專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于預(yù)防和控制胰島素誘發(fā)的低血糖的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：0002本發(fā)明涉及生物學(xué)、藥學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：0003胰島素由胰島(PancreaticIsletsofLangerhans)的β細(xì)胞產(chǎn)生，胰高血糖素由胰島的α細(xì)胞產(chǎn)生。胰島素的主要效應(yīng)之一是降低血糖，通過(guò)抑制肝臟葡萄糖輸出和刺激外周葡萄糖攝取來(lái)實(shí)現(xiàn)。在一些患有糖尿病(diabetesmellitus)的患者中，內(nèi)源性胰島素水平(endogenousinsulinlevels)可能是較低的或檢測(cè)不到的。在循環(huán)胰島素水平低或者無(wú)效的情況下，常投與外源性胰島素(exogenousinsulin)，以便使高血糖(hyperglycemia)降低。胰高血糖素(glucagon)通常具有與胰島素(insulin)的效應(yīng)相反的效應(yīng)，包括，主要地，增加肝臟葡萄糖輸出并由此增加血糖水平(bloodsugarlevels)。當(dāng)血糖水平降至異常的低水平時(shí)，特別是在利用外源性胰島素的患者中，胰高血糖素的水平趨于增加。0004糖尿病治療(diabetesmanagement)的當(dāng)前目標(biāo)包括近正常血糖水平(nearnormalbloodglucose)，以便延遲或預(yù)防微血管并發(fā)癥；欲達(dá)到此目標(biāo)，通常需要胰島素強(qiáng)化治療(intensiveinsulintherapy)。在力爭(zhēng)達(dá)到此目標(biāo)的過(guò)程中，醫(yī)生們，在他們的糖尿病患者中，遇到了低血糖的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度大大增加的問(wèn)題。0005低血糖(hypoglycemia)的特征在于低的血糖水平，它可導(dǎo)致自主神經(jīng)癥狀和腎上腺素能癥狀，以及低血糖神經(jīng)癥狀；這些癥狀典型地作為疏忽地投與了過(guò)度胰島素的結(jié)果而被遇到。一些糖尿病患者可能不能正確地感知低血糖，原因在于對(duì)低血糖的無(wú)意識(shí)。低血糖以及由于缺少對(duì)低血糖的察覺(jué)而導(dǎo)致的疾病是慢性胰島素治療的嚴(yán)重并發(fā)癥，可由于反向-調(diào)節(jié)(抗-胰島素)反應(yīng)受損而發(fā)生于糖尿病患者。通常，對(duì)低血糖起響應(yīng)的主要反向-調(diào)節(jié)激素之一為胰高血糖素。在晚期I型和II型糖尿病患者中，胰高血糖素對(duì)急性低血糖的響應(yīng)受到損害或丟失并非罕見(jiàn)。0006因此，存在著對(duì)治療糖尿病的新方法的需求，與目前的胰島素治療相比，其可以較小可能地誘發(fā)低血糖。本發(fā)明滿足了這種需求。發(fā)明概述0007在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，既含有胰島素、又含有胰高血糖素，其中胰島素和胰高血糖素的含量為向糖尿病患者投與后，不僅可以獲得治療上的對(duì)糖尿病的有效控制，而且也預(yù)防低血糖的發(fā)生。本發(fā)明的制劑包括適于注射的制劑，適于口腔投與的制劑，適于經(jīng)皮投與的制劑，適于經(jīng)眼投與的制劑，和適于吸入的制劑。0008在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在人或其他哺乳動(dòng)物中治療糖尿病而不誘發(fā)低血糖的方法，該方法包括胰島素和胰高血糖素的共同投與，其中所述的胰島素以在治療上有效控制糖尿病的量投與，并且所述的胰高血糖素以在治療上有效預(yù)防低血糖的量投與，并且其中的胰島素和胰高血糖素是相互間同時(shí)投與，或在約少于4小時(shí)內(nèi)分別彼此地投與(例如，當(dāng)應(yīng)用常規(guī)的胰島素，LISPRO胰島素和ASPART胰島素時(shí))或在約少于大約6至12小時(shí)內(nèi)分別投與(例如，當(dāng)應(yīng)用長(zhǎng)效胰島素時(shí))，并且，在任何情況下，投與的時(shí)間為發(fā)生臨床上可觀察到的低血糖之前。0009在第三個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了維持血糖水平在既非高血糖也非低血糖范圍內(nèi)的方法，所述方法包含胰島素和胰高血糖素的共同投與(co-administration)。0010在第四個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了胰高血糖素制劑和修飾的胰高血糖素，適合于依照本發(fā)明的方法、與胰島素共投與。附圖簡(jiǎn)述0011圖1是一個(gè)曲線圖，圖示說(shuō)明普通胰島素和中效胰島素的混合物的理想化藥代動(dòng)力學(xué)。該曲線圖顯示了每日兩次胰島素給藥療法的效果在早餐前和晚餐前，日兩次投與常規(guī)的(實(shí)線)和中效的LENT或NPH(虛線)胰島素，提供了注射后的胰島素峰，以及在中效胰島素注射之后的全天中的胰島素相對(duì)恒定基線水平。0012圖2是一個(gè)曲線圖，圖示說(shuō)明一位示例性患者(hypotheticalpatient)的胰島素曲線，如實(shí)施例1中的A(i)部分所描述的，該圖顯示了一條非常簡(jiǎn)單的、平坦的線形圖(由GLARGINE(LANTUS)建立的基礎(chǔ)水平)，帶有幾個(gè)峰的波動(dòng)，峰的位置相應(yīng)于餐時(shí)LISPRO(HUMALOG)胰島素注射。0013圖3是設(shè)計(jì)以用于本發(fā)明實(shí)踐的一個(gè)藥物輸送泵的示意圖。0014圖4是設(shè)計(jì)以用于本發(fā)明實(shí)踐的一個(gè)藥物輸送泵的示意圖。0015圖5是設(shè)計(jì)以用于本發(fā)明實(shí)踐的一個(gè)藥物輸送泵的示意圖。0016圖6示例說(shuō)明了分子量和親脂性對(duì)經(jīng)皮運(yùn)輸?shù)乃俾实挠绊?，是在滲透情形下(上面和下面的灰色曲線，分別代表親脂性較強(qiáng)的物質(zhì)或親脂性較弱的物質(zhì))或在TRANSFEROME介導(dǎo)的穿透的情形下(黑線和黑色圓點(diǎn))。散在的黑色圓點(diǎn)代表經(jīng)皮貼片中的商業(yè)藥物。0017圖7是一個(gè)曲線圖，圖示說(shuō)明一位示例性患者的胰島素和胰高血糖素的曲線，如實(shí)施例6所描述的患者。該圖顯示，對(duì)兩種藥物而言，曲線均為一條非常簡(jiǎn)單的、平坦的線形圖(基礎(chǔ)胰島素和胰高血糖素輸注)，帶有幾個(gè)峰的波動(dòng)(相應(yīng)于膳食胰島素和胰高血糖素輸注)，該峰在胰島素和胰高血糖素以混合制劑被投與時(shí)是相關(guān)的。發(fā)明詳述0018本發(fā)明提供了可在胰島素治療的糖尿病患者中(包括1型和2型)預(yù)防或顯著降低低血糖的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的方法和組合物。本發(fā)明的方法和組合物可用以補(bǔ)充或恢復(fù)與胰島素投與而常常同時(shí)發(fā)生的異常的低胰高血糖素反應(yīng)，從而預(yù)防低血糖。一方面，本發(fā)明提供了由胰島素和胰高血糖素兩種激素組成的藥物制劑，二者以可最佳控制血糖并減弱低血糖的發(fā)生率或預(yù)防低血糖的摩爾質(zhì)量比組合。另一方面，本發(fā)明提供了用于同時(shí)、但分別投與胰島素和胰高血糖素以獲得此效應(yīng)的方法和組合物。盡管同時(shí)投與這兩種具有看似抵消活性的激素，看起來(lái)可能沒(méi)有有益的作用，但本發(fā)明部分出自反直覺(jué)的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為由于胰高血糖素的緩沖或弱化作用，這種投與獲得了預(yù)防低血糖的有益效果，同時(shí)不減少胰島素提供的調(diào)節(jié)葡萄糖的有益作用。0019因此，本發(fā)明通過(guò)向糖尿病患者同時(shí)投與胰島素和胰高血糖素，提供了控制糖尿病，同時(shí)降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)的方法。一方面，本發(fā)明提供了在接受胰島素治療并且未遭受低血糖癥狀的糖尿病患者中預(yù)防低血糖的方法，是通過(guò)向該患者投與治療學(xué)上有效量的胰高血糖素以預(yù)防低血糖。在一個(gè)實(shí)施方案中，胰高血糖素，是和胰島素同時(shí)投與的，或在所述患者末次投與胰島素后的1分鐘至4小時(shí)之內(nèi)被投與的。0020在考慮了此處的公開(kāi)內(nèi)容后，正如本領(lǐng)域的技術(shù)人員可明顯得知的，胰島素的多種不同形式的任意一種，以及胰島素的多種不同的投與路徑的任意一種，包括由FDA批準(zhǔn)的和在研發(fā)中的形式和路徑，均可用在本發(fā)明的方法和制劑中。而且，目前可得到的胰高血糖素制劑的任何一個(gè)，可同樣地應(yīng)用于本發(fā)明的方法和制劑中。然而，重要的是，由于在本發(fā)明之前，胰高血糖素僅被腸道外投與以控制低血糖，本發(fā)明提供了對(duì)獲得本發(fā)明提供的有益效果特別適合的新的胰高血糖素衍生物和投與胰高血糖素的新制劑和方法，這包括延遲的和/或延長(zhǎng)作用的胰高血糖素。0021盡管胰島素和胰高血糖素的精確劑量將隨著患者的變化而變化，并取決于多種因素，這些因素包括但不限于患者的年齡和性別，糖尿病的類(lèi)型和嚴(yán)重程度，患者的過(guò)去史，包括低血糖和高血糖發(fā)作事件，應(yīng)用的胰島素和胰高血糖素的類(lèi)型，以及相似因素，本發(fā)明的有益效果通常可通過(guò)投與胰島素和胰高血糖素而獲得，投與的比例為胰島素1單位比胰高血糖素0.02-40毫單位(0.02到40微克)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，比例為胰島素1單位比胰高血糖素0.2到4.0毫單位(0.2到4.0微克)。0022如上所述，可通過(guò)投與任意目前可得到的胰島素形式，這包括但不限于重組的人可溶性(常規(guī)的)胰島素，人胰島素類(lèi)似物，動(dòng)物胰島素，衍生于如牛、豬和其它種屬的胰島素，以及延遲釋放形式的胰島素包括中效和長(zhǎng)效胰島素，來(lái)獲得本發(fā)明的益處。而且，可應(yīng)用任意目前所應(yīng)用的投與路徑，以及正在研發(fā)中的較新的途徑，這包括但不限于皮下注射，肌內(nèi)注射和靜脈注射，以及經(jīng)口，經(jīng)頰部，經(jīng)鼻腔，經(jīng)皮和肺部的呼吸道投與。本領(lǐng)域已知的用以控制糖尿病的胰島素的典型投與劑量和投與劑量范圍，適用于本發(fā)明的方法和組合物。0023例如，餐時(shí)短效胰島素，如普通胰島素(regularinsulin)和其衍生物L(fēng)ISPRO和ASPART，在本領(lǐng)域熟知，并通常用以治療糖尿病。這種胰島素可用來(lái)例證性說(shuō)明本發(fā)明，其方式適用于其它形式的胰島素，這包括但不限于NPH，LENTE，SEMI-LENTE，DETEMIR，ULIRA-LENTE，和GLARGINE(LANTUS)，以及普通胰島素和長(zhǎng)效胰島素的預(yù)混和制劑。在此例證中，這全部三種隨餐短效胰島素的分子量被認(rèn)為是相似的，LISPRO為5808，ASPART為5825.8，普通胰島素為5807，胰高血糖素的分子量被認(rèn)為是3483。0024對(duì)1型糖尿病，餐時(shí)胰島素注射的通常范圍可約從均值偏離兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，導(dǎo)致了2-20單位的胰島素劑量范圍。多于95％的1型糖尿病患者被投與此劑量范圍內(nèi)的餐時(shí)胰島素。在皮下投與后1-2小時(shí)內(nèi)，上述記載的三種餐時(shí)胰島素均達(dá)到血漿峰濃度，并持續(xù)約5小時(shí)。0025目前，通過(guò)單次腸道外注射約1mg(1單位)劑量的胰高血糖素，來(lái)治療低血糖。此劑量為實(shí)際需要用以控制低血糖的劑量的過(guò)度劑量。當(dāng)皮下或肌內(nèi)給予胰高血糖素時(shí)，血漿胰高血糖素在1小時(shí)內(nèi)達(dá)到高峰，并且它的作用可持續(xù)數(shù)小時(shí)。0026部分基于餐時(shí)胰島素和皮下投與的胰高血糖素在血漿峰值水平和作用持續(xù)期間的不同時(shí)間點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)皮下的胰島素和胰高血糖素的藥代動(dòng)力學(xué)間不相匹配。本發(fā)明提供了長(zhǎng)效胰高血糖素制劑和其衍生物，它們可以被用于糾正此不匹配，其被患者需求或?qū)颊哂幸妗！伴L(zhǎng)效”胰高血糖素的半衰期比標(biāo)準(zhǔn)的胰高血糖素(天然提取物或由rDNA生成的合成胰高血糖素)長(zhǎng)。0027為了提供所需的、使作用的持續(xù)時(shí)間與餐時(shí)胰島素的持續(xù)時(shí)間更加相似的胰高血糖素的劑量，可以采用接近基礎(chǔ)取代劑量的劑量。通過(guò)靜脈輸注的通常的基礎(chǔ)胰高血糖素取代劑量為0.5-0.75ng/kg/min(納克/公斤/分鐘)；可以假設(shè)更寬范圍的胰高血糖素輸注，從低至0.10到5.00ng/kg/min(更經(jīng)常為0.10到3.00ng/kg/min)，是有效的，這取決于患者，胰島素劑量，和其它因素。為了與胰島素的PK相匹配，可采用這些胰高血糖素的輸注速度投與一段時(shí)間，時(shí)間范圍從150分鐘至300分鐘。之后可用最大時(shí)間和最小時(shí)間與取代速度相乘，給出總劑量/kg。如假設(shè)1型糖尿病患者的體重在50到100kg的范圍內(nèi)，并且皮下餐時(shí)胰島素注射的高低劑量范圍是在2單位和20單位之間，則可以計(jì)算胰島素/胰高血糖素的比率，如下表所示。