(tài)下，通過使用者的吸氣壓力，從所述的抽吸口吸入所述容器內(nèi)的空氣，同時外部空氣通過所述的空氣導(dǎo)入流路流入變成負(fù)壓的所述容器中，結(jié)果通過所流入的空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒，并且通過所述的抽吸流路從抽吸口排出所得到的微粒。
6.一種經(jīng)肺給藥用干粉吸入系統(tǒng)，利用下述項(1)和(2)的組合(1)容器，所述容器裝有通過將包含有非溶解形式的有效成分的組合物液體進(jìn)行凍干而制備的凍干組合物，所述凍干組合物具有(i)非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.05或更高，和(iii)在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑(質(zhì)量氣動中位粒徑)為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒的特性；和(2)裝置，包括有能夠向所述容器中的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的元件、和用于將已被制成微粒的粉末形式的凍干組合物排出的元件。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的經(jīng)肺給藥用干粉吸入系統(tǒng)，其特征在于所述容器和所述裝置在吸入時結(jié)合使用。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的經(jīng)肺給藥用干粉吸入系統(tǒng)，其特征在于所述凍干組合物包含高分子量的藥物作為其有效成分。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的經(jīng)肺給藥用干粉吸入系統(tǒng)，其特征在于所述裝置是(A)經(jīng)肺給藥用干粉吸入器，其做為用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物制成微粒并通過吸入向使用者給用所得的微粒的裝置，包括具有空氣噴射流路的針部、具有排出流路的針部、用于向所述針部的空氣噴射流路壓送空氣的空氣壓送元件、和與所述針部的排出流路相連通的抽吸口，并且其特征在于，具有這樣的構(gòu)造，使得密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿，由此將空氣噴射流路和排出流路與容器內(nèi)部連通，并且使用所述的空氣壓送元件將空氣通過所述的空氣噴射流路噴射到所述容器內(nèi)，由此通過該噴射空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒，并將所得到的微粒經(jīng)所述的排出流路從抽吸口排出，或者(B)經(jīng)肺給藥用干粉吸入器，其做為用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物制成微粒并通過吸入向使用者給用所得的微粒的裝置，包括具有抽吸流路的針部、具有空氣導(dǎo)入流路的針部、和與所述的抽吸流路相連通的抽吸口，并且其特征在于，具有這樣的構(gòu)造，使得在密封所述容器的塞子已被所述的針部刺穿的狀態(tài)下，通過使用者的吸氣壓力，從所述的抽吸口吸入所述容器內(nèi)的空氣，同時外部空氣通過所述的空氣導(dǎo)入流路流入變成負(fù)壓的所述容器中，結(jié)果通過所流入的空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒，并且通過所述的抽吸流路從抽吸口排出所得到的微粒。
10.一種經(jīng)肺給藥的方法，包括在使用時，通過向凍干組合物施加具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊而將該凍干組合物制成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒；通過吸入向使用者給用所得到的微粒粉末；通過將包含有非溶解形式的有效成分的組合物液體進(jìn)行凍干而制備的凍干組合物，所述凍干組合物具有下列特性(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.05或更高，和(iii)在受到空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的經(jīng)肺給藥的方法，其特征在于凍干組合物被裝在容器中，并且利用包括有能夠向所述容器中的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的元件和將已變成微粒的粉末形式的凍干組合物排出容器的元件的裝置制備微粒粉末。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的經(jīng)肺給藥的方法，其特征在于所述凍干組合物包含高分子量的藥物作為其有效成分。