專利名稱：新的化學(xué)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新近鑒定的用于抑制hYAK3蛋白質(zhì)的化合物以及治療與hYAK3蛋白質(zhì)失調(diào)或不適當(dāng)?shù)幕钚韵嚓P(guān)的疾病的方法。
背景技術(shù)：
大量多肽生長(zhǎng)因子和荷爾蒙通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)它們的細(xì)胞作用。信號(hào)從這些配體的細(xì)胞表面受體轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)物(effector)常包括通過調(diào)節(jié)蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(PSTK)和磷酸酯酶對(duì)具體蛋白質(zhì)底物的磷酸化或脫磷酸化作用。絲氨酸/蘇氨酸磷酸化是多細(xì)胞有機(jī)體中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要介導(dǎo)方式。受體結(jié)合的、膜結(jié)合的和細(xì)胞內(nèi)PSTK在許多細(xì)胞類型中調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。
異常的蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶活性已見于或被懷疑存在于大量病理學(xué)疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、感染性休克、骨質(zhì)丟失、許多癌癥和其它的增生性疾病中。因此，絲氨酸/蘇氨酸激酶和部分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是藥物設(shè)計(jì)的部分潛在目標(biāo)。
PSTK亞型與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)有關(guān)。它們是細(xì)胞周期蛋白(cyclin)-依賴性激酶或CDK(Peter and Herskowitz，Cell 199479，181-184)。CDK是通過結(jié)合到稱作細(xì)胞周期蛋白的調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)上來活化的，并通過具體的細(xì)胞周期關(guān)卡控制細(xì)胞的傳代(passage)。例如，與細(xì)胞周期蛋白E復(fù)合的CDK2使得細(xì)胞經(jīng)歷G1至S階段轉(zhuǎn)變(phase transition)。CDK和細(xì)胞周期蛋白的復(fù)合物受到低分子量蛋白質(zhì)如p16的抑制(Serrano等人，Nature 1993366，704)，p16連接于并抑制CDK4。p16的缺失或突變與多種腫瘤相關(guān)(Kamb等人，Science 1994264，436-440)。因此，細(xì)胞的增殖階段和與此階段相關(guān)的疾病取決于CDK的活性和它們相關(guān)的(associated)調(diào)節(jié)分子。在疾病如癌癥中需要抑制增生，抑制CDK的化合物可用作治療藥物。相反地，當(dāng)需要促進(jìn)增殖時(shí)，如在免疫缺陷的治療中，CDK活化劑可能是有用的。
YAK1(具有與CDK具有序列同源性的PSTK)最初是在酵母中被鑒定的，其被鑒定為由于cAMP-依賴性蛋白質(zhì)激酶PKA的失活所引起的細(xì)胞周期停滯的介導(dǎo)物(Garrett等人，Mol Cell Biol.199111-6045-4052)。YAK1激酶活性在處于細(xì)胞周期循環(huán)中的酵母中是低的，但當(dāng)細(xì)胞在S-G2轉(zhuǎn)變前被抑制時(shí)顯著地增加。YAK1的表達(dá)增加引起缺乏PKA的酵母細(xì)胞中的生長(zhǎng)抑制。因此，YAK1可充當(dāng)酵母中的細(xì)胞周期抑制劑。
我們的US專利6,323,318描述了兩種新的稱作hYAK3-2的酵母YAK1的人同源物，一種蛋白質(zhì)比另一種蛋白質(zhì)長(zhǎng)20個(gè)氨基酸。hYAK3-2蛋白質(zhì)(另外報(bào)導(dǎo)為在血液中的REDK-L和REDK-S，1 May 2000，Vol 95，No.9，pp2838)主要定位于細(xì)胞核中。hYAK-2蛋白質(zhì)(下文簡(jiǎn)稱為hYAK3或hYAK3蛋白質(zhì))存在于造血組織如骨髓和胎兒的肝臟中，但是RNA僅在紅細(xì)胞系統(tǒng)或促紅細(xì)胞生成素(EPO)-反應(yīng)性細(xì)胞中以顯著的濃度表達(dá)。REDK cDNA的兩種形式顯示出是可選拼接產(chǎn)物。反義的REDK寡核苷酸促進(jìn)人骨髓細(xì)胞的紅細(xì)胞系統(tǒng)集落形成，而不影響集落生成單位(CFU)-GM、CFU-G或CFU-GEMM數(shù)目。CFU-E和爆式集落形成單位(burst-forming unit)-紅細(xì)胞(erythroid)的最大數(shù)量增加，并且CFU-E對(duì)亞最適的EPO濃度顯示出增加的敏感性。該數(shù)據(jù)表明REDK可阻止紅細(xì)胞生成。因此，期望hYAK3蛋白質(zhì)的抑制劑能刺激表達(dá)hYAK3蛋白質(zhì)的細(xì)胞的增殖。更具體地，hYAK3蛋白質(zhì)抑制劑可用于治療或預(yù)防由hYAK3蛋白質(zhì)的失調(diào)或不適當(dāng)?shù)幕钚运閷?dǎo)的紅細(xì)胞系統(tǒng)和造血系統(tǒng)的疾病，該疾病包括但不限于由腎機(jī)能不全或由于慢性病如自身免疫(autoimmunity)、HIV或癌癥引起的貧血癥和藥物造成的貧血癥，骨髓增生異常綜合征，再生障礙性貧血及骨髓抑制，以及血細(xì)胞減少癥。由于腎機(jī)能不全或由于慢性病如自身免疫、HIV或癌癥引起的貧血癥和藥物造成的貧血癥，骨髓增生異常綜合征，再生障礙性貧血和骨髓抑制和血球減少的方法發(fā)明概述在第一方面，本發(fā)明涉及一種抑制哺乳動(dòng)物中hYAK3的方法；所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療有效量的式I化合物、或其鹽、溶劑合物、或有生理功能的衍生物，
其中R為C3-6環(huán)烷基或萘基(naphtyl)；或R為 其中R1為氫、鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-OCF3或-CO2C1-6烷基；并且R2和R3獨(dú)立地為氫、鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CONH2、-NH2、-OCH2(C＝O)OH、-OCH2CH2OCH3、-SO2NH2、-CH2SO2CH3、-NH(C＝NH)CH3；或R2和R3可獨(dú)立地為下式的基團(tuán) 或 或R為 其中q為1或2；R4為氫、鹵素或-SO2NH2；或R為-(CH2)n-NRkRl，其中n為2或3，并且Rk和Rl獨(dú)立地為-C1-6烷基；或-NRkRl一起形成 或R為
和Q為 或 其中R5為氫、任選被多達(dá)三個(gè)C1-6烷基或鹵素取代的苯基，或C1-6烷基；或Q為 其中Y為CH；并且A和B一起為下列部分
或 條件是Y的鄰位為N或O；或Q為 其中Y為N或CH；J為氫、NH2、OH或-OC1-6烷基；并且L為氫、NH2、鹵素、-NO2或-OC1-6烷基。
在本發(fā)明的第二方面，提供了式II化合物、或其鹽、溶劑合物、或有生理功能的衍生物， 其中R為C3-6環(huán)烷基或萘基；或R為
其中R1為氫、鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-OCF3或-CO2C1-6烷基；并且R2和R3獨(dú)立地為氫、鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CONH2、-NH2、-OCH2(C＝O)OH、-OCH2CH2OCH3、-SO2NH2、-CH2SO2CH3、-NH(C＝NH)CH3；或R2和R3可獨(dú)立地為下式的基團(tuán) 或 或R為 其中q為1或2；R4為氫、鹵素或-SO2NH2；或R為-(CH2)n-NRkRl，其中n為2或3，并且Rk和Rl獨(dú)立地為-C1-6烷基；或-NRkRl一起形成 或R為 和Q為
或 其中R5為氫、任選被多達(dá)三個(gè)C1-6烷基或鹵素取代的苯基，或C1-6烷基；或Q為 其中Y為CH；并且A和B一起為下列部分 或 條件是Y的鄰位為N或O。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在式I或II化合物中R為C3-6環(huán)烷基或萘基；或R為
其中R1為氫、鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-OCF3或-CO2C1-6烷基；并且R2和R3獨(dú)立地為氫、鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CONH2、-NH2、-OCH2(C＝O)OH、-OCH2CH2OCH3、-SO2NH2、-CH2SO2CH3、-NH(C＝NH)CH3；或R2和R3可獨(dú)立地為下式的基團(tuán) 或 或R為 其中q為1或2；R4為氫、鹵素或-SO2NH2；或R為-(CH2)n-NRkRl，其中n為2或3，并且Rk和Rl獨(dú)立地為-C1-6烷基；或-NRkRl一起形成 或R為 和Q為
或 其中R5為氫、任選被多達(dá)三個(gè)C1-6烷基或鹵素取代的苯基或C1-6烷基；或Q為 其中Y為CH；并且A和B一起為下列部分 或 條件是Y的鄰位為N或O。
在另一實(shí)施方案中，式I和II化合物的R基團(tuán)為
其中R1為鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H或-CO2C1-6烷基；并且R2和R3獨(dú)立地為氫、鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-NH2或-NH(C＝NH)CH3；和Q為 或Q為 其中Y為CH；并且A和B一起為下列部分 或 條件是Y的鄰位為N或O。
然而在另一實(shí)施方案中，在式I或II中，R為 其中R1為鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H或-CO2C1-6烷基；
并且R2和R3獨(dú)立地為氫、鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-NH2或-NH(C＝NH)CH3；和Q為 或Q為 其中Y為CH；并且A和B一起為下列部分 或 條件是Y的鄰位為N或O。
然而在另一實(shí)施方案中，在式I或II化合物中，R為 其中R1為鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H或-CO2C1-6烷基；并且R2和R3獨(dú)立地為氫、鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-NH2或-NH(C＝NH)CH3；和Q為
或Q為 其中Y為CH；并且A和B一起為下列部分 或 條件是Y的鄰位是N。
在本發(fā)明的第三方面中，提供了一種藥物組合物，其包括治療有效量的式I或II化合物、或其鹽、溶劑合物、或有生理功能的衍生物以及一種或多種可藥用載體、稀釋劑和賦形劑。
在本發(fā)明的第四方面中，提供了式I或II化合物、或其鹽、溶劑合物、或有生理功能的衍生物在制備用于治療或預(yù)防由hYAK3蛋白質(zhì)的失調(diào)或不適當(dāng)?shù)幕钚运鸬募t細(xì)胞系統(tǒng)和造血系統(tǒng)的疾病的藥物中的用途，該疾病包括但不限于由腎機(jī)能不全或由于慢性病如自身免疫、HIV或癌癥引起的貧血癥和藥物造成的貧血癥，骨髓增生異常綜合征，再生障礙性貧血和骨髓抑制和血細(xì)胞減少癥。
在第五方面，本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防由hYAK3蛋白質(zhì)的失調(diào)或不適當(dāng)?shù)幕钚运鸬募t細(xì)胞系統(tǒng)和造血系統(tǒng)的疾病的方法，該疾病包括但不限于由于腎機(jī)能不全或由于慢性病如自身免疫、HIV或癌癥引起的貧血癥和藥物造成的貧血癥，骨髓增生異常綜合征，再生障礙性貧血和骨髓抑制和血細(xì)胞減少癥；所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療有效量的式I或II化合物、或其鹽、溶劑合物、或有生理功能的衍生物以及一種或多種的可藥用載體、稀釋劑和賦形劑。
在第六方面，本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防由于腎機(jī)能不全或由于慢性病如自身免疫、HIV或癌癥引起的貧血癥和藥物造成的貧血癥，骨髓增生異常綜合征，再生障礙性貧血和骨髓抑制和血細(xì)胞減少癥的方法；所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療有效量的式I或II化合物、或其鹽、溶劑合物、或有生理功能的衍生物以及一種或多種的可藥用載體、稀釋劑和賦形劑。
發(fā)明詳述如文中所用的術(shù)語″有效量″指的是可引出被例如研究者或臨床醫(yī)生所尋找的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物或藥物制劑的量。而且，術(shù)語“治療有效量”指的是與沒有接受該量的患者相比較，可導(dǎo)致對(duì)疾病、病癥或副作用的改進(jìn)治療、治愈、預(yù)防或改善，或者使疾病或病癥的發(fā)展率降低的任何量。有效地增強(qiáng)正常的生理學(xué)功能的量也包括在該術(shù)語的范圍內(nèi)。
如文中所用的術(shù)語“烷基”指的是直鏈或支鏈烴。而且，如文中所用的術(shù)語“C1-6烷基”指的是如上所定義的含至少1個(gè)并最多6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。用于本發(fā)明的支鏈或直鏈的“C1-6烷基”基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
如文中所用的術(shù)語“鹵素”指的是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
如文中所用的術(shù)語“C3-6環(huán)烷基”指的是具有3-6個(gè)碳原子的非芳香的環(huán)烴環(huán)?！癈3-6環(huán)烷基”基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
如文中所用的術(shù)語“任選地”指的是隨后描述的情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且包括該情況發(fā)生和該情況不發(fā)生的兩種情況。
如文中所用的由符號(hào) 所代表的十字雙鍵表示在雙鍵周圍的Z和/或E立體化學(xué)。換言之，式I或II化合物可為在此雙鍵周圍的Z或E立體化學(xué)，或式I或II化合物也可為在雙鍵周圍的Z和E立體化學(xué)的混合物。然而，在式I和II中，優(yōu)選的化合物在雙鍵周圍具有Z立體化學(xué)，其與基團(tuán)Q相連。
式I和II化合物通常可以一種互變異構(gòu)形式或互變異構(gòu)形式的混合物存在。例如，出于簡(jiǎn)單的目的，式I和II化合物以一種互變異構(gòu)形式，通常以外向式(exo form)的形式表示，即 外向式然而，本領(lǐng)域一般技術(shù)人員可以很容易地理解，式I和II化合物也可以內(nèi)向式(endo forms)的形式存在。
內(nèi)向式本發(fā)明包括所有可能的互變異構(gòu)形式。
如文中所用的術(shù)語“有生理功能的衍生物”指的是本發(fā)明化合物的任何可藥用衍生物，例如酯或酰胺，通過將其給藥于哺乳動(dòng)物能(直接或間接地)提供本發(fā)明化合物或其活性的代謝產(chǎn)物。這些衍生物是本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所清楚的，而不需要過度的試驗(yàn)，并參考Burger’s Medicinal Chemistry AndDrug Discovery，5th Edition，Vol 1Principles and Practice的教導(dǎo)，將其引入本文作為參考，其內(nèi)容教導(dǎo)了有生理功能的衍生物。
如文中所用的術(shù)語“溶劑合物”指的是通過溶質(zhì)(在此發(fā)明中，式I或II化合物或其鹽或有生理功能的衍生物)和溶劑的可變的化學(xué)計(jì)量形成的復(fù)合物。為了本發(fā)明目的的這種溶劑不會(huì)干擾溶質(zhì)的生物學(xué)活性。合適溶劑的實(shí)例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。優(yōu)選地，所用的溶劑為可藥用溶劑。合適的可藥用溶劑的實(shí)例包括但不限于水、乙醇和乙酸。最優(yōu)選地，所用的溶劑為水。
如文中所用的術(shù)語“取代的”指的是被一個(gè)或多個(gè)稱作取代基的所取代，除非另外指出，多重取代是允許的。
文中所描述的某些化合物可含有一個(gè)或多個(gè)手性原子，或另外可以存在兩種對(duì)映異構(gòu)體，或兩種或多種非對(duì)映異構(gòu)體。因此，本發(fā)明的化合物包括對(duì)映異構(gòu)體/非對(duì)映異構(gòu)體的混合物以及純化的對(duì)映異構(gòu)體/非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體/非對(duì)映異構(gòu)體富集的混合物。上述式I或II所代表的化合物的個(gè)別異構(gòu)體及其任何整個(gè)或部分的平衡混合物(equilibrated mixtures)也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括上述式所代表的化合物的個(gè)別異構(gòu)體與其中一個(gè)或多個(gè)手性中心被轉(zhuǎn)化(inverted)的其異構(gòu)體的混合物。而且，如上所述，應(yīng)當(dāng)理解所有的互變異構(gòu)體和互變異構(gòu)體的混合物也包括在式I或II化合物的范圍內(nèi)。