胰島素/胰高血糖素重量比(ng/ng)和反比(％項(xiàng))患者體重50kg100kg注射持續(xù)時(shí)間150分鐘300分鐘150分鐘300分鐘2U胰島素/0.1ng/kg/min胰高血糖素106.653.3[1.9％]53.3[1.9％]26.7[3.7％]20U胰島素/3.0ng/kg/min胰高血糖素39.9[2.8％]17.8[5.6％]17.8[5.6％]8.9[11.2％]2U胰島素/3.0ng/kg/min胰高血糖素3.59[28.1％]1.78[56.2％]1.78[56.2％]0.89[112.3％]20U胰島素/5.0ng/kg/min胰高血糖素21.33[4.7％]10.7[5.6％]10.7[9.4％]5.3[18.8％]2U胰島素/5.0ng/kg/min胰高血糖素2.133[47％]1.07[56.2％]1.07[94％]0.53[188％]20U胰島素/0.1ng/kg/min胰高血糖素1067533533267表中項(xiàng)目的解釋2U胰島素/0.1ng/kg/min胰高血糖素指在指定的輸注期間投與總共2單位的胰島素，并且在輸注期間以0.1ng/kg/min的速度投與胰高血糖素。表中在150分鐘時(shí)對(duì)50kg患者給出的兩個(gè)數(shù)字是胰島素和胰高血糖素的重量比(絕對(duì)值)，和胰高血糖素與胰島素重量比的百分?jǐn)?shù)。因此106.6＝80000ng(2單位胰島素)/750ng(50×150*.1胰高血糖素)；0.9％＝1/106.6的百分?jǐn)?shù)＝反比。0028在上表中，胰高血糖素以胰島素重量的0.09-188％出現(xiàn)(或者為0.09-112.3％，當(dāng)2U胰島素/3.0ng/kg/min胰高血糖素為上述的輸注持續(xù)時(shí)間時(shí))；然而，對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，胰高血糖素將最經(jīng)常以小于胰島素重量的5％(指定典型的基礎(chǔ)胰高血糖素的取代速度為0.50-0.75ng/kg/min之間)被投與或存在于在本發(fā)明的組合物中。0029根據(jù)本發(fā)明而應(yīng)用的藥物組合物包括在控制糖尿病和低血糖的傳統(tǒng)方法中有效的所有組合物。傳統(tǒng)方法，如該短語(yǔ)應(yīng)用于此，包括FDA批準(zhǔn)的方法，研發(fā)中的方法，和在S.V.Edelman和R.R.Henry所著的DiagnosisandManagementofTypeIIDiabetes(PCI出版社，第5版)中描述的方法，該書(shū)的全部原文在此并入?yún)⒖?，并且該?shū)的第7章和第8章與本發(fā)明特別相關(guān)。如在此所應(yīng)用，藥物制劑或藥物組合物可含有藥學(xué)上可接受的賦形劑，稀釋劑或載體。“藥學(xué)上可接受”意味著該載體，稀釋劑或賦形劑必須可與該制劑的其它成分相容，并且對(duì)其接受者無(wú)害。藥學(xué)上可接受的賦形劑在本領(lǐng)域已公知。例如，可參見(jiàn)RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy(19thedition,1995.Gennavo.ed.)。0030通過(guò)胰島素治療控制糖尿病，以及通過(guò)胰高血糖素治療控制低血糖，涉及胰島素或胰高血糖素的腸道外投與。腸道外投與可以通過(guò)應(yīng)用注射器，優(yōu)選為筆桿式注射器的方法，經(jīng)皮下注射、肌內(nèi)注射或靜脈注射而實(shí)施?？蓱?yīng)用這種方法學(xué)來(lái)實(shí)施本發(fā)明的方法，盡管如上所述，在一些情況中，提供胰高血糖素的優(yōu)選方式為確保其作用持續(xù)時(shí)間更緊密地匹配于所應(yīng)用的胰島素的作用持續(xù)時(shí)間，以使胰高血糖素出現(xiàn)于低血糖的風(fēng)險(xiǎn)最大時(shí)——典型地為進(jìn)餐后相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)期但仍在投與的胰島素繼續(xù)發(fā)揮其作用的期間內(nèi)。0031在希望皮下投與胰島素和胰高血糖素的本發(fā)明中，提供了獲得控制糖尿病和預(yù)防低血糖的益處的多種方法。在一種此類(lèi)方法中，在投與胰島素后約1至4小時(shí)內(nèi)，投與一種較該胰島素作用持續(xù)時(shí)間短的胰高血糖素。此方法提供的益處在于大多數(shù)低血糖期開(kāi)始于患者末次進(jìn)餐后數(shù)小時(shí)，并且許多患者在進(jìn)餐前即刻給予胰島素。因此，通過(guò)給予胰島素后幾小時(shí)給予胰高血糖素，患者可從本發(fā)明受益，但在任意情況下，應(yīng)該在低血糖狀發(fā)生之前。0032在本發(fā)明的另一種方法中，胰島素和胰高血糖素可以同時(shí)投與，方法是腸道外，包括皮下注射給予胰島素并任選地給予胰高血糖素，但在此方法中，應(yīng)用一種具有較長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間的胰高血糖素，或該胰高血糖素通過(guò)可提供較長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間的路徑投與。這種胰高血糖素包括，但不限于在美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)出版物2002114829號(hào)和美國(guó)專(zhuān)利6,197,333及6,348,214中描述的胰高血糖素，胰高血糖素制劑和投與路徑，其描述了為降低的劑量效應(yīng)而提供并且長(zhǎng)效的胰高血糖素的脂質(zhì)體制劑；PCT專(zhuān)利出版物WO0243566號(hào)，其描述了通過(guò)經(jīng)皮貼片輸送胰高血糖素；美國(guó)專(zhuān)利5,445,832號(hào)，其描述了一種多聚微球形式的長(zhǎng)效胰高血糖素制劑；PCT專(zhuān)利出版物WO0222154號(hào)，其描述了一種以周來(lái)計(jì)量作用持續(xù)時(shí)間的緩釋胰高血糖素；和美國(guó)專(zhuān)利3,897,551號(hào)及大不列顛專(zhuān)利(GreatBritainPatentNo.)1,363,954號(hào)，其描述了通過(guò)碘化作用延長(zhǎng)了胰高血糖素的持續(xù)時(shí)間。在一種實(shí)施方案中，胰高血糖素作為緩釋劑或儲(chǔ)庫(kù)制劑投與(如含有聚乙二醇)。0033另外，可以通過(guò)輸注泵的方法來(lái)進(jìn)行腸道外投與?？梢缘玫讲⑵毡閼?yīng)用適合于輸送本發(fā)明的胰島素和胰高血糖素的(以及適合胰島素輸送的泵，胰高血糖素通過(guò)另一路徑輸送，如經(jīng)皮或皮下投與)各種胰島素泵。例如，這些泵包括，但不限于由Medtronic(theMiniMed)，Animas公司(AnimasCorporation)，Disetronic，和Dana銷(xiāo)售的泵。在本發(fā)明的此實(shí)施方案中，胰高血糖素可任選地與胰島素一起投與，并且可以應(yīng)用一種具有短的作用持續(xù)時(shí)間的胰高血糖素，這樣，胰高血糖素可以在需要時(shí)投與。在這種實(shí)施方案中，可以0.5-0.75ng/kg/min的速度或在較寬的0.10-5ng/kg/min的范圍內(nèi)(或者替代地，在0.10-3ng/kg/mg范圍內(nèi))投與胰高血糖素。0034因此，在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了適合于在人體中輸送控制糖尿病的胰島素和控制低血糖的胰高血糖素的泵，該泵既含有胰島素又含有胰高血糖素。在一種實(shí)施方案中，該泵包含了既含有胰島素又含有胰高血糖素的貯存器。在另一種實(shí)施方案中，該泵在兩個(gè)分開(kāi)的控制貯存器中含有胰島素和胰高血糖素。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在人類(lèi)患者中控制糖尿病并降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述的方法包括應(yīng)用本發(fā)明的泵向糖尿病患者投與胰島素和胰高血糖素。0035在本發(fā)明的另一種方法中，或胰島素或胰高血糖素或兩者的提供形式是粉末或液體制劑，該制劑適合鼻腔或肺部噴霧投與，或眼睛投與。對(duì)胰島素或胰高血糖素而言，已知多種此類(lèi)制劑，本發(fā)明提供了應(yīng)用這些已知制劑的方法，并提供了本發(fā)明的相應(yīng)制劑，其含有胰島素和胰高血糖素以控制糖尿病并降低誘發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。0036這些在本發(fā)明的方法中有用的已知制劑和投與方法包括下列PCT專(zhuān)利出版物WO0182874號(hào)和WO0282981號(hào)，其中描述了噴霧的胰島素和胰高血糖素；歐洲專(zhuān)利出版物EP1224929和美國(guó)專(zhuān)利6,004,574號(hào)，其中描述了帶有松三糖稀釋劑的吸入型胰島素；美國(guó)專(zhuān)利5,942,242號(hào)，其中描述了適合于鼻腔投與的胰島素制劑和胰高血糖素制劑；美國(guó)專(zhuān)利5,661,130號(hào)，其中描述了適合于經(jīng)眼睛，經(jīng)鼻腔和經(jīng)鼻淚管或吸入路徑投與的制劑；美國(guó)專(zhuān)利5,693,608號(hào)，其中描述了用于鼻腔投與胰島素和胰高血糖素的制劑和方法；美國(guó)專(zhuān)利5,482,006號(hào)，其中描述了用于經(jīng)鼻腔粘膜和其它粘膜投與胰島素和胰高血糖素的制劑和方法；美國(guó)專(zhuān)利5,397,771號(hào)，其中描述了用于經(jīng)粘膜投與胰島素和胰高血糖素的制劑和方法；美國(guó)專(zhuān)利5,283,236號(hào)，其中描述了用于經(jīng)眼睛投與胰島素和胰高血糖素的制劑和方法；歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP0272097，其中描述了用于鼻腔投與胰高血糖素的制劑。0037本發(fā)明也提供了用于控制糖尿病并降低誘發(fā)低血糖風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法通過(guò)投與胰島素和胰高血糖素實(shí)現(xiàn)，其中胰島素和胰高血糖素中的一種或兩者的投與方法是經(jīng)皮投與，例如經(jīng)貼片，優(yōu)選地為離子電滲貼片，或經(jīng)粘膜投與，如頰粘膜。經(jīng)皮輸送裝置的制造和應(yīng)用在本領(lǐng)域已共知(例如，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利4,943,435號(hào)和4,893,174號(hào)；和專(zhuān)利出版物US2001033858號(hào))。上面已經(jīng)討論了胰高血糖素的經(jīng)皮輸送，以及描述經(jīng)皮胰高血糖素制劑的專(zhuān)利出版物，并且，在美國(guó)專(zhuān)利5,707,641號(hào)中描述了用于經(jīng)皮輸送胰島素的制劑和方法。0038此外，本發(fā)明的方法可通過(guò)口腔投與胰島素和胰高血糖素來(lái)實(shí)施，投與的量為此處描述的有效治療量?？谇煌杜c胰島素的制劑和方法，以及口腔投與胰高血糖素的制劑和方法，包括在PCT專(zhuān)利出版物WO9703688中所描述的制劑和方法。0039用于本發(fā)明的制劑和方法的胰島素和/或胰高血糖素，可以被具有相似活性或作用的化合物和組合物補(bǔ)充或取代。例如，胰高血糖素可由胰高血糖素的模擬物取代。胰島素可由胰島素促分泌素取代或補(bǔ)充，胰島素促分泌素包括但不限于磺脲類(lèi)如醋磺已脲(DYMELOR)，氯磺丙脲(特泌胰DIABINESE)，甲磺氮卓脲(妥拉磺脲TOLINASE)，甲苯磺丁脲(甲糖寧ORINASE)，格列美脲(亞莫利AMARYL)，格列吡嗪(利糖妥片GLUCOTROL)，格列吡嗪緩釋劑(瑞易寧GLUCOTROLXL)，格列本脲(DIABETA，MICRONASE)，微?；母窳斜倦?GLYNASE，PRESTAB)；氯茴苯酸類(lèi)如那格列奈(STARLIX)和瑞格列奈(PRANDIN)；抑胃多肽(GIP)[刺激GLP-1輸出]；胰高血糖素類(lèi)似肽(GLP)-1；嗎啉胍MorphilinoguanideBTS67582；磷酸二酯酶抑制劑；和琥珀酸酯衍生物；胰島素受體激動(dòng)劑；胰島素增敏雙胍如二甲雙胍(格華止GLUCOPHAGE)，噻唑烷二酮類(lèi)(TZD)如曲格列酮(REZULIN)，吡格列酮(ACTOS)，和Roziglitazone(文迪雅AVANDIA)；非-TZD過(guò)氧化物酶體增生物激活受體γ(PPARγ)促進(jìn)劑GL262570；α-葡萄糖苷酶抑制劑如抑葡萄糖甙酶(阿卡波糖PRECOSE)和米格列醇(GLYSET)；聯(lián)合制劑如Glucovance(格華止和格列本脲)；酪氨酸磷酸酶抑制劑如釩，PTP-1B抑制劑，和AMPK激活劑，包括5-格列本脲-4-甲酰胺核核糖核苷(AICAR)；和其它制劑如Exendin(EXENATIDE(合成的exendin-4))和糊精(SYMLIN(Pramminideacetate))。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑的唯一的藥學(xué)活性成分是胰島素和胰高血糖素。在一種實(shí)施方案中，該藥學(xué)成分(例如既包括胰島素又包括胰高血糖素)不以氣霧劑而制劑，和/或，不含有鹽酸曲格列酮(以及可能不含任何噻唑烷二酮類(lèi))。在一種實(shí)施方案中，該制劑不經(jīng)口腔投與和/或不經(jīng)鼻腔投與。0040本發(fā)明的方法和制劑可以用來(lái)治療人類(lèi)患者以及其它哺乳動(dòng)物(例如，大鼠，小鼠，豬，非人的靈長(zhǎng)動(dòng)物，和其它動(dòng)物)。在一些實(shí)施方案中，人類(lèi)患者是兒童或青少年；在一種實(shí)施方案中，人類(lèi)患者是成年人。