專利名稱：用于治療情緒障礙的喹諾酮衍生物和5－羥色胺再攝取抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供含在藥物可接受的載體中的喹諾酮衍生物結合5-羥色胺再攝取抑制劑的藥物組合物，所述喹諾酮衍生物起多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的作用。此外，本發(fā)明提供使用本發(fā)明的組合物治療情緒障礙如抑郁和重性抑郁障礙的方法。
背景技術：
由于許多原因如社會壓力、失業(yè)、疾病和貧窮，患情緒障礙如重性抑郁障礙并且表現(xiàn)出各種抑郁癥狀的人數(shù)正在每年遞增。抑郁癥是一種全世界范圍的嚴重社會問題。例如，在日本，在高于65歲的一代人中抑郁癥的發(fā)生率是5％或更高，所述抑郁癥包括重性抑郁障礙。在此群體中，部分抑郁癥與精神障礙(mental disturbance)有關，所述精神障礙代表與癡呆和神經(jīng)官能癥有關的老年疾病。許多抑郁的患者顯示高復發(fā)率，并且嚴重的抑郁癥狀是自殺和藥物濫用的主要原因(Nishimura Ken，“NIPPON RONEN IGAKUZASSHI”，第33卷，第503-504頁(1996))。
從20世紀50年代以來，已研制出三環(huán)抗抑郁藥(例如丙米嗪、去甲丙米嗪、阿米替林等)，用于抑制單胺再攝取。它們經(jīng)常用于治療患情緒障礙如抑郁癥和重性抑郁障礙的患者。然而，這些藥物具有如下的副作用由于抗膽堿能活性造成的口干、眼睛模糊(hazy eyes)、排尿困難、便秘、認知障礙等等；因α1-腎上腺素受體拮抗劑活性造成的心血管副作用如直立性低血壓、心動過速等；因組胺-H1受體拮抗劑活性造成的副作用如鎮(zhèn)靜、體重增加等。
從1980年以來，已研制出5-羥色胺再攝取抑制劑，包括但不限于氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、依他普侖、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林，這些抑制劑具有副作用如認知障礙、睡眠障礙和激發(fā)(excerbation)焦慮和激動。此外，這些抑制劑還具有對消化器官的其他副作用如惡心、嘔吐等。
由于情緒障礙如抑郁癥狀、抑郁癥等是具有嚴重的強烈精神痛苦的疾病，因這些副作用而表現(xiàn)的新癥狀在情緒障礙治療中是非常嚴重的問題(Shioe Kunihiko，Kariya Tetsuhiko，“SHINKEI SEISHINYAKURI”，第11卷，第37-48頁(1989)；Yamada Mitsuhiko，UeshimaKunitoshi，“RINSHOU SEISHIN YAKURI”，第1卷，第355-363頁(1998))。
盡管包括抑郁癥和重性抑郁障礙的情緒障礙是異質疾病，并且這些疾病的原因尚未完全明白，但是由5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺等引起的單胺能中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常和各種激素及肽的異常以及各種應激物可能是抑郁癥和各種情緒障礙的原因(Kubota Masaharu等，“RINSHOU SEISHIN IGAKU”，第29卷，第891-899頁(2000))。由于這些原因，盡管抗抑郁藥如三環(huán)類抗抑郁藥和5-羥色胺再攝取抑制劑得到使用，但這些藥物并非總是能有效地治療所有的抑郁患者。大約30％的抑郁患者對首先(primarily)選擇的抗抑郁藥無應答(Nelson，J.C等，J.Clin.Psychiatry，55，第12-19頁(1994))。而且，當向這些患者給藥第二種或第三種抗抑郁藥時，這些患者中大約10％出現(xiàn)癥狀改善不充分的結果(Inoeu Takeshi，Koyama Tsukasa，“RINSHOUSEISHIN IGAKU”，第38卷，第868-870頁(1996))。這些患者被稱為難治性抑郁癥患者。
有時，電休克療法被用于治療難治性抑郁癥，這種治療的效力已有過報道。但實際上，許多患者的狀況未被改善(Inoue Takeshi，Koyama Tsukasa，“RINSHOU SEISHIN YAKURI”，第2卷，第979-984頁(1999))。此外，參與使用電休克療法的這些患者及其家庭經(jīng)歷的心理痛苦是嚴重的。
新的療法試驗包括已提出的聯(lián)合療法，所述聯(lián)合療法使用非典型的抑制精神的藥物如奧氮平，這是一種用于治療精神分裂癥的試劑(抑制精神的藥物)，連同一種抗抑郁藥如5-羥色胺再攝取抑制劑(EP0367141、WO98/11897、WO99/61027、WO99/62522、US2002/0123490A1等)。然而市售的非典型抑制精神的藥物在其安全性方面有重大問題。例如氯氮平、奧氮平和喹硫平增加體重并增大了糖尿病的風險(Newcomer，J.W.(由Aoba Anri監(jiān)督翻譯)，“RINSHOUSEISHIN YAKURI”，第5卷，第911-925頁(2002)；Haupt，D.W.和Newcomer，J.W(由Fuji Yasuo和Misawa Fuminari翻譯)，“RINSHOUSEISHIN YAKURI”，第5卷，第1063-1082頁(2002))。實際上，在日本已經(jīng)出現(xiàn)關于由奧氮平和喹硫平引起的高血糖癥、糖尿病性酮酸中毒和糖尿病性昏迷的急迫的安全警報，表明對于患糖尿病的患者和有糖尿病既往病史的患者來說，這些藥物受到劑量禁忌。利培酮在高劑量下導致血清促乳激素水平增加并產(chǎn)生錐體束外副作用。齊拉西酮增大了因心-QTC延長作用造成的嚴重心率不齊的風險。此外，氯氮平誘發(fā)粒細胞缺乏，因此其臨床應用受到嚴格的限制(van Kammen，D.P.(在Murasaki Mitsuroh的監(jiān)督下編譯)，“RINSHOU SEISHINYAKURI”，第4卷，第483-492頁(2001))。
因此，需要可用于治療情緒障礙，特別是抑郁癥和重性抑郁障礙的新組合物，該組合物有效且不會引起與現(xiàn)有技術化合物有關的有害的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過提供新組合物和使用這些組合物治療情緒障礙、特別是抑郁癥和重性抑郁障礙的方法從而解決了上述問題。
本發(fā)明提供了上述問題的解決方案，并且證明可通過向患所述疾病的患者給藥藥物組合物有效地治療情緒障礙如抑郁癥、嚴重抑郁等，所述藥物組合物含有在藥用可接受的載體中的至少一種是多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的喹諾酮衍生物結合至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑。
本發(fā)明優(yōu)選的是多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的喹諾酮衍生物是阿立哌唑或其代謝物。本發(fā)明另一優(yōu)選的是多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的喹諾酮衍生物是稱為脫氫阿立哌唑的阿立哌唑的代謝物，也稱為OPC-14857。本發(fā)明范圍內(nèi)包括的其他此類阿立哌唑代謝物示于圖8。優(yōu)選的代謝物示于圖8，由下列名稱表示OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。
阿立哌唑，也稱為7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮，是一種喹諾酮化合物并且可用于治療精神分裂癥(EP0367141、US專利5006528)。阿立哌唑也被稱為7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫喹諾酮、Abilify、OPC-14597、OPC-31和BMS-337039。阿立哌唑具有5-HT1A受體激動劑活性，并且被認為是用于治療各種抑郁癥和難治性抑郁癥如內(nèi)源抑郁癥、嚴重抑郁癥、憂郁癥等的有效化合物(WO02/060423、US專利申請2002/0173513A1)。阿立哌唑具有作為5-羥色胺受體和多巴胺受體激動劑的活性，并且充當5-羥色胺5-HT1A受體的激動劑或部分激動劑和多巴胺D2受體的激動劑或部分激動劑。阿立哌唑是一種多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑。阿立哌唑的代謝物包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。一種阿立哌唑的此類代謝物被稱為脫氫阿立哌唑。包含在本發(fā)明范圍內(nèi)的其他此類阿立哌唑的代謝物示于圖8。優(yōu)選的代謝物示于圖8，由下列名稱表示OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。
本發(fā)明所用的所述至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑包括但不限于下列物質氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、依他普侖及其鹽。在優(yōu)選的實施方案中，藥物組合物含有在藥用可接受的載體中的阿立哌唑和西酞普蘭。
含有在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的本發(fā)明的新組合物可以合并成一種劑型例如丸劑。作為選擇，具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的所述至少一種喹諾酮衍生物和所述至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑可以是單獨的劑型，各自在藥用可接受的載體中。這些組合物以治療情緒障礙有效的數(shù)量和給藥方案向患情緒障礙、特別是抑郁癥或重性抑郁障礙的患者給藥。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種可用于治療情緒障礙的藥物組合物。