典型地，本發(fā)明的鹽是可藥用鹽。包括在術(shù)語″可藥用鹽″中的鹽指的是本發(fā)明化合物的無毒鹽。本發(fā)明化合物的鹽可包括由式I或II化合物的取代基上的氮衍生的酸加成鹽。代表性的鹽包括下列鹽醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鉀、檸檬酸鹽、二鹽酸化物(dihydrochloride)、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、glycollylarsanilate、己基間苯二酚(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氫溴化物、氫氯化物、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲烷、硝酸甲酯、甲基硫酸鹽、馬來酸單鉀、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺、草酸鹽、巴莫酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽(potassium)、水楊酸鹽、鈉鹽(sodium)、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、三甲基銨和戊酸鹽。其它的不能藥用的鹽可用于制備本發(fā)明化合物，并且這些構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
對(duì)于在醫(yī)療中使用，雖然將治療有效量的式I或II化合物以及其鹽、溶劑合物和有生理功能的衍生物作為未加工的化學(xué)藥物給藥是可能的，但該活性成分作為藥物組合物存在也是可能的。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了藥物組合物(另外可稱作藥物制劑)，其包括治療有效量的式I或II化合物和其鹽、溶劑合物和有生理功能的衍生物，以及一種或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。式I或II的化合物和其鹽、溶劑合物和有生理功能的衍生物如上所述。該載體、稀釋劑或賦形劑必須在與制劑的其它成分在某種程度上可配伍的方面是可接受的，并且對(duì)其受體無毒。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供了一種制備藥物制劑的方法，所述方法包括將式I或II化合物或其鹽、溶劑合物和有生理功能的衍生物與一種或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合。
藥物制劑可以每單位劑量含有預(yù)定量的活性成分的單位劑量形式存在。這種單位可含有例如0.5mg-1g，優(yōu)選1mg-700mg，更優(yōu)選5mg-100mg的式I或II化合物，其取決于所要治療的病況、給藥途徑以及患者的年齡、體重和狀態(tài)，或藥物制劑可以每單位劑量含有預(yù)定量的活性成分的單位劑量形式存在。優(yōu)選的單位劑量制劑為那些含有如上所述的日劑量或亞劑量、或其合適部分的活性成分的制劑。而且，這種藥物制劑可通過藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何方法制備得到。
藥物制劑可適于通過任何合適的途徑例如經(jīng)口(包括經(jīng)口腔或經(jīng)舌下)、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、局部(包括經(jīng)口腔、經(jīng)舌下或經(jīng)皮)、經(jīng)陰道或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi))給藥。這種制劑可通過藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何方法制備得到，例如通過使活性成分與載體或賦形劑相結(jié)合。
適于經(jīng)口給藥的藥物制劑可以分離的單元存在，如膠囊或片劑；粉劑或顆粒劑；含水或非水液體中的溶液或混懸液；可食用泡沫或whips；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。
例如，對(duì)于以片劑或膠囊形式經(jīng)口給藥，可將該活性藥物成份與口服的無毒可藥用惰性載體如乙醇、甘油、水等混合。粉末可通過將該化合物研細(xì)成合適的細(xì)微尺寸，并與類似粉碎的藥用載體如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇混合制備得到。還可存在調(diào)味劑、防腐劑、分散劑和著色劑。
膠囊是通過按照如上制備粉末混合物，并填充到成形的明膠鞘中制備得到的。在進(jìn)行填充操作前，可將助流劑和潤(rùn)滑劑如膠體二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇加入到該粉末混合物中。當(dāng)攝食膠囊時(shí)，也可加入崩解劑或增溶劑如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉來改善藥物的利用率。
此外，當(dāng)需要或必要時(shí)，也可將合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑混合到混合物中。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜料、天然和合成樹膠如阿拉伯膠、黃蓍樹膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。用于這些劑型的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃單胞菌膠等。片劑是例如通過制備粉末混合物，制粒或預(yù)壓片，加入潤(rùn)滑劑和崩解劑并壓成片劑制備得到的。粉末混合物是通過將該化合物與上述稀釋劑或基質(zhì)以及任選的與粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮、延緩劑溶液如石蠟油、再吸收促進(jìn)劑如季鹽和/或吸收劑如膨潤(rùn)土、高嶺土或磷酸二鈣混合，合適地粉碎制備得到的。可通過將該粉末混合物與粘合劑如糖漿、淀粉漿料、acadia膠漿劑或纖維質(zhì)或聚合物質(zhì)的溶液潤(rùn)濕，并強(qiáng)制通過濾網(wǎng)來制粒。另外一種制粒方法，可將粉末混合物通過壓片機(jī)，并將生成物不完全地形成預(yù)壓片(slugs)，并破碎形成顆粒劑?？赏ㄟ^加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油來潤(rùn)滑該顆粒劑以防止粘附到片劑上形成模(dies)。然后將潤(rùn)滑的混合物壓成片劑。也可將本發(fā)明化合物與游離的流動(dòng)性惰性載體混合，并直接壓成片劑而不通過制?；蝾A(yù)壓片的步驟?？商峁┌ㄗ夏z的隔離層、糖或聚合物質(zhì)的涂層以及蠟的拋光涂層的透明或不透明保護(hù)涂層?？蓪⑷玖霞尤氲竭@些涂層中以區(qū)別不同的單位劑量。
口服液體如溶液、糖漿和酏劑可以單元?jiǎng)┝康男问街苽?，以使得給定量中含有預(yù)定量的化合物。糖漿可通過將化合物溶解在合適的香料水溶液中制備得到，而酏劑是通過使用無毒的含醇載體制備得到的?；鞈乙嚎赏ㄟ^在無毒載體中分散該化合物配制得到。也可加入增溶劑和乳化劑如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚(polyoxy ethylene sorbitol ethers)、防腐劑、香料添加劑如薄荷油或天然增甜劑或糖精或其它人造增甜劑等。
若合適，可將用于經(jīng)口給藥的單元?jiǎng)┝恐苿┪⒛z囊化。也可配制該制劑以長(zhǎng)效或延遲釋放例如通過在聚合物、蠟等中涂覆或包埋顆粒物質(zhì)。
也可將式I或II化合物和其鹽、溶劑合物和有生理功能的衍生物以脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)如單層小脂泡、大單層脂囊和多層脂囊的形式給藥。脂質(zhì)體可由大量磷脂如膽固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷酯形成。
也可通過使用與化合物分子偶聯(lián)的單克隆抗體作為單獨(dú)的載體來提供式I或II化合物、和其鹽、溶劑合物和有生理功能的衍生物。該化合物也可與作為目標(biāo)藥物載體的可溶聚合物相偶聯(lián)。這種聚合物可包括聚乙烯吡咯酮、吡喃復(fù)聚物、聚羥基丙基異丁烯酰胺-苯酚、聚羥基乙基天冬酰胺(aspartamide)苯酚或取代有棕櫚酰殘基的聚氧化乙烯多聚賴氨酸。而且，該化合物可偶聯(lián)至一類用于實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、polepsilon己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、多正酯類、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親的嵌段共聚物。
適于經(jīng)皮給藥的藥物制劑可以分離的貼劑(patches)形式存在，該貼劑是用來保持與受體的表皮直接接觸一段延長(zhǎng)的時(shí)間。例如，按照PharmaceuticalResearch，3(6)，318(1986)中通常所描述的，該活性成分可通過離子電滲療法由貼劑中釋放出來。
適于局部給藥的藥物制劑可配制為軟膏劑、乳膏劑、混懸液、洗劑、粉劑、溶液、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油脂。
對(duì)于眼部或其它外部組織例如口和皮膚的治療，該制劑優(yōu)選以局部軟膏劑或乳劑施用。當(dāng)配制為軟膏劑時(shí)，該活性成分可與石蠟油或與水混溶的軟膏劑基質(zhì)一起使用。或者，可將該活性成分配制在含有水包油型乳劑基質(zhì)或油包水型基質(zhì)的乳劑中。
適于經(jīng)眼部局部給藥的藥物制劑包括滴眼劑，其中將該活性成分溶解于或懸浮于合適的載體，特別是含水溶劑中。
適于在口中局部給藥的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和口腔洗劑。
適于經(jīng)直腸給藥的藥物制劑可以栓劑或灌腸劑形式存在。
其中載體為固體的適于經(jīng)鼻給藥的藥物制劑包括具有例如20-500微米粒度的粗粉末，將其以吸入鼻吸藥的方式，即通過使粉劑保持接近鼻子由容器穿過鼻道的快速吸入法給藥。用于以鼻腔噴霧或滴鼻劑給藥的其中載體為液體的合適的制劑包括活性成分的水溶液或油溶液。
適于經(jīng)吸入給藥的藥物制劑包括細(xì)顆粒粉劑或霧劑，其可通過各種類型的計(jì)量的、劑量加壓的氣霧劑、噴霧器或吸入器產(chǎn)生。
適于經(jīng)陰道給藥的藥物制劑可以陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑存在。
適于腸胃外給藥的藥物制劑包括含水和無水的無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與指定的受體的血液等滲的溶質(zhì)；以及含水和無水的無菌混懸液，其可包括懸浮劑和增稠劑。該制劑可存在于單位劑量或多劑量容器，例如密封的安瓿和藥水瓶中，并可將其貯存于冷凍干燥的(低壓凍干的)狀態(tài)中，在使用前，只需要立即添加無菌液體載體例如用于注射的水?？捎蔁o菌粉劑、顆粒劑和片劑制備即時(shí)用的注射溶液和混懸液。
應(yīng)當(dāng)理解，考慮到正在討論的制劑的類型，除了上文特別提及的成分外，該制劑可包括本領(lǐng)域常規(guī)的其它試劑，例如那些適于經(jīng)口給藥的制劑可包括調(diào)味劑。
本發(fā)明化合物的治療有效量可由大量因素來決定，包括例如動(dòng)物的年齡和體重、所需治療的精確條件和它的嚴(yán)重性、制劑的性能、和給藥途徑，并且其將最終由主治醫(yī)師或獸醫(yī)慎重決定。然而，用于治療或預(yù)防由hYAK3蛋白質(zhì)的失調(diào)或不適當(dāng)?shù)幕钚运鸬募t細(xì)胞系統(tǒng)和造血系統(tǒng)的疾病的式I或II化合物的有效量通常為每天0.1-100mg/kg受體(哺乳動(dòng)物)的體重，并且更通常為每天1-10mg/kg體重，所述疾病包括但不限于嗜中性白血球減少癥；血細(xì)胞減少癥；貧血癥，包括由腎機(jī)能不全或由于慢性病如自身免疫或癌癥引起的貧血癥；以及藥物造成的貧血癥；紅細(xì)胞增多癥；和骨髓抑制。因此，對(duì)于70kg的成體哺乳動(dòng)物，每天的實(shí)際量通常為70-700mg，并且該量可以每天單一劑量或更通常以每天許多(例如兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè))的亞劑量給藥，以使得總的日劑量相同?？纱_定有效量的其鹽或溶劑合物或有生理功能的衍生物作為有效量的式I或II化合物本身的比例?？梢酝葡胗糜谥委熎渌缟纤龅牟“Y的相似的劑量將是合適的。
制備方法通式I化合物可通過有機(jī)合成領(lǐng)域已知的方法出發(fā)，部分通過下面的合成圖解制備得到。在下述所有的圖解中，應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)必需時(shí)，根據(jù)化學(xué)一般原理對(duì)敏感或反應(yīng)性基團(tuán)使用保護(hù)基團(tuán)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)合成方法處理保護(hù)基團(tuán)(T.W.Green和P.G M.Wuts(1991)Protecting groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons)。這些基團(tuán)可在化合物合成的適宜階段，使用本領(lǐng)域一般技術(shù)人員顯而易見的方法除去。該方法以及反應(yīng)條件的選擇和它們的進(jìn)行順序?qū)⑴c式I化合物的制備相一致。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解是否立體中心存在于式I化合物中。因此，本發(fā)明包括兩種可能的立體異構(gòu)體，并且不僅包括外消旋化合物，而且還包括個(gè)別的對(duì)映異構(gòu)體。當(dāng)所需的化合物為單一對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，它可通過立體有擇合成或通過將最終產(chǎn)物或任何合適的中間體進(jìn)行拆分而獲得。最終產(chǎn)物、中間體或起始物的拆分可通過本領(lǐng)域已知的合適方法來實(shí)現(xiàn)。參見例如，Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.Eliel，S.H.Wilen，and L.N.Mander(Wiley-Interscience，1994)。
更特別地，式I化合物可通過圖解A或B或其變形的方法制備得到。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員可以很容易地采用A或B的方法，反應(yīng)物的化學(xué)計(jì)量、溫度、溶劑等以最優(yōu)化所需產(chǎn)物的產(chǎn)量。
圖解A 簡(jiǎn)述圖解A，將式II的苯胺衍生物(1當(dāng)量)和NH4SCN(約1.3當(dāng)量)的酸(通常為4N-HCl)混合物于約110℃下加熱回流6小時(shí)。冷卻后，將混合物用H2O處理，該方法通常形成固體，隨后通過真空干燥，制備得到式III化合物。
將式III化合物、ClCH2CO2H(1當(dāng)量)和AcONa(1當(dāng)量)的AcOH混合物于約110℃加熱回流約4小時(shí)。將混合物倒入到水中，從而典型地形成固體，將其通過過濾分離。將該固體用溶劑如MeOH洗，制備得到式IV化合物。
將式IV化合物、式V的醛(1當(dāng)量)、AcONa(3當(dāng)量)的AcOH混合物在約110℃下加熱回流約10-48小時(shí)。冷卻后，加入小部分的水直至形成固體。過濾該固體，并用溶劑如MeOH洗，隨后通過真空干燥，制備得到式I的目標(biāo)產(chǎn)物。
圖解B
簡(jiǎn)述圖解B，將式V的醛(1當(dāng)量)、繞丹寧(1當(dāng)量)、乙酸鈉(約3當(dāng)量)和乙酸的混合物于約110℃加熱約48小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，制備得到式VII的產(chǎn)物。
然后，向室溫的VII(1當(dāng)量)的合適溶劑如乙醇的懸浮液中加入Hunig’s堿(約2當(dāng)量)，隨后加入碘甲烷(約5當(dāng)量)。于室溫下攪拌該生成的懸浮液3.5小時(shí)，生成VIII化合物。
向VIII(1當(dāng)量)和MS4A粉末的混合物中加入式IX的胺(1～2當(dāng)量)和乙醇(脫水的)。通過微波(Smith Synthesizer-Personal Chemistry)將混合物于約110℃加熱約1200秒。通常，在純化后獲得約20～90％產(chǎn)率的所需的式I產(chǎn)物。
在圖解A和B中，R和Q的含義如式I所定義。
所有的起始材料都是已知的、市售的、或可通過常規(guī)方法很容易地制備得到的。例如其中基團(tuán)Q為下式的式V的醛， 或 可通過下列的標(biāo)準(zhǔn)的反應(yīng)步驟很容易的制備得到。

參見Eur.J.Org.Chem.，1999，2609～2621。
參見J.Med.Chem.，2000，43，3878～3894。