在一些實(shí)施方案中，患者患有I型糖尿病。在一種實(shí)施方案中，患者患有II型糖尿病。在一種實(shí)施方案中，患者為脆性I型或II型糖尿病患者。在一種實(shí)施方案中，非人的哺乳動(dòng)物是用于糖尿病研究的動(dòng)物模型，例如Zecker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠和db/db小鼠。0041下列的實(shí)施例描述了本發(fā)明的代表性實(shí)施方案。實(shí)施例1腸道外投與胰高血糖素，并和胰島素共投與，用以控制糖尿病和預(yù)防低血糖0042目前在北美市場(chǎng)中可得到的胰高血糖素是rDNA來(lái)源的人胰高血糖素，它由EliLilly&Co或BedfordLabs(Novo)生產(chǎn)。已知有4個(gè)品牌，它們是GlucoganDiagnosticKit(Lilly)；GlucoganEmergencyKit(Lilly)；GlucoganEmergencyKitforLowBloodSugar(Lilly)；和GLUCAGEN(BedfordLabs)。0043Novo在北美之外的地區(qū)生產(chǎn)以其自己的名稱(chēng)命名的胰高血糖素。Novo在酵母中生產(chǎn)它的胰高血糖素，Lilly在大腸桿菌(E.coli.)中生產(chǎn)它的胰高血糖素。下列的實(shí)施例通過(guò)經(jīng)各種路徑投與這些商業(yè)中可得到的胰高血糖素和胰島素，例證了本發(fā)明方法的實(shí)施。0044Lilly生產(chǎn)的胰高血糖素，典型地以試劑盒的形式提供。試劑盒中的胰高血糖素的形式為粉末，該粉末置于帶有標(biāo)準(zhǔn)橡膠密封頸的無(wú)菌小瓶中。該瓶含有凍干的胰高血糖素1mg、乳糖49mg的混合物，和調(diào)節(jié)pH值的鹽酸(胰高血糖素，在pH值低于3或高于9.5時(shí)，是可溶的)。患者從預(yù)先充滿的注射器中(其含有12毫克/毫升的胰高血糖素，溶解在水和鹽酸的混合物中)注射出1毫升的稀釋劑，注射入小瓶中。振蕩小瓶，直到溶液清澈。將液體回到注射器中，并將整個(gè)劑量予以注射(兒童一般被施用該標(biāo)準(zhǔn)劑量的50％)。0045胰高血糖素通過(guò)皮下、肌內(nèi)和靜脈路徑腸道外投與，如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所已知，其相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)是不同的。皮下投與后約20分鐘達(dá)到最大血漿濃度。體內(nèi)的半衰期范圍為8至18分鐘。投與后約20分鐘達(dá)到血漿峰濃度，約為8ng/ml，并且血糖水平在投與后即刻增加，且升高的血糖水平在投與后可維持約1個(gè)半小時(shí)?；加幸葝u素誘發(fā)昏迷的患者，典型地在胰高血糖素投與15分鐘內(nèi)恢復(fù)意識(shí)。當(dāng)應(yīng)用腸道外胰高血糖素治療低血糖時(shí)，其治療主要是通過(guò)增加肝臟輸出的葡萄糖(糖原轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?，以及通過(guò)糖原異生作用生成新的葡萄糖)而增加血漿中可利用的葡萄糖來(lái)實(shí)現(xiàn)。0046有較寬種類(lèi)的胰島素藥物療法被應(yīng)用。應(yīng)用的療法取決于治療的疾病是1型還是2型糖尿病，并取決于特異于被治療的患者的大量因素。在正常的醫(yī)療實(shí)踐中，腸道外投與(通常為皮下投與)下列胰島素制劑的聯(lián)合制劑以取代胰島素速效/短效胰島素(LISPRO(HUMALOG)或ASPART(NOVOLOG))，緩慢起效/短效胰島素(常規(guī)的人胰島素)，中效胰島素(NPH或LENTE)，長(zhǎng)效胰島素(ULTRALENTE)和24小時(shí)無(wú)峰持續(xù)胰島素(GLARGINE(LANTUS)和DETEMIR)。0047給藥方案(dosageregimes)可以相當(dāng)復(fù)雜。例如，典型的日兩次給藥方案可以包括在早餐前和晚餐前投與短效和中效的胰島素。從而，胰島素曲線具有幾個(gè)峰，這大致與預(yù)計(jì)的餐后葡萄糖輸出相對(duì)應(yīng)，并提供了貫穿任意24小時(shí)期間的基礎(chǔ)胰島素水平。這在圖1[來(lái)自http://www.uptodate.com/patientinfo/topicpages/pictures/instime.gif]中得到例證，圖1顯示了普通胰島素和中效胰島素混合物的理想的藥代動(dòng)力學(xué)曲線。不同個(gè)體間的胰島素水平可以明顯不同，甚至在同一個(gè)體，胰島素水平也可以有顯著差異，這取決于各種因素，如注射的位置和深度，局部血流，胰島素注射的總量和類(lèi)型，和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素。因此，在胰島素的皮下吸收方面，可存在顯著的患者間和患者內(nèi)變異性，這增加了血漿葡萄糖變異的可能性，包括低血糖的可能性。0048隨著速效胰島素和沒(méi)有或幾乎沒(méi)有峰出現(xiàn)的長(zhǎng)效胰島素(如GLARGINE(LANTUS)；DETEMIR也是開(kāi)發(fā)中的長(zhǎng)效胰島素；另外，ULTRALENTE為長(zhǎng)效胰島素，但其在多數(shù)患者中趨向于有一些峰效應(yīng))的出現(xiàn)，更精確地控制胰島素水平(并由此控制血糖水平)成為可能?；镜姆椒▽W(xué)是通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用具有不同起效速度和作用持續(xù)時(shí)間的胰島素制備物，來(lái)取代基礎(chǔ)胰島素和餐時(shí)胰島素。這可以涉及具有不同起效速度的胰島素的分別施用之應(yīng)用，(例如GLARGINE和LISPRO)或應(yīng)用各種預(yù)混合制劑，(例如70/30——70％NPH和30％普通胰島素聯(lián)合)，用于此用途的預(yù)混合制劑可以商業(yè)得到。0049根據(jù)本發(fā)明的方法，投與胰高血糖素的時(shí)間點(diǎn)是在胰島素的作用最不被反作用的期間之前、當(dāng)中或接近此刻之前，例如，當(dāng)在沒(méi)有可利用的足量血漿血糖下、顯著的胰島素作用持續(xù)之時(shí)。因此，胰島素誘發(fā)的低血糖可以在循環(huán)胰島素水平和葡萄糖水平不匹配(對(duì)可利用的葡萄糖來(lái)說(shuō)，胰島素的作用相對(duì)過(guò)度)的任意時(shí)間發(fā)生。A.腸道外投與胰島素(i)GLARGINE/LISPRO胰島素0050對(duì)于此闡述性的例子，患者(此處提及的所有患者均為虛構(gòu)的，其與真實(shí)患者的任何相似之處均為巧合)是一名成年男性，年齡為50歲，體重75kg，血量為5L，患有II型糖尿病并應(yīng)用胰島素治療(不伴隨口服聯(lián)合治療)。他已經(jīng)應(yīng)用胰島素達(dá)10年，并且他的針對(duì)低血糖的胰高血糖素反應(yīng)達(dá)到了最小。他的胰島素給藥包括，除在進(jìn)餐期間應(yīng)用LISPRO(HUMALOG)5至10單位進(jìn)行餐時(shí)胰島素注射之外，在就寢時(shí)間應(yīng)用20單位劑量水平的GLARGINE(LANTUS)皮下注射進(jìn)行基礎(chǔ)胰島素補(bǔ)償(基礎(chǔ)胰島素代替，basalinsulinreplacement)。0051他的胰島素曲線十分簡(jiǎn)單，為一條帶有幾個(gè)峰的波動(dòng)的平坦線(由GLARGINE(LANTUS)建立基礎(chǔ)水平)，峰的位置相應(yīng)于膳食LISPRO(HUMALOG)胰島素注射。此胰島素曲線在圖2中顯示。在此患者中，低血糖的風(fēng)險(xiǎn)典型地在餐后2小時(shí)和5小時(shí)出現(xiàn)。在此期間內(nèi)，投與胰高血糖素是最有效率和效果的，在預(yù)防低血糖期發(fā)生方面是最有效率和效果的。在非糖尿病患者，進(jìn)食碳水化合物后，胰高血糖素通常下降(響應(yīng)于增加的葡萄糖水平)，之后由于血糖水平回復(fù)至正常，胰高血糖素隨之恢復(fù)。而在1型糖尿病患者(和患5年或以上的2型糖尿病患者)中，胰高血糖素對(duì)低血漿葡萄糖的反應(yīng)是受限的。因此，如果胰島素引起血漿葡萄糖水平下降至大大低于基礎(chǔ)水平，低血糖將隨之發(fā)生。0052低血糖癥狀典型地在葡萄糖水平低于50mg/dl，有時(shí)為低于40mg/dl的糖尿病患者中觀察到。在正常個(gè)體，在葡萄糖水平降至此低水平之前，胰高血糖素的釋放會(huì)增加(達(dá)到約40pg/ml或者更高，例如約60pg/ml或者更高)，并且預(yù)防胰高血糖癥的癥狀的發(fā)生。然而，對(duì)于胰島素治療的糖尿病患者，對(duì)應(yīng)于低血糖的胰高血糖素生成量是不足的，最多為0.10。因此，在易感期投與胰高血糖素以達(dá)到此水平，將會(huì)預(yù)防或減弱低血糖發(fā)作的嚴(yán)重程度。0053向患者投與胰高血糖素一個(gè)單位，將產(chǎn)生約8ng/ml的峰濃度(參見(jiàn)Lilly's“InformationforPhysicians”sheet)。因此，提供預(yù)防所需的劑量可估計(jì)為一個(gè)單位的1/200(其作用在1至3小時(shí)間持續(xù))。此劑量對(duì)應(yīng)于所應(yīng)用的胰島素(胰島素5-10IU)的重量的1.25％至2.50％之間。0054因此，根據(jù)本發(fā)明的方法，在餐后2小時(shí)，向該患者投與胰高血糖素一個(gè)單位的1/200(應(yīng)用如上描述的EliLilly'sGlucoganEmergencyKit，皮下投與)。在附加的2小時(shí)中，每小時(shí)一次投與兩個(gè)相似劑量的胰高血糖素。這樣，在2，3，4小時(shí)形成了3個(gè)劑量，提供了達(dá)3小時(shí)的防止低血糖的保護(hù)作用，此作用從餐后2小時(shí)開(kāi)始。此劑量水平(胰高血糖素三次劑量之和)對(duì)應(yīng)于餐時(shí)所投與的胰島素(胰島素5-10IU)的重量的3.75％至7.50％之間。在本發(fā)明的包括胰島素和胰高血糖素的制劑的實(shí)踐中，可應(yīng)用胰高血糖素的較低百分比(3.75％)，原因?yàn)榈脱堑娘L(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度是(部分地)胰島素劑量依賴(lài)的。在此實(shí)施例中，盡管源自餐后2小時(shí)投與劑量的胰高血糖素濃度將在1小時(shí)后降回大約基礎(chǔ)水平，此劑量造成的血糖升高將持續(xù)1小時(shí)以上，這提供了時(shí)間以使第2次劑量起效。相同的藥代動(dòng)力學(xué)適用于胰高血糖素的第3次劑量。在另一種實(shí)施方案中，可投與胰高血糖素兩次劑量，或甚至一次劑量。0055盡管此實(shí)施例應(yīng)用了簡(jiǎn)單的基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素模型，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，它可以適用于所有的目前應(yīng)用的劑量方案。胰高血糖素注射的時(shí)間安排(和頻率)可以調(diào)節(jié)，以和患者對(duì)低血糖最易感的時(shí)期相匹配，也就是，當(dāng)胰島素作用和葡萄糖可用性(availability)最不匹配時(shí)。(ii)NPH/人胰島素0056一個(gè)典型的糖尿病患者為成年男性，63歲，75kg重，患有2型糖尿病18年并應(yīng)用聯(lián)合胰島素治療(不伴隨口服抗糖尿病治療)。在此前，他典型地應(yīng)用了口服抗糖尿病藥物，包括格列本脲和格列吡嗪，但當(dāng)他的血漿葡萄糖水平持續(xù)高于250mg/dl時(shí)，停用上述藥物并開(kāi)始應(yīng)用胰島素。他已應(yīng)用一種或另一種胰島素達(dá)10年以上，并將發(fā)生下列跡象背景型視網(wǎng)膜病變，伴有血肌酐為1.9mg/dl和肌酐清除率為60ml/min的輕度腎損害，輕度蛋白尿，雙足的雙側(cè)末梢對(duì)稱(chēng)神經(jīng)病，和勞累性心絞痛。他的胰島素給藥制度典型地涉及皮下NPH胰島素的分開(kāi)-混合療法，早餐前投與20單位，晚餐前投與15單位，目的在于提供一整天的基礎(chǔ)胰島素分布，和午餐及晚餐后(和夜宵后)的胰島素適度餐后分布。此外，在上述餐前，他注射6至10單位之間的普通胰島素(取決于餐前血漿胰島素水平以及膳食的多少和膳食中的碳水化合物含量)。0057他的胰島素曲線圖與圖1中所顯示的圖相似，表現(xiàn)由于普通胰島素的膳食注射所致的較不急促的峰和較較慢的衰減，和日兩次投與的中效NPH胰島素所致的緩慢起效和延遲衰減效應(yīng)。典型地，他的空腹葡萄糖水平被很好地控制在90-130mg/dl范圍內(nèi)，但是，他的餐后1-2小時(shí)葡萄糖水平是次理想的，通常在180-240mg/dl范圍內(nèi)。糖化血紅蛋白提高了7.9％(正常范圍是4-6％)。增加其早餐或晚餐的餐時(shí)常規(guī)胰島素劑量、以降低餐后葡萄糖水平的努力，經(jīng)常伴有頻繁的間歇的低血糖，低血糖的程度為輕度至中度，通常發(fā)生于午餐或晚餐前1-2小時(shí)。這些低血糖事件可以非常嚴(yán)重，并與出汗，震顫，惡心和頭痛的癥狀相關(guān)，特別是當(dāng)進(jìn)餐較晚時(shí)。他從未發(fā)生過(guò)胰島素誘發(fā)的昏迷，但一旦發(fā)生昏迷，他不希望增加胰島素劑量。他擔(dān)心這樣會(huì)失去駕駛員執(zhí)照，或他的工作可能是夜間值班人員。由于該患者有較長(zhǎng)的糖尿病病史，并出現(xiàn)了明顯的并發(fā)癥，認(rèn)為他對(duì)低血糖的反向調(diào)節(jié)受損，特別是表明了存在胰高血糖素反應(yīng)弱化或消失。0058在此患者中，低血糖的風(fēng)險(xiǎn)在進(jìn)餐后3至5小時(shí)達(dá)到最大(遲發(fā)性餐后低血糖)，此時(shí)循環(huán)胰島素水平仍然增至高于空腹血糖，但葡萄糖的可利用性(從胃腸吸收的和從肝臟產(chǎn)生的)是最小的。