本發(fā)明的一個目的是提供一種可用于治療情緒障礙的組合物，其中所述情緒障礙是抑郁癥或重性抑郁障礙。
本發(fā)明的另一目的是提供一種含有在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種含有在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑或其代謝物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種含有在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑，所述5-羥色胺再攝取抑制劑是西酞普蘭。
本發(fā)明的另一目的是提供一種含有至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物，其中所述具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物是阿立哌唑的代謝物且是脫氫阿立哌唑(OPC-14857)、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
本發(fā)明的另一目的是提供一種含有至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物，其中所述喹諾酮衍生物是脫氫阿立哌唑。
本發(fā)明的一個目的是提供可用于治療情緒障礙的組合物在制備治療情緒障礙用藥物中的用途，其中所述情緒障礙是抑郁癥或重性抑郁障礙。
本發(fā)明的另一目的是提供含有在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物在制備治療情緒障礙用藥物中的用途。
本發(fā)明的另一目的是提供含有在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物在制備治療情緒障礙用藥物中的用途，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑或其代謝物。
本發(fā)明的另一目的是提供含有在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物在制備治療情緒障礙用藥物中的用途，其中至少一種喹諾酮衍生物是阿立哌唑，至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑是西酞普蘭。
本發(fā)明的另一目的是提供含有在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物在制備治療情緒障礙用藥物中的用途，其中所述具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物是阿立哌唑的代謝物且是脫氫阿立哌唑(OPC-14857)、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
本發(fā)明的另一目的是提供含有在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物在制備治療情緒障礙用藥物中的用途，其中所述喹諾酮衍生物是脫氫阿立哌唑。
本發(fā)明的一個目的是提供一種治療情緒障礙的方法。
本發(fā)明的一個目的是提供一種治療情緒障礙的方法，其中的情緒障礙是抑郁癥或重性抑郁障礙。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療情緒障礙的方法，包括向患情緒障礙的患者給藥含在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療情緒障礙的方法，包括向患情緒障礙的患者給藥含一起存在于藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑或其代謝物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療重性抑郁障礙的方法，包括向患重性抑郁障礙的患者給藥含與藥用可接受的載體一起的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑，所述5-羥色胺再攝取抑制劑是西酞普蘭。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療情緒障礙的方法，包括向患情緒障礙的患者給藥含在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑的代謝物且是脫氫阿立哌唑(OPC-14857)、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療重性抑郁障礙的方法，包括向患重性抑郁障礙的患者給藥含在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物，其中所述情緒障礙是重性抑郁障礙。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療重性抑郁障礙的方法，包括向患重性抑郁障礙的患者給藥含在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療重性抑郁障礙的方法，包括向患重性抑郁障礙的患者給藥含至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑連同藥用可接受的載體的組合物，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑或其代謝物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療重性抑郁障礙的方法，包括向患重性抑郁障礙的患者給藥含在藥用可接受的載體中的至少一種具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合物，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑的代謝物且是脫氫阿立哌唑(OPC-14857)、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
在閱讀了優(yōu)選實施方案和所附權利要求的詳細描述后，本發(fā)明的這些和其他目的、優(yōu)點和用途將對本領域技術人員顯示出來。


圖1是在參比實施例4中獲得的阿立哌唑水合物A的熱解重量分析/差示熱分析圖。
圖2是在參比實施例4中獲得的阿立哌唑水合物A的1H＝NMR譜(DMSO-d6，TMS)。
圖3是在參比實施例4中獲得的阿立哌唑水合物A的粉末X射線衍射圖。
圖4是在實施例1中獲得的阿立哌唑酐結晶B的1H＝NMR譜(DMSO-d6，TMS)。
圖5是在實施例1中獲得的阿立哌唑酐結晶B的粉末X射線衍射圖。
圖6是在參比實施例3中獲得的阿立哌唑水合物A的熱解重量分析/差示熱分析圖。
圖7是參比實施例3中獲得的阿立哌唑水合物的粉末X射線衍射圖。
圖8是阿立哌唑和其代謝物的化學結構的示意圖。一些所述代謝物可通過其他可能的途徑形成；例如DM-1431可通過DM-1451和DM-1459的N-脫烷基化形成。
發(fā)明詳述本發(fā)明的藥物組合物含在藥用可接受的載體中的第一成分和第二成分，第一成分含作為多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的喹諾酮衍生物，第二成分含5-羥色胺再攝取抑制劑。本發(fā)明的藥物組合物可用于治療情緒障礙，包括抑郁癥和重性抑郁障礙。
藥物組合物第一成分第一成分包含具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物。所述喹諾酮衍生物具有作為一些5-羥色胺受體和一些多巴胺受體的激動劑或部分激動劑的活性，優(yōu)選作為5-羥色胺5-HT1A受體的激動劑或部分激動劑和作為多巴胺D2受體的激動劑或部分激動劑的活性。喹諾酮衍生物描述于US專利5006528和US已公開專利申請2002/0173513A1中。在本發(fā)明的一個實施方案中，使用了下式(1)代表的喹諾酮衍生物 其中，位于喹諾酮骨架的3-和4-位間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。
在一優(yōu)選的實施方案中，所述喹諾酮衍生物的這種活性是作為5-HT1A受體的激動劑或部分激動劑和多巴胺D2受體亞型的激動劑或部分激動劑。在另一優(yōu)選實施方案中，被用作本發(fā)明的第一成分的喹諾酮衍生物是阿立哌唑或其代謝衍生物。阿立哌唑的代謝衍生物包括但不限于脫氫阿立哌唑，也稱作OPC-14857。阿立哌唑的其他代謝衍生物包括但不限于圖8中所示為OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP的化學結構。所有上述喹諾酮衍生物可用作本發(fā)明的第一成分。
阿立哌唑，也稱為7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮，是一種喹諾酮化合物，可用作治療精神分裂癥的有效成分(JP-A-2-191256、US專利5006528)。阿立哌唑也被稱為7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫喹諾酮、Abilify、OPC-14597、OPC-31和BMS-337039。阿立哌唑具有5-HT1A受體激動劑活性，并且被認為是用于治療各種抑郁癥和難治性抑郁癥如內(nèi)源抑郁癥、嚴重抑郁癥、憂郁癥等的有效化合物(WO 02/060423A2；Jordan等，US專利申請2002/0173513A1)。阿立哌唑具有作為5-羥色胺受體和多巴胺受體激動劑的活性，并且充當5-羥色胺5-HT1A受體處的激動劑或部分激動劑和在多巴胺D2受體處的激動劑或部分激動劑。