參見J.Am.Chem.Soc.，1999，121-6722～4723。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明另外的化合物也可通過下面方法制備得到根據(jù)圖解A或B(或其變形)的方法，首先制備得到式I化合物，并通過常規(guī)的有機(jī)反應(yīng)技術(shù)將式I化合物中的Q和R基團(tuán)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為不同的Q和R基團(tuán)。對(duì)于這種變換，參見圖解C、D和E。
具體的實(shí)施方案-實(shí)施例如文中所用的符號(hào)以及這些方法、圖解和實(shí)施例中所用的常規(guī)都是與同期的科學(xué)文獻(xiàn)例如the Journal of the American Chemical Society或the Journalof Biological Chemistry中所用的相一致。標(biāo)準(zhǔn)的單字母或三字母縮寫通常用于命名氨基酸殘基，除非另外指出，假定其為L(zhǎng)-構(gòu)型。除非另外指出，所有的起始物可由商業(yè)的供應(yīng)廠商獲得并不需進(jìn)一步純化即可使用。特別地，下面的縮寫可用于實(shí)施例和說明書全文中g(shù)(克)； mg(毫克)；L(升)； mL(毫升)；μL(微升)； psi(磅/平方英寸)；M((體積)摩爾的)； mM((體積)毫摩爾的)；i.v.(靜脈內(nèi))； Hz(赫茲)；MHz(兆赫茲)； mol(摩爾)；mmol(毫摩爾)； rt(室溫)；min(分鐘)； h(小時(shí))；
mp(熔點(diǎn))；TLC(薄層色譜法)；Tr(保留時(shí)間)；RP(反相)；MeOH(甲醇)； i-PrOH(異丙醇)；TEA(三乙胺)； TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟醋酐)； THF(四氫呋喃)；DMSO(二甲基亞砜)；AcOEt(乙酸乙酯)；DME(1，2-二甲氧基乙烷)； DCM(二氯甲烷)；DCE(二氯乙烷)； DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；DMPU(N，N′-二甲基亞丙基脲)； CDI(1，1-羰基二咪唑)；IBCF(異丁基氯甲酸酯)；HOAc(乙酸)；HOSu(N-羥基琥珀酰亞胺)； HOBT(1-羥基苯并三唑)；mCPBA(間-氯過苯甲酸)；EDC(乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)；BOC(叔丁氧基羰基)； FMOC(9-芴基甲氧基羰基)；DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺)； CBZ(苯甲氧基羰基)；Ac(乙?；?； atm(大氣壓)；TMSE(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)；TMS(三甲基甲硅烷基)；TIPS(三異丙基甲硅烷基)； TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)； BSA(牛血清白蛋白)ATP(三磷腺苷)； HRP(辣根過氧化物酶)；DMEM(Dulbecco改性的Eagle介質(zhì))；HPLC(高壓液相色譜法)；BOP(雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯)；TBAF(四-正丁基氟化銨)；HBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽).
HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)；DPPA(二苯基磷酰基疊氮化物)；fHNO3(發(fā)煙HNO3)；和EDTA(乙二胺四乙酸)。
所有文獻(xiàn)中的醚指的是乙醚；鹽水指的是飽和的NaCl水溶液。除非另外指出，所有的溫度以℃(攝氏度數(shù))表示。除非另外指出，所有的反應(yīng)都是在惰性大氣下于室溫條件下進(jìn)行的。
在Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400儀器、BruckerAVANCE-400或General Electric QE-300上記錄1H NMR譜?；瘜W(xué)位移以百萬分之一(ppm，δ單位)表示。偶合常數(shù)是以赫茲(Hz)為單位。分裂模式描述了表觀的多重性，并以如下表示s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)。
在JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102或SCIEX-APIiii光譜儀上記錄低分辨率質(zhì)譜(MS)；在micromass 2MD and Waters 2690上記錄LC-MS；使用JOEL SX-102A光譜儀獲得高分辨率MS。所有的質(zhì)譜是在電噴射離子化(ESI)、化學(xué)電離(CI)、電子沖擊(EI)條件下或通過快原子轟擊(FAB)方法獲得。該紅外(IR)光譜是在Nicolet 510 FT-IR光譜儀上使用1-mm NaCl單元獲得的。大多數(shù)反應(yīng)是通過0.25mm E.Merck硅膠板(60F-254)的薄層色譜法監(jiān)測(cè)，用UV光、5％乙醇化磷鉬酸或?qū)钕闳┤芤猴@影。在硅膠(230-400篩孔，Merck)上進(jìn)行快速柱色譜法。
為了便于說明，將實(shí)施例中化學(xué)式的雙鍵附近的位向化學(xué)(regiochemistry)以易于表示的固定形式畫出；然而，本領(lǐng)域一般技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解若化合物以外向式存在時(shí)，則通常假定它是在C＝N(亞胺)雙鍵周圍熱力學(xué)更穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。另外，化合物還可以內(nèi)向式存在。如前所述，本發(fā)明包括內(nèi)向式和外向式以及外向式亞胺鍵周圍的兩種區(qū)域異構(gòu)體。另外，其含義是指C＝C雙鍵周圍包含E和Z兩種異構(gòu)體。
實(shí)施例12-(2-氯-5-氟-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮
將2-氯-5-氟苯胺IIa(2.0g，13.7mmol)和1.7g NH4SCN的4N-HCl(20mL)的混合物于110℃加熱回流6小時(shí)。冷卻后，將其用H2O處理形成固體，隨后通過真空干燥，得到硫脲IIIa(870mg，4.3mmol)。將IIIa(870mg，4.3mmol)、ClCH2CO2H(400mg)和AcONa(350mg)的AcOH(5mL)混合物于110℃加熱回流4小時(shí)。將混合物倒入到水中，并過濾分離形成的固體。將其用MeOH洗，得到亞氨基噻唑烷酮IVa(456mg，1.9mmol)。將IVa(98mg，0.4mmol)、醛Va(60mg，0.4mmol)、AcONa(100mg)的AcOH(2mL)混合物于120度加熱回流48小時(shí)。冷卻后，加入小部分的水直到形成固體。將其過濾并用MeOH洗，隨后真空干燥，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物Ia(61mg，0.16mmol)。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.21(t，2H)，4.58(t，2H)，6.87(d，1H)，7.06(sbr，2H)，7.30(d，1H)，7.39(s，1H)，7.58(sbr，2H)，12.60(sbr，1H)LC/MSm/z 375(M+1)，377(M+3)類似于實(shí)施例1所描述的方法，通過圖解A中所述的過程制備得到實(shí)施例2-61、73-94和96的化合物。
實(shí)施例22-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(2-氧代-2H-色烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ6.52(d，1H)，7.15(d，1H)，7.21(t，1H)，7.38(t，1H)，7.49(d，1H)，7.54(d，1H)，7.72(s，1H)，7.71-7.74(m，1H)，7.85(s，1H)，8.13(d，1H)，12.73(s br，1H)LC/MSm/z 383(M+1)，385(M+3)實(shí)施例32-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(2-氧代-2H-色烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ3.19(t，2H)，4.58(t，2H)，6.87(d，1H)，71-6(d，1H)，7.20(t，1H)，7.28(d，1H)，7.37(m，2H)，7.54(d，1H)，7.61(s，1H)，12.54(brs，1H)LC/MSm/z 357(M+1)，359(M+3)實(shí)施例42-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(2-氧代-2H-色烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ2.06(s，6H)，2.25(s，3H)，4.24(dd，4H)，6.94(m，4H)，6.96(s，1H)，7.52(s，1H)，12.5(brs，1H)LC/MSm/z 381(M+1)實(shí)施例5
5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2，4，6-三甲基-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s，6H)，2.24(s，3H)，3.19(t，2H)，4.56(t，2H)，6.84(d，1H)，6.91(m，2H)，7.22(d，1H)，7.31(s，1H)，7.51(s，1H)，12.5(brs，1H)LC/MSm/z 365(M+1)實(shí)施例62-環(huán)己基亞胺基-5-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯(dioxin)-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(sbr，1H)，1.31(mbr，2H)，1.59(dbr，1H)，1.72(sbr，2H)，1.93(sbr，2H)，3.89(brs，1H)，6.99(d，1H)，7.05(m，2H)，7.48(s，1H)，9.50(dbr，1H)LC/MSm/z 345(M+1)實(shí)施例72-環(huán)己基亞胺基-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(mbr，1H)，1.29(mbr，2H)，1.57(dbr，1H)，1.72(sbr，2H)，1.91(mbr，2H)，3.24(t，2H)，3.89(sbr，1H)，4.60(t，2H)，6.91(d，1H)，7.33(d，1H)，7.43(s，1H)，7.53(s，1H)，9.45(d.1H)LC/MSm/z 329(M+1)實(shí)施例85-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(dioxol)-5-基亞甲基-2-(2-氯-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ6.08(d，2H)，7.03(m，2H)，7.07(s，1H)，7.13(d，1H)，7.19(t，1H)，7.36(t，1H)，7.53(d，1H)，7.58(s，1H)，12.54(sbr，1H)LC/MSm/z 359(M+1)，361(M+3)實(shí)施例95-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-鄰甲苯基亞胺基-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ2.14(s，3H)，3.19(t，2H)，4.57(t，2H)，6.86(d，1H)，6.93(d，1H)，7.10(t，1H)，7.22(t，1H)，7.27(m，2H)，7.35(s，1H)，7.57(s，1H)，12.24(sbr，1H)LC/MSm/z 337(M+1)實(shí)施例105-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-2-鄰甲苯基亞胺基-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ2.14(s，3H)，4.23(d，2H)，4.26(d，2H)，6.96(m，2H)，7.00(s，1H)，7.11(t，1H)，7.22(t，1H)，7.29(d，1H)，7.53(s，1H)，12.29(sbr，1H)LC/MSm/z 353(M+1)實(shí)施例115-[2-(2-氯-苯基亞胺基)-4-氧代-噻唑烷-5-亞基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.14(d，1H)，7.18(s，1H)，7.20(t，1H)，7.28(d，1H)，7.38(m，2H)，7.54(d，1H)，7.69(s，1H)，12.10(sbr，1H)LC/MSm/z 372(M+1)，374(M+3)實(shí)施例122-(2-溴-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ3.19(t，2H)，4.57(t，2H)，6.87(d，1H)，7.11(m，2H)，7.28(d，1H)，7.36(s，1H)，7.40(t，1H)，7.60(s.1H)，7.69(d，1H)，12.51(sbr，1H)LC/MSm/z 401(M)，403(M+2)
實(shí)施例132-(2-三氟甲基-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ3.19(t，2H)，4.58(t，2H)，6.87(d，1H)，7.22(d，1H)，7.29(d，1H)，7.36(m，2H)，7.62(s，1H)，7.69(t，1H)，7.75(d，1H)，12.58(sbr，1H)LC/MSm/z 391(M+1)實(shí)施例142-(2，6-二氯-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(t，2H)，4.58(t，2H)，6.87(d，1H)，7.20(t，1H)，7.28(d，1H)，7.36(s，1H)，7.55(d，1H)，7.64(s，1H)，12.77(sbr，1H)LC/MSm/z 391(M+1)，393(M+3)實(shí)施例155-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2-甲硫基-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(s，3H)，3.19(t，2H)，4.57(t，2H)，6.85(d，1H)，6.93(d，1H)，7.17(m，2H)，7.25(m，2H)，7.35(s，1H)，7.52(s，1H)，12.32(sbr，1H)LC/MSm/z 369(M+1)實(shí)施例165-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2-氟-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(t，2H)，4.58(t，2H)，6.88(d，1H)，7.15(m，1H)，7.21(m，2H)，7.29(m，2H)，7.38(s，1H)，7.61(s，1H)LC/MSm/z 341(M+1)實(shí)施例172-(2-甲硫基-苯基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H)，6.99(d，1H)，7.17-7.30(m，3H)，7.56(dd，1H)，7.83(m，2H)，8.08(d，1H)，8.13(s，1H)，8.46(d，1H)，8.92(m，1H)，12.65(sbr，1H)LC/MSm/z 378(M+1)實(shí)施例182-(2-溴-苯基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.15(t，2H)，7.43(t，1H)，7.56(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.83(s，1H)，7.86(s，1H)，8.08(d，1H)，81-6(s，1H)，8.44(d，1H)，8.93(m，1H)，12.77(brs，1H)LC/MSm/z 410(M)，412(M+2)實(shí)施例192-(2，3-二甲基-苯基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，2.27(s，3H)，6.81(d，1H)，7.03(d，1H)，7.12(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.83(dd，1H)，8.06(d，1H)，8.11(s，1H)，8.42(d，1H)，8.92(m，1H)LC/MSm/z 360(M+1)實(shí)施例202-(萘-1-基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.17(d，1H)，7.54(m，4H)，7.80(m，2H)，7.82(s，1H)，7.97(t，2H)，8.03(d，1H)，8.09(s，1H)，8.38(d，1H)，8.90(m，1H)LC/MSm/z 382(M+1)實(shí)施例215-(喹啉-6-基亞甲基)-2-(2-三氟甲基-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.23(d，1H)，7.36(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.69(t，1H)，7.75(d，1H)，7.81(s，1H)，7.85(d，1H)，8.06(d，1H)，8.12(s，1H)，8.44(d，1H)，8.92(d，1H)，12.80(sbr，1H)LC/MSm/z 400(M+1)實(shí)施例222-(2-氯-5-三氟甲基-苯基亞胺基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.50-7.60(mbr，2H)，7.56(dd，1H)，7.70-7.95(mbr，3H)，8.07(d，1H)，81-6(s，1H)，8.44(d，1H)，8.92(m，1H)，12.89(sbr，1H)LC/MSm/z 434(M+1)，436(M+3)實(shí)施例232-(2，6-二氯-苯基亞胺基)-5-8喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.23(t，1H)，7.55(m，3H)，7.84(d，1H)，7.87(s，1H)，8.08(d，1H)，81-6(s，1H)，8.46(d，1H)，8.93(m，1H)，13.01(sbr，1H)LC/MSm/z 400(M+1)，402(M+3)