在此期間，在低血糖發(fā)生之前，投與胰高血糖素是最有效的，并可通過(guò)增加循環(huán)葡萄的可利用性而有效預(yù)防低血糖發(fā)生的可能。在非糖尿病個(gè)體中，進(jìn)餐后的胰島素和胰高血糖素均被緊密調(diào)節(jié)以平衡葡萄糖的產(chǎn)生和利用，以維持正常血糖。一旦胰島素效應(yīng)變得明顯，胰高血糖素的水平會(huì)增加以對(duì)抗?jié)撛诘牡脱恰?059根據(jù)本發(fā)明的方法，為了預(yù)防低血糖的發(fā)展，在每次進(jìn)餐后2至3小時(shí)，向該患者皮下(任選地應(yīng)用如上所述的EliLilly’sGlucagonEmergencyKit)投與胰高血糖素1個(gè)單位(20μg)的五十分之一(1/50)。在一種實(shí)施方案中，在葡萄糖檢測(cè)提示葡萄糖水平接近低血糖水平時(shí)，加入胰高血糖素。如上所述，該投與在3至5小時(shí)內(nèi)提供了所需的保護(hù)。由于一個(gè)單位的胰高血糖素(1mg)會(huì)產(chǎn)生約8ng/ml的峰濃度，一個(gè)單位的1/50將產(chǎn)生約160pg/ml的峰濃度，此濃度目的在于接近正常的基礎(chǔ)水平，并確保不發(fā)生無(wú)對(duì)抗的胰島素作用。此劑量水平對(duì)應(yīng)于投與的餐時(shí)胰島素重量的不足3％。0060盡管此闡述性的示例應(yīng)用了簡(jiǎn)單的基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素模型，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，其對(duì)實(shí)際上所有目前應(yīng)用的胰島素藥物療法均適用。根據(jù)所應(yīng)用的胰島素療法，胰高血糖素注射被最佳地定時(shí)并變化，但胰高血糖素注射是被設(shè)計(jì)為在預(yù)期的相對(duì)無(wú)對(duì)抗的胰島素作用期間內(nèi)，獲得持續(xù)的胰高血糖素水平。0061在目前的虛構(gòu)的例子中，此情況趨向于在一天內(nèi)的幾個(gè)時(shí)間發(fā)生。例如，低血糖傾向于發(fā)生在注射的普通胰島素吸收“末期”，同時(shí)，源于中效胰島素的胰島素可利用性劇烈增加時(shí)。此情況發(fā)生在早餐后數(shù)小時(shí)，此時(shí)血漿葡萄糖的可利用性(基本源于腸道吸收和肝臟產(chǎn)生)最小或被降低。相似的情況也經(jīng)常發(fā)生在午餐前，就寢時(shí)和午夜。因此，對(duì)于所有的胰島素療法，根據(jù)所應(yīng)用胰島素的藥物學(xué)特性和選擇時(shí)間，依照本發(fā)明方法的胰高血糖素的注射時(shí)間可以不同。0062為了抵消投與的胰高血糖素增加葡萄糖的潛能，可稍微增加低血糖期間起作用的胰島素劑量，以維持血糖正常。然而，在如上述的特殊情況下，增加的胰高血糖素可利用性提供了對(duì)胰島素的過(guò)度葡萄糖降低作用的緩沖或減緩作用，并弱化或預(yù)防低血糖。B.經(jīng)泵投與胰島素0063在此例子中，在實(shí)施例1.A.i中描述的患者應(yīng)用泵投與所需的胰島素。下面的實(shí)施例2描述了用泵投與胰島素。該患者的胰島素泵的程序?yàn)樘峁┏掷m(xù)的速效胰島素流(例如LISPRO或ASPART)，以取代在實(shí)施例1.A.i中的以GLARGINE(LANTUS)日一次投與基礎(chǔ)胰島素。在此例子中，根據(jù)餐前葡萄糖水平和消耗的碳水化合物及卡路里量，患者在進(jìn)餐時(shí)注射ASPART，劑量為5至10單位。然后，根據(jù)本發(fā)明的方法，該患者注射一個(gè)單位胰高血糖素的1/200(例如，應(yīng)用BedfordLab的GLUCANGEN產(chǎn)品)，時(shí)間為餐后2小時(shí)，并在另2小時(shí)中每小時(shí)一次重復(fù)此劑量。胰高血糖素經(jīng)皮下給予。如在實(shí)施例1.A.i中描述，此投與提供了防止低血糖的保護(hù)作用，保護(hù)時(shí)間為2至5小時(shí)。C.經(jīng)皮膚投與胰島素0064在此例子中，患者是一位62歲的、老年的、消瘦的2型糖尿病患者，患病6年。最初，應(yīng)用格列本脲20毫克、日兩次治療，隨后加入二甲雙胍1克、日兩次治療，但其空腹和餐后血糖持續(xù)地在200-350mg/dl范圍內(nèi)。醫(yī)生建議他需應(yīng)用胰島素。停用口服抗糖尿病藥物，并在就寢時(shí)投與GLARGINE(LANTUS)胰島素15單位以滿足其一天的基礎(chǔ)胰島素取代需要。餐后胰島素是通過(guò)經(jīng)皮貼片投與的，以提供短效胰島素2-6單位(以2單位的累加來(lái)應(yīng)用貼片；盡管本例子中提及了應(yīng)用貼片，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將得知，可以用大體相似的方法學(xué)來(lái)實(shí)踐本發(fā)明，用其它方法經(jīng)皮輸送胰島素或胰高血糖素，如霜?jiǎng)┗蛳磩??；蛘?，他被建議用24小時(shí)基礎(chǔ)胰島素取代貼片來(lái)替換日一次GLARGINE?；A(chǔ)胰島素取代貼片包含單一制劑的胰島素，此制劑被設(shè)計(jì)用來(lái)提供全天的穩(wěn)定持續(xù)吸收和低的持續(xù)血漿胰島素水平。由于空腹血糖持續(xù)升高，醫(yī)生在6個(gè)月中逐漸增加了他的GLARGINE胰島素劑量達(dá)24單位，和經(jīng)皮貼片劑量達(dá)4-10單位。隨著GLARGINE和經(jīng)皮胰島素劑量的增加，在3個(gè)月內(nèi)，空腹葡萄糖水平的范圍為70-110mg/dl，餐后1-2小時(shí)葡萄糖水平的范圍為130-180mg/dl。0065該患者在餐前30-60分鐘應(yīng)用速效胰島素貼片。選擇此時(shí)間，則食物的吸收與胰島素貼片吸收動(dòng)力學(xué)和作用相一致。如上所示，此患者具有接近正常的血糖調(diào)控，但他開(kāi)始遭受凌晨低血糖，這典型地發(fā)生在凌晨1或2點(diǎn)。在這些時(shí)候，此虛構(gòu)的患者頻繁地發(fā)生思維混亂，易怒，有時(shí)發(fā)生焦慮。在此事件中所獲得的幾個(gè)Fingerstick葡萄糖讀數(shù)，揭示了血糖值為35-40mg/dl，攝取果汁后，這些癥狀迅速消退。在控制高血糖發(fā)作的努力中，他的醫(yī)生逐漸降低GLARGINE的夜間劑量，但這與血糖調(diào)控惡化相關(guān)，并基本上提高了餐前葡萄糖水平。0066根據(jù)本發(fā)明方法，為恢復(fù)接近正常的血糖但防止凌晨低血糖癥狀，醫(yī)生將就寢時(shí)的GLARGINE增加回24單位，并開(kāi)處方皮下投與胰高血糖素，量為1個(gè)單位的1/200(應(yīng)用BedfordLabs的胰高血糖素產(chǎn)品(BedfordLabsGlucagonProduct))，時(shí)間為在～23:00點(diǎn)注射GLARGINE后即刻給予。胰高血糖素的投與時(shí)間基本上取決于吸收速度，該速度快，在15-30分鐘內(nèi)達(dá)到峰值水平，和取決于作用持續(xù)時(shí)間，約為2-3小時(shí)。投與目的是在此期間提供接近正常的血漿胰高血糖素水平，并防止源于GLARGINE的無(wú)抵抗的胰島素作用或傍晚(晚餐前)貼片的延遲作用。如上所述，此治療提供了所需的對(duì)低血糖保護(hù)，保護(hù)時(shí)間為GLARGINE注射后約3小時(shí)。隨著對(duì)他的胰島素療法加入就寢時(shí)間的胰高血糖素，凌晨低血糖期的問(wèn)題應(yīng)被解決，并且全天的接近正常血糖被保持。D.吸入胰島素[包括肺，頰部，鼻腔和舌下]0067此例子與實(shí)施例1.A.i相似，除了患者是通過(guò)吸入投與胰島素而不是皮下注射之外。下面的例子4描述了通過(guò)吸入投與胰島素。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的方法，胰島素經(jīng)頰部、鼻腔或舌下投與時(shí)，可應(yīng)用相似的方法。該患者將繼續(xù)應(yīng)用GLARGINE(LANTUS)投與基礎(chǔ)需要的胰島素，或?qū)⒗靡葝u素吸入器投與基礎(chǔ)胰島素需求。該患者將利用胰島素吸入器(肺，頰部，鼻腔或舌下)投與其餐時(shí)胰島素需求(相當(dāng)于皮下投與5至10單位之間)。0068然后，根據(jù)本發(fā)明的方法，患者在餐后兩小時(shí)投與胰高血糖素(任選地應(yīng)用Lilly的胰高血糖素試劑盒(Lilly’sGlucagonKit))，量為1個(gè)單位的1/200，并在此后每小時(shí)一次再投與兩個(gè)劑量。他將被皮下投與。如在實(shí)施例1.A.i中描述，這將提供2至5小時(shí)間的所需的防止低血糖的保護(hù)作用。實(shí)施例2應(yīng)用泵投與胰高血糖素，并和胰島素共投與，用以控制糖尿病和預(yù)防低血糖0069根據(jù)本發(fā)明的方法，胰島素可由泵投與。一些適合本發(fā)明方法的泵可在美國(guó)市場(chǎng)和其它地區(qū)商業(yè)得到(或不久就可得到)。這包括但不限于ANIMAS(IR-1000)DELTEC(Cozmopump)DISETRONIC(H-TRONplusandD-TRONplus)LIFESCAN&DEBIOTECH(MEMSInsulinPump，在開(kāi)發(fā)中)MEDTRONICMINIMED(PARADIGMInsulinPumpand508InsulinPump)MEDTRONICMINIMED(2007ImplantableInsulinPumpSystem(僅在EU))0070當(dāng)胰島素和胰高血糖素均需由泵投與時(shí)(從分開(kāi)的貯存器)，可在本發(fā)明的實(shí)踐中應(yīng)用一些配置。典型的配置是(1)一個(gè)單一的裝置，帶有一個(gè)單一的泵和兩個(gè)帶有每一藥物的貯存器(雙貯存器泵，例如參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利5,474,552號(hào))，通過(guò)兩條分開(kāi)的線路輸送，這兩條線路在套管前合并。(2)一個(gè)單一的裝置，帶有一個(gè)單一的泵和兩個(gè)帶有每一藥物的貯存器，通過(guò)兩條分開(kāi)的線路輸送，每條線路獨(dú)立地被插管。(3)一個(gè)單一的裝置，帶有兩個(gè)獨(dú)立的泵和兩個(gè)帶有每一藥物的貯存器，通過(guò)2條線路輸送，這兩條線路在套管化前合并。(4)一個(gè)單一的裝置，帶有兩個(gè)獨(dú)立的泵和兩個(gè)帶有每一藥物的貯存器，通過(guò)兩條分開(kāi)的線路輸送，每條線路獨(dú)立地被插管。(5)兩個(gè)裝置，每個(gè)裝置帶有一個(gè)單一的泵和一個(gè)貯存器，帶有每一藥物，通過(guò)兩條分開(kāi)的線路輸送，這兩條線路在套管化前合并，和(6)兩個(gè)裝置，每個(gè)裝置帶有一個(gè)單一的泵和一個(gè)貯存器，帶有每一藥物，通過(guò)2條分開(kāi)的線路輸送，線路獨(dú)立地被插管。0071本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，可能存在其它的配置，并且本發(fā)明的實(shí)踐不限于上述列舉的裝置和裝置的配置。例如，可以與應(yīng)用外用泵所獲得的幾乎完全相同的方式，將可植入泵用于本發(fā)明的實(shí)踐。0072上述的實(shí)施例l使患者插管的創(chuàng)傷達(dá)最小，降低成本，簡(jiǎn)化輸注，并使復(fù)雜程度達(dá)最小。應(yīng)用此實(shí)施方案，單一泵的程序可設(shè)計(jì)為從每一貯存器輸送合適體積，每一體積含有不同濃度的該兩種激素之一。本發(fā)明提供了這種泵。0073在典型的胰島素泵中，內(nèi)部的泵結(jié)構(gòu)通常含有電磁驅(qū)動(dòng)的脈動(dòng)泵，該泵具有螺線管操縱的引信，引信被配置用來(lái)在圓筒中往復(fù)運(yùn)動(dòng)，以從內(nèi)部的貯存艙(貯存器)吸引藥物，并通過(guò)輸送線路輸送此藥物，而后通過(guò)套管或微管給予患者。0074由于和胰島素泵共同應(yīng)用的輸送線路典型地為，長(zhǎng)度是半米，內(nèi)腔直徑達(dá)到一毫米的1/10(死腔容積達(dá)到一毫升的1/10或約10IU胰島素)，一種新的藥物到達(dá)身體的時(shí)間和泵開(kāi)始輸注該藥物的時(shí)間之間的時(shí)間延遲可能較長(zhǎng)(約半天時(shí)間)。0075為了減少此延遲，本發(fā)明提供了長(zhǎng)度更短和/或內(nèi)部的內(nèi)腔直徑非常小的泵，這使藥物間轉(zhuǎn)換的遲延時(shí)間大大縮短。本發(fā)明也提供了在兩條輸送線路上作用的蠕動(dòng)泵。0076本發(fā)明也提供了一種系統(tǒng)，其包含一個(gè)泵和一套4個(gè)閥，兩個(gè)閥緊接在泵前，兩個(gè)閥緊接在泵后，當(dāng)閥成對(duì)起作用時(shí)，可控制泵入何種藥物。在一種實(shí)施方案中，兩條線路在套管化處合并，從而消除了延遲或(死腔容積)時(shí)間。電驅(qū)動(dòng)微閥所需的額外空間極小，幾乎不增加體積或花費(fèi)，并可應(yīng)用商業(yè)上可得到的裝置來(lái)裝配。下面也描述了應(yīng)用少于4個(gè)閥的其它的可能性。0077適于在本發(fā)明中應(yīng)用的一種經(jīng)濟(jì)型泵系統(tǒng)，為稱(chēng)為MEMS(Micro-Electro-MechanicalSystem)的微泵，它由Debiotech公司研制，用于糖尿病，其商標(biāo)名是Chronojet。在一個(gè)單一的裝置中，應(yīng)用兩個(gè)這樣的微泵，較現(xiàn)有的設(shè)計(jì)幾乎不增加體積和僅僅最少的花費(fèi)。如上所述，兩條輸送線路可以合并(就此而言，是兩種藥物開(kāi)始接觸)，合并位置是在它們與套管的連接處，或在它們與用于刺破皮膚和輸送藥物的相似的顯微操作針連接處。0078在一種實(shí)施方案中，應(yīng)用單一的分腔(雙腔)線路替代兩條物理上分開(kāi)的線路。