阿立哌唑是一種抑制精神的藥物，其具有與其他非典型抑制精神的藥物不同的新的作用機制(Grunder，G.等，Arch Gen Psychiatry，60(10)，第974-977頁，2003)。現(xiàn)有的典型和非典型抑制精神的藥物起多巴胺-D2受體的拮抗劑作用。相反，阿立哌唑作為多巴胺D2受體的部分激動劑發(fā)揮作用(Ishigooka Jyunya和Inada Ken，RINSHOSEISHIN YAKURI，第4卷，第1653-1664頁(2001)；Burris，K.D.等，J.Pha rmacol.Exp.Ther.，302，第381-389頁(2002))。除了在多巴胺-D2受體處的部分激動劑作用，阿立哌唑具有作為5-羥色胺5-HT1A受體的部分激動劑的活性，以及在5-羥色胺5-HT2A受體處的拮抗劑作用。因此，阿立哌唑是一種屬于被定義為多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑的新種類的藥物(多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑(Burris，K.D.等，J.Pharmacol，Exp.Ther.，302，第381-389頁，2002；Jordan，S.等，Eur.J.Pharmacol.441，第137-140頁，2002；Grunder，G.等，Arch Gen Psychiatry，60(10)，第974-977頁，2003)。
阿立哌唑的制備方法將用于本發(fā)明的阿立哌唑和阿立哌唑代謝物可以是任何形式的，例如游離堿、各類晶體的多晶型、水合物、鹽(酸加成鹽等)等。在這些形式中，阿立哌唑酐結晶B是優(yōu)選形式。
關于阿立哌唑酐結晶B的制備方法，例如其是通過加熱如下的阿立哌唑水合物A制得的。
阿立哌唑水合物A阿立哌唑水合物A具有如下(1)-(5)所示的物理化學特性(1)具有與圖1所示熱解重量/差示熱分析(加熱速率5℃/min)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線。特別的是，其特征在于在大約71℃出現(xiàn)小峰，和在大約60-120℃出現(xiàn)的逐漸吸熱峰。
(2)具有與圖2所示1H-NMR譜(DMSO-d6，TMS)基本相同的1H-NMR譜。特別的是，其在1.55-1.63ppm(m，2H)，1.68-1.78ppm(m，2H)，2.35-2.46ppm(m，4H)，2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)，2.78ppm(t，J-7.4Hz，2H)，2.97ppm(brt，J＝4.6Hz，4H)，3.92ppm(t，J＝6.3Hz，2H)，6.43ppm(d，J＝2.4Hz，1H)，6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11-7.17ppm(m，1H)，7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)處有特征峰。
(3)具有與圖3所示的粉末X射線衍射圖譜基本相同的粉末X射線衍射圖譜。特別的是，其在2θ＝12.6°、15.4°、17.3°、18.0°、22.5°和24.8°有特征峰。
(4)在紅外(KBr)光譜上2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963和784cm-1處有清楚的紅外吸收帶。
(5)具有50μm或更小的平均粒徑。
阿立哌唑水合物A的制備方法阿立哌唑水合物A是通過研磨常規(guī)的阿立哌唑水合物制備的。常規(guī)的研磨方法可用于研磨常規(guī)的阿立哌唑水合物。例如，常規(guī)的阿立哌唑水合物可在研磨機中研磨?？刹捎脧V泛使用的研磨機如超微粉碎機、針磨機、噴射磨或球磨機。其中，優(yōu)選使用超微粉碎機。
至于使用超微粉碎機時具體的研磨條件，例如主軸可使用轉速5000-15000rpm，進料旋轉為10-30rpm和篩孔大小1-5mm。
通過研磨獲得的阿立哌唑水合物A的平均粒徑通常是50μm或更小，優(yōu)選30μm或更小。平均粒徑可通過下文所述的粒徑測量方法確定。
阿立哌唑酐結晶B本發(fā)明的“阿立哌唑酐結晶B”具有下文(6)-(10)給出的物理化學特性。
(6)具有與圖4所示1H-NMR譜(DMSO-d6，TMS)基本相同的1H-NMR譜。特別的是，其在1.55-1.63ppm(m，2H)，1.68-1.78ppm(m，2H)，2.35-2.46ppm(m，4H)，2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)，2.78ppm(t，J＝7.4Hz，2H)，2.97ppm(br t，J＝4.6Hz，4H)，3.92ppm(t，J＝6.3Hz，2H)，6.43ppm(d，J＝2.4Hz，1H)，6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11-7.17ppm(m，1H)，7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)處有特征峰。
(7)具有與圖5所示的粉末X射線衍射圖譜基本相同的粉末X射線衍射圖譜。特別的是，其在2θ＝11.0°、16.6°、19.3°、20.3°和22.1°有特征峰。
(8)在紅外(KBr)光譜上2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960和779cm-1處有清楚的紅外吸收帶。
(9)在熱解重量/差示熱分析(加熱速率5℃/min)中靠近大約141.5℃處顯示吸熱峰。
(10)在差示掃描量熱法(加熱速率5℃/min)中靠近大約140.7℃處顯示吸熱峰。
當固體制劑如片劑和包括例如快速溶化制劑的其他固體劑型要求小粒徑時，平均粒徑優(yōu)選50μm或更小。
阿立哌唑酐結晶B的制備方法本發(fā)明的阿立哌唑酐結晶B是例如通過在90-125℃加熱上述阿立哌唑水合物A制備的。加熱時間通常是大約3-50小時，但這不是絕對的，因為加熱時間因加熱溫度而不同。加熱時間和加熱溫度是反相關的，因此例如若加熱時間較長時，那么加熱溫度就較低，而如果加熱溫度較高時，則加熱時間較短。特別的是，如果阿立哌唑水合物A的加熱溫度是100℃時，加熱時間可以是18小時或更長，或優(yōu)選大約24小時。反之，如果阿立哌唑水合物A的加熱溫度是120℃時，加熱時間可以是大約3小時?？梢源_信的是本發(fā)明的阿立哌唑酐結晶B可通過在100℃加熱阿立哌唑水合物A大約18小時，然后在120℃加熱大約3小時來制備。如果加熱時間進一步延長，也能獲得本發(fā)明的阿立哌唑酐結晶B，但此方法不經(jīng)濟。
當制劑不要求小粒徑，例如當藥物準備制成可注射或口服溶液制劑時，阿立哌唑酐結晶B還可通過下列方法獲得。
本發(fā)明的阿立哌唑酐結晶B是例如通過在90-125℃加熱常規(guī)的阿立哌唑酐晶體制備的。加熱時間通常大約3-50小時，但并非是絕對的，因為加熱時間因加熱溫度而不同。加熱時間和加熱溫度是反相關的，因此例如若加熱時間較長時，那么加熱溫度就較低，而如果加熱時間較短時，則加熱溫度較高。特別的是，如果阿立哌唑酐晶體的加熱溫度是100℃時，加熱時間可以是大約4小時，而如果加熱溫度是120℃時，加熱時間可以是大約3小時。
此外，本發(fā)明的阿立哌唑酐結晶B是例如通過在90-125℃加熱常規(guī)的阿立哌唑水合物制備的。加熱時間通常大約3-50小時，但并非是絕對的，因為加熱時間因加熱溫度而不同。加熱時間和加熱溫度是反相關的，因此例如，如果加熱時間較長時，那么加熱溫度就較低，而如果加熱時間較短，則加熱溫度較高。特別的是，如果阿立哌唑水合物的加熱溫度是100℃，加熱時間可以是大約24小時，而如果加熱溫度是120℃時，加熱時間可以是大約3小時。
制備本發(fā)明的阿立哌唑酐結晶B用的原料阿立哌唑酐晶體是例如通過下文的方法a或b制備的。
“方法a”阿立哌唑粗晶體的制備方法常規(guī)的阿立哌唑酐晶體是通過如描述于日本未審專利公開號191256/1990的實施例1中的已知方法制備的。
7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮與1-(2，3-二氯苯基)哌嗪反應，如此獲得的粗阿立哌唑晶體從乙醇中重結晶。
“方法b”常規(guī)阿立哌唑酐的制備方法方法b描述于第4屆聯(lián)合日-韓分離技術研討會論文集中(10月6-8日，1996)。
制備本發(fā)明的阿立哌唑酐結晶B用的原料阿立哌唑水合物是例如通過下文的方法c制備的。
“方法c”常規(guī)阿立哌唑水合物的制備方法阿立哌唑水合物是通過溶解經(jīng)上述方法a獲得的阿立哌唑酐晶體于含水溶劑中，并加熱，然后冷卻所得溶液而很容易地獲得的。使用此方法，阿立哌唑水合物在含水溶劑中呈晶體沉淀出來。
含水有機溶劑通常被用作含水溶劑。所述有機溶劑優(yōu)選與水可混溶的，例如醇如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，酮如丙酮，醚如四氫呋喃，二甲基甲酰胺或其混合物，乙醇是特別理想的。含水溶劑中水的含量可以是溶劑的10-25體積％，或優(yōu)選將近20體積％。
阿立哌唑能與藥用可接受的酸很容易地形成酸加成鹽。關于所述酸，例如可例舉無機酸如硫酸、硝酸、鹽酸、磷酸、氫溴酸等；有機酸如乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、琥珀酸等。與游離形式的阿立哌唑相似，在本發(fā)明中這些酸加成鹽也可用作活性成分化合物。
通過各制造步驟而獲得的目標化合物通過常規(guī)的分離方式從反應系統(tǒng)中分離，并可進一步純化。關于分離和純化方式，例如可例舉蒸餾法、溶劑萃取法、稀釋法、重結晶法、柱色譜法、離子交換色譜、凝膠色譜、親合色譜法、制備薄層色譜法等。
藥物組合物第二成分在本發(fā)明的組合物中，5-羥色胺再攝取抑制劑被用作第二成分。起5-羥色胺再攝取抑制劑作用的化合物被廣泛用作5-羥色胺再攝取抑制劑，并且是本領域普通技術人員已知的。
在5-羥色胺再攝取抑制劑中，那些具有IC50值(抑制大約50％5-羥色胺再攝取的藥物濃度，通過Wong等人的方法測量(Neuropsychopharmacology，8，第337-344頁(1993))為大約1000nM或更低的是優(yōu)選的。