實(shí)施例242-(2-溴-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ4.25(m，4H)，6.97(m，3H)，7.13(t，2H)，7.42(t，1H)，7.57(s，1H)，7.70(d，1H)，12.60(sbr，1H)LC/MSm/z 417(M)，419(M+2)實(shí)施例255-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-2-(2-溴-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ6.09(s，2H)，7.03(m，3H)，7.13(m，2H)，7.41(t，1H)，7.60(s，1H)，7.69(d，1H)，12.60(sbr，1H)403實(shí)施例262-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(喹噁啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.19(d，1H)，7.23(t，1H)，7.39(t，1H)，7.56(d，1H)，7.92(s，1H)，7.98(dd，1H)，8.17(m，2H)，8.97(s，2H)，12.84(sbr，1H)LC/MSm/z 367(M+1)，369(M+3)實(shí)施例272-(2，6-二氯-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ4.25(m，4H)，6.97(s，2H)，7.02(s，1H)，7.22(t，1H)，7.55(d，2H)，7.60(s，1H)，12.84(sbr，1H)LC/MSm/z 407(M+1)，409(M+3)實(shí)施例285-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-2-(2-硝基-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ4.26(m，4H)，6.96(d，1H)，7.03(m，2H)，7.31(d，1H)，7.38(t，1H)，7.58(s，1H)，7.728t，1H)，8.01(d，1H)，12.66(sbr，1H)LC/MSm/z 384(M+1)實(shí)施例295-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2-硝基-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(t，2H)，4.58(t，2H)，6.88(d，1H)，7.30(d，2H)，7.39(m，2H)，7.64(s，1H)，7.73(t，1H)，8.03(d，1H)，12.63(sbr，1H)LC/MSm/z 368(M+1)實(shí)施例302-(2-氯-4-氟-5-甲基-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，3.20(t，2H)，4.58(t，2H)，6.87(d，1H)，7.05(d，1H)，7.28(d，1H)，7.38(s，1H)，7.44(d，1H)，7.58(s，1H)，12.43(sbr，1H)LC/MSm/z 389(M+1)，391(M+3)實(shí)施例313-氯-4-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亞基氨基]-苯甲酸甲酯 1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(t，2H)，3.87(s，3H)，4.57(t，2H)，6.85(d，1H)，7.29(d，1H)，7.38(mbr，2H)，7.52(s，1H)，7.88(d，1H)，7.99(s，1H)，12.4(sbr，1H)LC/MSm/z 415(M+1)，417(M+3)實(shí)施例322-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ4.25(dd，4H)，6.94-7.01(m，3H)，71-6(d，1H)，7.20(t，1H)，7.37(t，1H)，7.54(d，1H)，7.57(s，1H)，12.6(s br，1H)LC/MSm/z 373(M+1)，375(M+3)實(shí)施例332-(2-氯-4-三氟甲基-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(t，2H)，4.58(t，2H)，6.87(d，1H)，7.30(d，1H)，7.37(m，br)，7.40(s，1H)，7.62(s，1H)，7.73(d，1H)，7.95(s，1H)，12.68(sbr，1H)LC/MSm/z 425(M+1)，427(M+3)實(shí)施例342-(4-溴-2-氯-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(t，2H)，4.57(t，2H)，6.85(d，1H)，7.07(sbr，1H)，7.28(d，1H)，7.37(s，1H)，7.51(mbr，2H)，7.76(mbr，1H)，12.07(sbr，1H)LC/MSm/z 436(M+1)實(shí)施例355-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2-甲基亞磺?；?苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ2.68(s，3H)，3.20(t，2H)，4.58(t，2H)，6.87(d，1H)，7.18(d，1H)，7.31(d，1H)，7.39(s，1H)，7.46(t，1H)，7.57(t，1H)，7.63(s，1H)，7.80(d，1H)LC/MSm/z 385(M+1)實(shí)施例363-氯-4-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亞基氨基]-苯甲酸 1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(t，2H)，4.55(t，2H)，6.82(d，1H)，7.25(d，1H)，7.28(mbr，2H)，7.36(s，1H)，7.73(d，1H)，7.86(s，1H)LC/MSm/z 401(M+1)，403(M+3)實(shí)施例375-[2-(2-氯-苯基亞胺基)-4-氧代-噻唑烷-5-亞基甲基]-1H-吡啶-2-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ6.40(m，1H)，7.07(d，1H)，7.13(t，1H)，7.32(t，1H)，7.38(s，1H)，7.50(t，2H)，7.77(s，1H)，12.07(sbr，1H)LC/MSm/z 332(M+1)，334(M+3)實(shí)施例382-(2-甲硫基-苯基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H)，7.17-7.28(m，3H)，7.55(dd，1H)，7.80(s，1H)，7.84(d，1H)，8.07(d，1H)，8.12(s，1H)，8.42(d，1H)，8.92(m，1H)，12.56(sbr，1H)LC/MSm/z 378(M+1)實(shí)施例392-(2-氯-4-氟-5-甲基-苯基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，7.10(d，1H)，7.48(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.83(s，1H)，7.86(dd，1H)，8.08(d，1H)，81-6(s，1H)，8.46(d，1H)，8.93(m，1H)，12.69(sbr，1H)LC/MSm/z 398(M+1)，400(M+3)實(shí)施例402-(2-氯-5-氟-苯基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.10(sbr，2H)，7.56(dd，1H)，7.58(mbr，1H)，7.82(s，1H)，7.88(m，1H)，8.07(d，1H)，81-6(s，1H)，8.46(d，1H)，8.93(d，1H)，12.81(sbr，1H)LC/MSm/z 384(M+1)，386(M+3)實(shí)施例412-(2-氯-5-氟-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ4.26(m，4H)，6.95(d，1H)，7.02(d，1H)，7.05(mbr，3H)，7.55(mbr，2H)，12.65(sbr，1H)LC/MSm/z 391(M+1)，393(M+3)實(shí)施例422-(2-氯-4-三氟甲基-苯基亞胺基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.41(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.87(m，2H)，7.99(s，1H)，8.08(d，1H)，8.17(s，1H)，8.47(d，1H)，8.94(dd，1H)，12.90(sbr，1H)LC/MSm/z 435(M+1)，437(M+3)實(shí)施例435-(苯并噻唑-6-基亞甲基)-2-(2-氯-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.14(d，1H)，7.20(t，1H)，7.37(t，1H)，7.53(d，1H)，7.65(d，1H)，7.77(s，1H)，81-6(d，1H)，8.36(s，1H)，9.47(s，1H)，12.61(sbr，1H)LC/MSm/z 372(M+1)，374(M+3)實(shí)施例445-(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亞甲基)-2-(2-溴-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.15(m，2H)，7.43(t，1H)，7.71(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.89(s，1H)，8.16(d，1H)，8.22(s，1H)，12.83(sbr，1H)LC/MSm/z 417(M)，419(M+2)
實(shí)施例455-(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亞甲基)-2-(2-氯-5-氟-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.11(m，2H)，7.60(t，1H)，7.85(d，1H)，7.89(s，1H)，8.16(d，1H)，8.25(s，1H)，12.89(sbr，1H)LC/MSm/z 391(M+1)，393(M+3)實(shí)施例465-(苯并噻唑-6-基亞甲基)-2-(2，6-二氯-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.23(t，1H)，7.57(d，2H)，7.66(d，1H)，7.86(s，1H)，8.15(d，1H)，8.39(s，1H)，9.49(s，1H)，12.98(sbr，1H)LC/MSm/z 406(M+1)，408(M+3)實(shí)施例472-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(4-羥基-3-硝基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.14(d，1H)，7.22(m，2H)，7.38(t，1H)，7.54(d，1H)，7.62(d，1H)，7.67(s，1H)，8.08(s，1H)，11.75(sbr，1H)，12.69(sbr，1H)LC/MSm/z 376(M+1)，378(M+3)
實(shí)施例482-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(4-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，6.88(m，2H)，7.15(t，1H)，7.19(t，1H)，7.36(t，1H)，7.53(d，1H)，7.58(s，1H)，9.80(sbr，1H)，12.30(sbr，1H)LC/MSm/z 361(M+1)，363(M+3)實(shí)施例492-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(4-羥基-2-甲氧基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ3.81(s，3H)，6.47(m，2H)，7.10(m，2H)，7.19(t，1H)，7.35(t，1H)，7.53(d，1H)，7.83(s，1H)，10.30(sbr，1H)，12.21(sbr，1H)360實(shí)施例502-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(4-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ6.86(d，2H)，7.13(d，1H)，7.20(t，1H)，7.34(d，2H)，7.36(m，1H)，7.53(d，1H)，7.58(s，1H)，10.20(sbr，1H)，12.48(sbr，1H)LC/MSm/z 331(M+1)，333(M+3)實(shí)施例512-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(4-甲氧基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ3.78(s，3H)，7.05(d，2H)，71-6(m，1H)，7.21(t，1H)，7.37(t，1H)，7.46(d，2H)，7.54(d，1H)，7.63(s，1H)，12.54(sbr，1H)LC/MSm/z 345(M+1)，347(M+3)實(shí)施例525-(3-氯-4-羥基-苯亞甲基)-2-(2-氯-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.06(d，1H)，71-6(d，1H)，7.21(t，1H)，7.28(d，1H)，7.37(t，1H)，7.55(m，3H)，11.02(sbr，1H)，12.0(sbr，1H)LC/MSm/z 365(M+1)，367(M+3)實(shí)施例532-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.13(d，1H)，7.19(t，1H)，7.28(m，2H)，7.36(t，1H)，7.40(d，1H)，7.53(d，1H)，7.58(s，1H)，12.59(sbr，1H)362實(shí)施例542-(2，6-二氯-苯基亞胺基)-5-(3-氟-4-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.03(t，1H)，7.12(mbr，2H)，7.30(d，1H)，7.50(mbr，3H)，12.08(sbr，1H)LC/MSm/z 383(M+1)，385(M+3)實(shí)施例552-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(3-氟-4-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.05(t，1H)，71-6(d，1H)，7.21(t，1H)，7.37(m，2H)，7.54(d，1H)，7.58(s，1H)，10.67(sbr，1H)，12.11(sbr，1H)LC/MSm/z 349(M+1)，351(M+3)實(shí)施例562-(2-氯-5-氟-苯基亞胺基)-5-(3-氟-4-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.04-7.13(m，3H)，7.17(d，1H)，7.39(d，1H)，7.60(m，2H)，10.69(sbr，1H)，12.00(sbr，1H)LC/MSm/z 367(M+1)，369(M+3)實(shí)施例575-(3-氟-4-羥基-苯亞甲基)-2-鄰甲苯基亞胺基-噻唑烷-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ21-6(s，3H)，6.94(d，1H)，7.04(t，1H)，7.12(m，2H)，7.23(t，1H)，7.28(d，1H)，7.33(d，1H)，7.54(s，1H)，10.66(sbr，1H)，12.12(sbr，1H)LC/MSm/z 329(M+1)實(shí)施例582-(2-氯-苯基亞胺基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 7.17-7.25(m，2H)，7.39(m，1H)，7.57(m，2H)，7.84(m，1H)，7.86(s，1H)，8.08(d，1H，J＝8.8Hz)，81-6(s，1H)，8.45(d，1H，J＝7.8Hz)，8.93(m，1H)。LC/MSm/z 366(M+1)+，364(M-1)-。