此方法具有患者僅需經(jīng)由一條彎曲的線而不是兩條的優(yōu)勢(shì)。另外，根據(jù)本發(fā)明的方法，也可以應(yīng)用沿其長(zhǎng)度粘附在一起的兩條標(biāo)準(zhǔn)線路，以獲得相同的優(yōu)勢(shì)。0079在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的泵為目前應(yīng)用的胰島素泵，其被修飾為具有兩個(gè)藥物貯存器以取代原來(lái)的一個(gè)，每一藥物獨(dú)立地被單一的(或兩個(gè))泵和單一的控制系統(tǒng)投與，以控制兩種藥物的量和相對(duì)投與時(shí)間。如上所述，在一些實(shí)施方案中，該裝置含有1個(gè)，2個(gè)或4個(gè)閥和適合的連接管道。根據(jù)本發(fā)明方法而應(yīng)用的裝置的示意圖在圖3，4和5中顯示。在圖3中，胰島素貯存器(1)和胰高血糖素貯存器(2)通過(guò)4個(gè)閥(6)和(7)與泵(3)液體交通，并經(jīng)由分腔輸送線(4)向前到達(dá)套管(5)上。當(dāng)閥(6)開(kāi)放和閥(7)關(guān)閉時(shí)，僅泵入胰島素。當(dāng)閥(6)關(guān)閉和閥(7)開(kāi)放時(shí)，僅泵入胰高血糖素。這樣，可應(yīng)用單一的泵，同時(shí)或分別地，向患者輸送胰島素或胰高血糖素，同時(shí)，由于通過(guò)液體僅在套管處，即輸送點(diǎn)混合的分腔輸送線來(lái)輸送，兩種物質(zhì)最小地混合。在圖4中，胰島素貯存器(1)和胰高血糖素貯存器(2)具有通過(guò)4個(gè)閥(6)和(7)與泵(3)液體交通，并經(jīng)由分腔輸送線(4)繼續(xù)到達(dá)套管(5)的線路。該閥是雙向閥，允許胰島素路徑或胰高血糖素路徑開(kāi)放，但每次只允許一條路徑。兩種液體將在穿過(guò)泵的一小段線路發(fā)生少量混合，但與典型的泵入體積相比，這將是一個(gè)不顯著的體積。這樣，胰島素和胰高血糖素以線路中混合最少和死腔最小而被輸送給患者。與圖3中公開(kāi)描述的結(jié)構(gòu)相比，這種結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢(shì)是僅需要操縱兩個(gè)閥。在圖5中，其構(gòu)造與圖4中公開(kāi)的構(gòu)造相同，但閥(6)和(7)結(jié)合成為一個(gè)帶有單一刺激機(jī)制的單一裝置。這樣，此裝置保持了盡可能的便宜和簡(jiǎn)單，其僅帶有所需的一個(gè)閥和一個(gè)泵，用以獲得所希望的結(jié)果。0080設(shè)置泵以輸送基礎(chǔ)水平的胰島素，以及按照需要人工干預(yù)投與餐時(shí)胰島素，是向患者泵入胰島素的普通實(shí)踐。0081在一種實(shí)施方案中，胰高血糖素的輸送是在合適的期間內(nèi)自動(dòng)投與的(例如，遵照人工指令在輸送餐時(shí)胰島素之后，持續(xù)給予3至5小時(shí))。產(chǎn)生這樣順序的事件所需的控制邏輯可以被編程入泵中。A.由泵投與胰島素0082此例子闡釋了本發(fā)明的方法是如何應(yīng)用基于泵的投與來(lái)實(shí)踐的。典型的示例性患者是一名成年男性，35歲，體重為75kg，他從15歲開(kāi)始患1型糖尿病并從確診開(kāi)始應(yīng)用胰島素治療。他此前接受過(guò)一些不同的胰島素療法，但血糖沒(méi)有得到最佳的控制。在最近5年，他開(kāi)始發(fā)生明顯的背景型視網(wǎng)膜病變，輕度的腎功能不全和高血壓，并且他擔(dān)心，如果他不能從目前7.8％的糖化血紅蛋白水平改善血糖控制，這些并發(fā)癥會(huì)持續(xù)迅速發(fā)展。在更近的時(shí)期，他在就寢時(shí)應(yīng)用ULTRALENTE22單位，并在每次進(jìn)餐前和進(jìn)零食前即刻應(yīng)用LISPRO胰島素4-8單位。ULTRALENTE的劑量已被調(diào)整為可提供胰島素的基礎(chǔ)取代，而膳食LISPRO的劑量可根據(jù)主要的注射前血漿葡萄糖以及每餐的總卡路里和碳水化合物含量的不同而變化。0083盡管應(yīng)用血糖儀每日進(jìn)行4-6次的毛細(xì)血管血糖的自我監(jiān)測(cè)，他的血糖控制經(jīng)常常是不穩(wěn)定的，其范圍從高值200mg/dl，到偶爾的低血糖。在過(guò)去1年中，他有過(guò)3次嚴(yán)重的低血糖發(fā)作，伴有昏迷或接近昏迷，其中兩次在工作時(shí)發(fā)生，另一次發(fā)生在一場(chǎng)手球賽后。在上述情況下他均需要他人的幫助，并且在鍛煉后，需要護(hù)理人員對(duì)他進(jìn)行胰高血糖素肌內(nèi)注射。他在16個(gè)月前結(jié)婚，并要求盡一切所能地得到血糖控制上的改善。他和他的醫(yī)生已經(jīng)判定，可編程的胰島素輸注泵將提供最大的機(jī)會(huì)使他達(dá)到目標(biāo)，因此，他在約一年前開(kāi)始應(yīng)用此裝置。0084短效胰島素典型地被應(yīng)用于胰島素泵治療的用途中，原因是泵提供了持續(xù)的供應(yīng)以在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)刺激基礎(chǔ)胰島素。在此例子中，患者應(yīng)用ASPART(NOVOLOG)作為他的胰島素選擇。泵，貯存器和控制裝置(在此闡釋例中，為MEDTRONICMINIMEDPARADIGMINSULINPUMP)可系在患者身體的各個(gè)位點(diǎn)(例如，最普遍地為腰帶上)，并且通過(guò)可彎曲的塑料管連接至微套管，該套管已被他插入腹部，股部或臂部(女性趨向于將輸注位點(diǎn)置于下腹部，而男性通常選擇上腹部)。0085患者已為該裝置編程，每50分鐘輸送胰島素1IU(每天20單位)。當(dāng)該患者在白天進(jìn)食時(shí)，他為該裝置編程，使之釋放一定量的胰島素(3至8單位之間)，胰島素的量與進(jìn)食情況(餐前葡萄糖，總卡路里，和碳水化合物含量)相適合。他通過(guò)推動(dòng)此裝置上合適的按鈕(或者，如果可以得到，可應(yīng)用遠(yuǎn)程控制裝置)以選擇所需胰島素團(tuán)塊的大小來(lái)完成上述過(guò)程。0086應(yīng)用可編程的胰島素輸注泵后，該患者的血糖控制得到顯著的改善，餐前葡萄糖水平范圍為70-110mg/dl，餐后(1-2小時(shí))的水平范圍為120-160mg/dl，并且糖化血紅蛋白為6.4％。然而，他持續(xù)地被頻繁的輕度至中度的低血糖事件所折磨，在測(cè)量了fingerstick葡萄糖之前，他通常沒(méi)有意識(shí)到該低血糖期。這些低的葡萄糖值多為30-40mg/dl范圍內(nèi)。他的妻子和朋友告訴他，他有時(shí)行為異常但通過(guò)應(yīng)用食物或果汁的攝取而得以改善。0087由于長(zhǎng)期的1型糖尿病和頻繁及經(jīng)常的無(wú)意識(shí)的低血糖，此患者具有明顯的葡萄糖反向調(diào)節(jié)損害，帶有胰高血糖素缺乏和對(duì)低血糖的腎上腺素反應(yīng)顯著弱化。即，他不能對(duì)異常的低血糖和隨后可導(dǎo)致的危險(xiǎn)發(fā)動(dòng)有效的反應(yīng)。而且，他對(duì)低血糖沒(méi)有意識(shí)，其頻繁地伴隨再發(fā)生的低血糖，并增加了發(fā)生嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)他的血糖危險(xiǎn)地低時(shí)，他是沒(méi)有意識(shí)的，原因是他的機(jī)體識(shí)別低血糖的機(jī)制有缺陷。這在長(zhǎng)期糖尿病患者中是普通的現(xiàn)象，此現(xiàn)象在這些患者試圖獲得正?；蚪咏５南到y(tǒng)控制時(shí)更加明顯。由于他對(duì)自己低血糖期發(fā)生頻率增加和嚴(yán)重程度增加，以及經(jīng)常不能被察覺(jué)的憂慮，他在認(rèn)真地考慮“放松”血糖控制以減少低血糖。他了解這可能具有微血管并發(fā)癥增加的有害后果，但他感到嚴(yán)重低血糖的危險(xiǎn)更大也更迫切。0088基于了解到只要他的全天血糖達(dá)到非糖尿病水平，發(fā)生微血管病的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)被減小，該虛構(gòu)患者已努力獲得可能的最佳血糖控制。盡管他應(yīng)用目前可得到的最先進(jìn)和靈活形式的胰島素輸送系統(tǒng)，并已經(jīng)在血糖向所建議的目標(biāo)的控制方面獲得了明顯的改善，但他被頻繁的低血糖發(fā)作和潛在的危險(xiǎn)性低血糖發(fā)作所困擾。為了減輕這種狀況，也使他維持相同水平的血糖控制，應(yīng)用了本發(fā)明的方法，并且在一種實(shí)施方法中，應(yīng)用第二個(gè)泵裝置，該裝置與第一個(gè)裝置一樣，除了在胰島素筒的位置替換為胰高血糖素筒。該裝置單獨(dú)插管并單獨(dú)控制，用于在需要時(shí)持續(xù)皮下輸注胰高血糖素。0089該患者被教導(dǎo)按下列所述實(shí)踐本發(fā)明。進(jìn)餐后，患者注射餐時(shí)胰島素(3-8單位)，同時(shí)設(shè)置胰高血糖素泵的程序?yàn)閺牟蜁r(shí)胰島素投與后2-3小時(shí)開(kāi)始，在3小時(shí)內(nèi)投與胰高血糖素，量為1個(gè)單位的1/50(20μg)。與實(shí)施例1.A.ii不同，在此例子中，胰高血糖素持續(xù)釋放與胰高血糖素單一皮下注射相比，產(chǎn)生了一條具有較少峰和延遲期的較平滑的曲線。在該患者對(duì)胰高血糖素低血糖最易感的期間內(nèi)，胰高血糖素的可得到性增加大大降低低血糖發(fā)生的可能和嚴(yán)重程度。為了抵消皮下投與胰高血糖素升高葡萄糖的潛能，可以增加輸注的胰島素的劑量，以在胰高血糖素投與期間維持正常血糖。通過(guò)用這種方法施用胰高血糖素，患者被提供了充足的胰高血糖素，以作為對(duì)無(wú)抵抗的胰島素作用的減緩或緩沖劑而發(fā)揮作用，從而使低血糖期的風(fēng)險(xiǎn)得到預(yù)防。因此，投與胰高血糖素使患者維持良好的血糖控制，而不帶有頻繁和嚴(yán)重低血糖的過(guò)度風(fēng)險(xiǎn)。B.腸道外投與胰島素0090可以通過(guò)由泵投與胰高血糖素和腸道外投與胰島素來(lái)實(shí)踐本發(fā)明，其中胰島素的腸道外投與包括經(jīng)泵或其它皮下投與方式。適用于胰島素投與的泵也適用于胰高血糖素投與，并已在實(shí)施例2中描述。胰島素可如在實(shí)施例1.A.i所描述經(jīng)腸道外投與。然而，泵被編程為(或被驅(qū)動(dòng))為在餐后2至5小時(shí)持續(xù)釋放胰高血糖素，而不是如在實(shí)施例1.A.i所描述注射胰高血糖素。在這3個(gè)小時(shí)內(nèi)，釋放的胰高血糖素的總劑量約為1單位的3/200，這已足以提供防止低血糖的保護(hù)作用。C.經(jīng)皮投與胰島素[包括貼片和局部用霜?jiǎng)0091在本發(fā)明的實(shí)踐中，胰島素可以經(jīng)皮投與。根據(jù)實(shí)施例1.C，患者通過(guò)應(yīng)用經(jīng)皮貼片(或霜?jiǎng)?投與其胰島素所需量。然而，患者應(yīng)用胰島素泵(不含有胰島素但含有胰高血糖素)投與胰高血糖素以預(yù)防凌晨的低血糖，而不是如那個(gè)實(shí)施例所描述的腸道外投與胰高血糖素。在就寢之前，患者將胰高血糖素泵的程序設(shè)置為在其對(duì)低血糖最易感的01:00至02:00小時(shí)之間輸送胰高血糖素，輸送量為1個(gè)單位的1/200。這樣通過(guò)如此動(dòng)作，應(yīng)用本發(fā)明的方法，患者能夠維持正常血糖而不伴有發(fā)生在睡眠期間的低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。D.吸入投與胰島素[包括肺部，頰部，鼻腔和舌下]0092根據(jù)實(shí)施例1.A.i，患者通過(guò)吸入而不是皮下注射投與胰島素。實(shí)施例4描述了經(jīng)吸入投與胰島素。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，當(dāng)胰島素經(jīng)頰部、鼻腔和舌下投與時(shí)，可以應(yīng)用相似的方法?；颊呃^續(xù)由GLARGINE(LANTUS)投與其基礎(chǔ)需求，或應(yīng)用胰島素吸入器投與胰島素需求?；颊邔?yīng)用他的胰島素吸入器(肺部，頰部，鼻腔或舌下)投與其餐時(shí)胰島素需求(相當(dāng)于皮下投與5至10單位)。然而，胰島素泵(含有胰高血糖素但不含有胰島素)被編程為(或被開(kāi)動(dòng))以在餐后2至5小時(shí)持續(xù)釋放胰高血糖素，而不是如在實(shí)施例1.A.1中所描述的注射胰島素。在3小時(shí)內(nèi)，胰高血糖素釋放的總劑量約為1單位的3/200，這足以在患者最易感期內(nèi)提供其防止低血糖的保護(hù)作用。實(shí)施例3經(jīng)皮投與胰高血糖素，并和胰島素共投與，用以控制糖尿病和預(yù)防低血糖[包括貼片和局部霜?jiǎng)0093應(yīng)用經(jīng)皮貼片以輸送治療藥物日益普遍。貼片提供了釋放一些藥物入血流的非侵入性和簡(jiǎn)單的方法。煙堿和激素替代療法可能是此技術(shù)中的最熟知的用法。由經(jīng)皮貼片輸送藥物的特征之一是輸送速度典型地為不變的并持續(xù)長(zhǎng)期時(shí)間(只要戴著貼片)。這種特征已被證明在疼痛控制(FENTANYL)和煙堿替代方面有益，疼痛控制和煙堿替代情況下，理想的曲線為長(zhǎng)時(shí)間的平坦曲線。此特征經(jīng)皮貼片適用于胰島素或胰高血糖素的基礎(chǔ)替代。參見(jiàn)在此并入?yún)⒖嫉腜CT專(zhuān)利出版物WO0243566號(hào)。0094也已知有速效貼片。在此并入?yún)⒖嫉拿绹?guó)專(zhuān)利5,707,641中報(bào)道，蛋白(特別是胰島素)經(jīng)皮輸送入血流的時(shí)間大大低于1小時(shí)。也敘述了以同樣方法以及應(yīng)用相似制劑輸送其它蛋白的能力。因此也可以用這樣的方式投與胰高血糖素。