關于上述5-羥色胺再攝取抑制劑，例如可使用氟伏沙明(5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮-O-(2-氨基乙基)肟)，氟西汀(N-甲基-3-(對-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙基胺)，帕羅西汀(反式-(-)-3-[(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基氧)甲基]-4-(4-氟苯基)-哌啶)，舍曲林(1S-順式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘基胺鹽酸鹽)，文拉法辛，米那普侖(N，N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基環(huán)丙烷甲酰胺)，西酞普蘭，依他普侖，度洛西汀等。
5-羥色胺再攝取抑制劑可以是游離堿或鹽(酸加成鹽等)的形式。而且，5-羥色胺再攝取抑制劑可以是外消旋變體或R和S對映異構體。
5-羥色胺再攝取抑制劑可以是單獨使用一種5-羥色胺再攝取抑制劑，和在需要的情況下，聯(lián)合使用兩種或多種5-羥色胺再攝取抑制劑。使用一種5-羥色胺再攝取抑制劑是優(yōu)選的。
5-羥色胺再攝取抑制劑可與藥用可接受的酸很容易地形成酸加成鹽。關于所述酸，例如可例舉無機酸如硫酸、硝酸、鹽酸、磷酸、氫溴酸等；有機酸如乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、琥珀酸等。與游離形式的再攝取抑制劑相似，在本發(fā)明中這些酸加成鹽也可用作活性成分化合物。
在5-羥色胺再攝取抑制劑中，具有酸性基團的化合物可通過與藥用可接受的堿性化合物反應很容易地形成鹽。關于所述堿性化合物，可例舉金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣等；堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鉀等。
如此獲得的5-羥色胺再攝取抑制劑的鹽形式通過常規(guī)的分離方式從反應系統(tǒng)中分離，并可進一步純化。關于分離和純化方式，例如可例舉蒸餾法、溶劑萃取法、稀釋法、重結晶法、柱色譜法、離子交換色譜、凝膠色譜、親合色譜法、制備薄層色譜法等。
第一成分與第二成分的組合關于具有多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑活性的喹諾酮衍生物的組合，本文描述了其非限制性實例阿立哌唑和脫氫阿立哌唑。當阿立哌唑與至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑組合時，下列組合是其非限制性實例阿立哌唑/氟西汀，阿立哌唑/度洛西汀，阿立哌唑/文拉法辛，阿立哌唑/米那普侖，阿立哌唑/西酞普蘭，阿立哌唑/氟伏沙明，阿立哌唑/帕羅西汀和阿立哌唑/舍曲林。優(yōu)選的實施方案包含阿立哌唑/西酞普蘭的組合。
在本發(fā)明的另一實施方案中，阿立哌唑或其代謝物可與不止一種5-羥色胺再攝取抑制劑組合?？捎糜诒景l(fā)明的阿立哌唑代謝物包括但不限于如圖8所示的OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。這些代謝物中任一種都可用于本發(fā)明。下文的句子描述了脫氫阿立哌唑與特定的5-羥色胺再攝取抑制劑的組合，但應理解如圖8所示的DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP中任一種都可代替在這些已公開組合中的脫氫阿立哌唑。脫氫阿立哌唑(在圖8中也稱為OPC-14857)是優(yōu)選的阿立哌唑代謝物。關于脫氫阿立哌唑與5-羥色胺再攝取抑制劑的組合，下面是所述組合物的非限制性的實例脫氫阿立哌唑/氟西汀，脫氫阿立哌唑/度洛西汀，脫氫阿立哌唑/文拉法辛，脫氫阿立哌唑/米那普侖，脫氫阿立哌唑/西酞普蘭，脫氫阿立哌唑/氟伏沙明，脫氫阿立哌唑/帕羅西汀，和脫氫阿立哌唑/舍曲林。優(yōu)選的實施方案包含脫氫阿立哌唑/西酞普蘭的組合。
治療情緒障礙，特別是重性抑郁障礙的方法患情緒障礙的患者可用本發(fā)明的組合物治療。優(yōu)選用本發(fā)明的方法和組合物治療的疾病是抑郁癥或重性抑郁障礙。治療包括向患情緒障礙如抑郁癥或重性抑郁障礙的患者給藥治療情緒障礙有效的量和劑量制度的本發(fā)明組合物。
劑量用于本發(fā)明的藥物劑量通過考慮欲組合的各構成藥物的性能、藥物組合后的性能和患者的癥狀(除情緒障礙如抑郁癥或重性抑郁障礙以外的其他疾病的存在)來決定。下列原則適用劑量的一般范圍。
阿立哌唑或代謝物如脫氫阿立哌唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP通常大約0.1-100mg/一天一次(或大約0.05mg至大約50mg/一天兩次)，優(yōu)選大約1-30mg/一天一次(或大約0.5mg至大約15mg/一天兩次)。
阿立哌唑或其代謝物可與至少一種下列任何SRI以所述劑量范圍組合氟西汀通常大約1mg至大約80mg/一天一次，優(yōu)選大約10mg至大約40mg/一天一次；度洛西汀通常大約1-160mg/一天一次(或80mg/一天兩次)，優(yōu)選大約5mg至大約20mg/一天一次；文拉法辛通常大約10-150mg/一天一至三次，優(yōu)選大約25-125mg/一天三次；米那普侖通常大約10-100mg/一天一至兩次，優(yōu)選大約25mg至大約50mg/一天兩次；西酞普蘭通常大約5mg至大約50mg/一天一次，優(yōu)選大約10mg至大約30mg/一天一次；依他普侖通常大約5mg至大約30mg/一天一次，優(yōu)選大約10mg至大約20mg/一天一次；氟伏沙明通常大約20-500mg/一天一次，優(yōu)選大約50-300mg/一天一次；帕羅西汀通常大約20至大約50mg/一天一次，優(yōu)選大約20至大約30mg/一天一次；或舍曲林通常大約20至大約500mg/一天一次，優(yōu)選大約50至大約200mg/一天一次。
通常，第一成分與第二成分的重量比是根據(jù)上述原則選擇的。關于第一成分和第二成分的比值，如果在先的第一成分是大約1重量份，使用的第二成分是大約0.01至大約500重量份，優(yōu)選大約0.1至大約100重量份。
藥用可接受的載體藥用可接受的載體包括藥物制品中通常使用的稀釋劑和賦形劑，如填料、填充劑、粘合劑、加濕劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑。
本發(fā)明的藥物組合物可配制成常規(guī)的藥物制劑，例如片劑、快速溶解片劑、丸劑、粉劑、液劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠囊、栓劑或注射劑(液體、懸浮液等)、錠劑、鼻內(nèi)噴霧、經(jīng)皮貼片等。
如果加工成片劑，可使用此領域已知的多種載體。實例包括乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、木糖醇、甘露醇、赤蘚醇、山梨醇、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、硅酸和其他賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮和其他粘合劑；干淀粉、海藻酸鈉、瓊脂粉、海帶多糖粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯疏水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、甘油單硬脂酸酯、淀粉、乳糖和其他崩解劑；白糖、硬脂精、可可脂、氫化油和其他崩解抑制劑；季銨鹽、月桂基硫酸鈉和其他吸收促進劑；甘油、淀粉和其他保水劑；淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠體硅酸和其他吸附劑；和精制滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇和其他潤滑劑等。必要時片劑也可配制成具有普通包衣的片劑，如糖衣片劑、明膠包衣片劑、腸溶包衣片劑和膜包衣片劑，以及雙層片劑和多層片劑。
如果加工成丸劑，可使用此領域已知的多種載體。實例包括葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石和其他賦形劑；阿拉伯樹膠粉、黃蓍膠粉、明膠、乙醇和其他粘合劑；和海帶多糖(laminaran)、瓊脂和其他崩解劑等。
如果加工成栓劑，可使用此領域已知的多種載體。實例包括聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇的酯、明膠半合成甘油酯等。
膠囊是按照常規(guī)方法通過將作為第一成分的喹諾酮衍生物如阿立哌唑酐晶體和作為第二成分的5-羥色胺再攝取抑制劑與上述各種載體混合并包裝在硬明膠膠囊、軟膠囊、羥丙基甲基纖維素膠囊(HPMC)等中制得的。
此外，藥物組合物中可含有著色劑、防腐劑、香料、調(diào)味劑、甜味劑等以及其他藥物。
本發(fā)明藥物組合物中包含的第一成分和第二成分的含量根據(jù)欲治療的疾病從寬范圍內(nèi)進行適當?shù)剡x擇。通常，第一成分和第二成分總量是基于組合物的大約1-70重量份、優(yōu)選大約1-30重量份。
本發(fā)明藥物組合物的給藥方法沒有特別的限制。該組合物根據(jù)各種類型的劑型、患者的年齡、性別和其他狀況(疾病的程度和狀況等)給藥。例如，片劑、丸劑、液劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑和膠囊是口服給藥。在注射制劑的情況下，通過單獨或與常規(guī)輔助液體如葡萄糖或氨基酸的溶液混合后靜脈內(nèi)給藥。而且必要時，注射制劑可靜脈內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)單獨給藥。在栓劑的情況下，直腸內(nèi)給藥。
本發(fā)明藥物組合物的給藥形式可以是能在體內(nèi)同時達到喹諾酮衍生物和5-羥色胺再攝取抑制劑的有效水平的任何類型。在一個實施方案中，喹諾酮衍生物與5-羥色胺再攝取抑制劑一起包含在一種藥物組合物中，此組合物可給藥。另一方面，每種喹諾酮衍生物和5-羥色胺再攝取抑制劑分別包含在藥物制劑中，這些制劑可同時或以適宜的間隔給藥。
