專利名稱：物理和化學(xué)穩(wěn)定的含尼古丁的顆粒物質(zhì)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含微晶纖維素的含尼古丁的顆粒物質(zhì)，所述顆粒物質(zhì)內(nèi)已加入尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物。本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防煙草依賴、帕金森氏癥、潰瘍性結(jié)腸炎、阿耳茨海默氏病、精神分裂癥和/或ADHD的藥物組合物和方法。
背景技術(shù)：
目前采用含尼古丁產(chǎn)品的治療在血漿中產(chǎn)生太少量的尼古丁和/或產(chǎn)生具有太平和/或緩慢的峰的血漿曲線。期望的血漿曲線具有比其它市售治療產(chǎn)品更快速的尼古丁攝取。為解決這個(gè)問題，優(yōu)選堿形式的尼古丁。堿形式的尼古丁容易通過口粘膜吸收，但具有高度揮發(fā)性并發(fā)生氧化分解?？色@得的尼古丁鹽是更為穩(wěn)定的化合物，但不是如同游離堿那樣容易吸收。為了解決游離堿的揮發(fā)性和穩(wěn)定性問題可以使用不同的技術(shù)。
在US 5,939,100中，將堿形式的尼古丁加到可降解的淀粉微球體中。使用可降解的淀粉微球體和加入的尼古丁使三維基質(zhì)以相當(dāng)持續(xù)的方式釋放尼古丁，這種釋放方式取決于結(jié)合性能、尼古丁-淀粉基質(zhì)和微球體的生物降解特征。
在WO 91/09599，在尼古丁和β-環(huán)糊精之間產(chǎn)生包合絡(luò)合物。將從產(chǎn)生的絡(luò)合物中釋放的尼古丁填充于多孔合成物質(zhì)袋(茶袋類型)，并在大約45分鐘后在人體用尼古丁峰濃度(8ng/ml)測(cè)定血漿特征。該釋放高度取決于尼古丁與β-環(huán)糊精的親合力，并認(rèn)為相當(dāng)緩慢。
在US 4,967,773中，將合成二氧化硅與尼古丁一起使用。這種使用的比率確保糖淀的穩(wěn)定性，其中可以將尼古丁和二氧化硅與乳糖混合。完成此操作的原因是在需要不相容的組分(尼古丁和乳糖)的情況下配制產(chǎn)品。
在US4,907,605中，尼古丁被吸收于不同的不溶于水的物質(zhì)，例如紙、醋酸纖維素、聚乙二醇或聚丙二醇中。所吸附的尼古丁在口環(huán)境中緩慢地釋放。
在US 6,264,981中，提供含有溶解試劑的不同活性成分的固體溶液。尼古丁被稱為與其它一些物質(zhì)一起的活性成分。
上述的文獻(xiàn)都沒有提到需要通過口粘膜真正快速地釋放和吸收尼古丁，并需要高度物理和化學(xué)穩(wěn)定性。對(duì)固體載體的需求是顯然的，但固體基質(zhì)中吸收尼古丁的組合不僅僅是一個(gè)穩(wěn)定性問題，而同樣重要的是(如果不是更重要的話)在載體中釋放性能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種物理和化學(xué)穩(wěn)定的含尼古丁的顆粒物質(zhì)，所述顆粒物質(zhì)可以設(shè)計(jì)用于較快地從物質(zhì)中釋放尼古丁，以能夠在給藥后進(jìn)行快速吸收。
本發(fā)明者已出人意料地發(fā)現(xiàn)，微晶纖維素(MCC)上吸附尼古丁(例如包含作為堿的尼古丁溶液的形式)產(chǎn)生物理和化學(xué)穩(wěn)定的并在體外非?？焖俸屯耆蒯尫诺母稍镱w粒物質(zhì)。來自這種顆粒物質(zhì)的尼古丁堿的溶解特征一般是在以下條件下在1分鐘后釋放大約90％的裝載的尼古丁根據(jù)USP，paddle在1升磷酸鹽緩沖液，pH7.4，保持在37℃下，在溶解容器中。
因此在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于釋放尼古丁的含尼古丁的顆粒物質(zhì)，所述物質(zhì)包含尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物與微晶纖維素的組合，所述顆粒物質(zhì)-在體外溶解試驗(yàn)中試驗(yàn)時(shí)-在至多大約30分鐘，例如至多大約25分鐘，至多大約20分鐘，至多大約15分鐘，至多大約10分鐘，至多大約7.5分鐘，至多大約5分鐘，至多大約4分鐘，至多大約3分鐘或至多大約2分鐘內(nèi)釋放至少90％w/w，例如至少95％w/w的尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物。
更具體而言，本發(fā)明涉及一種用于快速釋放尼古丁的顆粒物質(zhì)，所述物質(zhì)在體外溶出試驗(yàn)中-在至多大約20分鐘，例如至多大約15分鐘，至多大約10分鐘，至多大約7.5分鐘，至多大約5分鐘，至多大約4分鐘，至多大約3分鐘，至多大約2分鐘或至多大約1分鐘內(nèi)釋放至少90％w/w，例如至少95％w/w的尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物。
與吸煙相伴的問題是它對(duì)健康的重要影響。目前據(jù)估計(jì)，與吸煙有關(guān)的疾病導(dǎo)致每年大約3-4百萬人死亡。吸煙的嚴(yán)酷后果已導(dǎo)致許多醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)和健康機(jī)構(gòu)采取非常強(qiáng)力的措施抵制煙草的使用。更為最近地，世界衛(wèi)生組織(WHO)使煙草控制的優(yōu)先級(jí)與瘧疾控制相等。
吸煙可以導(dǎo)致依賴性疾病。WHO在其國(guó)際疾病分類(International Classification of Disorders)中有關(guān)于煙草依賴的診斷。其它如美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)(American PsychiatricAssociation)指出成癮尼古丁依賴。
尼古丁是世界第二大使用藥物，居來自咖啡和茶的咖啡因之后。雖然目前吸煙在許多發(fā)達(dá)國(guó)家在下降，但難以看到這些國(guó)家能夠消除世界第二大使用的藥物。社會(huì)在保護(hù)它們自身抗具有更深刻的心理毒性作用的非法藥物方面甚至是不成功的。因此，最可能的是如果吸煙或多或少地在社會(huì)和法律上被認(rèn)為是非法的，則需要發(fā)現(xiàn)其它獲取尼古丁的形式。含尼古丁的藥物是目前煙草依賴的主導(dǎo)治療方法。還已表明更廣泛地使用這些藥物，例如用于減少吸煙和長(zhǎng)期維持/替代。但是，這些產(chǎn)品對(duì)許多吸煙者來說是非常不可接受的。其中在許多主要的特征方面與香煙相差很大。
當(dāng)吸入來自香煙的煙時(shí)，尼古丁在大約10秒內(nèi)到達(dá)其腦內(nèi)目標(biāo)。大部分香煙通常包含10-15mg尼古丁。大部分的尼古丁未被吸煙者使用，因?yàn)槲幢晃耄?0-15mg的相當(dāng)數(shù)量停留在腸中。如果香煙自身在冒煙并被遺忘在煙灰缸中，則與用力吸煙者相比吸入更少的尼古丁，例如在長(zhǎng)期會(huì)議之后。平均大約吸入0.5-2mg/香煙。該吸收幾乎為進(jìn)入下氣道的煙的100％，且速度非?？臁?br> 最廣泛使用的戒煙產(chǎn)品，尼古丁樹膠以兩種濃度出售，2和4mg，所述濃度是尼古丁的實(shí)際含量。但是，來自這些樹膠的可生物利用的劑量?jī)H分別為大約1和2mg。這是因?yàn)橥耆趴諛淠z是困難的，且從樹膠提取的某些尼古丁由于吞咽進(jìn)入胃腸道而不能吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，其中大部分尼古丁在進(jìn)入循環(huán)之前被代謝。而且，尼古丁的吸收速度大大低于從香煙吸收的速度。這是一個(gè)重要的因素，因?yàn)槿绻麄€(gè)體要用精神藥物改變它們的情緒狀況的話，這些作用強(qiáng)烈地取決于藥物進(jìn)入腦的速度。