實(shí)施例595-喹啉-6-基亞甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 2.15(s，6H)，2.27(s，3H)，6.95(s，2H)，7.56(m，1H)，7.81(m，2H)，8.07(d，1H，J＝8.8Hz)，8.11(s，1H)，8.42(d，1H，J＝8.4Hz)，8.92(m，1H)。LC/MSm/z 374(M+1)+，372(M-1)-。
實(shí)施例605-喹啉-6-基亞甲基-2-鄰甲苯基亞胺基-噻唑烷-4-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 2.17(s，3H)，6.98(m，1H)，71-6(m，1H)，7.22-7.31(m，2H)，7.56(m，1H)，7.81(s，1H)，7.83(m，1H)，8.07(d，1H，J＝8.8Hz)，8.12(s，1H)，8.42(d，1H，J＝7.6Hz)，8.92(m，1H)，12.47(m，1H).LC/MSm/z 346(M+1)+，344(M-1)-。
實(shí)施例612-(2-甲氧基-苯基亞胺基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮
E，Z-異構(gòu)體的混合物(比例＝3.0/1.0)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 3.78(s，2.25H)，3.90(s，0.75H)，6.97-7.28(m，3H)，7.56(m，0.75H)，7.62(m，0.25H)，7.81-7.86(m，2H)，7.94-8.24(m，3H)，8.42-8.51(m，1H)，8.92(m，0.75H)，8.96(m，0.25H)，12.44(m，1H)。LC/MSm/z 362(M+1)+，360(M-1)-。
實(shí)施例625-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-噻唑-4-酮 將式Va(10mmol)醛、繞丹寧VIa(10mmol)、乙酸鈉(30mmol)和10mL乙酸的混合物于110℃加熱48小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并過濾收集形成的沉淀。將沉淀物用乙酸(1mL)、甲醇(1mL)洗，并真空干燥，制備得到3.9g(14.81mmol)的化合物VIIa。
向室溫下的VIIa(14.81mmol)的100mL乙醇的懸浮液中加入Hunig′s堿(5.2mL，29.85mmol)，隨后加入碘甲烷(4.6mL，73.9mmol)。在室溫下將生成的懸浮液攪拌3.5小時(shí)后，過濾沉淀物，并用水洗，制備得到3.12g(11.25mmol)的第一批的化合物VIIIa。蒸發(fā)濾液后，向殘余物中加入甲醇(10mL)和水(10mL)，并將生成的混合物進(jìn)行聲裂法(sonication)處理1分鐘。過濾該方法生成的第二批化合物，0.8g(2.89mmol)。
向VIIIa(0.3mmol)和MS4A(分子篩4埃的粉末)(250mg)的混合物中加入二甲基氨基乙胺(0.45mmol)和乙醇(1mL，脫水的)。將混合物通過微波(SmithSynthesizer-Personal Chemistry)于110℃加熱1200秒。在SCX柱上純化后，制備得到65％產(chǎn)率的相應(yīng)的產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm2.18(s，6H)，2.44(t，2H，J＝6.6Hz)，3.24(t，2H，J＝8.6Hz)，3.58(t，2H，J＝6.6Hz)，4.60(t，2H，J＝8.6Hz)，6.90(d，1H，J＝8.3Hz)，7.30-7.48(m，3H)。LC/MSm/z 318(M+1)+，316(M-1)-。
類似于實(shí)施例62所描述的方法，根據(jù)過程B制備得到實(shí)施例63-72化合物。
實(shí)施例63苯甲酸N′-(4-氧代-5-喹啉-6-基亞甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基)-酰肼 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 7.49-7.63(m，4H)，7.84(s，1H)，7.91-7.97(m，3H)，8.12(d，1H，J＝8.8Hz)，8.23(d，1H，J＝2.0Hz)，8.48(d，1H，J＝7.8Hz)，8.95(m，1H)，11.17(s，1H)，12.63(br，1H)。LC/MSm/z 375(M+1)+，373(M-1)-。
實(shí)施例642-(2-二甲基氨基-乙基亞胺基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮
1H NMR(400MHz，CD3OD)ppm 2.80(s，6H)，3.24(t，2H，J＝6.0Hz)，3.94(t，2H，J＝6.0Hz)，7.57(m，1H)，7.88-7.91(m，2H)，8.04-8.08(m，2H)，8.37-8.45(m，2H)，8.86(dd，1H，J＝1.8，4.6Hz).LC/MSm/z 327(M+1)+，325(M-1)-。
實(shí)施例655-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(哌啶-1-基氨基)-噻唑-4-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1-60(br，2H)，1.63(m，4H)，2.27(m，4H)，3.26(t，2H，J＝8.6Hz)，4.61(t，2H，J＝8.6Hz)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.37(dd，1H，J＝1.8，8.4Hz)，7.47(s，1H)，7.51(s，1H)，11.68(br，1H)。LC/MSm/z 330(M+1)+，328(M-1)-。
實(shí)施例662-芐基氨基-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑-4-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 3.25(t，2H，J＝8.6Hz)，4.60(t，2H，J＝8.6Hz)，4.73(s，2H)，6.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.29-7.57(m，8H)，9.97(br，1H).LC/MSm/z 337(M+1)+，335(M-1)-。
實(shí)施例672-(4-叔丁基-噻唑-2-基氨基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑-4-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm1.35(s，9H)，3.24(t，2H，J＝8.6Hz)，4.64(t，2H，J＝8.6Hz)，6.93(d，1H，J＝8.3Hz)，7.02(s，1H)，7.46(dd，1H，J＝1.8，8.3Hz)，7.57(br，1H)，7.65(s，1H)，12.53(s，1H).LC/MSm/z 386(M+1)+，384(M-1)-。
實(shí)施例684-{[5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺
實(shí)施例695-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-噻唑-4-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.74(m，2H)，2.13(s，6H)，2.25(t，2H，J＝6.8Hz)，3.24(t，2H，J＝8.6Hz)，3.51(t，2H，J＝6.8Hz)，4.61(t，2H，J＝8.6Hz)，6.91(d，1H，J＝8.3Hz)，7.57-7.52(m，3H)。LC/MSm/z 332(M+1)+，330(M-1)-。
實(shí)施例705-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-噻唑-4-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 2.04(m，2H)，3.25(t，2H，J＝8.8Hz)，3.45(t，2H，J＝7.0Hz)，4.04(t，2H，J＝7.0Hz)，4.61(t，2H，J＝8.8Hz)，6.91(s，1H)，6.92(d，1H，J＝8.6Hz)，7.22(t，1H，J＝1.3Hz)，7.34(dd，1H，J＝1.5，8.3Hz)，7.43(s，1H)，7.55(s，1H)，7.66(m，1H)，9.57(br，1H)。LC/MSm/z 355(M+1)+，353(M-1)-。
實(shí)施例71苯基-氨基甲酸N′-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基]-酰肼 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 3.26(t，2H，J＝8.8Hz)，4.62(t，2H，J＝8.8Hz)，6.93-7.01(m，2H)，7.24-7.62(m，6H)，9.17(s，1H)。LC/MSm/z 381(M+1)+，379(M-1)-。
實(shí)施例72苯甲酸N′-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基]-酰肼 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 3.23(t，2H，J＝8.6Hz)，4.60(t，2H，J＝8.6Hz)，6.91(d，1H，J＝8.3Hz)，7.37(dd，1H，J＝1.5，8.3Hz)，7.47-7.61(m，5H)，7.90(d，2H，J＝7.3Hz)，11.08(s，1H)，12.49(br，1H).LC/MSm/z 355(M+1)+，353(M-1)-。
實(shí)施例735-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亞甲基-2-(2，3，4-三氟-苯基氨基)-噻唑-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.07(m，1H)，7.37(q，1H)，7.86(dd，1H)，7.90(s，1H)，8.17(d，1H)，8.25(d，1H)，12.84(s，2H)LC/MSm/z 393(M+1)。
實(shí)施例745-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基亞甲基-2-(2-硝基-苯基氨基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.33(d，1H)，7.40(t，1H)，7.73(m，2H)，7.81(s，1H)，8.04(d，1H)，8.12(d，1H)，8.18(s，1H)，12.97(sbr，1H)LC/MSm/z 368(M+1)。
實(shí)施例752-(2，6-二氯-苯基氨基)-5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯亞甲基)-噻唑-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.23(t，1H)，7.57(d，1H)，7.69(d，1H)，7.78(s，1H)，7.97(d，1H)，8.27(s，1H)，9.34(s，1H)，12.99(sbr，1H)LC/MSm/z 416(M+1)。
實(shí)施例762-(2，6-二氯-苯基氨基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基亞甲基)-噻唑-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.20-7.24(m，2H)，7.56(d，2H)，7.68(s，1H)，7.97(s，1H)，8.34(m，2H)，12.53(s，1H)，12.65(sbr，1H)LC/MSm/z 389(M+1)，391(M+3)實(shí)施例775-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亞甲基-2-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.24(t，1H)，7.57(d，2H)，7.81(d，1H)，7.95(s，1H)，8.16(d，1H)，8.25(s，1H)，13.10(sbr，1H)LC/MSm/z 407(M+1)，409(M+3)。
實(shí)施例785-[2-(2-甲氧基-6-甲基-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基]-1H-吡啶-2-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ2.09(s，1H)，3.72(s，3H)，6.40(d，1H)，6.86(d，1H)，6.92(d，1H)，7.08(t，1H)，7.42(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.78(s，1H)，12.04(sbr，1H)LC/MSm/z 342(M+1)實(shí)施例795-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亞甲基-2-(2-硝基-苯基氨基)-噻唑-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(d，1H)，7.40(mbr，1H)，7.73(t，1H)，7.86(d，1H)，7.90(sbr，1H)，8.03(d，1H)，8.16(d，1H)，8.24(d，1H)，11.98(sbr，1H)LC/MSm/z 384(M+1)。
實(shí)施例802-(2-溴-6-氟-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.18(q，1H)，7.39(t，1H)，7.55(t，1H)，7.58(s，1H)，7.85(d，1H)，7.86(s，1H)，8.07(d，1H)，81-6(s，1H)，8.46(d，1H)，8.93(d，1H)，12.98(sbr，1H)LC/MSm/z 428(M)，430(M+2)。
實(shí)施例812-(2-甲氧基-6-甲基-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，3.72(s，3H)，6.87(d，1H)，6.92(d，1H)，7.07(t，1H)，7.54(dd，1H)，7.69(s，1H)，7.81(d，1H)，8.04(d，1H)，8.06(s，1H)，8.40(d，1H)，8.90(d，1H)，12.02(sbr，1H)LC/MSm/z 376(M+1)。
實(shí)施例825-喹啉-6-基亞甲基-2-(2，3，4-三氟-苯基氨基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.06(m，1H)，7.37(q，1H)，7.58(q，1H)，7.84(s，1H)，7.88(d，1H)，8.08(d，1H)，8.15(s，1H)，8.46(d，1H)，8.93(m，1H)，11.99(sbr，1H)LC/MSm/z 386(M+I)。
實(shí)施例832-(2，6-二氯-苯基氨基)-5-(2-氧代-2H-色烯-6-基亞甲基)-噻唑-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ6.52(d，1H)，7.23(t，1H)，7.49(d，1H)，7.56(d，2H)，7.73(d，1H)，7.77(s，1H)，7.85(s，1H)，8.15(d，1H)，12.99(sbr，1H)LC/MSm/z 417(M+1)，419(M+3)。
實(shí)施例842-(2-溴-苯基氨基)-5-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基亞甲基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.17(t，2H)，7.32(dd，1H)，7.46(t，1H)，7.63(d，1H)，7.72(d，1H)，7.86(t，1H)，7.91(m，2H)，7.99(d，1H)，8.54(d，1H)，12.65(sbr，1H)LC/MSm/z 442(M)，444(M+2)。
實(shí)施例852-(2-溴-苯基氨基)-5-(1-氧代-吡啶-4-基亞甲基)-噻唑-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.14(t，2H)，7.42(t，1H)，7.49(d，2H)，7.63(s，1H)，7.70(d，1H)，8.22(d，2H)，12.82(sbr，1H)LC/MSm/z 376(M)，378(M+2)。
實(shí)施例862-(2-溴-苯基氨基)-5-(3-對(duì)甲苯基-苯并[c]異噁唑-5-基亞甲基)-噻唑-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ2.44(t，3H)，7.15(m，2H)，7.42(m，3H)，7.51(d，1H)，7.72(t，2H)，7.81(s，1H)，8.02(d，2H)，8.45(s，1H)，12.73(sbr，1H)LC/MSm/z 490(M)，492(M+2)。
實(shí)施例872-(2-溴-苯基氨基)-5-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1-6]二氧雜環(huán)庚烯(dioxepin)-7-基亞甲基)-噻唑-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ2.10(m，2H)，4.16(quint，4H)，7.03(m，1H)，7.08-7.15(m，4H)，7.42(t，1H)，7.57(s，1H)，7.70(d，1H)，12.59(sbr，1H)LC/MSm/z 431(M)，433(M+2)。