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的經(jīng)肺給藥的方法，其利用下面項(A)或者(B)所述的干粉吸入器作為所述裝置(A)經(jīng)肺給藥用干粉吸入器，其做為用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物制成微粒并通過吸入向使用者給用所得的微粒的裝置，包括具有空氣噴射流路的針部、具有排出流路的針部、用于向所述針部的空氣噴射流路壓送空氣的空氣壓送元件、和與所述針部的排出流路相連通的抽吸口，并且其特征在于，具有這樣的構(gòu)造，使得密封所述容器的塞子被所述的針部刺穿，由此將空氣噴射流路和排出流路與容器內(nèi)部連通，并且使用所述的空氣壓送元件將空氣通過所述的空氣噴射流路噴射到所述容器內(nèi)，由此通過該噴射空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒，并將所得到的微粒經(jīng)所述的排出流路從抽吸口排出，或者(B)經(jīng)肺給藥用干粉吸入器，其做為用于將以非粉末狀態(tài)容納在容器中的凍干組合物制成微粒并通過吸入向使用者給用所得的微粒的裝置，包括具有抽吸流路的針部、具有空氣導(dǎo)入流路的針部、和與所述的抽吸流路相連通的抽吸口，并且其特征在于，具有這樣的構(gòu)造，使得在密封所述容器的塞子已被所述的針部刺穿的狀態(tài)下，通過使用者的吸氣壓力，從所述的抽吸口吸入所述容器內(nèi)的空氣，同時外部空氣通過所述的空氣導(dǎo)入流路流入變成負(fù)壓的所述容器中，結(jié)果通過所流入的空氣的沖擊將所述的凍干組合物粉碎成微粒，并且通過所述的抽吸流路從抽吸口排出所得到的微粒。
14.凍干組合物在通過吸入來經(jīng)肺給藥中的應(yīng)用，通過將包含有非溶解形式的有效成分的組合物液體進(jìn)行凍干而制備該凍干組合物，并且所述凍干組合物具有下列特性(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.05或更高，和(iii)在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒，并且通過形成具有所述平均粒徑或者所述微粒比例的微粒而被使用。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的凍干組合物在經(jīng)肺給藥中的應(yīng)用，其特征在于凍干組合物被裝在容器中，并且利用包括有能夠向所述容器中的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的元件和將已變成微粒的粉末形式的凍干組合物排出容器的元件的裝置制備所述微粒。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的凍干組合物在經(jīng)肺給藥中的應(yīng)用，其特征在于所述凍干組合物包含高分子量的藥物作為其有效成分。
17.凍干組合物在制造用于通過吸入來經(jīng)肺給藥的干粉制劑中的應(yīng)用，所述凍干組合物具有下列特性(i)通過將包含有非溶解形式的有效成分的組合物液體進(jìn)行凍干而制備，(ii)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(iii)崩解指數(shù)為0.05或更高，和(iv)在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒，并且在使用時通過形成具有所述平均粒徑或者所述微粒比例的微粒而被使用。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的凍干組合物在制造用于通過吸入來經(jīng)肺給藥的干粉制劑中的應(yīng)用，其特征在于所述凍干組合物包含高分子量的藥物作為其有效成分。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的凍干組合物在制造用于通過吸入來經(jīng)肺給藥的干粉制劑中的應(yīng)用，其特征在于凍干組合物被裝在容器中，并且利用包括有能夠向所述容器中的凍干組合物施加預(yù)定的空氣沖擊的元件和將已變成微粒的粉末形式的凍干組合物排出容器的元件的裝置制備所述微粒。
20.包含有非溶解形式的有效成分的組合物液體在制造具有下列特性的凍干組合物中的應(yīng)用，所述凍干組合物用于制造經(jīng)肺給藥用干粉制劑(i)具有非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.05或更高，和(iii)在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒，并且在使用時通過形成具有所述平均粒徑或者所述微粒比例的微粒而被使用。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的包含有非溶解形式的有效成分的組合物液體的應(yīng)用，其特征在于所述凍干組合物包含高分子量的藥物作為其有效成分。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的包含有非溶解形式的有效成分的組合物液體的應(yīng)用，其特征在于凍干組合物被裝在容器中，并且利用包括有能夠向所述容器中的凍干組合物施加預(yù)定的空氣沖擊的元件和將已變成微粒的粉末形式的凍干組合物排出容器的元件的裝置制備所述微粒。
全文摘要
本發(fā)明提供一種適于經(jīng)肺給藥的新型干燥粉末吸入系統(tǒng)。本發(fā)明的干燥粉末吸入系統(tǒng)的特征在于使用(1)和(2)的組合，其中(1)容器，所述容器裝有通過將包含有非溶解形式的有效成分的組合物液體進(jìn)行凍干而制備的凍干組合物，所述凍干組合物具有(i)非粉末的餅狀形態(tài)，(ii)崩解指數(shù)為0.05或更高，和(iii)在受到具有至少1m/s的空氣速度和至少17ml/s的空氣流率的空氣沖擊時變成平均粒徑(質(zhì)量氣動中位粒徑)為10微米或更小或者微粒比例為10％或更高的微粒；和(2)包括有能夠向所述容器中的凍干組合物施加所述的空氣沖擊的元件和將已變成微粒的粉末形式的凍干組合物排出的元件的裝置。
文檔編號A61K47/40GK1726014SQ20038010587
公開日2006年1月25日 申請日期2003年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月15日
發(fā)明者山下親正, 赤木亮之, 福永裕一郎 申請人:大塚制藥株式會社