尼古丁貼劑遞送15-21mg尼古丁(不同的品牌具有不同的劑量)。大部分通過皮膚遞送的尼古丁被吸收。對(duì)于每天消耗15-20支香煙的吸煙者而言，假定其攝入尼古丁的量為15-25mg/天。如果吸煙在大約16小時(shí)的清醒期發(fā)生，則它意味著1-1.5mg/不時(shí)。尼古丁貼劑提供接近1mg/小時(shí)。但是，必須意識(shí)到某些吸煙者吸入多得多的尼古丁，且來自貼的尼古丁的藥代動(dòng)力學(xué)特征是相對(duì)穩(wěn)定的并且不允許任何離散的變化。吸煙時(shí)尼古丁濃度峰對(duì)應(yīng)于每支香煙，它對(duì)體驗(yàn)?zāi)承┠峁哦〉淖饔脕碚f也是必需的?，F(xiàn)在上市的還有其它產(chǎn)品，例如吸入劑、舌下片、糖淀和鼻用噴霧劑。它們均較好地落入2和4mg樹膠的尼古丁吸收可以觀察到的范圍內(nèi)，參見

圖1與香煙進(jìn)行比較。許多吸煙者，特別是在觀念上要繼續(xù)吸煙的人需要可以容易地從香煙而根本不是從尼古丁貼劑獲得的尼古丁刺激。從其它更為快速的遞送系統(tǒng)中獲得尼古丁刺激是困難的但不是完全不可能的。
用于產(chǎn)生主觀效果(尼古丁刺激)的劑量和吸收速度可以隨個(gè)體而變，但似乎存在一個(gè)規(guī)則，即10分鐘內(nèi)濃度增加5-10ng/ml是必需的。濃度的增加是與時(shí)間有關(guān)的，因此可能5分鐘內(nèi)增加3-5ng/ml也是良好的。獲得精神作用的需求可能是開發(fā)可以被消費(fèi)者接受從而可以自身消除與吸煙有關(guān)的極高風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品的一個(gè)最重要的特征。
如上述，本發(fā)明的顆粒物質(zhì)是化學(xué)和物理學(xué)穩(wěn)定的。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“穩(wěn)定的”意指其中包含的物質(zhì)和/或尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物是化學(xué)和/或物理學(xué)穩(wěn)定的，它在40℃的溫度和50％的相對(duì)濕度下進(jìn)行開放儲(chǔ)存時(shí)穩(wěn)定至少大約22周，例如至少14周。特別重要的是尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物不從物質(zhì)中遷移出，因?yàn)檫@種遷移將導(dǎo)致物質(zhì)中的尼古丁含量明顯損失。而且如上述，作為堿的尼古丁是一種揮發(fā)性物質(zhì)，因此通常難以在僅包含尼古丁和藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物的組合物中保持較恒定的尼古丁堿濃度。本發(fā)明的顆粒物質(zhì)還是物理學(xué)穩(wěn)定的。因此，在22周或更多的時(shí)間內(nèi)未觀察到可見的變化，而其溶解特征沒有改變。
認(rèn)為微晶纖維素對(duì)于本發(fā)明顆粒物質(zhì)的成功來說是極為重要的。
但是，對(duì)尼古丁具有同樣的行為的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑當(dāng)然對(duì)于本發(fā)明也是重要的。適宜的微晶纖維素是包含微晶聚集體的高度結(jié)晶的顆粒纖維素，所述微晶聚集體是通過一般用強(qiáng)無機(jī)酸如氯化氫進(jìn)行水解降解除去純化的纖維素源物質(zhì)的無定形(纖維性纖維素)區(qū)而獲得的。酸水解方法產(chǎn)生主要為粗顆粒聚集體的微晶纖維素，其一般粒徑范圍為大約15-250μm。
所述微晶纖維素(MCC)具有適宜的多孔性和/或容積密度，特別是它由于具有多孔MCC結(jié)構(gòu)而具有非常大的表面。據(jù)信，尼古丁在與MCC接觸之后主要處在MCC的多孔結(jié)構(gòu)內(nèi)，即尼古丁最可能通過吸附作用吸附在MCC上。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少部分尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物吸附在顆粒物質(zhì)的微晶纖維素上。
適于本發(fā)明目的的MCM的質(zhì)量包括但不限于任何商業(yè)化的藥學(xué)上可接受的以下物質(zhì)的品質(zhì)例如Avice，如等級(jí)PH-100、PH-102、PH-103、PH-105、PH-112、PH-113、PH-200、PH-300、PH-302，Vivace，例如等級(jí)101、102、12或20，Emcoce，例如等級(jí)50M或90M。
還考慮其它結(jié)晶纖維素適用于本發(fā)明。在不拘泥于理論的情況下，考慮由于尼古丁的尺寸和兩性分子特征導(dǎo)致其通過氫鍵或范德華引力而被截留和/或每周結(jié)合在纖維素細(xì)胞的空隙體積內(nèi)。
為獲得本發(fā)明的顆粒物質(zhì)，將尼古丁溶于親水溶劑，即水或醇或其混合物，并根據(jù)上述理論考慮通過毛細(xì)管作用力將尼古丁引入結(jié)晶纖維素的空隙內(nèi)。在除去溶劑之后，尼古丁保持在該空隙內(nèi)，直至適宜的溶劑再次進(jìn)入空隙，并釋放尼古丁進(jìn)入該溶劑。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語“尼古丁”包括任何形式的尼古丁或尼古丁衍生物，例如其物理形式如無定形、結(jié)晶、多晶型等，或者其化學(xué)形式如異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體等以及其任何藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物。尼古丁可以選自尼古丁堿、鹽酸尼古丁、二鹽酸尼古丁、一酒石酸尼古丁、酒石酸氫尼古丁、硫酸尼古丁、尼古丁氯化鋅，例如尼古丁氯化鋅一水合物和水楊酸尼古丁。
在本發(fā)明的顆粒物質(zhì)中，顆粒物質(zhì)中尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的濃度為至多大約20％w/w，例如至多大約15％w/w，至多大約12.5％w/w，至多大約10％w/w，至多大約9.5％w/w，至多大約9％w/w，至多大約8.5％w/w或至多大約8％w/w，該濃度以尼古丁堿計(jì)算。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的顆粒物質(zhì)具有這樣的濃度，該顆粒物質(zhì)中的尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的濃度為至多大約7.5％w/w，例如至多大約7％w/w，至多大約6.5％w/w，至多大約6％w/w，至多大約5.5％w/w，至多大約5％w/w，至多大約4.5％w/w，至多大約4％w/w，至多大約3％w/w，至多大約2％w/w或至多大約1％w/w，該濃度以尼古丁堿計(jì)算。
為此目的，本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)為了實(shí)現(xiàn)較快的釋放，通常尼古丁應(yīng)該以其堿的形式使用。而且，本發(fā)明者已證明，如果尼古丁以0.1-8％(w/w)的濃度吸附在MCC上，則尼古丁在體內(nèi)發(fā)生快速吸收。而且，吸收部位的pH可以影響吸收速率，且本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)在pH≥7下獲得與快速吸收有關(guān)的適宜結(jié)果。似乎當(dāng)pH降低時(shí)吸收減小。但是，這種吸收率降低當(dāng)然也是與治療有關(guān)的，而本發(fā)明的實(shí)施方案具體涉及以這樣的方式釋放尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的顆粒物質(zhì)，這種釋放方式導(dǎo)致最大濃度出現(xiàn)在給藥后10-30分鐘。
為了獲得適宜的作用，本發(fā)明的顆粒物質(zhì)是這樣一種物質(zhì)，該物質(zhì)在以包含含有4mg尼古丁或等量的其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的顆粒物質(zhì)的口香糖的形式施用于至少一名健康受試者時(shí)，導(dǎo)致在給藥后至多大約30分鐘內(nèi)，例如至多大約25分鐘內(nèi)，至多大約20分鐘內(nèi)，至多大約15分鐘內(nèi)或至多大約10分鐘內(nèi)尼古丁的血漿濃度為至少大約5ng/ml，例如大約6ng/ml或更大，大約7ng/ml或更大，大約8ng/ml或更大，大約9ng/ml或更大，或者大約10ng/ml或更大。