本發(fā)明的藥物組合物用于治療和改善抑郁癥或重性抑郁障礙的劑量可以較少量使用，因為該組合物具有極好的效力。因此，該組合物具有較少的副作用和極好的安全曲線。
本發(fā)明的藥物組合物用于治療或改善情緒障礙如抑郁癥狀、抑郁癥、難治性抑郁癥、重性抑郁障礙等是非常有效的。
本發(fā)明的藥物組合物可顯示多種神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)作用。結果，本發(fā)明的組合物建立起假性-內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的多巴胺能和血清素激活的神經(jīng)傳遞(部分激活作用的結果)，其因神經(jīng)病理生理過程而停止以正常發(fā)揮作用。
可用本發(fā)明的藥物組合物治療的情緒障礙包括在由AmericanPsychiatric Association出版的第4版(DSM-IV)“精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊”中分類的情緒障礙。這些情緒障礙包括例如重性抑郁障礙、所有的情緒障礙、精神分裂癥、具有抑郁癥狀的癡呆等。優(yōu)選用本發(fā)明治療的疾病是重性抑郁障礙。
本發(fā)明的藥物組合物可用于治療重性抑郁障礙、內(nèi)源抑郁癥、憂郁癥、合并精神病發(fā)作的抑郁癥、具有抑郁狀態(tài)的的雙極障礙、難治性抑郁癥、具有抑郁癥狀的阿爾茨海默氏型癡呆、具有抑郁癥狀的帕金森氏病、老年性癡呆、與腦血管有關的情緒障礙和顱腦損傷后的情緒障礙等。除本文所述的治療方法外，用于設計臨床研究的其他公開文獻在J.Clin.Psychiatry，2002，63(12)，第1164-1170頁；J.Clin.Psychiatry，2002，63(8)，第733-736頁；和J.Clin.Psychiatry，2002，63(5)，第391-395頁)中提供。
實施例本發(fā)明將通過參比實施例、實施例和制劑樣本實施例更詳細地說明。首先，解釋分析方法。
分析方法(1)1H-NMR譜是在DMSO-d6中測定的，使用四甲基硅烷作為標準物。
(2)粉末X射線衍射使用Rigaku Denki制造的RAD-2B衍射計，在室溫下測定粉末X射線衍射圖，使用CuKa填充管(35kV 20mA)作為具有廣角測角儀的X射線源、1°散射狹縫、0.15mm光截獲狹縫、石磨二次單色儀和閃爍計數(shù)器。在2θ連續(xù)掃描模式下，以5°/min的掃描速度，在3-40°的范圍內(nèi)以0.02°的掃描步長完成數(shù)據(jù)采集。
(3)紅外譜通過KBr方法測定。
(4)熱解重量/差示熱分析熱解重量/差示熱分析使用Seiko Crop.制造的SSC5200控制器和TG/DTA220同步差示熱/熱解重量測量裝置進行測量。將樣本(5-10mg)放在敞開的鋁盤中并在干燥的氮氣氛下以5℃/min的加熱速率從20℃加熱至200℃。使用α-氧化鋁作為標準物質。
(5)差示掃描量熱法熱解重量/差示熱分析使用Seiko Crop.制造的SSC5200控制器和DSC220C差示掃描量熱器進行測量。將樣本(5-10mg)放在卷縮的鋁盤中并在干燥的氮氣氛下以5℃/min的加熱速率從20℃加熱至200℃。使用α-氧化鋁作為標準物質。
(6)粒徑測量將欲測量的顆粒(0.1g)懸浮于0.5g大豆卵磷脂的20ml正己烷溶液中，使用粒徑分布測量儀(Microtrack HRA，由Microtrack Co.制造)測量粒徑。
參比實施例1將7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮(19.4g)和單鹽酸鹽16.2g1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(piperadine)1鹽酸鹽添加到8.39g碳酸鉀溶于140ml水中的溶液中，并攪拌回流3小時。反應完成后，將混合物冷卻并通過過濾收集沉淀出的結晶。將這些結晶溶解于350ml乙酸乙酯中，在回流下除去大約210ml水/乙酸乙酯共沸物。將剩余溶液冷卻，通過過濾收集沉淀出的結晶。所得結晶在60℃干燥14小時以獲得20.4g(74.2％)阿立哌唑粗產(chǎn)物。
按照日本未審專利公開號191256/1990中所述方法，將上述獲得的阿立哌唑粗產(chǎn)物(30g)從450ml乙醇中重結晶，所得結晶在80℃干燥40小時以獲得阿立哌唑酐結晶。產(chǎn)率為29.4g(98.0％)。
這些阿立哌唑酐結晶的熔點(mp)是140℃，與在日本未審專利公開號191256/1990中所述阿立哌唑酐結晶的熔點相同。
參比實施例2按照第4屆日-韓分離技術研討會提供的方法，將參比實施例1中得到的阿立哌唑粗產(chǎn)物(6930g)加熱溶解于138L乙醇水溶液(水含量20體積％)，將溶液逐步(2-3小時)冷卻至室溫，然后急冷至接近0℃。過濾收集沉淀出的結晶，產(chǎn)生大約7200g阿立哌唑水合物(濕態(tài))。
將上述得到的濕態(tài)阿立哌唑水合物結晶在80℃下干燥30小時，得到6480g(93.5％)阿立哌唑酐結晶。這些結晶的熔點(mp)為139.5℃。
而且這些結晶的晶形是無色的薄片。
通過Karl Fischer法確定這些結晶的含水量，水分值為0.03％，因此證明這些結晶是無水產(chǎn)物。
參比實施例3將在參比實施例2中得到的濕態(tài)阿立哌唑水合物(820g)在50℃下干燥2小時，得到780g阿立哌唑水合物結晶。根據(jù)Karl Fischer法測定這些結晶的水分值為3.82％。如圖6所示，熱解重量/差示熱分析揭示吸熱峰在75.0、123.5和140.5℃。因為在接近70℃時開始脫水，因此未觀察到清楚的熔點(mp)。
如圖7所示，通過這種方法得到的阿立哌唑水合物的X射線衍射譜的特征峰在2θ＝12.6°、15.1°、17.4°、18.2°、18.7°、24.8°和27.5°。
這種阿立哌唑水合物的X射線衍射譜與第4屆聯(lián)合日-韓分離技術研討會提供的阿立哌唑水合物的X射線衍射譜相同。
參比實施例4使用樣本磨(小尺寸的超微粉碎機)研磨在參比實施例3中獲得的阿立哌唑水合物結晶(500.3g)。主軸轉速設定為12000rpm，進料轉速為17rpm，使用1.0mm人字形篩網(wǎng)。研磨在3分鐘內(nèi)完成，獲得474.6g(94.9％)阿立哌唑水合物A的粉末。
以此方式獲得的阿立哌唑水合物A(粉末)具有的平均粒徑為20-25μm。由于在接近70℃時觀察到開始脫水，所以不能確定熔點(mp)。
上述獲得的阿立哌唑水合物A(粉末)顯示出與圖2所示的1H-NMR譜基本相同的1H-NMR譜。特別的是，其特征峰在1.55-1.63ppm(m，2H)，1.68-1.78ppm(m，2H)，2.35-2.46ppm(m，4H)，2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)，2.78ppm(t，J＝7.4Hz，2H)，2.97ppm(brt，J＝4.6Hz，4H)，3.92ppm(t，J＝6.3Hz，2H)，6.43ppm(d，J＝2.4Hz，1H)，6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11-7.17ppm(m，1H)，7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)。
上述獲得的阿立哌唑水合物A(粉末)具有與圖3所示的粉末X射線衍射譜基本相同的粉末X射線衍射譜。特別的是，其在2θ＝12.6°、15.4°、17.3°、18.0°、18.6°、22.5°和24.8°有特征峰。此譜圖與圖7所示的未研磨阿立哌唑水合物的粉末X射線衍射譜不同。
上述獲得的阿立哌唑水合物A(粉末)在紅外(KBr)光譜上2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963和784cm-1處有紅外吸收帶。
如圖1所示，在熱解重量/差熱分析中，上述獲得的阿立哌唑水合物A(粉末)在71.3℃有弱峰和在60-120℃間有寬吸熱峰(觀察到的重量損失相當于1分子水)，這與未研磨的阿立哌唑水合物(見圖6)的吸熱曲線明顯不同。
應當理解其他實施方案和應用對本領域技術人員來說是明顯的，本發(fā)明并不限于這些具體的說明性的實施例。
實施例1使用熱風干燥機將在參比實施例4中獲得的阿立哌唑水合物A(粉末)(44.29kg)在100℃下干燥18小時，在120℃再加熱3小時，獲得42.46kg(產(chǎn)率99.3％)阿立哌唑酐結晶B。這些阿立哌唑酐結晶B具有的熔點(mp)為139.7℃。
上述獲得的阿立哌唑酐結晶B具有與圖4所示的1H-NMR譜基本相同的1H-NMR譜(DMSO-d6，TMS)。特別的是，其在1.55-1.63ppm(m，2H)，1.68-1.78ppm(m，2H)，2.35-2.46ppm(m，4H)，2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)，2.78ppm(t，J＝7.4Hz，2H)，2.97ppm(brt，J＝4.6Hz，4H)，3.92ppm(t，J＝6.3Hz，2H)，6.43ppm(d，J＝2.4Hz，1H)，6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11-7.17ppm(m，1H)，7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)有特征峰。
上述獲得的阿立哌唑酐結晶B具有與圖5所示的粉末X射線衍射譜基本相同的粉末X射線衍射譜。特別的是，其在2θ＝11.0°、16.6°、19.3°、20.3°和22.1°有特征峰。
上述獲得的阿立哌唑酐結晶B在紅外(KBr)光譜上2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960和779cm-1處有紅外吸收帶。
在熱解重量/差示熱分析中，上述獲得的阿立哌唑酐結晶B在接近大約141.5℃處顯示有吸熱峰。在差示掃描量熱法中，上述獲得的阿立哌唑酐結晶B在接近大約140.7℃處顯示有吸熱峰。
實施例2在5-HT1A受體上的受體結合1.材料和方法
1.1試驗化合物使用7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二氫喹諾酮(阿立哌唑)作為試驗化合物。