目前，來(lái)自加拿大的HelixBiopharma和在德國(guó)的IDEA，正在開(kāi)發(fā)胰島素貼片，II期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。IDEA技術(shù)(TRANSFEROMEs)涉及大分子如肽運(yùn)輸越過(guò)皮膚屏障。圖6示例了在滲透時(shí)(上下灰色曲線分別代表親脂性較強(qiáng)的物質(zhì)或親脂性較弱的物質(zhì))或TRANSFEROME介導(dǎo)的穿透時(shí)(黑線和黑色圓點(diǎn))，分子量和親脂性對(duì)經(jīng)皮運(yùn)輸速度的影響。散在的黑色圓點(diǎn)代表在經(jīng)皮貼片中的商業(yè)藥物。不論應(yīng)用何種技術(shù)，經(jīng)皮有效運(yùn)輸肽的能力均被證實(shí)并且該能力是顯著的。特別是，應(yīng)用經(jīng)皮貼片和類(lèi)似裝置，胰島素和胰高血糖素均可經(jīng)皮輸送，從而實(shí)踐本發(fā)明。0095根據(jù)意圖用途的特異使用方式，設(shè)想了各種可能的貼片結(jié)構(gòu)和基質(zhì)。例如，可應(yīng)用兩種基礎(chǔ)形式的胰島素基質(zhì)，一種用于基礎(chǔ)胰島素替代，另一種用于餐時(shí)胰島素替代。胰高血糖素可制劑為提供餐后胰高血糖素，用于提供對(duì)低血糖的保護(hù)或基礎(chǔ)胰高血糖素替代?？梢詰?yīng)用含有這些基礎(chǔ)形式化合物的貼片基質(zhì)來(lái)實(shí)踐本發(fā)明，其中的化合物或者共存于同一基質(zhì)，或者分別存在于亞-基質(zhì)中。0096因此，在本發(fā)明的實(shí)踐中，下列貼片基質(zhì)是有用的?！窈幸葝u素的基質(zhì)，用于基礎(chǔ)胰島素替代；●含有胰島素的基質(zhì)，用于餐時(shí)胰島素替代；●含有胰高血糖素的基質(zhì)，用于基礎(chǔ)胰高血糖素替代；●含有胰高血糖素的基質(zhì)，用于防止低血糖的餐后保護(hù)；●含有胰島素和胰高血糖素的基質(zhì)，胰島素用于餐時(shí)胰島素替代，胰高血糖素用于防止低血糖的餐后保護(hù)；●含有胰島素和胰高血糖素的基質(zhì)，用于胰島素和胰高血糖素的基礎(chǔ)替代；和●含有2種或更多種亞基質(zhì)的基質(zhì)，其中的每一亞基質(zhì)為上述描述基質(zhì)中的一種。局部霜?jiǎng)┛梢宰鳛閼?yīng)用貼片的另一種選擇。0097對(duì)于餐時(shí)胰島素基質(zhì)，可應(yīng)用短效胰島素如LISPRO(HUNALOG)或ASPART(NOVOLOG)。根據(jù)起效速度，餐時(shí)胰島素基質(zhì)典型地在進(jìn)餐時(shí)應(yīng)用，或在進(jìn)餐前一段時(shí)間應(yīng)用。可以應(yīng)用使起效時(shí)間最小化的餐時(shí)胰島素貼片，因此貼片的應(yīng)用時(shí)間為接近進(jìn)餐時(shí)。起效的時(shí)間取決于胰島素濃度和制劑的性質(zhì)。例如，一種胰島素的簡(jiǎn)單濕基質(zhì)的起效較根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利5,707,641而制劑的胰島素貼片慢。單體的胰島素與較大的成簇胰島素分子相比，作用更快并且更容易被吸收，原因是分子的大小影響源白經(jīng)皮貼片的藥物的生物利用率。0098一些調(diào)節(jié)餐時(shí)胰島素輸送的不同方法可被應(yīng)用于本發(fā)明的實(shí)踐。例如，可以在固定的時(shí)期應(yīng)用不同濃度的貼片，并且患者選擇的濃度取決于其食用的碳水化合物的量。帶貼片的時(shí)間可以是固定的。貼片在取下時(shí)不一定會(huì)被耗盡，即，它可以在其使用期間輸送固定的濃度。在另一個(gè)例子中，可以按如下方式應(yīng)用單一濃度的膳食貼片。戴貼片的時(shí)間根據(jù)食用的碳水化合物的量而不同。貼片在取下時(shí)不一定會(huì)被耗盡，即，它可以在使用期間輸送固定的濃度。0099在另一個(gè)例子中，可以應(yīng)用含有固定劑量胰島素的膳時(shí)貼片。自我耗竭貼片的優(yōu)勢(shì)是不移除貼片本身不帶有低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。這種貼片在取下時(shí)基本被耗盡，并且輸注速度將是前加載型。在一種實(shí)施方案中，應(yīng)用的餐時(shí)胰島素貼片具有可變的胰島素濃度(與消費(fèi)的碳水化合物的量相適應(yīng))，起效非?？?優(yōu)選地為立即起效，但不超過(guò)一小時(shí))，在固定長(zhǎng)的時(shí)間后被取下或被失活(優(yōu)選地從3-5小時(shí)之間)，并在進(jìn)餐時(shí)被激活(或進(jìn)餐前不超過(guò)一小時(shí))。根據(jù)與貼片相關(guān)的起效的速度，餐時(shí)胰高血糖素貼片被應(yīng)用于進(jìn)餐時(shí)或餐后的一些預(yù)先確定的時(shí)間。起效速度由應(yīng)用的胰高血糖素的濃度和應(yīng)用的制劑的性質(zhì)決定。例如，一種簡(jiǎn)單的胰高血糖素的濕基質(zhì)起效較根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利5,707,641所描述的技術(shù)而制劑的胰高血糖素貼片慢。0100在一種實(shí)施方案中，胰高血糖素貼片被設(shè)計(jì)為使胰高血糖素在應(yīng)用后2-5小時(shí)的某個(gè)時(shí)間達(dá)到峰輸出量。此貼片被應(yīng)用于進(jìn)餐時(shí)間。0101一些不同的貼片結(jié)構(gòu)可以被應(yīng)用于本發(fā)明實(shí)踐。這包括●一種貼片，其在單一的間隔中含有單一的基質(zhì)或一組亞基質(zhì)；●一種貼片，其含有2個(gè)或2個(gè)以上分開(kāi)的間隔，每一間隔含有特有的基質(zhì)或一組亞基質(zhì)，該貼片作為一個(gè)單一的單位被激活或失活；和●一種貼片，其含有2個(gè)或2個(gè)以上分開(kāi)的間隔，每一間隔含有特有的基質(zhì)或一組亞基質(zhì)，該貼片中的每一間隔獨(dú)立地被激活或失活。其它的貼片結(jié)構(gòu)可以被應(yīng)用，并且本發(fā)明的實(shí)踐不限于上述描述的結(jié)構(gòu)。A.經(jīng)皮投與胰島素[包括貼片和局部霜?jiǎng)(i)經(jīng)皮投與胰島素[包括貼片和局部霜?jiǎng)和通過(guò)皮下注射投與胰島素0102在此例子中，只有餐時(shí)胰島素和餐時(shí)胰高血糖素通過(guò)經(jīng)皮貼片被投與。這可以用多種方法獲得，包括(i)應(yīng)用混合的胰高血糖素和胰島素的單一基質(zhì)；(ii)應(yīng)用帶有2個(gè)亞基質(zhì)的單一間隔，其中一個(gè)間隔含有胰島素，另一個(gè)間隔含有胰高血糖素；(iii)應(yīng)用含有2個(gè)間隔的單一貼片，其中一個(gè)間隔含有胰島素，另一個(gè)間隔含有胰高血糖素，兩個(gè)間隔同時(shí)被激活和失活；和(iv)應(yīng)用兩個(gè)分開(kāi)的貼片(或兩個(gè)間隔在單一貼片中)，其中一個(gè)含有胰島素，另一個(gè)含有胰高血糖素，每一貼片或間隔獨(dú)立地被激活或失活。如在實(shí)施例1.A.1中描述，通過(guò)皮下注射長(zhǎng)效胰島素如GLARGINE或ULTRALENTE經(jīng)腸道外輸送基礎(chǔ)胰島素(basicalinsulin)。在一種實(shí)施方案中，應(yīng)用方法(i)(參見(jiàn)實(shí)施例7)。如果應(yīng)用不同的基質(zhì)獲得所希望的藥代動(dòng)力學(xué)，則應(yīng)用方法(ii)或方法(iii)。如果胰島素起效時(shí)間和胰高血糖素起效時(shí)間不匹配，則應(yīng)用方法(iv)。0103在此闡述性的例子中，應(yīng)用上述的方法(ii)。使用者在進(jìn)餐時(shí)間(或優(yōu)選地，在進(jìn)餐時(shí)間之前的一小時(shí)之內(nèi))激活貼片，由此同時(shí)激活兩種亞基質(zhì)。如果應(yīng)用固定濃度的貼片，使用者在一段時(shí)間后取下貼片，其中的時(shí)間與攝入的碳水化合物的量成比例。如果應(yīng)用可變濃度的貼片，使用者在固定時(shí)間后取下貼片，時(shí)間典型地在進(jìn)餐后1到3小時(shí)之間。在一種實(shí)施方案中，應(yīng)用固定的濃度。在這樣的一種實(shí)施方案中，投與的胰高血糖素的量可以隨著投與的胰島素的量而增加。(ii)經(jīng)皮投與胰島素[包括貼片和局部霜?jiǎng)0104在此例子中，胰島素和胰高血糖素均經(jīng)皮投與?？蓱?yīng)用兩個(gè)不同類(lèi)型的貼片(或獨(dú)立地被開(kāi)啟的間隔)。其中一個(gè)貼片(或間隔)含有一種基質(zhì)，該基質(zhì)被設(shè)計(jì)為替代基礎(chǔ)胰島素24小時(shí)。另一個(gè)貼片(或被獨(dú)立控制的間隔)以實(shí)施例3.A.i中描述的方式起作用。根據(jù)實(shí)施例3.A.i，應(yīng)用一個(gè)單一的貼片(或間隔)，其含有餐時(shí)胰島素和胰高血糖素，二者位于分開(kāi)的亞基質(zhì)中，起效時(shí)間與在進(jìn)餐時(shí)間(或接近進(jìn)餐時(shí)間)應(yīng)用膳食貼片(或激活膳食間隔)的時(shí)間相適應(yīng)。0105在一種實(shí)施方案中，應(yīng)用一種含有4個(gè)獨(dú)立地可啟用(actuable)間隔的單一裝置，其中一個(gè)間隔含有基礎(chǔ)胰島素，其在應(yīng)用時(shí)被激活并保持活化24小時(shí)，并且其它3個(gè)間隔含有餐時(shí)胰島素和胰高血糖素，二者存在于同一間隔中的分別的亞基質(zhì)內(nèi)，每一間隔在進(jìn)餐時(shí)間被分別激活并在餐后某個(gè)時(shí)間被失活，活化時(shí)間與所消費(fèi)的碳水化合物的量成比例。0106開(kāi)始進(jìn)餐時(shí)(或在進(jìn)餐前達(dá)一小時(shí)的某個(gè)時(shí)間)，患者激活這些餐時(shí)間隔中的一個(gè)例如，通過(guò)拉出貼片和皮膚之間的密封的塑料封條，此步驟起始了經(jīng)皮輸入胰島素和胰高血糖素。在此后的某個(gè)時(shí)間，此時(shí)間直接與攝取的碳水化合物的量成比例，餐時(shí)間隔被失活例如，通過(guò)替換用于激活間隔的屏障或從貼片末端整個(gè)移除該間隔。位于胰島素亞基質(zhì)中的胰島素制劑是短效胰島素，并且貼片被設(shè)計(jì)用于迅速起效。位于胰高血糖素亞基質(zhì)中的胰高血糖素制劑被設(shè)計(jì)為在間隔活化后1到3小時(shí)內(nèi)在血流中達(dá)到有效濃度，因此如在實(shí)施例3.A.i中描述，在循環(huán)的適當(dāng)部分提供防止低血糖的保護(hù)作用。0107在一種選擇性的實(shí)施方案中，一種考慮到每日進(jìn)餐3次以上的單一裝置可以被容易地設(shè)計(jì)為允許3個(gè)以上的餐時(shí)間隔。如上述的描述，在一種選擇性的實(shí)施方案中，餐時(shí)藥物可以包含在完全分開(kāi)的(并且獨(dú)立地被啟用的)餐時(shí)貼片中。在一種選擇性的實(shí)施方法中，餐時(shí)貼片可以由分開(kāi)的胰島素和胰高血糖素間隔組成，因而每一間隔獨(dú)立地被激活和失活。0108含有分開(kāi)的和獨(dú)立控制的胰島素和胰高血糖素間隔的單一裝置可以含有7個(gè)分開(kāi)的間隔，一個(gè)用于基礎(chǔ)胰島素，3個(gè)用于餐時(shí)胰島素，3個(gè)用于餐時(shí)胰高血糖素?；A(chǔ)貼片設(shè)計(jì)為替代基礎(chǔ)胰島素(在被替代前配戴24小時(shí))。應(yīng)用的胰島素可以為任意適于經(jīng)皮輸送的胰島素?；A(chǔ)胰島素間隔也可以任選地含有一定的胰高血糖素(與胰島素混合或在亞基質(zhì)中)，其中的胰高血糖素足以在每一24小時(shí)的期間提供基礎(chǔ)胰高血糖素。這將在一整天內(nèi)，特別是在睡眠期間提供防止低血糖的有益的保護(hù)作用。B.吸入投與胰島素[包括肺部，頰部，鼻腔和舌下]0109在此例子中，胰島素如實(shí)施例4所描述經(jīng)吸入輸送。這可以包含僅吸入輸送餐時(shí)胰島素(基礎(chǔ)胰島素由腸道外輸送)，或通過(guò)吸入輸送所有的胰島素。患者通過(guò)吸入而投與一定量的與其飲食相適合的胰島素(在一次或多次啟用下)。他可以任選地在進(jìn)餐后適當(dāng)?shù)卦黾铀囊葝u素。0110胰高血糖素是通過(guò)如實(shí)施例3.A.i所描述的貼片投與的。貼片(或在單一貼片中的一套胰高血糖素間隔)粘附于皮膚，并且貼片或(亞間隔)在進(jìn)餐時(shí)間被激活。貼片被設(shè)計(jì)為緩慢起效，因而胰高血糖素僅在2小時(shí)后以有效的量出現(xiàn)在體內(nèi)。貼片在移除前被佩戴4小時(shí)，體內(nèi)殘留的胰高血糖素足以在所需的2-5小時(shí)期間提供防止低血糖的保護(hù)作用。0111在一種實(shí)施方法中，如實(shí)施例5所描述，貼片中的胰高血糖素為長(zhǎng)效胰高血糖素(例如碘化的胰高血糖素)。從而貼片可以被佩戴較短的時(shí)間，同時(shí)仍可確保修飾的胰高血糖素所提供的保護(hù)作用在所需的2-5小時(shí)期間提供。0112在一種選擇性的實(shí)施方案中，使用者可以通過(guò)經(jīng)皮的霜?jiǎng)?yīng)用胰高血糖素，該霜?jiǎng)┑淖饔梅绞脚c經(jīng)皮貼片相似。這種霜?jiǎng)┲苿┛梢院唾N片中應(yīng)用的制劑不同，但二者基本上行使相同的功能。當(dāng)應(yīng)用這種方法投與胰高血糖素時(shí)，將胰高血糖素封裝在脂質(zhì)體中或轉(zhuǎn)移體(TRANSFEROMEs)中，利于防止供應(yīng)的胰高血糖素在皮膚上干燥和降低生物可利用度。C.腸道外投與胰島素0113根據(jù)實(shí)施例1.A.i，患者的胰島素需求由腸道外投與滿足。胰高血糖素是通過(guò)如實(shí)施例3.A.i所描述的貼片投與的。貼片(或在單一貼片中的一套胰高血糖素間隔)粘附于皮膚，并且貼片或(亞間隔)在進(jìn)餐時(shí)間被激活。