在某些情況下，需要非常快速地發(fā)生作用，且本發(fā)明的顆粒物質(zhì)或組合物中包含的尼古丁必須較快地釋放。在這些特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的顆粒物質(zhì)是這樣一種物質(zhì)，該物質(zhì)在以包含含有4mg尼古丁或等量的其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的顆粒物質(zhì)的口香糖的形式施用于至少一名健康受試者時(shí)，導(dǎo)致在給藥后至多大約15分鐘內(nèi)，例如至多大約10分鐘內(nèi)，至多大約7.5分鐘內(nèi)，至多大約5分鐘內(nèi)，至多大約4分鐘內(nèi)或至多大約3分鐘內(nèi)尼古丁的血漿濃度為至少大約5ng/ml，例如大約6ng/ml或更大，大約7ng/ml或更大，大約8ng/ml或更大，大約9ng/ml或更大，或者大約10ng/ml。
根據(jù)目標(biāo)作用，顆粒物質(zhì)或包含該物質(zhì)的組合物中釋放的尼古丁可以改變。因此，在本發(fā)明的范圍內(nèi)還有以下實(shí)施方案一種顆粒物質(zhì)，該物質(zhì)-在以包含含有4mg尼古丁或等量的其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的顆粒物質(zhì)的口香糖的形式施用于至少一名健康受試者時(shí)-導(dǎo)致i)在給藥后至多大約10分鐘，例如至多大約9分鐘內(nèi)，至多大約8分鐘，至多大約7分鐘，至多大約6分鐘，至多大約5分鐘，至多大約4分鐘，或者至多大約3分鐘內(nèi)尼古丁的血漿濃度至少大約6ng/ml(例如可以適用于較快釋放的組合物)，ii)導(dǎo)致給藥后至多10分鐘內(nèi)的尼古丁的血漿濃度為至少大約8ng/ml，例如至少大約10ng/ml，至少大約12.5ng/ml，至少大約15ng/ml，或者至少大約16ng/ml，iiii)導(dǎo)致給藥后至多大約30分鐘內(nèi)，例如至多大約25分鐘內(nèi)，至多大約20分鐘內(nèi)，至多大約15分鐘內(nèi)或至多大約10分鐘內(nèi)尼古丁的血漿濃度為至少大約10ng/ml(例如可以適用于更延長(zhǎng)釋放的組合物)，iv)導(dǎo)致給藥后至多大約15分鐘內(nèi)，例如至多大約10分鐘內(nèi)，至多大約7.5分鐘內(nèi)，至多大約5分鐘內(nèi)，至多大約4分鐘內(nèi)或至多大約3分鐘內(nèi)的尼古丁的血漿濃度為至少大約10ng/ml(例如可以適用于中等快速釋放的組合物)，v)導(dǎo)致給藥后尼古丁的血漿濃度為至少大約4ng/ml尼古丁，例如至少大約5ng/ml，或者至少大約6ng/ml，和/或vi)導(dǎo)致給藥后尼古丁的血漿濃度為至少大約7.5ng/ml或至少大約10ng/ml。
作為可替代的選擇或補(bǔ)充，本發(fā)明的顆粒物質(zhì)-在以包含含有4mg尼古丁的顆粒物質(zhì)的口香糖的形式施用于至少一名健康受試者時(shí)-導(dǎo)致在給藥后至多10分鐘內(nèi)尼古丁的血漿濃度為至少大約4ng，例如至少大約5ng，至少大約7.5ng或至少大約10ng，或者對(duì)于設(shè)計(jì)用于以較快的方式釋放尼古丁的物質(zhì)而言-導(dǎo)致在給藥后至多10分鐘內(nèi)尼古丁的血漿濃度為至少大約8ng，例如至少大約10ng，至少大約12.5ng，至少大約15ng或至少大約16ng。
可以不同的方式獲得不同的釋放。因此，例如可以將顆粒物質(zhì)包衣以獲得這樣一種包衣的顆粒物質(zhì)，其中尼古丁以較慢或延時(shí)的方式釋放以獲得延長(zhǎng)的作用?？梢允褂梦窗潞桶碌念w粒物質(zhì)的組合以調(diào)節(jié)釋放曲線到所需的釋放模式(例如不是很快和不是很慢地釋放)等。而且，可以將該顆粒物質(zhì)加到組合物，例如藥物組合物，并根據(jù)所用的特定制劑和制劑技術(shù)可以獲得不同的釋放模式。換句話說，本發(fā)明提供可以配制用于快速、中度和緩慢釋放尼古丁的以及這些釋放的組合的顆粒物質(zhì)。
根據(jù)上述，可以將本發(fā)明的顆粒物質(zhì)或組合物包衣以延長(zhǎng)從該物質(zhì)部分釋放尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物。適宜的包衣材料為，例如成膜聚合物，例如卡波姆、羧甲基纖維素、醋酸纖維素、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚烯吡酮、蟲膠，脂肪物質(zhì)，例如硬脂、氫化棉花籽油、氫化植物油、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、蠟、玉米蛋白，糖或糖衍生物，例如葡萄糖、麥芽糊精、聚右旋糖、蔗糖、乳糖、海藻酸、角叉菜膠，糖醇或糖醇衍生物，例如甘露醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、木糖醇、山梨醇等。
關(guān)于包含尼古丁鹽和MCC的顆粒物質(zhì)(例如通過在MCC上使用尼古丁鹽來獲得)，發(fā)現(xiàn)其溶解特征在體外稍微慢些。因此，來自尼古丁/MCC顆粒物質(zhì)的酒石酸尼古丁的溶解特征一般是在以下條件下5-10分鐘之后釋放90％的裝載的尼古丁在1升磷酸鹽緩沖液中，pH7.4，保持在37℃下，在溶解容器中，根據(jù)USP，paddle。
吸收速率主要受從載體中釋放的速率和吸收部位的pH(總計(jì)不帶電荷的尼古丁(uncharged nicotine))控制。為了調(diào)節(jié)吸收部位的pH，可以將一種或多種緩沖物質(zhì)加到本發(fā)明的顆粒物質(zhì)或組合物。該緩沖物質(zhì)可以至少部分被MCC吸附。本發(fā)明范圍內(nèi)使用的適宜的緩沖物質(zhì)是，例如堿或堿土金屬鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鉀、碳酸鹽，包括一碳酸鹽、二碳酸鹽和倍半碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、碳酸鈣等，甘氨酸鹽，磷酸鹽，包括磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽和磷酸三氫鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，硼酸鹽，銨，以及有機(jī)或無機(jī)酸的鹽的混合物，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽等。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的顆粒物質(zhì)或組合物中的尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物選自尼古丁堿、鹽酸尼古丁、二鹽酸尼古丁、酒石酸尼古丁、酒石酸氫尼古丁、硫酸尼古丁、尼古丁氯化鋅和水楊酸尼古丁。
為了獲得緩慢釋放，使用不同的尼古丁鹽。為了獲得理想的釋放，也可以使用堿形式和鹽形式的尼古丁的組合。
因此，本發(fā)明的顆粒物質(zhì)或組合物可以包括尼古丁和一種或多種其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，本發(fā)明的顆粒物質(zhì)或組合物包括尼古丁和酒石酸尼古丁或酒石酸氫尼古丁中的至少一種。
另一方面，本發(fā)明涉及一種組合物，例如藥物組合物，其包含本發(fā)明的顆粒物質(zhì)，并任選與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑組合。上述關(guān)于顆粒物質(zhì)的細(xì)節(jié)或特點(diǎn)如果相關(guān)的話也適用于本發(fā)明的組合物。
可以任何方便的給藥途徑，例如口服，包括口腔途徑、鼻、眼、肺、局部或透皮途徑，以有效地用于個(gè)體目的的劑量將含尼古丁的組合物施用于包括人的受試者。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道如何選擇合適的給藥途徑。