1.2參比化合物使用5-羥色胺(5-HT)和WAY-100635(N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-(2-吡啶基)-環(huán)己烷甲酰胺，一種5-HT1A受體拮抗劑，由RBI(Natick，Mass.)制造)作為參比化合物。
1.3載體使用Sigma Chemical Co.(St.Louis，Mo.)制造的二甲基亞砜(DMSO)作為載體。
1.4試驗化合物和參比化合物的制備將試驗化合物溶解于100％二甲基亞砜(DMSO)中以產(chǎn)生100μM原液(含試驗化合物的所有試管中DMSO的終濃度是1％，v/v)。通過相同的方法，用雙蒸水代替DMSO，制備所有其他參比化合物。
1.5[35S]GTPγS結合試驗的試驗步驟使用一式三份10種不同濃度(0.01、0.1、1、5、10、50、100、1000、10000和50000nM)的試驗化合物和參比化合物，研究其對基礎[35S]GTPγS結合于h5-HT1A CHO細胞膜的影響。在含8μl試驗/參比藥物混合792μl緩沖液(25mM Tris HCl、50mM NaCl、5mM MgCl2、0.1mMEGTA、pH＝7.4)的5ml玻璃試管中進行反應，此緩沖液含有GDP(1μM)、[35S]GTPγS(0.1nM)和h5-HT1A CHO細胞膜(10μM蛋白/反應；NEN LifeScience Products，Boston，Mass.；catalog#CRM035，lot#501-60024，GenBank#X13556)。反應在室溫下進行60分鐘，使用Brandel收獲器和4×3ml冰凍緩沖沖洗液，通過Whatman GF/B濾紙進行快速過濾，而終止反應。使用液體閃爍計數(shù)(1272 Clinigamma，LKB/Wallach)測定與濾紙結合的35S放射性。
1.6確定試驗化合物(阿立哌唑)在h5-HT1A受體上的結合親和力的試驗步驟用一式三份10種不同濃度(0.01、0.1、1、10、50、100、500、1000、5000和10000nM)的試驗化合物進行研究，確定它對結合于CHO細胞膜中的h5-HT1A受體(15-20μg蛋白；NEN Life Science Products，catalog#CRM035，lot#501-60024)的[3H]8-OH-DPAT(1nM；NEN LifeSciences；catalog#NET929，lot#3406035，比活性＝124.9Ci/mmol)的置換作用。在含[3H]8-OH-DPAT(396μl)、試驗化合物或載體(8μl)和緩沖劑A(50mMTris.HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、0.1％(w/v)抗壞血酸，pH＝7.4)的5ml玻璃試管中培育細胞膜(396μl)。所有試驗在室溫下進行60分鐘，并使用Brandel收集器和含緩沖劑B的4×1ml冰凍洗液，通過Whatman GF/B濾紙(在緩沖劑B中預浸；50mM Tris.HCl，pH＝7.4)進行快速過濾而終止試驗。在10μM(+)8-OH-DPAT存在下測定非特異性結合。
1.7參數(shù)測定5-羥色胺(5-HT)是完全的5-HT1A受體激動劑，它刺激于重組CHO細胞膜中的與h5-HT1A受體結合的基礎[35S]GTPγS的增加。在10種濃度下研究試驗化合物以測定其對基礎[35S]GTPγS結合的作用，與10μM5-HT產(chǎn)生的相比較。通過計算機處理的全濃度-作用數(shù)據(jù)的非線性回歸分析，計算各化合物的相對效力(EC50，95％可信區(qū)間)和體內(nèi)激動劑活性(10μM 5-HT的Emax的％)。通過其阻止[3H]8-OH-DPAT結合于表達此受體的CHO細胞膜的能力，測定試驗化合物對h5-HT1A受體的結合親和力。應用競爭結合數(shù)據(jù)的非線性回歸分析，計算抑制常數(shù)(IC50，95％可信區(qū)間)，它是試驗化合物占據(jù)一半[3H]8-OH-DPAT特異性結合的h5-HT1A位點的濃度。通過公式Ki＝(IC50)/(1+([[3H]8-OH-DPAT]/Kd)計算試驗化合物對h5-HT1A受體的親和力(Ki，95％可信區(qū)間)，其中[3H]8-OH-DPAT在h5-HT1A的Kd＝0.69nM(NEN Life Sciences)。使用Windows的3.00版GraphPad Prism(GraphPad Software，San Diego，Calif.)計算在h5-HT1A受體上的藥物結合親和力、效能和體內(nèi)效力的全部估算值。
2.結果試驗化合物和5-HT產(chǎn)生高于基礎[35S]GTPγS結合的濃度-依賴性增加。1％DMSO單獨試驗對基礎或藥物-誘導[35S]GTPγS結合沒有任何作用。
試驗化合物(EC50＝2.12nM)、5-HT(EC50＝3.67nM)有效地刺激基礎[35S]GTPγS結合。在所有情況下通過相關系數(shù)(r2)＞0.98的非線性回歸分析導出效能和體內(nèi)激動劑效力估算值(表1)。試驗化合物發(fā)揮的部分激動劑效力在65-70％范圍內(nèi)。在所有試驗濃度下，WAY-100635未引起基礎[35S]GTPγS結合的顯著變化(非配對Student’s t-檢驗)(表1)。但是，WAY-100635確實完全抑制了5-HT和試驗化合物對[35S]GTPγS結合于CHO細胞膜中的h5-HT1A受體的作用(表2)。表1和表2如下所示。
證明試驗化合物對CHO細胞膜中的h5-HT1A受體具有高親和力結合(IC50＝4.03nM，95％可信區(qū)間＝2.67-6.08nM；Ki＝1.65nM，95％可信區(qū)間＝1.09-2.48nM)。
表1試驗化合物和參比藥物在h5-HT1A[35S]GTPγS CHO-細胞膜結合試驗中的效能(EC50)和體內(nèi)激動劑效力(Emax)

表2在h5-HT1A[35S]GTPγS CHO-細胞膜結合試驗中WAY-100635相對1μM濃度5-HT和試驗化合物的抑制效力(IC50)

實施例3藥理試驗由Porsolt等人(Porsplt，R.D.等人Arch.Int.Pharmacodyn.，229，327-336，1977)提出的強制游泳試驗被廣泛用作試驗動物模型，用以預測在臨床環(huán)境下的抗抑郁活性。在此試驗模型中，將試驗小鼠放在量筒中，量筒內(nèi)含適當量的水，通過測量作為指標的小鼠不動時間來檢測試驗藥物的抗抑郁作用。據(jù)報道，縮短不動時間的作用與臨床觀察到的抗抑郁作用有關(Willner，P.Psychopharmacology，831-16，1984)。抑郁癥的危象與5-羥色胺5-HT1A受體神經(jīng)傳遞作用的降低密切相關，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)利用WAY-100635進行試驗所得不動時間的延長可更準確地檢測影響5-羥色胺系統(tǒng)的抗抑郁藥的抗抑郁作用，WAY-100635是一種選擇性5-羥色胺5-HT1A受體拮抗劑。由WAY-100635進行試驗所得不動時間的延長被定義為指標。如此，通過在強迫游泳試驗中采用由WAY-100635進行試驗所得不動時間的延長作為指標來確定試驗抗抑郁藥的抗抑郁作用。
在量筒(直徑9cm，高20cm)中倒入從底部計高達9.5cm的水，然后將ICR品種小鼠放入量筒內(nèi)。將小鼠放入量筒后，測量不動時間為6分鐘。在此試驗過程中，水溫保持在23-24℃。在將小鼠放入水中前1或2小時時向小鼠口服給藥試驗藥物。WAY-100635是在將小鼠放入水中前30分鐘時皮下給藥。
在此試驗過程中，阿立哌唑與西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、文拉法辛或米那普侖一起組合使用。經(jīng)過所述組合給藥后，與阿立哌唑、西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、文拉法辛或米那普侖分別單獨使用相比，觀察到不動時間縮短(抗抑郁活性)。
此外，當阿立哌唑與西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、文拉法辛或米那普侖組合給藥時，與現(xiàn)用的非典型抑制精神的藥物如奧氮平、喹硫平、利培酮結合西酞普蘭、氟西汀、文拉法辛或米那普侖給藥相比，觀察到不動時間縮短(抗抑郁活性)。
實施例4配方實施例下文給出了阿立哌唑、脫氫阿立哌唑和其他代謝物與5-羥色胺再攝取抑制劑的一些非限制性的配方實施例。
配方樣本實施例1
阿立哌唑酐結晶B5mg氟西汀 20mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg總計 220mg按照本領域普通技術人員熟知的制備方法，制備含上述配方的片劑。
配方樣本實施例2阿立哌唑酐結晶B5mg度洛西汀 20mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg總計 220mg按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。
配方樣本實施例3阿立哌唑酐結晶B5mg文拉法辛 75mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg總計 275mg按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。
配方樣本實施例4阿立哌唑酐結晶B5mg米那普侖 50mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg
乳糖60mg總計250mg按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。
配方樣本實施例5阿立哌唑酐結晶B 5mg西酞普蘭20mg淀粉131mg硬脂酸鎂4mg乳糖60mg總計220mg按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。
配方樣本實施例6阿立哌唑酐結晶B 5mg氟伏沙明50mg淀粉131mg硬脂酸鎂4mg乳糖60mg總計250mg按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。