實(shí)施例885-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基亞甲基-2-(2-溴-苯基氨基)-噻唑-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.13(m，2H)，7.41(t，1H)，7.71(t，2H)，7.76(s，1H)，8.11(d，1H)，8.13(s，1H)，12.92(sbr，1H)LC/MSm/z 401(M)，403(M+2)。
實(shí)施例892-(2，6-二氯-苯基氨基)-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基亞甲基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，6.91(d，1H)，7.20(t，1H)，7.54(d，2H)，7.66(s，1H)，7.73(d，1H)，8.42(s，1H)，12.89(sbr，1H)LC/MSm/z 380(M+1)，382(M+3)。
實(shí)施例902-(2-氯-苯基氨基)-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基亞甲基)-噻唑-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，6.92(d，1H)，71-6(d，1H)，7.21(t，1H)，737(t，1H)，7.54(d，1H)，7.67(s，1H)，7.75(dd，1H)，8.43(dd，1H)，12.66(sbr，1H)LC/MSm/z 346(M+1)，348(M+3)。
實(shí)施例912-(2-氯-5-三氟甲基-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.56(m，3H)，7.87(mbr，3H)，8.06(d，1H)，81-6(s，1H)，8.44(d，1H)，8.92(m，1H)，12.89(sbr，1H)LC/MS m/z 434(M+1)，436(M+3)。
實(shí)施例922-(2-溴-苯基氨基)-5-(4-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，6.87(m，2H)，7.10(m，2H)，7.13(s，1H)，7.38(m，1H)，7.53(s，1H)，7.67(d，1H)，9.77(sbr，1H)LC/MS m/z 405(M)，407(M+2)。
實(shí)施例935-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ3.19(t，2H)，3.76(s，3H)，4.57(t，2H)，6.87(t，1H)，6.98(mbr，2H)，7.09(d，1H)，7.19(m，1H)，7.26(d，1H)，7.35(s，1H)，7.56(s，1H)，11.0(sbr，1H)LC/MS m/z 353(M+1)。
實(shí)施例942-(2-硝基-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮 1H NMR(DMSO-d6)δ7.24(sbr，1H)，7.40(sbr，1H)，7.55(dd，1H)，7.63(mbr，2H)，7.89(m，2H)，8.06(d，1H)，8.11(d，1H)，8.43(d，1H)，8.91(dd，1H)LC/MS m/z 377(M+1)。
實(shí)施例952-(2-溴-苯基氨基)-5-(3，4-二氨基-苯亞甲基)-噻唑-4-酮圖解C 將實(shí)施例44化合物的產(chǎn)物(380mg)和Na2S-9H2O(600mg)的乙醇混合物通過微波反應(yīng)器于120℃照射5小時(shí)。將混合物倒入到NH4Cl水溶液中，并過濾生成的橙色沉淀。用H2O洗，并隨后干燥，制備得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.68(sbr，2H)，5.30(s，2H)，6.44-6.55(m，3H)，7.04(m，2H)，7.29(s，1H)，7.33(t，1H)，7.61(d，1H)LC/MSm/z 389(M)，391(M+2)。
實(shí)施例965-[2-(2-氯-苯基亞胺基)-4-氧代-噻唑烷-5-亞基甲基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 3.45(s，3H)，6.48(d，1H，J＝9.6Hz)，7.13(d，1H，J＝7.8Hz)，7.19(m，1H)，7.36(m，1H)，7.43(s，1H)，7.47(dd，1H，J＝2.6，9.6Hz)，7.53(d，1H，J＝8.1Hz)，8.23(d，1H，J＝2.8Hz)，12.15(br，1H)。LC/MSm/z 346(M+1)+，344(M-1)-。
實(shí)施例97-99化合物的合成圖解D 實(shí)施例972-(2-氯-5-硝基-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮 將2-氯-5-硝基苯胺1(5.2g，30mmol)和異硫氰酸苯甲酰酯(benzoylisothiacyanate)2(5.4g，33mmol)的40ml丙酮混合物回流6小時(shí)，并然后冷卻，并使其于室溫下靜置。過濾收集分離的結(jié)晶固體，并用丙酮洗，并真空干燥，制備得到苯甲?；螂?(9.4g，28mmol)。將9.0g(26.8mmol)的苯甲?；螂?用600ml的0.1M甲醇鈉溶液處理。將生成的橙黃色溶液于室溫下靜置過夜，然后用氯化氫甲醇溶液中和至pH為7。將生成的溶液用100ml水處理，并將混合物通過真空蒸餾濃縮至200ml。過濾收集分離的黃色結(jié)晶固體。由水-丙酮(2∶1)重結(jié)晶后，制備得到2.77g(11.9mmol)的硫脲4。將4(2.3g，10mmol)和ClCH2CO2H(1.1g)的AcOH(20mL)混合物于100℃加熱過夜。將混合物倒入到水中，并過濾分離形成的固體。將其用水洗，制備得到噻唑烷酮5(1.65g，6.1mmol)。將5(272mg，1.0mmol)、醛6(157mg，1.0mmol)和AcONa(246mg，3.0mmol)的AcOH(10mL)混合物于130℃加熱回流10天。過濾收集生成的固體，并用AcOH和水洗，隨后真空干燥，制備得到標(biāo)題產(chǎn)物(328mg，0.80mmol)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，8.94(m，1H)，8.45(d，1H)，8.16(s，1H)，8.09-8.04(m，3H)，7.90(s，1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.57(dd，1H)LC/MSm/z 411(M+1)實(shí)施例982-(5-氨基-2-氯-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮 將2-(2-氯-5-硝基-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮(100mg，0.42mmol)和硫化鈉九水合物(350mg，1-66mmol)的4ml EtOH混合物通過微波(Smith Synthesizer-Personal Chemistry)于130℃加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并真空蒸餾濃縮，然后加入水，并用氯化銨水溶液中和。過濾收集生成的固體，并用水洗，隨后真空干燥，制備得到標(biāo)題產(chǎn)物(33mg，0.086mmol)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.63(s，1H)8.94(m，1H)8.47(d，1H)4.16(s，1H)8.10(d，1H)7.87(dd，1H)7.84(s，1H)7.56(dd，1H)7.12(d，1H)6.40(d，1H)6.38(s，1H)5.37(s，2H)。LC/MSm/z 381(M+1)實(shí)施例99N-[4-氯-3-(4-氧代-5-喹啉-6-基亞甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙脒鹽酸鹽 向攪拌的、冷卻(0度)的2-(5-氨基-2-氯-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮(39.7mg，0.1mmol)的DMF(1ml)溶液中加入thioacetimidate鹽酸鹽9(28mg，0.11mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。通過吹氮?dú)獬MF，并用甲醇溶解生成的油狀物。過濾收集不溶固體，并用甲醇洗，隨后真空干燥，制備得到標(biāo)題化合物(14mg，0.031mmol)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.87(s，1H)11.29(s，1H)9.55(s，1H)8.95(m，1H)8.67(s，1H)8.44(d，1H)8.18(s，1H)8.09(s，1H)7.89(s，1H)7.87(dd，1H)7.74(d，1H)7.60(dd，1H)7.22-7.15(m，2H)2.31(s，3H)。LC/MSm/z 422(M+1)注解Thioacetimidate鹽酸鹽9是根據(jù)Tetrahedron Letters，Vol.38，No2，pp.179-182，1997中的步驟制備得到的。

實(shí)施例100-109的化合物是根據(jù)類似于圖解B和實(shí)施例62中所述的步驟制備得到的。
實(shí)施例1004-{[4-氧代-5-(6-喹啉基亞甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 7.11(d，1H)，7.48(d，1H)，7.55(m，1H)，7.82-8.04(m，4H)，8.10(d，1H)，8.15(s，1H)，8.45(d，1H)，8.83(d，1H)，11.86(s，1H)。LC/MSm/z 375(M+1)+。
實(shí)施例1013-{[4-氧代-5-(6-喹啉基亞甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯磺酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 7.40-8.70(m，5H)，7.82(s，1H)，7.98(d，1H)，8.07(d，1H)，8.17(s，1H)，8.45(d，1H)，8.95(d，1H)。LC/MSm/z 411(M+1)+。
實(shí)施例1024-{[4-氧代-5-(6-喹啉基亞甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]氨基}-N-2-吡啶基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 5.95(s，1H)，6.54(d，2H)，6.89(m，1H)，7.05(d，1H)，7.20(m，1H)，7.50(d，2H)，7.63(m，1H)，7.7-8.2(m，4H)，8.45(m，1H)m，8.95(m，1H)。LC/MSm/z 488(M+1)+。
實(shí)施例1032-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}氨基)-5-(6-喹啉基亞甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 2.38(s，3H)，2.65(m，4H)，2.86(m，4H)，3.68(s，2H)，7.06(d，1H)，7.38(d，2H)，7.60(m，1H)，7.76(d，1H)，7.80(s，1H)，7.91(s，1H)，8.00(d，2H)8.25(m，1H)，8.45(m，1H)，8.95(m，1H)。LC/MSm/z 444(M+1)+。
實(shí)施例1042-({4-[(甲磺?；?甲基]苯基}氨基)-5-(6-喹啉基亞甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 2.92(s，3H)，4.52(s，2H)，6.53(d，1H)，7.01(d，1H)，7.10(m，1H)，7.48(d，2H)，7.62(m，1H)，7.83(d，2H)，7.95(s，1H)，8.47(d，1H)，8.95(m，1H)，11.80(s，1H)。LC/MSm/z 424(M+1)+。
實(shí)施例1052-({3-[(甲磺?；?甲基]苯基}氨基)-5-(6-喹啉基亞甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 2.96(s，3H)，4.58(s，2H)，6.53(d，1H)，7.12(m，1H)，7.35(d，1H)，7.50(m，1H)，7.61(m，1H)，7.85(s，1H)，7.95(d，1H)，8.05(s，1H)，8.11(s，1H)，8.47(d，1H)，8.95(m，1H)，11.80(s，1H)。LC/MSm/z424(M+1)+。
實(shí)施例1062-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基}-5-(6-喹啉基亞甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 2.25(d，4H)，3.28(d，4H)，3.35(s，3H)，6.98(d，2H)，7.00(d，1H)，7.53(m，1H)，7.62(d，2H)，7.85(s，1H)，7.95(d，1H)，8.21(s，1H)，8.47(d，1H)，8.95(m，1H)，11.80(s，1H)。LC/MSm/z 430(M+1)+。
下列實(shí)施例中的HPLC保留時(shí)間是通過下列方法獲得的Agilent EclipseODS4.6×250mm，1.5mL/min，5-95％水/CAN，10分鐘。
實(shí)施例1072-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}-5-(6-喹啉基亞甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮 HPLC Rt＝4.74分鐘。LC/MSm/z 394(M-1)+，396(M+1)+。
實(shí)施例1084-(2-{[4-氧代-5-(6-喹啉基亞甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]氨基}乙基)苯磺酰胺 HPLC Rt＝3.49分鐘。LC/MSm/z 439(M+I)+。
實(shí)施例1093-{[4-氧代-5-(6-喹啉基亞甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰胺 HPLC Rt＝3.57分鐘。LC/MSm/z 375(M+1)+。
實(shí)施例110-115化合物是根據(jù)圖解A，用根據(jù)Walczynski K.等人IIFarmaco 55(2000)569-574(圖解E)或通過Rasmussen，F(xiàn).J.等人Synthesis 1988，456-459中所述的方法制備得到的式III硫脲的變體(modification)制備得到。
圖解E 實(shí)施例1102-[(2，6-二氟-苯基氨基)-亞甲基]-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮 將苯甲酰氯(5.44g，38mmol)滴加至硫代氰酸銨(2.55g，42.6mmol)的丙酮溶液中。將該溶液回流10分鐘，此時(shí)滴加2，6-二氟-苯胺(5.0g，38.8mmol)的丙酮溶液，并將該溶液回流約5分鐘。然后將該溶液倒入到500mL的水中，并將生成的固體沉淀出來。過濾收集分離的結(jié)晶固體，并然后在NaOH溶液(3g的50mL H2O溶液)中加熱。將該溶液用濃HCl酸化。然后將其用濃NH4OH輕微堿化。見到有結(jié)晶固體，并收集，制備得到(2，6-二氟-苯基)-硫脲。將該硫脲(5.7g，30.3mmol)、AcONa(2.43g)和ClCH2CO2H(2.86g)的AcOH(20mL)混合物于130℃加熱回流4小時(shí)。將混合物倒入到水中，并過濾分離出形成的固體。將其用水洗，制備得到所需的噻唑烷酮(其中R為2，6-二氟苯基的式IV化合物)(6.75g，29.6mmol)。將噻唑烷酮(200mg，0.8mmol)、6-甲?；?137mg，0.8mmol)和AcONa(211mg，2.4mmol)的AcOH(10mL)混合物于130℃加熱回流2天。將水加入到溶液中，并過濾收集生成的固體，并將其用水洗，隨后真空干燥，制備得到黃色固體的標(biāo)題化合物。ES(+/-)MSm/e＝368.0(M+H).HPLC(rt)-4.53m實(shí)施例1112-[(2，6-二氟-苯基氨基)-亞甲基]-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮
根據(jù)上述實(shí)施例110的步驟，除了使用4-氯-2-甲基-苯基)-硫脲(2.00g，9.98mmol；可市售獲得)作為合適的硫脲，制備得到黃色固體的標(biāo)題化合物。ES(+/-)MS m/e＝379.8(M+H).HPLC(rt)-5.19m實(shí)施例112[2，4-二氯-5-(4-氧代-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2-亞基氨基)-苯氧基]-乙酸 根據(jù)實(shí)施例110，除了使用市售的苯甲?；惲蚯杷狨ゴ嬖谠幧芍苽涞玫?。收集形成的固體沉淀物，制備得到褐黃色固體的標(biāo)題化合物。ES(+/-)MS m/e＝416.0(M+H).HPLC(rt)-5.24m.
實(shí)施例1132-[2，4-二氯-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基亞胺基]-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮
根據(jù)如上實(shí)施例110，除了使用市售的苯甲?；惲蚯杷狨ゴ嬖谠幧芍苽涞玫?。收集形成的固體沉淀物，制備得到黃色固體的標(biāo)題化合物。ES(+/-)MS m/e＝474.2(M+H).HPLC(rt)-5.54m實(shí)施例1144-氯-3-(4-氧代-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2-亞基氨基)-苯甲酸 根據(jù)實(shí)施例110，除了使用市售的苯甲?；惲蚯杷狨ゴ嬖谠幧芍苽涞玫健Ｔ摿螂鍥]有結(jié)晶，所以將該溶液真空除去，并在噻唑烷酮步驟中使用。在此步驟中過濾除去該鈉鹽，同時(shí)使HOAc溶液還為熱的。在最后的步驟中生成固體沉淀，將其過濾生成白色固體的標(biāo)題化合物。ES(+/-)MS m/e＝410.2(M+H).HPLC(rt)-4.12m實(shí)施例115[2，4-二氯-5-(4-氧代-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2-亞基氨基)-苯氧基]-乙酸
根據(jù)實(shí)施例110，除了使用市售的苯甲?；惲蚯杷狨ゴ嬖谠幧芍苽涞玫?。將最初的苯胺、(5-氨基-2，4-二氯-苯氧基)-乙酸乙酯通過用NaOH在攪拌下水解。該硫脲沒有結(jié)晶，所以將該溶液真空除去，并用于噻唑烷酮步驟中。在此步驟中過濾除去鈉鹽，同時(shí)使HOAc溶液還為熱的。收集最后步驟中生成的固體沉淀物，制備得到白色固體的標(biāo)題化合物。ES(+/-)MS m/e＝474.0(M+H).HPLC(rt)-4.73m生物學(xué)方法和數(shù)據(jù)正如表1中有代表性的本發(fā)明化合物所證明的，由于本發(fā)明化合物能有效地抑制hYAK3激酶，因而它們具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。
如下進(jìn)行底物的磷酸化試驗(yàn)使用髓磷脂堿性蛋白的Ser164作為磷酸受體(phosphoacceptor)的YAK3閃爍親近測(cè)定法(Scintillation Proximity Assay)。
Ser164底物肽的來源生物素化Ser164，S164A肽(生物素基-LGGRDSRAGS*PMARR-OH)，購自California Peptide Research Inc.(Napa，CA)，該序列源自其中的Ser162被取代為Ala162的牛髓磷脂堿性蛋白(MBP)C-端。并且它的純度通過HPLC確定。在164位(如上標(biāo)記為S*)發(fā)生磷酸化。該肽的計(jì)算分子量為2166道爾頓。將該固體試樣以10mM溶于DMSO中，進(jìn)行等分，并于-20℃貯存直至使用。
酶的來源hYAK3含有人YAK3的氨基酸殘基124-526(US專利6,323,318中SEQID NO 2的aa 124-526)的谷胱苷肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)-hYak3-His6，使用谷胱苷肽瓊脂糖凝膠4B柱色譜法、隨后通過Ni-NTA-瓊脂糖柱色譜法自Sf9細(xì)胞中的桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行純化。通常獲得的純度大于65％。將在50mMTris、150mM NaCl、10％甘油、0.1％Triton、250mM咪唑、10mM B-疏基乙醇、pH8.0中的試樣于-80℃下貯存直至使用。
純化的hYAK3的激酶試驗(yàn)該試驗(yàn)是在96孔(Costar，Catalog No.3789)或384孔板(Costar，CatalogNo.3705)中進(jìn)行的。反應(yīng)(體積20、25或40μl)混合物包含在最終濃度為25mM Hepes緩沖液，pH7.4；10mM MgCl2；10mM β-疏基乙醇；0.0025％Tween-20；0.001mM ATP，0.1μCi的[γ-33P]ATP；純化的hYAK3(7-14ng/試驗(yàn)；最終為4nM)；和4μM Ser164肽。在50μM至0.5nM的濃度范圍內(nèi)進(jìn)行評(píng)價(jià)逐步滴加至DMSO中的化合物。DMSO的最終試驗(yàn)濃度不超過5％，使得相對(duì)于沒有DMSO的對(duì)照而言YAK3活性損失少于15％。將反應(yīng)物于室溫保溫2小時(shí)，將75μl的0.19μg鏈霉抗生物素蛋白閃爍親近珠(Scintillation Proximity beads)(Amersham Pharmacia Biotech，產(chǎn)品號(hào)RPNQ0007)加入PBS，pH7.4，10mM EDTA，0.1％Triton X-100，1mM ATP溶液來停止該反應(yīng)。在如上定義的試驗(yàn)條件下，ATP的Km(表觀)為7.2+/-2.4μM。
表1

符號(hào)表

pIC50＝-log10(IC50)本發(fā)明的用途上文的生物學(xué)數(shù)據(jù)清楚地顯示式I或II化合物可用于治療或預(yù)防其中涉及了hYAK3蛋白質(zhì)的疾病，特別是紅細(xì)胞系統(tǒng)和造血系統(tǒng)的疾病，其包括但不限于由腎機(jī)能不全或由于慢性病如自身免疫、HIV或癌癥引起的貧血癥，藥物造成的貧血癥，骨髓增生異常綜合征，再生障礙性貧血、骨髓抑制和血細(xì)胞減少癥。
式I或II化合物在治療造血系統(tǒng)疾病，特別是貧血癥中特別有用。所述貧血癥包括選自下列的貧血癥再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征。所述貧血癥還包括作為選自下組疾病的原發(fā)病的后果的貧血癥癌癥、白血病和淋巴瘤。所述貧血癥還包括作為選自下組疾病的原發(fā)病的后果的貧血癥腎臟病、腎衰竭或腎損傷。這種貧血癥包括那些作為化學(xué)治療或放射治療后果的貧血癥，特別地其中的化學(xué)治療是用于癌癥的化學(xué)治療或用于HIV感染的AZT治療。這種貧血癥包括那些作為骨髓移植或干細(xì)胞移植的后果的貧血癥。所述貧血癥還包括新生兒貧血癥。所述貧血癥還包括那些為病毒感染、真菌感染、微生物感染或寄生蟲感染的后果的貧血癥。
式I或II化合物也可用于提高正常的紅細(xì)胞數(shù)。這種提高可用于多種目的，特別是醫(yī)療目的如對(duì)患者的輸液準(zhǔn)備以及對(duì)患者的手術(shù)準(zhǔn)備。
權(quán)利要求
1.一種抑制哺乳動(dòng)物中hYAK3的方法，所述方法包括將治療有效量的式I化合物、或其鹽、溶劑合物、或有生理功能的衍生物給藥于哺乳動(dòng)物， 其中R為C3-6環(huán)烷基或萘基；或R為 其中R1為氫、鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-OCF3或-CO2C1-6烷基；并且R2和R3獨(dú)立地為氫、鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CONH2、-NH2、-OCH2(C＝O)OH、-OCH2CH2OCH3、-SO2NH2、-CH2SO2CH3、-NH(C＝NH)CH3；或R2和R3可獨(dú)立地為下式的基團(tuán) 或 或R為 其中q為1或2；R4為氫、鹵素或-SO2NH2；或R為-(CH2)n-NRkRl，其中n為2或3，并且Rk和Rl獨(dú)立地為-C1-6烷基；或-NRkRl一起形成 或R為 和Q為 或 其中R5為氫、任選被多達(dá)三個(gè)C1-6烷基或鹵素取代的苯基，或C1-6烷基；或Q為 其中Y為CH；并且A和B一起為下列部分 或 條件是Y的鄰位為N或O；或Q為 其中Y為N或CH；J為氫、NH2、OH或-OC1-6烷基；并且L為氫、NH2、鹵素、-NO2或-OC1-6烷基。
2.一種治療或預(yù)防由hYAK3失調(diào)或不適當(dāng)?shù)幕钚运鸬募t細(xì)胞系統(tǒng)和造血系統(tǒng)的疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1的化合物、或其鹽、溶劑合物、或有生理功能的衍生物以及一種或多種可藥用載體、稀釋劑和賦形劑給藥于哺乳動(dòng)物。
3.權(quán)利要求2的方法，其中紅細(xì)胞系統(tǒng)和造血系統(tǒng)的疾病選自貧血癥、再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、骨髓抑制和血細(xì)胞減少癥。
4.一種治療或預(yù)防選自下列疾病的方法貧血癥、再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、骨髓抑制和血細(xì)胞減少癥，所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1的化合物、或其鹽、溶劑合物、或有生理功能的衍生物以及一種或多種可藥用載體、稀釋劑和賦形劑給藥于哺乳動(dòng)物。
5.權(quán)利要求1、2、3或4的方法，其中式I化合物選自2-(2-氯-5-氟-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(2-氧代-2H-色烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(2-氧代-2H-色烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(2-氧代-2H-色烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2，4，6-三甲基-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；2-環(huán)己基亞胺基-5-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-環(huán)己基亞胺基-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-2-(氯-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-鄰甲苯基亞胺基-噻唑烷-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-2-鄰甲苯基亞胺基-噻唑烷-4-酮；5-[2-(2-氯-苯基亞胺基)-4-氧代-噻唑烷-5-亞基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮；2-(2-三氟甲基-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-溴-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2，6-二氯-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2-甲硫基-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2-氟-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-甲硫基-苯基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-溴-苯基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2，3-二甲基-苯基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(萘-1-基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；5-(喹啉-6-基亞甲基)-2-(2-三氟甲基-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2，6-二氯-苯基亞胺基)-5-8喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-溴-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；5-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-2-(2-溴-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(喹噁啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2，6-二氯-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-2-(2-硝基-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2-硝基-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-4-氟-5-甲基-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；3-氯-4-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亞基氨基]-苯甲酸甲酯；2-(2-氯-5-氟-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(4-溴-2-氯-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2-甲基亞磺?；?苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；3-氯-4-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亞基氨基]-苯甲酸；5-[2-(2-氯-苯基亞胺基)-4-氧代-噻唑烷-5-亞基甲基]-1H-吡啶-2-酮；2-(2-甲硫基-苯基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-4-氟-5-甲基-苯基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-5-氟-苯基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-5-氟-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基亞胺基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮；5-(苯并噻唑-6-基亞甲基)-2-(2-氯-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；5-(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亞甲基)-2-(2-溴-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；5-(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亞甲基)-2-(2-氯-5-氟-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；5-(苯并噻唑-6-基亞甲基)-2-(2，6-二氯-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(4-羥基-3-硝基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(4-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(4-羥基-2-甲氧基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(4-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(4-甲氧基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮；5-(3-氯-4-羥基-苯亞甲基)-2-(2-氯-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2，6-二氯-苯基亞胺基)-5-(3-氟-4-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(3-氟-4-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-5-氟-苯基亞胺基)-5-(3-氟-4-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮；5-(3-氟-4-羥基-苯亞甲基)-2-鄰甲苯基亞胺基-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮；5-喹啉-6-基亞甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；5-喹啉-6-基亞甲基-2-鄰甲苯基亞胺基-噻唑烷-4-酮；2-(2-甲氧基-苯基亞胺基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-噻唑-4-酮；苯甲酸N′-(4-氧代-5-喹啉-6-基亞甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基)-酰肼；2-(2-二甲基氨基-乙基亞胺基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(哌啶-1-基氨基)-噻唑-4-酮；2-芐基氨基-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑-4-酮；2-(4-叔丁基-噻唑-2-基氨基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑-4-酮；4-{[5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-噻唑-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-噻唑-4-酮；苯基-氨基甲酸N′-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基]-酰肼；苯甲酸N′-