有效的尼古丁劑量可以隨所使用的特定的尼古丁(鹽、堿等)、給藥方式、治療的癥狀、待治療的動(dòng)物的年齡和癥狀以及受治療的癥狀的嚴(yán)重程度而變。本領(lǐng)域技術(shù)人中員可以容易地確定適宜的劑量。一般地，在本發(fā)明的藥物組合物中，組合物中的尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的濃度為大約0.5至大約6mg，以尼古丁堿計(jì)算。
本發(fā)明的藥物組合物可以是固體、半固體或流體劑型，例如散劑、顆粒、顆粒劑、分散劑，或者它可以是以下劑型口服懸浮液、可溶片、口服凝膠、口服散劑、顆粒、錠劑、膠囊、片劑、控釋片、口服凍干物、口服分散片、咀嚼片、口服樹膠、口粘膜懸浮液、口粘膜噴霧劑、舌下噴霧劑、口粘膜凝膠、口粘膜糊劑、加藥口香糖、齒齦凝膠、齒齦糊劑、齒齦貼劑、口粘膜膠囊、舌下片、粘膜-粘著性口腔片、口腔片、口腔貼劑、口腔薄片、糖淀、凝膠、皮膚糊劑、軟膏、皮膚噴霧劑、透皮貼劑、皮膚棒、浸漬敷料。
該藥物組合物可以通過任何藥物制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法制備。
在藥物組合物中，顆粒物質(zhì)通常與藥物賦形劑，即治療惰性物質(zhì)或載體組合。
載體可以采用多種形式，這取決于目標(biāo)劑型和給藥途徑。
藥學(xué)或化妝學(xué)上可接受的賦形劑可以是，例如填充劑、粘合劑、崩解劑、稀釋劑、助流劑、溶劑、乳化劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、增強(qiáng)劑、調(diào)味劑、著色劑、pH調(diào)節(jié)劑、阻滯劑、潤(rùn)濕劑、表面活性劑、防腐劑等。細(xì)節(jié)可見于藥學(xué)手冊(cè)，例如Remington′s PharmaceuticalScience或Handbook of Pharmaceutical Excipients。
為了更具特異性，本發(fā)明的藥物組合物可以包含選自以下的添加劑pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、芳香調(diào)節(jié)劑、調(diào)味劑、著色劑、釋放調(diào)節(jié)劑，包括EDTA的絡(luò)合劑。而且，它可以包含緩沖物質(zhì)，例如前述的物質(zhì)。
在將組合物設(shè)計(jì)用于口服，包括施用于口腔(例如為固體或半固體組合物形式，例如為口香糖或糖淀的形式，包括錠劑、乳脂糖、硬糖和其它糖果類組合物)的情況下，可以將一種或多種散裝增甜劑加到組合物。適宜的散裝增甜劑選自一、二、三和多糖，以及天然和合成的基于非糖的增甜劑。在具體的實(shí)施方案中，散裝增甜劑為異麥芽酮糖醇、木糖醇或山梨醇，或者它們的組合。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物還可以包含治療和/或預(yù)防活性物質(zhì)。
本發(fā)明的藥物組合物還可以具有一定量的加入組合物中的尼古丁。除了上述的尼古丁化合物之外，它可以是尼古丁陽離子交換樹脂絡(luò)合物，其中該陽離子交換劑選自包含羧基官能團(tuán)的甲基丙烯酸類型或者具有磺酸官能團(tuán)或磷酸官能團(tuán)的聚苯乙烯類型。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，該包含在組合物中的顆粒物質(zhì)包括尼古丁堿，和加入組合物中的進(jìn)一步數(shù)量的選自酒石酸尼古丁和酒石酸氫尼古丁的尼古丁。
本發(fā)明的藥物組合物還可以包衣以調(diào)節(jié)或控制尼古丁的釋放。上述的包衣材料也適用于該組合物。而且，可以使用味覺掩蓋包衣。
在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的顆粒物質(zhì)用于制備在給藥后較快發(fā)生尼古丁作用的藥物組合物的應(yīng)用。如上述，該藥物組合物還可以設(shè)計(jì)用于以更為受控或延時(shí)的方式釋放尼古丁。如以上關(guān)于本發(fā)明的顆粒物質(zhì)所述，可以根據(jù)以下情況獲得許多不同的釋放模式例如聯(lián)合使用包衣和未包及的顆粒物質(zhì)，聯(lián)合使用二種或更多種不同的尼古丁(例如游離堿和鹽)，使用特定的制劑技術(shù)以獲得，例如控釋組合物等，和這些不同方式的組合。以下描述了根據(jù)尼古丁的釋放，或作為可替代的根據(jù)對(duì)受試者給藥后所獲得的血漿濃度定義的本發(fā)明的特定實(shí)施方案。
因此，在許多實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其中i)在口服后至多大約45分鐘，例如至多大約30分鐘內(nèi)釋放至少大約50％w/w，例如至少大約55％w/w，至少大約60％w/w，至少大約65％w/w，至少大約70％w/w或至少大約75％w/w尼古丁(例如快速、中等快速釋放)，ii)根據(jù)Ph.Eur進(jìn)行體外溶解試驗(yàn)測(cè)定在至多大約45分鐘，例如至多大約30分鐘內(nèi)釋放至少大約50％w/w，例如至少大約55％w/w，至少大約60％w/w，至少大約65％w/w，至少大約70％w/w或至少大約75％w/w尼古丁(例如快速、中等快速釋放)，iii)在口服給藥后至多大約45分鐘，例如至多大約30分鐘內(nèi)釋放至多大約60％w/w，例如至多大約55％w/w，至多大約50％w/w，至多大約45％，至多大約40％，至多大約35％w/w或至多大約30％w/w尼古丁(例如中等慢速、慢速釋放)，iv)根據(jù)Ph.Eur進(jìn)行體外溶解試驗(yàn)測(cè)定在至多大約45分鐘，例如至多大約30分鐘內(nèi)釋放至多大約60％w/w，例如至多大約55％w/w，至多大約50％w/w，至多大約45％，至多大約40％，至多大約35％w/w或至多大約30％w/w尼古丁(例如中等慢速、慢速釋放)。
關(guān)于施用本發(fā)明的組合物之后獲得的作用，必須在適宜的時(shí)間內(nèi)獲得適宜的尼古丁血漿濃度。因此，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述組合物在對(duì)至少一名健康受試者施用對(duì)應(yīng)于4mg尼古丁或等量的其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的數(shù)量時(shí)，i)導(dǎo)致在給藥后至多大約30分鐘內(nèi)，例如至多大約25分鐘內(nèi)，至多大約20分鐘內(nèi)，至多大約15分鐘內(nèi)或至多大約10分鐘內(nèi)的尼古丁的血漿濃度為至少大約5ng/ml，例如大約6ng/ml或更大，大約7ng/ml或更大，大約8ng/ml或更大，大約9ng/ml或更大，或者大約10ng/ml或更大(例如較快至中等快速釋放以及快速至中等快速發(fā)生作用)，ii)導(dǎo)致在給藥后至多大約15分鐘內(nèi)，例如至多大約10分鐘內(nèi)，至多大約7.5分鐘內(nèi)，至多大約5分鐘內(nèi)，至多大約4分鐘內(nèi)或至多大約3分鐘內(nèi)的尼古丁的血漿濃度為至少大約5ng/ml，例如大約6ng/ml或更大，大約7ng/ml或更大，大約8ng/ml或更大，大約9ng/ml或更大，或者大約10ng/ml(例如較快至中等快速釋放以及快速至中等快速發(fā)生作用)，iii)導(dǎo)致在給藥后至多大約10分鐘，例如至多大約9分鐘，至多大約8分鐘，至多大約7分鐘，至多大約6分鐘，至多大約5分鐘，至多大約4分鐘或至多大約3分鐘內(nèi)的尼古丁的血漿濃度為至少大約6ng/ml(例如快速釋放，快速發(fā)生作用)，iv)導(dǎo)致在給藥后至多10分鐘內(nèi)的尼古丁的血漿濃度為至少大約8ng/ml，例如至少大約10ng/ml，至少大約12.5ng/ml，至少大約15ng/ml或至少大約16ng/ml(例如較快釋放并快速發(fā)生作用)。
v)導(dǎo)致在給藥后的尼古丁的血漿濃度為至少大約4ng/ml，例如至少大約5ng/ml，或者至少大約6ng/ml，和/或vi)導(dǎo)致在給藥后的尼古丁的血漿濃度為至少大約7.5ng/ml或至少大約10ng/ml。