配方樣本實施例7阿立哌唑酐結晶B 5mg帕羅西汀20mg淀粉131mg硬脂酸鎂4mg乳糖60mg總計220mg按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。
配方樣本實施例8阿立哌唑酐結晶B 5mg
舍曲林50mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg總計 250mg按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。
配方樣本實施例9阿立哌唑酐結晶B 5mg依他普侖 10mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg總計 210mg按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。
下文給出了脫氫阿立哌唑和5-羥色胺再攝取抑制劑的一些非限制性配方實施例?？梢岳斫獾氖侨鐖D8所示，DM-1485、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP中任一都可替代這些已公開的配方中的脫氫阿立哌唑。
配方樣本實施例10脫氫阿立哌唑 5mg氟西汀20mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg總計 220mg按照本領域普通技術人員熟知的制備方法，制備含上述配方的片劑。
配方樣本實施例11脫氫阿立哌唑 5mg
度洛西汀 20mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg總計 220mg按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。
配方樣本實施例12脫氫阿立哌唑 5mg文拉法辛 75mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg總計 275mg按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。
配方樣本實施例13脫氫阿立哌唑 5mg米那普侖 50mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg總計 250mg按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。
配方樣本實施例14脫氫阿立哌唑 5mg西酞普蘭 20mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg總計 220mg
按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。
配方樣本實施例15脫氫阿立哌唑 5mg氟伏沙明 50mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg總計 250mg按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。
配方樣本實施例16脫氫阿立哌唑 5mg帕羅西汀 20mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg總計 220mg按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。
配方樣本實施例17脫氫阿立哌唑 5mg舍曲林 50mg淀粉 131mg硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg總計 250mg按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。
配方樣本實施例18脫氫阿立哌唑 5mg依他普侖 10mg淀粉 131mg
硬脂酸鎂 4mg乳糖 60mg總計 210mg按照常規(guī)方法，制備含上述配方的片劑。
實施例5被診斷患重性抑郁障礙并且以前對抗抑郁藥治療無應答或不完全應答的患者的治療方法在患重性抑郁障礙并且以前對含5-羥色胺再攝取抑制劑的抗抑郁藥治療無應答或不完全應答的抑郁患者中，阿立哌唑作為強化(augmentation)療法進行評價。這些患者目前通過給藥5-羥色胺再攝取抑制劑接受治療。
對已被診斷患重性抑郁障礙并且在接受使用5-羥色胺再攝取抑制劑的治療的年齡范圍為18-65歲的患者進行評估以保證其具有抑郁癥的基準Hamilton評分(第17項)為14或更高。只有具有上述Hamilton評分的患者接受治療。詢問這些患者以獲得完整的病史和精神病史。阿立哌唑先以10mg/天的劑量給藥，并依據(jù)監(jiān)測的精神病學家的意見根據(jù)需要增加至30mg/天。阿立哌唑以10mg/天-30mg/天的劑量向這些患者給藥至少四周，對于在第一個四周期間反應良好的患者給藥直至八周。
如阿立哌唑給藥期間和之后進行的試驗的結果所示，阿立哌唑給藥后在這些患者中觀察到抑郁癥癥狀的減輕得到改善。向這些患者進行抑郁癥的Hamilton試驗和本領域普通技術人員公知的其他測量如臨床療效總評量表(CGI)、無意識異常運動量表(AIMS)、Simpson Angus量表(SAS)和Barnes靜坐不能量表(Barnes)。
實施例6新診斷患重性抑郁障礙患者的治療方法阿立哌唑和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合作為新診斷患重性抑郁障礙的患者的抑郁癥療法進行評價。對被診斷患重性抑郁障礙的年齡范圍為18-65歲的患者進行評估以保證其具有抑郁癥的基準Hamilton評分(第17項)為14或更高。只有具有上述Hamilton評分的患者接受治療。詢問這些患者以獲得完整的病史和精神病史。阿立哌唑先以10mg/天的劑量給藥，并依據(jù)監(jiān)測的精神病學家的意見根據(jù)需要增加至30mg/天。阿立哌唑以10mg/天-30mg/天的劑量向這些患者給藥至少四周，對于在第一個四周期間反應良好的患者給藥直至八周。將阿立哌唑與至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑一起給藥，其中的5-羥色胺再攝取抑制劑是氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀或舍曲林。這些5-羥色胺再攝取抑制劑的用量在本申請的別處提供。
阿立哌唑可以以一種劑型給藥，例如片劑，而5-羥色胺可以單獨的一種劑型給藥，例如片劑。給藥可在一天內(nèi)同時或不同時進行。
作為選擇，可給藥含阿立哌唑結合至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的劑型。所述組合包括但不限于下列組合阿立哌唑/氟西汀，阿立哌唑/度洛西汀，阿立哌唑/文拉法辛，阿立哌唑/米那普侖，阿立哌唑/西酞普蘭，阿立哌唑/氟伏沙明，阿立哌唑/帕羅西汀和阿立哌唑/舍曲林。優(yōu)選的實施方案包含阿立哌唑和西酞普蘭的組合。
如在阿立哌唑和5-羥色胺再攝取抑制劑給藥期間和之后進行的試驗的結果所示，阿立哌唑和一種或多種5-羥色胺再攝取抑制劑給藥后在這些患者中觀察到抑郁癥癥狀的減輕得到改善。對這些患者進行抑郁癥的Hamilton測試和本領域普通技術人員公知的其他測量如CGI、AIMS、SAS、Simpson & Angus和Barnes。結果證明抑郁癥癥狀減輕。
實施例7已診斷患重性抑郁障礙并且以前對抗抑郁藥治療無應答或不完全應答的患者的治療方法在患重性抑郁障礙并且以前對含5-羥色胺再攝取抑制劑的抗抑郁藥治療無應答或不完全應答的抑郁患者中，脫氫阿立哌唑，一種阿立哌唑的活性代謝物，作為強化療法進行評價。這些患者目前通過給藥5-羥色胺再攝取抑制劑接受治療。
對已被診斷患重性抑郁障礙并且在接受使用5-羥色胺再攝取抑制劑的治療的年齡范圍為18-65歲的患者進行評估以保證其具有抑郁癥的基準Hamilton評分(第17項)為14或更高。只有具有上述Hamilton評分的患者接受治療。詢問這些患者以獲得完整的病史和精神病史。脫氫阿立哌唑先以10mg/天的劑量給藥，并依據(jù)監(jiān)測的精神病學家的意見根據(jù)需要增加至30mg/天。
阿立哌唑以10mg/天-30mg/天的劑量向這些患者給藥至少四周，對于在第一個四周期間反應良好的患者給藥直至八周。
如阿立哌唑給藥期間和之后進行的試驗的結果所示，阿立哌唑給藥后在這些患者中觀察到抑郁癥癥狀的減輕得到改善。向這些患者進行抑郁癥的Hamilton試驗和本領域普通技術人員公知的其他測量如臨床療效總評量表(CGI)、無意識異常運動量表(AIMS)、Simpson Angus量表(SAS)和Barnes靜坐不能等級量表(Barnes)。
實施例8新診斷患重性抑郁障礙的患者的治療方法脫氫阿立哌唑和至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的組合作為新診斷患重性抑郁障礙的患者的抑郁癥療法進行評價。對被診斷患重性抑郁障礙的年齡范圍為18-65歲的患者進行評估以保證其具有抑郁癥的基準Hamilton評分(第17項)為14或更高。只有具有上述Hamilton評分的患者接受治療。詢問這些患者以獲得完整的病史和精神病史。脫氫阿立哌唑先以10mg/天的劑量給藥，并依據(jù)監(jiān)測的精神病學家的意見根據(jù)需要增加至30mg/天。脫氫阿立哌唑以10mg/天-30mg/天的劑量向這些患者給藥至少四周，對于在第一個四周期間反應良好的患者給藥直至八周。將脫氫阿立哌唑與至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑一起給藥，其中所述的5-羥色胺再攝取抑制劑是氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀或舍曲林。
脫氫阿立哌唑可以以一種劑型給藥，例如片劑，而5-羥色胺可以單獨的一種劑型給藥，例如片劑。給藥可在一天內(nèi)同時或不同時進行。
作為選擇，可給藥含脫氫阿立哌唑結合至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的劑型。所述組合包括但不限于下列組合脫氫阿立哌唑/氟西汀，脫氫阿立哌唑/度洛西汀，脫氫阿立哌唑/文拉法辛，脫氫阿立哌唑/米那普侖，脫氫阿立哌唑/西酞普蘭，脫氫阿立哌唑/氟伏沙明，脫氫阿立哌唑/帕羅西汀，和阿立哌唑/舍曲林。優(yōu)選的實施方案包含脫氫阿立哌唑和西酞普蘭的組合。