貼片被設(shè)計(jì)為緩慢起效，因而胰高血糖素僅在2小時(shí)后以有效的量出現(xiàn)在體內(nèi)。貼片在移除前被佩戴4小時(shí)，體內(nèi)留殘的胰高血糖素足以在所需的2-5小時(shí)期間提供防止低血糖的保護(hù)作用。0114在一種實(shí)施方式中，如實(shí)施例5所描述，貼片中的胰高血糖素為長(zhǎng)效胰高血糖素(例如碘化的胰高血糖素)。從而貼片可以被佩戴較短的時(shí)間，同時(shí)仍可確保修飾的胰高血糖素所提供的保護(hù)作用在所需的2-5小時(shí)期間提供。0115在一種選擇性的實(shí)施方法中，使用者可以通過(guò)經(jīng)皮的霜?jiǎng)?yīng)用胰高血糖素，該霜?jiǎng)┑淖饔梅绞脚c經(jīng)皮貼片相似。這種霜?jiǎng)┲苿┛梢院唾N片中應(yīng)用的制劑不同，但二者基本上行使相同的功能。當(dāng)應(yīng)用這種方法投與胰高血糖素時(shí)，將胰高血糖素封裝在脂質(zhì)體中或TRANSFEROMEs中利于防止胰高血供應(yīng)的糖素在皮膚上干燥和降低生物可利用度。D.由泵投與胰島素0116在此例子中，如實(shí)施例2所描述，患者的胰島素需求是通過(guò)如實(shí)施例2所描述的泵投與。胰高血糖素是通過(guò)如實(shí)施例3.A.i所描述的貼片投與的。貼片(或在單一貼片中的一套胰高血糖素間隔)粘附于皮膚，并且貼片或(亞間隔)在進(jìn)餐時(shí)間被激活。貼片被設(shè)計(jì)為緩慢起效，因而胰高血糖素僅在2小時(shí)后以有效的量出現(xiàn)在體內(nèi)。貼片在移除前被佩戴4小時(shí)，體內(nèi)留殘的胰高血糖素足以在所需的2-5小時(shí)期間提供防止低血糖的保護(hù)作用。0117在一種實(shí)施方法中，如實(shí)施例5所描述，貼片中的胰高血糖素為長(zhǎng)效胰高血糖素(例如碘化的胰高血糖素)。從而貼片可以被佩戴較短的時(shí)間，同時(shí)仍可確保修飾的胰高血糖素所提供的保護(hù)作用在所需的2-5小時(shí)期間提供。0118在一種選擇性的實(shí)施方法中，使用者可以通過(guò)經(jīng)皮的霜?jiǎng)?yīng)用胰高血糖素，該霜?jiǎng)┑淖饔梅绞脚c經(jīng)皮貼片相似。這種霜?jiǎng)┲苿┛梢院唾N片中應(yīng)用的制劑不同，但二者基本上行使相同的功能。當(dāng)應(yīng)用這種方法投與胰高血糖素時(shí)，將胰高血糖素封裝在脂質(zhì)體中或轉(zhuǎn)移體(TRANSFEROMEs)中利于防止供應(yīng)的胰高血糖素在皮膚上干燥和降低生物可利用度。實(shí)施例4吸入胰高血糖素，和并胰島素共投與，用于控制糖尿病和預(yù)防低血糖包括肺部，頰部，鼻腔和舌下0119一些干粉吸入技術(shù)目前正在開(kāi)發(fā)中，這包括Aradigm的AERx，InhaleTherapeutics的Exubera，Alkermes和EliLilly的AIR，InsulinTechnospheres(Mannkind/PDC)，和Aerogen’sandDisetronic’sAerodose。在美國(guó)專(zhuān)利5,997,848；6,131,567；6,024,090；5,970,973；5,672,581；5,660,166；5,404,871；和5,450,336中描述了用于將胰島素輸送入肺泡的方法和裝置，胰島素在肺泡被吸收入血流。允許氣霧劑大分子輸送所必須克服的主要困難是系統(tǒng)效率(生物利用度)低；每次吸入的藥量低(相較于哮喘)；和劑量重復(fù)性差。0120這些因素中最重要的大概是效率(生物利用度)。生物利用度主要依賴(lài)于氣霧劑顆粒的大小(大多數(shù)現(xiàn)存的系統(tǒng)僅輸送所投與藥物的10％-20％入肺泡)，而不依賴(lài)于所投與藥物的性質(zhì)。當(dāng)所投與的藥物實(shí)際到達(dá)肺泡時(shí)，不論所應(yīng)用是何藥物，其生物利用度都非常高。由于與輸送胰島素相關(guān)的技術(shù)問(wèn)題(和方案)與輸送胰高血糖素相關(guān)的技術(shù)問(wèn)題(和方案)相似，輸送胰島素的方案可直接用于相似大小的大分子如胰高血糖素。本發(fā)明提供了通過(guò)混合胰島素和胰高血糖素而制備的干粉制劑。應(yīng)用用于輸送胰島素的吸入器，主要針對(duì)提供餐時(shí)目的的快速胰島素。如有需要，可通過(guò)吸入輸送長(zhǎng)效胰島素。0121可以用一些方法應(yīng)用吸入器，來(lái)實(shí)踐本發(fā)明，包括在分開(kāi)的吸入器中帶有胰島素和胰高血糖素；在一個(gè)吸入器中帶有胰島素和胰高血糖素，二者以固定的比率混合；利用雙腔吸入器，在其中胰島素和胰高血糖素被分別投與；利用雙腔吸入器，在其中胰島素和胰高血糖素被同時(shí)投與。由于餐時(shí)吸入器典型地含有速效胰島素，它們不適于(以胰島素泵所用的方式)輸送基礎(chǔ)胰島素。如果要通過(guò)吸入輸送餐時(shí)胰島素和基礎(chǔ)胰島素，根據(jù)本發(fā)明提供了分開(kāi)的泵或腔。A.經(jīng)由吸入投與胰島素[包括肺部，頰部，鼻腔和舌下]0122示例性患者應(yīng)用20單位劑量水平的ULTRALENTE，在就寢時(shí)間經(jīng)皮下注射而投與基礎(chǔ)胰島素。另外，他可以選擇通過(guò)吸入施用相同的藥物(劑量為可提供20單位的每日生物利用度)。在一天中的一些時(shí)間，如進(jìn)餐時(shí)間和就寢時(shí)間，通過(guò)吸入器投與基礎(chǔ)劑量，也是有益的或所希望的。由于與皮下輸送相比，在胰島素達(dá)到明顯的血清濃度之前，存在著輕微的延遲(大約20分鐘)，使用者會(huì)在進(jìn)餐前約20分鐘投與其餐時(shí)胰島素所需量。他上述行為，投與胰島素25-50單位(假設(shè)生物利用度約20％)，來(lái)完成投與。0123吸入器可以是劑量可變的(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利5,970,973；5,672,581；5,660,166；5,404,871；和5,450,336)或與目前應(yīng)用的哮喘裝置相似，所述的哮喘裝置在每次啟用時(shí)，輸送固定的和事先設(shè)定的劑量。不論應(yīng)用何種形式，均希望多次啟動(dòng)投與胰島素。這樣，患者可以根據(jù)其實(shí)際消費(fèi)的碳水化合物的量而不是其希望進(jìn)餐的量，通過(guò)在開(kāi)始進(jìn)餐后的某個(gè)時(shí)間“裝滿”其劑量，來(lái)調(diào)整其吸入量。而且，用于投與胰島素的啟動(dòng)越多，相應(yīng)的劑量依賴(lài)性(重復(fù)性)越好，原因是從一次啟用到另一次啟用，吸入投與趨于不同，并且多次啟動(dòng)輸送有平均效應(yīng)或平滑效應(yīng)。0124為了防止與吸入的胰島素相關(guān)的低血糖在進(jìn)餐后2-5小時(shí)之間發(fā)生，應(yīng)用胰高血糖素吸入器，在進(jìn)餐后2-5小時(shí)之間，每小時(shí)一次經(jīng)腸道外投與胰高血糖素，劑量相當(dāng)于一單位胰高血糖素的1/200。在一種實(shí)施方法中，應(yīng)用針對(duì)胰島素和胰高血糖素的每一種的不同的吸入器。在一種實(shí)施方法中，應(yīng)用帶有至少2個(gè)藥物腔(用于餐時(shí)胰島素，胰高血糖素和任選的基礎(chǔ)胰島素)、并能夠獨(dú)立啟用的單一的吸入器。B.腸道外投與胰島素0125根據(jù)實(shí)施例1.A.i，患者經(jīng)腸道外投與他的基礎(chǔ)胰島素和餐時(shí)胰島素。由于和應(yīng)用LISPRO胰島素相關(guān)的低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，典型地在進(jìn)餐后2-5小時(shí)之間發(fā)生，應(yīng)用胰高血糖素吸入器，在進(jìn)餐后2-5小時(shí)之間，每小時(shí)一次經(jīng)腸道外投與胰高血糖素，劑量相當(dāng)于一單位胰高血糖素的1/200。另外，在胰高血糖素吸入器中，應(yīng)用延遲起效的修飾過(guò)的長(zhǎng)效胰高血糖素(例如，碘化的胰高血糖素)，并在進(jìn)餐時(shí)間隨餐時(shí)胰島素投與。C.經(jīng)泵投與胰島素0126根據(jù)實(shí)施例2.A.，基礎(chǔ)胰島素和餐時(shí)胰島素通過(guò)泵輸送。低血糖的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)于2-3小時(shí)后，因此，患者在進(jìn)餐后2小時(shí)后通過(guò)吸入器投與胰高血糖素。他在2小時(shí)，3小時(shí)，4小時(shí)從定量噴霧吸入器投與一次噴霧，從而在易感期間提供保護(hù)作用。每次噴霧的劑量相應(yīng)于腸道外投與的胰高血糖素一個(gè)單位的二百分之一(1/200)。另外，在胰高血糖素吸入器中，應(yīng)用具有延遲起效的修飾過(guò)的長(zhǎng)效胰高血糖素(例如，碘化的胰高血糖素)，并在進(jìn)餐時(shí)間隨餐時(shí)胰島素投與。D.經(jīng)皮投與胰島素[包括貼片和局部霜?jiǎng)0127根據(jù)實(shí)施例3.A.ii，患者通過(guò)經(jīng)皮貼片或經(jīng)局部霜?jiǎng)┩杜c胰島素(基礎(chǔ)胰島素和餐時(shí)胰島素)。低血糖的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)于2-3小時(shí)后，因此，患者在進(jìn)餐后2小時(shí)后通過(guò)吸入器投與胰高血糖素。他在2，3，4小時(shí)從定量噴霧吸入器投與一次噴霧，從而在易感期間提供保護(hù)作用。每次噴霧的劑量相應(yīng)于腸道外投與的胰高血糖素一個(gè)單位的1/200。另外，在胰高血糖素吸入器中，應(yīng)用延遲起效的修飾過(guò)的長(zhǎng)效胰高血糖素(例如，碘化的胰高血糖素)，并在進(jìn)餐時(shí)間隨餐時(shí)胰島素投與。實(shí)施例5胰高血糖素和胰島素被混合并經(jīng)腸道外共投與，用于控制糖尿病和預(yù)防低血糖0128在實(shí)施例1中，胰島素和胰高血糖素是經(jīng)腸道外分別投與的。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，兩種藥物是以混合形式被共同投與的。如果二者發(fā)生任何相互作用或任一產(chǎn)品有降解，則胰島素和胰高血糖素可以被少量混合。在非糖尿病患者中，典型地發(fā)現(xiàn)，隨著碳水化合物餐后的胰島素輸出增加，胰高血糖素的輸出相應(yīng)增加(實(shí)際上是胰高血糖素輸出初期降低后的輸出恢復(fù)，其中胰高血糖素輸出初期降低是由于消化碳水化合物后起始的消化道誘導(dǎo)的血糖增加引起)。這種胰島素產(chǎn)生模式，和隨后胰高血糖素產(chǎn)生的模式，呈現(xiàn)出相對(duì)固定的關(guān)系。0129為了確保胰高血糖素在所需期間內(nèi)提供保護(hù)作用，可以提高混合物中胰高血糖素組分的量，以便使其在需要時(shí)以所需要的濃度出現(xiàn)(在餐后2-5小時(shí)之間預(yù)防低血糖)，或著可以應(yīng)用延遲起效的胰高血糖素制劑。本發(fā)明提供的一種胰高血糖素制劑，既可延遲釋放又可持續(xù)釋放例如，延遲2-3小時(shí)釋放和在約3小時(shí)內(nèi)釋放。0130有各種用于修飾蛋白質(zhì)的釋放和/或其藥物學(xué)動(dòng)力特性的技術(shù)被本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知，包括對(duì)相應(yīng)于與蛋白質(zhì)相關(guān)的代謝失活位點(diǎn)處的氨基酸序列的修飾，蛋白質(zhì)的“pegylation”(聚乙二醇化)或PEG-修飾(例如，參見(jiàn)PCT專(zhuān)利出版物WO0232957，WO9831383，和WO9724440號(hào)，歐洲專(zhuān)利出版物EP0816381和EP0442724號(hào)，和美國(guó)專(zhuān)利出版物2002/0115592；5,234,903；和6,284,727號(hào))；其它聚合物膠囊(參見(jiàn)歐洲專(zhuān)利出版物EP0684004號(hào))；親脂修飾(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利出版物5,359,030；6,239,107；5,869,602；和200I/0016643號(hào)；歐洲專(zhuān)利出版物EP1264837號(hào)；和PCT專(zhuān)利出版物WO9808871和WO9943708號(hào)；制劑入脂質(zhì)體(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利6,348,214和6，197,333號(hào))；血清白蛋白修飾(參見(jiàn)PCT專(zhuān)利出版物WO02066511和WO0246227號(hào)和美國(guó)專(zhuān)利4,492,684號(hào))；以乳劑、微球、微乳劑、納米膠囊封裝和微珠的形式制劑(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利4,492,648；5,445,832；6,191,105；6,217,893；5,643,604；5,643,607；和5,637,568號(hào))；含有配體的制劑(參見(jiàn)PCT專(zhuān)利出版物WO0222154號(hào))；和碘化作用(iodination)(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利3,897,551號(hào))。0131在此例子中，應(yīng)用增加半衰期的碘化作用方法(如在美國(guó)專(zhuān)利3,897,551號(hào)中描述；見(jiàn)表格I3G)。碘化的胰高血糖素具有延長(zhǎng)的活性(按照升高的血糖水平值進(jìn)行測(cè)量)達(dá)1-3小時(shí)之間，時(shí)間取決于碘化作用的延伸。