從以上可以看出，可以根據(jù)所需情形調(diào)節(jié)尼古丁的釋放。因此，可以將該組合物設(shè)計(jì)成較快地釋放尼古丁以改善發(fā)生作用的時(shí)間，或者可以將它設(shè)計(jì)成以延時(shí)的方式釋放尼古丁以獲得延時(shí)作用。而且，可以將它設(shè)計(jì)為以快速的方式釋放組合物中包含的至少部分尼古丁，從而改善發(fā)生作用的時(shí)間，而剩余的部分尼古丁以延時(shí)的方式釋放以獲得延時(shí)作用。在后者的情況下，口服后尼古丁的血漿濃度表現(xiàn)為一、二或多相曲線。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，組合物為口香糖的形式。
口香糖以及用于口香糖的適宜賦形劑和添加劑的制備對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的(例如參見WO 03/084338，包括其中引述的參考資料；在此包括這些參考資料作為參考)。因此，樹膠基質(zhì)可以具有任何本技術(shù)中已知的常規(guī)性質(zhì)，例如樹膠基質(zhì)來自天然或合成，可從商購(gòu)?fù)緩将@得。天然樹膠基質(zhì)包括，例如糖膠樹膠、節(jié)路頓膠、lechi de caspi樹膠、soh樹膠、siak樹膠、katiau樹膠、sorwa樹膠、巴拉塔樹膠、pendare樹膠、malaya樹膠和桃膠，天然cauchouc和天然樹脂，例如達(dá)馬樹脂和乳香。合成樹膠基質(zhì)包括彈性體(聚合物、咀嚼物質(zhì))。通常加入添加劑如增塑劑、填充劑(例如組織形成劑)、軟化劑(例如脂肪或蠟)、增甜劑、口感改善劑和/或乳化劑。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種用于治療受試者的與尼古丁有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給需要這種方法的受試者施用在本發(fā)明的顆粒物質(zhì)或藥物組合物中的有效量的尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物。
更具體而言，上述的與尼古丁有關(guān)的疾病可以是煙草依賴，帕金森氏癥、潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis)、阿耳茨海默氏病，精神分裂癥、ADHD(注意力缺陷活動(dòng)過多癥)、圖雷特氏綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerous colitis)和吸煙停止后體重控制。
關(guān)于顆粒物質(zhì)方面的細(xì)節(jié)和描述加以必要的變更適用于本發(fā)明的其它方面。
附圖簡(jiǎn)述還在以下非限制性實(shí)施例和圖中例示了本發(fā)明，其中圖1表示來自商購(gòu)產(chǎn)品的尼古丁的血漿濃度對(duì)時(shí)間曲線。
圖2表示與商購(gòu)產(chǎn)品相比的來自本發(fā)明的組合物的尼古丁的血漿濃度對(duì)時(shí)間曲線。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例將尼古丁裝載在MCC上將尼古丁堿溶于乙醇至根據(jù)干燥加合物計(jì)算濃度為0.1-8％(w/w)，并在配備真空干燥器或等同裝置的高剪切力混合器中加到MCC上。在混合/分配步驟之后，將粉末干燥，并通過HPLC測(cè)定尼古丁濃度。用USP(paddle)和HPLC所述的標(biāo)準(zhǔn)溶解儀器測(cè)定體外釋放。將尼古丁鹽如酒石酸尼古丁溶于水/乙醇混合物，并如上述進(jìn)行處理。
干燥工藝是重要的，因?yàn)樘行У母稍?、高度真空?或溫度將不利地影響加入的尼古丁的穩(wěn)定性和含量。干燥的尼古丁/MCC顆粒物質(zhì)在40℃和50％相對(duì)濕度(RH)下開放儲(chǔ)存穩(wěn)定高達(dá)14周，而在20℃和55％RH下開放儲(chǔ)存可穩(wěn)定14周以上。
穩(wěn)定性已測(cè)定含濃度為1％(w/w)的尼古丁的尼古丁/MCC顆粒物質(zhì)的穩(wěn)定。該干燥粉末在薄層中，在20℃/55％RH和40℃/50％RH下開放儲(chǔ)存。
表1.開放儲(chǔ)存，即在20℃/55％RH和40℃/50％RH下分布在陪替氏培養(yǎng)皿的薄層中的尼古丁/MCC顆粒物質(zhì)，1％尼古丁(w/w)的穩(wěn)定性

6＝6周后分析，14＝14周后分析，而22＝22周后分析。
如果進(jìn)觀察，則產(chǎn)物無變色且在色譜圖上非尼古丁峰無增加，表明在觀察期間存在一種穩(wěn)定的產(chǎn)物。
裝載比已測(cè)定原始尼古丁濃度為大約12％(w/w)的尼古丁/MCC顆粒物質(zhì)的裝載比。該干燥粉末已在薄層中，在20℃/55％RH和40℃/50％RH下開放儲(chǔ)存。
表2.開放儲(chǔ)存，即在40℃/50％RH下分布在陪替氏培養(yǎng)皿的薄層中的初始裝載大約12％尼古丁(w/w)的尼古丁堿/MCC顆粒物質(zhì)的裝載比

結(jié)果表明，大約8％(w/w)的尼古丁堿的裝載比可以在不同的MCC質(zhì)量方面保持良好穩(wěn)定性能地使用。如果大于8％(w/w)，則MCC(在使用質(zhì)量方面)似乎被尼古丁過度飽和。尼古丁的第一急劇損失最可能是由尼古丁的孔含量的過度飽和導(dǎo)致的；過量的尼古丁將最可能從顆粒物質(zhì)中迅速蒸發(fā)。
體外釋放體外釋放可能隨尼古丁的來源，即堿和鹽形式而變。
所有受試的組合的釋放是快速的，且一般在使用堿的時(shí)候更快速。
使用干燥尼古丁/MCC顆粒物質(zhì)上的包衣，可以獲得延時(shí)釋放特征。使用大約50％(w/w)聚乙二醇(PEG)8000獲得輕微延遲的釋放特征。使用大約50％(w/w)氫化棉花籽油(Akofine E)獲得更為延遲的釋放特征。
表3.在37℃磷酸鹽緩沖液，pH7.4，在USP溶解儀器中的尼古丁/MCC顆粒物質(zhì)的體外釋放。將穩(wěn)態(tài)濃度用于計(jì)算。

1用50％(w/w)PEG 8000將干燥的加合物包衣。2用50％(w/w)氫化棉花籽油(Akofine E)將干燥的加合物包衣。3用60％(w/w)硬脂(Witepsol E-76和E-85的1∶1比率的混合物)將干燥的加合物包衣。
體內(nèi)血漿尼古丁將尼古丁/MCC顆粒物質(zhì)，4-5％(w/w)加到口香糖組合物至最終濃度為2和4mg尼古丁/樹膠。用直接壓縮生產(chǎn)樹膠，并分析最初尼古丁含量。由相同的試驗(yàn)人員咀嚼該樹膠，并在咀嚼前以及咀嚼后5、10、15和20分鐘后取血樣。分析血樣中的尼古丁和可鐵寧。人體內(nèi)血漿特征表明使用一種制劑類型，口香糖的尼古丁/MCC顆粒物質(zhì)可以獲得具有良好邊界的目標(biāo)特征。其它產(chǎn)品如片劑、糖淀、凝膠、懸浮液、噴霧劑、貼劑等也可以用適宜的制劑策略使用。在圖2中顯示了體內(nèi)研究的結(jié)果。
該生產(chǎn)方法是一種利用用于藥物制備的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備的常規(guī)方法。將尼古丁加到MCC中。將尼古丁堿預(yù)加到造粒液體，乙醇，99.5％，并加入到在真空高度剪切力混合器，即Zanchetta Rotolab或等同物內(nèi)的MCC上。在真空下在干燥器中干燥濕物質(zhì)。也可在盤上干燥。
使樹膠粉末通過1mm篩以確保運(yùn)送中無塊狀物殘留。將樹膠粉末和加入尼古丁的MCC與除了硬脂酸鎂之外的所有其它賦形劑在常規(guī)混合器，雙錐形混合器或等同物中混合。在第二混合步驟混合硬脂酸鎂。然后在配備直徑17mm凹面沖頭的常規(guī)旋壓片機(jī)中壓制1.25g的DC口香糖。