如在脫氫阿立哌唑和5-羥色胺再攝取抑制劑給藥期間和之后進行的試驗的結果所示，脫氫阿立哌唑和一種或多種5-羥色胺再攝取抑制劑給藥后在這些患者中觀察到抑郁癥癥狀的減輕得到改善。對這些患者進行抑郁癥的Hamilton測試和本領域普通技術人員公知的其他測量如CGI、AIMS、SAS、Simpson & Angus和Barnes。結果證明抑郁癥癥狀減輕。
本文提到的所有專利、專利申請、科技出版物和醫(yī)學出版物在此全文引用作為參考。當然，應理解上文所述僅涉及本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，其中可進行許多如所附權利要求所述的不背離本發(fā)明的精神和范圍的修改或改變。
實施例9藥理試驗懸尾試驗(TST)最初由Steru等人(1985)1)描述。將小鼠通過其尾懸掛顯示興奮期和不動期。按照縮短不動時間的標準檢測試驗藥物的抗抑郁作用。此試驗被廣泛用作預測在臨床環(huán)境下的試驗藥物的抗抑郁活性的動物模型。一種用于進行TST的自動裝置由TST的作者(1989)2)研制出來。我們改進了此裝置并加入一個電力秤、一個A/D轉換器、一個試驗箱(30×25×25cm)和一臺個人計算機研制出我們自己的裝置。在小鼠尾末端20mm處貼膠帶，將小鼠懸掛于從試驗箱天花板吊著的鉤上。懸掛開始后通過計算機測量不動持續(xù)時間15分鐘。評價10分鐘(5-15分鐘)的不動時間。試驗在隔音室內(nèi)進行。
將阿立哌唑懸浮于0.5％阿拉伯膠-0.9％鹽水溶液中，將西酞普蘭溶解于0.9％鹽水溶液中。在懸掛開始前60分鐘向小鼠口服給藥阿立哌唑(3mg/kg)和西酞普蘭(3mg/kg)。在此試驗中，與阿立哌唑和西酞普蘭治療組的效果相比，阿立哌唑與西酞普蘭的組合的不動時間的縮短是統(tǒng)計學上顯著的協(xié)同效果(表3)。
參考文獻1)Steru L.等人懸尾試驗A new method for screeningantidepressants inmice.Psychopharmacology 85，367(1985)。
2)Steru L.和Porsolt R.D.自動化的懸尾試驗Acomputerized device for evaluating psychotropic activityprofiles.Jpn J Clin Pharmacol Ther 20，77(1989)。
表3在小鼠懸尾試驗中阿立哌唑和西酞普蘭對不動持續(xù)時間的影響

N＝7-9，**p＜0.01相對載體組(雙側t-檢驗)，##p＜0.01相對單獨的阿立哌唑(雙側t-檢驗)，$p＜0.05相對單獨的西酞普蘭(雙側t-檢驗)。
與阿立哌唑-和西酞普蘭-治療組(p＜0.05，單向方差分析)的效果相比，阿立哌唑和西酞普蘭組合的不動時間降低是統(tǒng)計學上顯著的協(xié)同效果。
權利要求
1.一種藥物組合物，含有至少一種喹諾酮衍生物結合至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑。
2.如權利要求1所述的組合物，其中的喹諾酮衍生物是多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑。
3.如權利要求2所述的組合物，其中的喹諾酮衍生物是阿立哌唑。
4.如權利要求2所述的組合物，其中的喹諾酮衍生物是阿立哌唑的代謝物。
5.如權利要求4所述的組合物，其中的阿立哌唑代謝物是脫氫阿立哌唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
6.如權利要求1-5中任一項所述的組合物，其中的至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑選自氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、依他普侖及其鹽。
7.如權利要求6所述的組合物，其中的至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑是西酞普蘭。
8.如權利要求1所述的組合物，還含有至少一種藥物可接受的載體。
9.如權利要求1-7中任一項所述的組合物用于治療情緒障礙。
10.如權利要求9所述的組合物，其中所述情緒障礙是抑郁癥或重性抑郁障礙。
11.如權利要求9所述的組合物，其中所述情緒障礙是重性抑郁障礙、所有的情緒障礙、分裂情感性障礙或具有抑郁癥狀的癡呆。
12.如權利要求1-7中任一項所述的組合物用于治療重性情緒障礙、內(nèi)源抑郁癥、憂郁癥、合并精神病發(fā)作的抑郁癥、具有抑郁狀態(tài)的雙極情感障礙、難治性抑郁癥、具有抑郁癥狀的阿爾茨海默氏型癡呆、具有抑郁癥狀的帕金森氏病、老年性癡呆、與腦血管有關的情緒障礙和頭部損傷后的情緒障礙。
13.含至少一種喹諾酮衍生物結合至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑的藥物組合物在制備治療疾病用藥劑中的用途。
14.如權利要求13所述的用途，其中所述喹諾酮衍生物是多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑。
15.如權利要求14所述的用途，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑。
16.如權利要求14所述的用途，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑的代謝物。
17.如權利要求16所述的用途，其中所述阿立哌唑代謝物是脫氫阿立哌唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
18.如權利要求13-17中任一項所述的用途，其中至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑選自氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、依他普侖及其鹽。
19.如權利要求18所述的用途，其中至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑是西酞普蘭。
20.如權利要求13所述的用途，其中所述藥物組合物還含有至少一種藥用可接受的載體。
21.如權利要求13-19中任一項所述的用途，其中所述藥劑用于治療情緒障礙。
22.如權利要求21所述的用途，其中所述情緒障礙是抑郁癥或重性抑郁障礙。
23.如權利要求21所述的用途，其中所述情緒障礙是重性抑郁障礙、所有的情緒障礙、分裂情感性障礙或具有抑郁癥狀的癡呆。
24.如權利要求13-19中任一項所述的用途，其中所述藥劑用于治療重性抑郁障礙、內(nèi)源抑郁癥、憂郁癥、合并精神病發(fā)作的抑郁癥、具有抑郁狀態(tài)的的雙極情感障礙、難治性抑郁癥、具有抑郁癥狀的阿爾茨海默氏型癡呆、具有抑郁癥狀的帕金森氏病、老年性癡呆、與腦血管有關的情緒障礙和頭部損傷后的情緒障礙。
25.一種治療患者的疾病的方法，包括給藥有效量的藥物組合物，所述藥物組合物含有至少一種喹諾酮衍生物結合至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑。
26.如權利要求25所述的方法，其中所述喹諾酮衍生物是多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑。
27.如權利要求26所述的方法，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑。
28.如權利要求26所述的方法，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑的代謝物。
29.如權利要求28所述的方法，其中所述阿立哌唑代謝物是脫氫阿立哌唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
30.如權利要求25-29中任一項所述的方法，其中至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑選自氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、依他普侖及其鹽。
31.如權利要求30所述的方法，其中至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑是西酞普蘭。
32.如權利要求25所述的方法，其中所述藥物組合物還含有至少一種藥用可接受的載體。
33.如權利要求25-31中任一項所述的方法，其中所述疾病是情緒障礙。
34.如權利要求33所述的方法，其中所述情緒障礙是抑郁癥或重性抑郁障礙。
35.如權利要求33所述的方法，其中所述情緒障礙是重性抑郁障礙、所有的情緒障礙、分裂情感性障礙或具有抑郁癥狀的癡呆。
36.如權利要求25-31中任一項所述的方法，其中所述疾病是重性抑郁障礙、內(nèi)源抑郁癥、憂郁癥、合并精神病發(fā)作的抑郁癥、具有抑郁狀態(tài)的的雙極情感障礙、難治性抑郁癥、具有抑郁癥狀的阿爾茨海默氏型癡呆、具有抑郁癥狀的帕金森氏病、老年性癡呆、與腦血管有關的情緒障礙和頭部損傷后的情緒障礙。
全文摘要
本發(fā)明的藥物組合物含有藥用可接受的載體中的(1)喹諾酮衍生物和(2)5－羥色胺再攝取抑制劑。所述喹諾酮衍生物可以是阿立哌唑或其代謝物，該物質是多巴胺－5－羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑。5－羥色胺再攝取抑制劑可以是氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林或依他普侖。本發(fā)明的藥物組合物可用于治療患情緒障礙、特別是抑郁癥或重性抑郁障礙的患者。
文檔編號A61K31/15GK1726039SQ20038010610
公開日2006年1月25日 申請日期2003年12月25日 優(yōu)先權日2002年12月27日
發(fā)明者菊地哲朗, 巖本太郎, 廣瀨毅 申請人:大塚制藥株式會社