在一種實(shí)施方案中，LISPRO胰島素和I3Glucagon(I3胰高血糖素)混合，以使修飾的胰高血糖素在混合物中以胰島素重量的1.5％呈現(xiàn)(保持我們的LISPRO制劑中的每ml胰島素的濃度恒定)。由于修飾的胰高血糖素有較長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用，因此，將需要比例較小的胰高血糖素與胰島素的重量比。0132然后，該示例性患者，在進(jìn)餐時(shí)間，以標(biāo)準(zhǔn)方法，投與胰島素-胰高血糖素制劑5到10單位(按照其中含有的胰島素的值測(cè)量)。為此，他投與修飾的胰高血糖素的一個(gè)單位的3/800到3/400。考慮到修飾的胰高血糖素有較長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用，這提供了如在實(shí)施例1.A.中描述的相同的保護(hù)作用。這樣投與的胰高血糖素將如所需，在2-5小時(shí)之間持續(xù)有效。實(shí)施例6胰高血糖素和胰島素被混合并經(jīng)泵共投與，用于控制糖尿病和預(yù)防低血糖0133也可以通過(guò)基于泵投與胰島素和胰高血糖素的混合物，來(lái)實(shí)踐本發(fā)明的方法。此方法提供了防止低血糖的保護(hù)，與應(yīng)用的胰島素的量成正比，并具有固有的延遲(abuiltindelay)。它也替代了全天，特別是餐后的胰高血糖素的基礎(chǔ)水平，由于它也將隨著由泵投與的基礎(chǔ)胰島素而被投與。在此實(shí)施方案中，可以應(yīng)用目前可以得到的和在實(shí)施例2中描述的標(biāo)準(zhǔn)泵來(lái)實(shí)踐本發(fā)明。不同之處僅在于應(yīng)用的胰島素筒中含有胰島素和胰高血糖素(任選地為被修飾的釋放型胰高血糖素)的混合物，其中胰高血糖素組分在0.1％-5％之間(優(yōu)選地在0.5％-3％之間)，并且典型地相較于胰島素組分重量為1.5％。0134然后，通過(guò)泵投與胰島素/胰高血糖素混合物(用于基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素)。得到的胰高血糖素(修飾的胰高血糖素)的血漿濃度將繪制在胰島素曲線上，但帶有所應(yīng)用的胰高血糖素變體的削弱的特性。這在圖7中闡釋。此方法將如所需，在易感期提供防止低血糖的保護(hù)。在一種實(shí)施方案中，泵配備有葡萄糖傳感器(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利5,474,552號(hào))。實(shí)施例7胰高血糖素和胰島素的共投，被混合，并經(jīng)皮，用于控制糖尿病和預(yù)防低血糖[包括貼片和局部霜?jiǎng)0135在此例子中，胰島素和胰高血糖素均經(jīng)皮投與。餐時(shí)胰島素和胰高血糖素在相同的基質(zhì)或霜?jiǎng)┲斜换旌稀？梢詰?yīng)用兩個(gè)不同類(lèi)型的貼片(或獨(dú)立地被啟用的間隔)。一個(gè)貼片(或間隔)將含有設(shè)計(jì)為在24小時(shí)期間替代基礎(chǔ)胰島素的基質(zhì)。另一個(gè)貼片(或獨(dú)立地被控制的間隔)以在實(shí)施例3.A.i中描述的方式發(fā)揮作用，并在一個(gè)單獨(dú)的基質(zhì)中提供餐時(shí)胰高血糖素和胰島素。胰高血糖素和胰島素的起效時(shí)間相匹配，因此當(dāng)貼片被啟用時(shí)，胰島素很快達(dá)到有效的血漿水平，而胰高血糖素僅在2-3小時(shí)后達(dá)到有效的水平。在進(jìn)餐時(shí)，并優(yōu)選地在餐前不多于1小時(shí)應(yīng)用貼片。0136在一種實(shí)施方案中，應(yīng)用含有4個(gè)可獨(dú)立啟用的間隔的單一裝置，其中1個(gè)間隔含有基礎(chǔ)胰島素，其在應(yīng)用時(shí)被激活并處于活化狀態(tài)24小時(shí)，并且另外3個(gè)間隔含有餐時(shí)胰島素和胰高血糖素，二者在同一基質(zhì)中，每一間隔獨(dú)立的被激活，激活時(shí)間為進(jìn)餐時(shí)間(或接近進(jìn)餐時(shí)間)，并在餐后某個(gè)時(shí)間被失活，活化時(shí)間和消費(fèi)的碳水化合物的量成比例。開(kāi)始進(jìn)餐(或餐前達(dá)1小時(shí))時(shí)，患者激活這些餐時(shí)間隔中的一個(gè)例如，通過(guò)拉出貼片和皮膚之間的密封的塑料封條，此步驟起始了經(jīng)皮輸注胰島素和胰高血糖素。在此后的某個(gè)時(shí)間，此時(shí)間直接與攝取的碳水化合物的量成正比例，餐時(shí)間隔被失活例如，通過(guò)替換用于激活間隔的屏障或從貼片末端整個(gè)移除該間隔。0137位于餐時(shí)間隔中的胰島素和胰高血糖素聯(lián)合制劑含有短效胰島素，并且貼片被設(shè)計(jì)為胰島素快速起效。胰高血糖素組分被設(shè)計(jì)為在該間隔被激活后1-3小時(shí)之間在血流中達(dá)到有效濃度，因此如在實(shí)施例3.A.i中描述，在循環(huán)的適當(dāng)部分提供防止低血糖的保護(hù)作用。0138在一種選擇性的實(shí)施方案中，可以應(yīng)用一種考慮到每日進(jìn)餐3次以上的單一裝置，并且含有多于3個(gè)餐時(shí)間隔。基礎(chǔ)貼片設(shè)計(jì)為替代基礎(chǔ)胰島素(在被替代前配戴24小時(shí))。應(yīng)用的胰島素可以為任意適于經(jīng)皮輸送的胰島素。優(yōu)先于短效胰島素，應(yīng)用中效胰島素可能是有利的，因此，由于所涉及的胰島素的作用期間相對(duì)長(zhǎng)，在貼片的使用期間，胰島素吸收的任何變化會(huì)達(dá)到最小?；A(chǔ)胰島素間隔也可以任選地含有一定量的胰高血糖素(混合的)，其足以在每一24小時(shí)期間提供基礎(chǔ)胰高血糖素。這具有在全天，特別是在睡眠期間，提供防止低血糖的保護(hù)作用的有益效果。實(shí)施例8胰高血糖素和胰島素被混合并經(jīng)吸入其投與，用于控制糖尿病和預(yù)防低血糖[包括肺部，頰部，鼻腔和舌下輸送]0139本發(fā)明提供了用于經(jīng)吸入輸送與胰島素混合的胰高血糖素的藥物制劑和方法。在此例子中，將一種長(zhǎng)效的胰高血糖素(例如，在美國(guó)專(zhuān)利3,897,551號(hào)中描述的碘化胰高血糖素，如I2G)與LISPRO胰島素混合并通過(guò)典型的胰島素吸入器輸送(例如，在美國(guó)專(zhuān)利5,970,973號(hào)中公開(kāi)的吸入器)?；A(chǔ)胰島素可以用標(biāo)準(zhǔn)的方法通過(guò)皮下注射輸送，如實(shí)施例1A中描述，或通過(guò)吸入器輸送。如果需要提供基礎(chǔ)胰高血糖素替代，則在此制劑中可以?xún)?yōu)選地含有延長(zhǎng)釋放制劑形式的胰高血糖素。0140將所應(yīng)用的胰島素粉末與修飾的胰高血糖素混合，因此修飾的胰高血糖素含量在0.1％和5％之間(優(yōu)選地在0.5-3％之間)，并且典型地為胰島素重量的1.5％。在此實(shí)施方案中，修飾的胰高血糖素的生物利用度估計(jì)和所應(yīng)用的胰島素相同。如果所應(yīng)用的特殊制劑導(dǎo)致了不同的生物利用度，胰高血糖素部分將隨之被增加或被減少?；颊邔⒃谶M(jìn)餐時(shí)間投與聯(lián)合的胰島素和胰高血糖素，以提供相當(dāng)于5到10單位之間的系統(tǒng)性胰島素。假設(shè)生物利用度約為20％，這含有投與20-25單位之間的胰島素，和投與約一個(gè)單位的3/400-3/800之間的胰高血糖素。實(shí)施例9經(jīng)口共投與胰高血糖素和胰島素，用于控制糖尿病和預(yù)防低血糖0141在此領(lǐng)域，公知大分子(例如蛋白質(zhì))的經(jīng)口輸送。這典型地包含腸溶性藥物的投與(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利5,641,515號(hào))。根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，相似的方法被用于經(jīng)口輸送胰高血糖素。在典型的、涉及經(jīng)口輸送胰島素和胰高血糖素的混合物的方案中，患者服用腸溶性藥片，該藥片含有胰島素，適合于膳時(shí)應(yīng)用，達(dá)進(jìn)餐前1小時(shí)。該胰島素組分設(shè)計(jì)為一旦其開(kāi)始釋放，就快速起效。胰高血糖素組分設(shè)計(jì)為較胰島素組分釋放晚，優(yōu)選地晚2-3小時(shí)。任選地，具有長(zhǎng)半衰期的修飾的胰高血糖素可以用于確保胰高血糖素水平在延長(zhǎng)的期間被提高。用這種方法用藥，胰高血糖素將正確地并適時(shí)地提供防止低血糖的保護(hù)作用。在另一種實(shí)施方案中，患者使用此處描述的任意方法施用胰島素，并在需要時(shí)，例如隨他的每次進(jìn)餐投與胰高血糖素丸劑，以預(yù)防低血糖。盡管本發(fā)明已參考特殊的實(shí)施方案而被詳細(xì)描述，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，對(duì)本發(fā)明的修改和改進(jìn)也包含在本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)，這如下面的權(quán)利要求所說(shuō)明。此處引用的全部出版物和專(zhuān)利文獻(xiàn)在此并入，作為參考文獻(xiàn)，這與指明每一出版物和專(zhuān)利文獻(xiàn)特異地和分別地在此并入作為參考文獻(xiàn)是相同的。出版物和專(zhuān)利文獻(xiàn)的引證的用意不是承認(rèn)任一此文獻(xiàn)是相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)，也不構(gòu)成作為它們的內(nèi)容或時(shí)期的認(rèn)可?，F(xiàn)在，本發(fā)明已經(jīng)通過(guò)書(shū)面細(xì)節(jié)和實(shí)施例予以描述，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明可以用各種實(shí)施方式來(lái)實(shí)踐，并且前面的描述和實(shí)施例是用于闡釋的目的，而不是對(duì)下列權(quán)利要求的限制。權(quán)利要求1.一種含有胰島素和胰高血糖素的藥物制劑，其中胰島素和胰高血糖素的量在人或其它哺乳動(dòng)物中對(duì)控制糖尿病和預(yù)防低血糖是治療有效的。2.一種在人或其它哺乳動(dòng)物中治療糖尿病的方法，所述方法包含投與用于控制糖尿病的治療有效量的胰島素，和投與用于預(yù)防低血糖的治療有效量的胰高血糖素的步驟，其中所述的兩個(gè)投與步驟相互間在12小時(shí)內(nèi)完成。3.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的胰島素和胰高血糖素是分別被投與的。4.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的胰島素和胰高血糖素是在1分鐘至4小時(shí)內(nèi)彼此地被投與的。5.一種在糖尿病患者中預(yù)防低血糖的方法，該患者應(yīng)用胰島素治療并且沒(méi)有遭受低血糖的癥狀，該方法包含給所述患者投與用于預(yù)防低血糖的治療有效量的胰高血糖素。6.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述胰高血糖素與胰島素同時(shí)投與，或在所述患者末次投與胰島素后一分鐘至四小時(shí)內(nèi)投與。7.一種既含有胰島素、又含有胰高血糖素的輸注泵。8.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述胰島素由腸道外投與，并且所述胰高血糖素由選自經(jīng)口投與、經(jīng)眼投與、經(jīng)鼻腔投與、經(jīng)肺部投與、經(jīng)腸道外投與、和經(jīng)皮投與的一種投與路徑被投與。9.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述胰高血糖素是被經(jīng)皮投與的。10.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述胰高血糖素是具有較長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間的胰高血糖素。11.權(quán)利要求2所述的方法，包含投與既含有胰島素、又含有胰高血糖素的制劑。12.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述胰高血糖素包含在脂質(zhì)體制劑中。13.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述胰高血糖素包含在微球中。14.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述胰島素由選自經(jīng)腸道外投與、經(jīng)口投與、經(jīng)眼投與、經(jīng)鼻腔投與、經(jīng)肺部投與、和經(jīng)皮投與的一種投與路徑被投與，并且所述胰高血糖素由選自經(jīng)腸道外投與、經(jīng)口投與、經(jīng)眼投與、經(jīng)鼻腔投與、經(jīng)肺部投與、和經(jīng)皮投與的一種投與路徑被投與。15.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述胰島素和胰高血糖素均是經(jīng)腸道外被投與的。16.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述胰島素和胰高血糖素被包含在泵中，所述的泵控制藥物向患者的投與。全文摘要藥物組合物，其既含有胰島素又含有胰高血糖素，投與該藥物組合物在減少或消除胰島素誘發(fā)的低血糖的風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，可控制和治療糖尿病。文檔編號(hào)A61K38/00GK1732012SQ200380107575公開(kāi)日2006年2月8日申請(qǐng)日期2003年12月23日優(yōu)先權(quán)日2002年12月27日發(fā)明者D·T·格林,R·R·亨利申請(qǐng)人:迪奧貝克斯公司