2mg口香糖片芯的組成成分 數(shù)量(mg/單元) 功能尼古丁堿* 2.00 活性成分樹膠粉末 1000 樹膠基質(zhì)異麥芽酮糖醇，DC100 134 填充劑，增甜劑微晶纖維素，類型PH-10261.0 尼古丁載體滑石 37.5 抗粘附劑硬脂酸鎂 12.5 潤(rùn)滑劑二氧化硅，無水膠狀氣溶膠200 2.00 助流劑乙酰氨基磺酸鉀 0.625 增甜劑乙醇99.5％(w/w)*--- 造粒液體目標(biāo)重量1250包衣溶液的組成成分?jǐn)?shù)量(％)功能異麥芽酮糖醇，GS65.00 包衣糖純化水 29.80 溶劑阿拉伯膠，50％ 4.10粘合劑二氧化鈦1.00著色劑天冬酰苯丙氨酸甲酯 0.05增甜劑乙酰氨基磺酸鉀 0.05增甜劑目標(biāo)數(shù)量100可以常規(guī)旋轉(zhuǎn)包衣鍋，使用上述的包衣溶液將壓縮的樹膠核心包衣至目標(biāo)最終重量為1600mg。用棕櫚蠟完成最終的拋光4mg口香糖片芯的組成成分?jǐn)?shù)量(mg/單元) 功能尼古丁堿* 4.00活性成分樹膠粉末1000樹膠基質(zhì)異麥芽酮糖醇，DC100 125 填充劑，增甜劑微晶纖維素，類型PH-102 70.0尼古丁載體滑石37.5抗粘附劑硬脂酸鎂12.5潤(rùn)滑劑二氧化硅，無水膠狀氣溶膠200 2.00助流劑乙酰氨基磺酸鉀 0.625 增甜劑乙醇99.5％(w/w)*--- 造粒液體目標(biāo)重量1250
權(quán)利要求
1.一種用于釋放尼古丁的含尼古丁的顆粒物質(zhì)，所述物質(zhì)包含尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物和微晶纖維素的組合，所述顆粒物質(zhì)-在體外溶解試驗(yàn)中試驗(yàn)時(shí)-在至多大約30分鐘，例如至多大約25分鐘，至多大約20分鐘，至多大約15分鐘，至多大約10分鐘，至多大約7.5分鐘，至多大約5分鐘，至多大約4分鐘，至多大約3分鐘或至多大約2分鐘內(nèi)釋放至少90％w/w，例如至少95％w/w的尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用于快速釋放尼古丁的顆粒物質(zhì)，所述物質(zhì)在體外溶解試驗(yàn)中試驗(yàn)時(shí)-在至多大約20分鐘，例如至多大約15分鐘，至多大約10分鐘，至多大約7.5分鐘，至多大約5分鐘，至多大約4分鐘，至多大約3分鐘，至多大約2分鐘或至多大約1分鐘內(nèi)釋放至少90％w/w，例如至少95％w/w的尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的顆粒物質(zhì)，其中所述尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物在40℃的溫度和50％的相對(duì)濕度下開放儲(chǔ)存時(shí)化學(xué)和/或物理穩(wěn)定至少22周，例如至少14周。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)的顆粒物質(zhì)，其中該顆粒物質(zhì)中的尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的濃度為至多大約20％w/w，例如至多大約15％w/w，至多大約12.5％w/w，至多大約10％w/w，至多大約9.5％w/w，至多大約9％w/w，至多大約8.5％w/w或至多大約8％w/w，且該濃度以尼古丁堿計(jì)算。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的顆粒物質(zhì)，其中該顆粒物質(zhì)中的尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的濃度為至多大約7.5％w/w，例如至多大約7％w/w，至多大約6.5％w/w，至多大約6％w/w，至多大約5.5％w/w，至多大約5％w/w，至多大約4.5％w/w，至多大約4％w/w或至多大約3％w/w，且該濃度以尼古丁堿計(jì)算。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的顆粒物質(zhì)，其中至少部分尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物吸附在微晶纖維素上。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的顆粒物質(zhì)，所述顆粒物質(zhì)-在以包含含有4mg尼古丁或等量的其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的顆粒物質(zhì)的口香糖的形式施用于至少一名健康受試者時(shí)-導(dǎo)致在給藥后至多大約30分鐘內(nèi)，例如至多大約25分鐘內(nèi)，至多大約20分鐘內(nèi)，至多大約15分鐘內(nèi)或至多大約10分鐘內(nèi)尼古丁的血漿濃度為至少大約5ng/ml，例如大約6ng/ml或更大，大約7ng/ml或更大，大約8ng/ml或更大，大約9ng/ml或更大，或者大約10ng/ml或更大。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的顆粒物質(zhì)，所述顆粒物質(zhì)-在以包含含有4mg尼古丁或等量的其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的顆粒物質(zhì)的口香糖的形式施用于至少一名健康受試者時(shí)-導(dǎo)致在給藥后至多大約15分鐘內(nèi)，例如至多大約10分鐘內(nèi)，至多大約7.5分鐘內(nèi)，至多大約5分鐘內(nèi)，至多大約4分鐘內(nèi)或至多大約3分鐘內(nèi)尼古丁的血漿濃度為至少大約5ng/m1，例如大約6ng/ml或更大，大約7ng/ml或更大，大約8ng/ml或更大，大約9ng/ml或更大，或者大約10ng/m1。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的顆粒物質(zhì)，所述顆粒物質(zhì)-在以包含含有4mg尼古丁或等量的其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的顆粒物質(zhì)的口香糖的形式施用于至少一名健康受試者時(shí)-導(dǎo)致在給藥后至多大約10分鐘，例如至多大約9分鐘內(nèi)，至多大約8分鐘，至多大約7分鐘，至多大約6分鐘，至多大約5分鐘，至多大約4分鐘，或者至多大約3分鐘內(nèi)尼古丁的血漿濃度至少大約6ng/ml。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7之任一項(xiàng)的顆粒物質(zhì)，所述顆粒物質(zhì)-在以包含含有4mg尼古丁或等量的其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的顆粒物質(zhì)的口香糖的形式施用于至少一名健康受試者時(shí)-導(dǎo)致在給藥后的尼古丁的血漿濃度為至少大約4ng/ml，例如至少大約5ng/ml，或者至少大約6ng/ml。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7之任一項(xiàng)的顆粒物質(zhì)，所述顆粒物質(zhì)-在以包含含有4mg尼古丁或等量的其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的顆粒物質(zhì)的口香糖的形式施用于至少一名健康受試者時(shí)-導(dǎo)致給藥后的血漿濃度為至少大約7.5ng/ml或至少大約10ng/ml。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的顆粒物質(zhì)，所述顆粒物質(zhì)-在以包含含有4mg尼古丁或等量的其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的顆粒物質(zhì)的口香糖的形式施用于至少一名健康受試者時(shí)-導(dǎo)致給藥后至多10分鐘內(nèi)的尼古丁的血漿濃度為至少大約8ng/ml，例如至少大約10ng/ml，至少大約12.5ng/ml，至少大約15ng/ml，或者至少大約16ng/ml。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的顆粒物質(zhì)，其中將至少部分物質(zhì)包衣以延緩從該物質(zhì)部分釋放尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的顆粒物質(zhì)，其中用以下材料將該物質(zhì)包衣成膜聚合物，例如卡波姆、羧甲基纖維素、醋酸纖維素、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚烯吡酮、蟲膠，脂肪物質(zhì)，例如硬脂、氫化棉花籽油、氫化植物油、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、蠟、玉米蛋白，糖或糖衍生物，例如葡萄糖、麥芽糊精、聚右旋糖、蔗糖、乳糖、海藻酸、角叉菜膠，糖醇或糖醇衍生物，例如甘露醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇、木糖醇、山梨醇等。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的顆粒物質(zhì)，其中所述微晶纖維素為任何商業(yè)藥學(xué)可接受數(shù)量的例如Avicel、Vivacel、Emcocel。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的顆粒物質(zhì)，其中所述尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物選自尼古丁堿、鹽酸尼古丁、二鹽酸尼古丁、酒石酸尼古丁、酒石酸氫尼古丁、硫酸尼古丁、尼古丁氯化鋅和水楊酸尼古丁。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的顆粒物質(zhì)，所述顆粒物質(zhì)包含尼古丁和一種或多種其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的顆粒物質(zhì)，所述顆粒物質(zhì)包含尼古丁和至少一種酒石酸尼古丁或酒石酸氫尼古丁。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的顆粒物質(zhì)，其中所述尼古丁作為外消旋體或任何它的對(duì)映異構(gòu)體或其混合物的形式存在。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的顆粒物質(zhì)，所述顆粒物質(zhì)還包含緩沖物質(zhì)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的顆粒物質(zhì)，其中所述緩沖物質(zhì)至少部分被MCC吸附。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21的顆粒物質(zhì)，其中所述緩沖物質(zhì)選自碳酸鹽，包括一碳酸鹽、二碳酸鹽和倍半碳酸鹽，甘氨酸鹽，磷酸鹽包括磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽和磷酸三氫鹽，甘油磷酸鹽，乙酸鹽，葡萄糖酸鹽，檸檬酸鹽，硼酸鹽，銨，和它們的混合物。
23.一種包含根據(jù)權(quán)利要求1-22之任一項(xiàng)的顆粒物質(zhì)的藥物組合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，其中在口服給藥后至多大約45分鐘，例如至多大約30分鐘內(nèi)釋放至少大約50％w/w例如至少大約55％w/w，至少大約60％w/w，至少大約65％w/w，至少大約70％w/w或至少大約75％w/w的尼古丁。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或24的藥物組合物，其中根據(jù)Ph.Eur進(jìn)行體外溶解試驗(yàn)在至多大約45分鐘，例如至多大約30分鐘內(nèi)釋放至少大約50％w/w，例如至少大約55％w/w，至少大約60％w/w，至少大約65％w/w，至少大約70％w/w或至少大約75％w/w尼古丁。
26.根據(jù)權(quán)利要求23-25之任一項(xiàng)的藥物組合物，所述藥物組合物還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求23-26之任一項(xiàng)的藥物組合物，其中組合物中尼古丁或藥學(xué)上可接受的鹽，其絡(luò)合物或溶劑化物的濃度按尼古丁堿計(jì)算為大約0.5至大約6mg。
28.根據(jù)權(quán)利要求23-27之任一項(xiàng)的藥物組合物，所述藥物組合物的劑型為固體、半固體或液體劑型。
29.根據(jù)權(quán)利要求23-28之任一項(xiàng)的藥物組合物，所述藥物組合物的劑型為口服懸浮液、可溶片、口服凝膠、口服粉末、顆粒劑、錠劑、膠囊、片劑、控釋片、口服凍干物、口分散片、咀嚼片、口服樹膠、口粘膜懸浮液、口粘膜噴霧劑、舌下噴霧劑、口粘膜凝膠、口粘膜糊劑、加藥口香糖、齒齦凝膠、齒齦糊劑、齒齦貼劑、口粘膜膠囊、舌下片、粘膜-粘著性口腔片、口腔片、口腔貼劑、口腔薄片、糖淀、凝膠、皮膚糊劑、軟膏、皮膚噴霧劑、透皮貼劑、皮膚棒、浸漬敷料。
30.根據(jù)權(quán)利要求23-29之任一項(xiàng)的藥物組合物，所述藥物組合物還包含選自以下的添加劑pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、芳香調(diào)節(jié)劑、調(diào)味劑、著色劑、釋放調(diào)節(jié)劑、包括EDTA的絡(luò)合劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求23-30之任一項(xiàng)的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種緩沖物質(zhì)。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的藥物組合物，其中所述緩沖物質(zhì)選自碳酸鹽，包括一碳酸鹽、二碳酸鹽和倍半碳酸鹽，甘氨酸鹽，磷酸鹽包括磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽和磷酸三氫鹽，甘油磷酸鹽，乙酸鹽，葡萄糖酸鹽，檸檬酸鹽，硼酸鹽，銨，和它們的混合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求23-32之任一項(xiàng)的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種選自以下的散裝增甜劑一、二、三和多糖，以及天然和合成的非基于糖的增甜劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的藥物組合物，其中所述散裝增甜劑為異麥芽酮糖醇、木糖醇或山梨醇，或者它們的組合。
35.根據(jù)權(quán)利要求23-34之任一項(xiàng)的藥物組合物，所述藥物組合物為設(shè)計(jì)用于口用的固體或半固體劑型。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的藥物組合物，所述藥物組合物的劑型為口香糖或糖淀，包括錠劑、乳脂糖、硬糖和其它糖果類組合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求23-36之任一項(xiàng)的藥物組合物，所述藥物組合物包含其它活性物質(zhì)。
38.根據(jù)權(quán)利要求23-37之任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物中加入進(jìn)一步數(shù)量的尼古丁。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的藥物組合物，其中所述尼古丁選自尼古丁的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和絡(luò)合物，包括尼古丁陽離子交換樹脂絡(luò)合物，其中所述陽離子交換劑選自包含羧基官能團(tuán)的甲基丙烯酸類型或者具有磺酸官能團(tuán)或磷酸官能團(tuán)的聚苯乙烯類型。
40.根據(jù)權(quán)利要求38的藥物組合物，其中該組合物中包含的顆粒物質(zhì)包括尼古丁堿，而該組合物中加入的進(jìn)一步數(shù)量的尼古丁選自酒石酸尼古丁和酒石酸氫尼古丁。
41.根據(jù)權(quán)利要求23-40之任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物用以下物質(zhì)包衣成膜聚合物，例如卡波姆、羧甲基纖維素、醋酸纖維素、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚烯吡酮、蟲膠，脂肪物質(zhì)，例如硬脂、氫化棉花籽油、氫化植物油、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、蠟、玉米蛋白，糖或糖衍生物，例如葡萄糖、麥芽糊精、聚右旋糖、蔗糖、乳糖、海藻酸、角叉菜膠，糖醇或糖醇衍生物，例如甘露醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇、木糖醇、山梨醇等。
42.根據(jù)權(quán)利要求23-41之任一項(xiàng)的藥物組合物，所述藥物組合物-在對(duì)至少一名健康受試者施用對(duì)應(yīng)于4mg尼古丁或等量的其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的數(shù)量時(shí)-導(dǎo)致在給藥后至多大約30分鐘內(nèi)，例如至多大約25分鐘內(nèi)，至多大約20分鐘內(nèi)，至多大約15分鐘內(nèi)或至多大約10分鐘內(nèi)的尼古丁的血漿濃度為至少大約5ng/ml，例如大約6ng/ml或更大，大約7ng/ml或更大，大約8ng/ml或更大，大約9ng/ml或更大，或者大約10ng/ml或更大。
43.根據(jù)權(quán)利要求23-42之任一項(xiàng)的藥物組合物，所述藥物組合物-在對(duì)至少一名健康受試者施用對(duì)應(yīng)于4mg尼古丁或等量的其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的數(shù)量時(shí)-導(dǎo)致在給藥后至多大約15分鐘內(nèi)，例如至多大約10分鐘內(nèi)，至多大約7.5分鐘內(nèi)，至多大約5分鐘內(nèi)，至多大約4分鐘內(nèi)或至多大約3分鐘內(nèi)的尼古丁的血漿濃度為至少大約5ng/ml，例如大約6ng/ml或更大，大約7ng/ml或更大，大約8ng/ml或更大，大約9ng/ml或更大，或者大約10ng/ml。
44.根據(jù)權(quán)利要求23-43之任一項(xiàng)的藥物組合物，所述藥物組合物-在對(duì)至少一名健康受試者施用對(duì)應(yīng)于4mg尼古丁或等量的其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的數(shù)量時(shí)-導(dǎo)致在給藥后至多大約10分鐘，例如至多大約9分鐘，至多大約8分鐘，至多大約7分鐘，至多大約6分鐘，至多大約5分鐘，至多大約4分鐘或至多大約3分鐘內(nèi)的尼古丁的血漿濃度為至少大約6ng/ml。
45.根據(jù)權(quán)利要求23-41之任一項(xiàng)的藥物組合物，所述藥物組合物-在對(duì)至少一名健康受試者施用對(duì)應(yīng)于4mg尼古丁或等量的其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的數(shù)量時(shí)-導(dǎo)致在給藥后的尼古丁的血漿濃度為至少大約4ng/ml，例如至少大約5ng/ml，或者至少大約6ng/ml。
46.根據(jù)權(quán)利要求23-41之任一項(xiàng)的藥物組合物，所述藥物組合物-在對(duì)至少一名健康受試者施用對(duì)應(yīng)于4mg尼古丁或等量的其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的數(shù)量時(shí)-導(dǎo)致在給藥后的血漿濃度為至少大約7.5ng/ml或至少大約10ng/ml。
47.根據(jù)權(quán)利要求23-46之任一項(xiàng)的藥物組合物，所述藥物組合物-在對(duì)至少一名健康受試者施用對(duì)應(yīng)于4mg尼古丁或等量的其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的數(shù)量時(shí)-導(dǎo)致在給藥后至多10分鐘內(nèi)的尼古丁的血漿濃度為至少大約8ng/ml，例如至少大約10ng/ml，至少大約12.5ng/ml，至少大約15ng/ml或至少大約16ng/ml。
48.根據(jù)權(quán)利要求23-47之任一項(xiàng)的藥物組合物，所述藥物組合物的劑型為口香糖。
49.根據(jù)權(quán)利要求23-48之任一項(xiàng)的藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-23之任一項(xiàng)的包衣和未包衣的顆粒物質(zhì)的混合物。
50.根據(jù)權(quán)利要求23-49之任一項(xiàng)的藥物組合物，所述藥物組合物設(shè)計(jì)用于加速尼古丁釋放，以改善見效時(shí)間。
51.根據(jù)權(quán)利要求23-49之任一項(xiàng)的藥物組合物，所述藥物組合物設(shè)計(jì)用于延長(zhǎng)釋放尼古丁。
52.根據(jù)權(quán)利要求23-51之任一項(xiàng)的藥物組合物，所述藥物組合物設(shè)計(jì)用于以快速的方式釋放組合物中包含的至少部分尼古丁以改善見效時(shí)間，并以延時(shí)的方式釋放剩余部分尼古丁以延長(zhǎng)作用。
53.根據(jù)權(quán)利要求52的藥物組合物，其中口服后的尼古丁的血漿濃度表現(xiàn)出一、二或多相曲線。
54.根據(jù)權(quán)利要求52的藥物組合物，其中尼古丁的體外溶解曲線為一、二或多相曲線，且該溶解試驗(yàn)根據(jù)Ph.Eur完成。
55.根據(jù)權(quán)利要求23、26-54之任一項(xiàng)的藥物組合物，其中在口服后至多大約45分鐘，例如至多大約30分鐘釋放至多大約60％w/w，例如至多大約55％w/w，至多大約50％w/w，至多大約45％，至多大約40％，至多大約35％w/w或至多大約30％w/w尼古丁。
56.根據(jù)權(quán)利要求23、26-54之任一項(xiàng)的藥物組合物，其中根據(jù)Ph.Eur的體外溶解試驗(yàn)測(cè)定在至多大約45分鐘，例如至多大約30分鐘內(nèi)釋放至多大約60％w/w，例如至多大約55％w/w，至多大約50％w/w，至多大約45％，至多大約40％，至多大約35％w/w或至多大約30％w/w尼古丁。
57.根據(jù)權(quán)利要求1-23之任一項(xiàng)的顆粒物質(zhì)用于制備在給藥后尼古丁快速發(fā)生作用的藥物組合物的應(yīng)用。
58.根據(jù)權(quán)利要求1-23之任一項(xiàng)的顆粒物質(zhì)用于制備在給藥后延長(zhǎng)釋放尼古丁的藥物組合物的應(yīng)用。
59.一種治療受試者的與尼古丁有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給需要這種方法的受試者施用有效量的在根據(jù)權(quán)利要求1-23之任一項(xiàng)的顆粒物質(zhì)內(nèi)或在根據(jù)權(quán)利要求24-57之任一項(xiàng)的藥物組合物內(nèi)的尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物。
60.根據(jù)權(quán)利要求59的方法，所述方法用于治療煙草依賴、帕金森氏癥、潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis)、阿耳茨海默氏病、精神分裂癥、ADHD、圖雷特氏綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerouscolitis)和吸煙停止后體重控制。
全文摘要
一種用于釋放尼古丁的含尼古丁的顆粒物質(zhì)，所述物質(zhì)包含尼古丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物和微晶纖維素的組合，所述顆粒物質(zhì)在儲(chǔ)存時(shí)是穩(wěn)定的并較快地釋放尼古丁。所述顆粒物質(zhì)可以用于制備含尼古丁的藥物組合物，其中尼古丁的釋放可以設(shè)計(jì)為較快進(jìn)行，以快速發(fā)生作用。
文檔編號(hào)A61K9/68GK1738621SQ200380109025
公開日2006年2月22日 申請(qǐng)日期2003年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月20日
發(fā)明者H·漢森 申請(qǐng)人:尼科諾瓦姆股份公司