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基]-酰肼；5-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亞甲基-2-(2，3，4-三氟-苯基氨基)-噻唑-4-酮；5-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基亞甲基-2-(2-硝基-苯基氨基)-噻唑-4-酮；2-(2，6-二氯-苯基氨基)-5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯亞甲基)-噻唑-4-酮；2-(2，6-二氯-苯基氨基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基亞甲基)-噻唑-4-酮；5-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亞甲基-2-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-酮；5-[2-(2-甲氧基-6-甲基-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基]-1H-吡啶-2-酮；5-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亞甲基-2-(2-硝基-苯基氨基)-噻唑-4-酮；2-(2-溴-6-氟-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮；2-(2-甲氧基-6-甲基-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮；5-喹啉-6-基亞甲基-2-(2，3，4-三氟-苯基氨基)-噻唑-4-酮；2-(2，6-二氯-苯基氨基)-5-(2-氧代-2H-色烯-6-基亞甲基)-噻唑-4-酮；2-(2-溴-苯基氨基)-5-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基亞甲基)-噻唑-4-酮；2-(2-溴-苯基氨基)-5-(1-氧代-吡啶-4-基亞甲基)-噻唑-4-酮；2-(2-溴-苯基氨基)-5-(3-對(duì)甲苯基-苯并[c]異噁唑-5-基亞甲基)-噻唑-4-酮；2-(2-溴-苯基氨基)-5-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1-6]二氧雜環(huán)庚烯-7-基亞甲基)-噻唑-4-酮；5-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基亞甲基-2-(2-溴-苯基氨基)-噻唑-4-酮；2-(2，6-二氯-苯基氨基)-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基亞甲基)-噻唑-4-酮；2-(2-氯-苯基氨基)-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基亞甲基)-噻唑-4-酮；2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮；2-(2-溴-苯基氨基)-5-(4-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-噻唑-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-酮；2-(2-硝基-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮；2-(2-溴-苯基氨基)-5-(3，4-二氨基-苯亞甲基)-噻唑-4-酮；5-[2-(2-氯-苯基亞胺基)-4-氧代-噻唑烷-5-亞基甲基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮；2-(2-氯-5-硝基-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮；2-(5-氨基-2-氯-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮；N-[4-氯-3-(4-氧代-5-喹啉-6-基亞甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙脒鹽酸鹽；4-{[4-氧代-5-(6-喹啉基亞甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰胺；3-{[4-氧代-5-(6-喹啉基亞甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯磺酰胺；4-{[4-氧代-5-(6-喹啉基亞甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]氨基}-N-2-吡啶基苯磺酰胺；2-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}氨基)-5-(6-喹啉基亞甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；2-({4-[(甲磺?；?甲基]苯基}氨基)-5-(6-喹啉基亞甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；2-({3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}氨基)-5-(6-喹啉基亞甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；2-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基}-5-(6-喹啉基亞甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}-5-(6-喹啉基亞甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；4-(2-{[4-氧代-5-(6-喹啉基亞甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]氨基}乙基)苯磺酰胺；3-{[4-氧代-5-(6-喹啉基亞甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰胺；2-[(2，6-二氟-苯基氨基)-亞甲基]-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮；2-[(2，6-二氟-苯基氨基)-亞甲基]-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮；[2，4-二氯-5-(4-氧代-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2-亞基氨基)-苯氧基]-乙酸；2-[2，4-二氯-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基亞胺基]-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮；4-氯-3-(4-氧代-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2-亞基氨基)-苯甲酸；和[2，4-二氯-5-(4-氧代-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2-亞基氨基)-苯氧基]-乙酸。
6.式II化合物、或其鹽、溶劑合物、或有生理功能的衍生物， 其中R為C3-6環(huán)烷基或萘基；或R為 其中R1為氫、鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-OCF3或-CO2C1-6烷基；并且R2和R3獨(dú)立地為氫、鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CONH2、-NH2、-OCH2(C＝O)OH、-OCH2CH2OCH3、-SO2NH2、-CH2SO2CH3、-NH(C＝NH)CH3；或R2和R3可獨(dú)立地為下式的基團(tuán) 或 或R為 其中q為1或2；R4為氫、鹵素或-SO2NH2；或R為-(CH2)n-NRkRl，其中n為2或3，并且Rk和Rl獨(dú)立地為-C1-6烷基；或-NRkRl一起形成 或R為 和Q為 或 其中R5為氫、任選被多達(dá)三個(gè)C1-6烷基或鹵素取代的苯基，或C1-6烷基；或Q為 其中Y為CH；并且A和B一起為下列部分 或 條件是Y的鄰位為N或O。
7.權(quán)利要求6的式II化合物，其中R為C3-6環(huán)烷基或萘基；或R為 其中R1為氫、鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-OCF3或-CO2C1-6烷基；并且R2和R3獨(dú)立地為氫、鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CONH2、-NH2、-OCH2(C＝O)OH、-OCH2CH2OCH3、-SO2NH2、-CH2SO2CH3、-NH(C＝NH)CH3；或R2和R3可獨(dú)立地為下式的基團(tuán) 或 或R為 其中q為1或2；R4為氫、鹵素或-SO2NH2；或R為-(CH2)n-NRkRl，其中n為2或3，并且Rk和Rl獨(dú)立地為-C1-6烷基；或-NRkRl一起形成 或R為 和Q為 或 其中R5為氫、任選被多達(dá)三個(gè)C1-6烷基或鹵素取代的苯基，或C1-6烷基；或Q為 其中Y為CH；并且A和B一起為下列部分 或 條件是Y的鄰位為N或O。
8.權(quán)利要求7的式II化合物，其中R為 其中R1為鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H或-CO2C1-6烷基；并且R2和R3獨(dú)立地為氫、鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-NH2或-NH(C＝NH)CH3；和Q為 或Q為 其中Y為CH；并且A和B一起為下列部分 或 條件是Y的鄰位為N或O。
9.權(quán)利要求8的式II化合物，其中R為 其中R1為鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H或-CO2C1-6烷基；并且R2和R3獨(dú)立地為氫、鹵素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-NH2或-NH(C＝NH)CH3；和Q為 或Q為 其中Y為CH；并且A和B一起為下列部分 或 條件是Y的鄰位為N或O。
10.藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求6、7、8或9的化合物、或其鹽、溶劑合物、或有生理功能的衍生物以及一種或多種可藥用載體、稀釋劑和賦形劑。
11.化合物，選自2-(2-氯-5-氟-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(2-氧代-2H-色烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(2-氧代-2H-色烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(2-氧代-2H-色烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2，4，6-三甲基-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；2-環(huán)己基亞胺基-5-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-環(huán)己基亞胺基-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-鄰甲苯基亞胺基-噻唑烷-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-2-鄰甲苯基亞胺基-噻唑烷-4-酮；5-[2-(2-氯-苯基亞胺基)-4-氧代-噻唑烷-5-亞基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮；2-(2-三氟甲基-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-溴-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2，6-二氯-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2-甲硫基-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2-氟-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-甲硫基-苯基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-溴-苯基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2，3-二甲基-苯基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(萘-1-基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；5-(喹啉-6-基亞甲基)-2-(2-三氟甲基-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2，6-二氯-苯基亞胺基)-5-8喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-溴-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(喹噁啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2，6-二氟-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-2-(2-硝基-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2-硝基-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-4-氟-5-甲基-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；3-氯-4-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亞基氨基]-苯甲酸甲酯；2-(2-氯-5-氟-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(4-溴-2-氯-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2-甲基亞磺?；?苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；3-氯-4-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亞基氨基]-苯甲酸；5-[2-(2-氯-苯基亞胺基)-4-氧代-噻唑烷-5-亞基甲基]-1H-吡啶-2-酮；2-(2-甲硫基-苯基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-4-氟-5-甲基-苯基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-5-氟-苯基亞胺基)-5-(喹啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-5-氟-苯基亞胺基)-5-(2，3-二氫-苯并[1-6]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基亞胺基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮；5-(苯并噻唑-6-基亞甲基)-2-(2-氯-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；5-(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亞甲基)-2-(2-溴-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；5-(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亞甲基)-2-(2-氯-5-氟-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；5-(苯并噻唑-6-基亞甲基)-2-(2，6-二氯-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(4-羥基-3-硝基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(4-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(4-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(4-甲氧基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮；5-(3-氯-4-羥基-苯亞甲基)-2-(2-氯-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2，6-二氯-苯基亞胺基)-5-(3-氟-4-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-(3-氟-4-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-5-氟-苯基亞胺基)-5-(3-氟-4-羥基-苯亞甲基)-噻唑烷-4-酮；5-(3-氟-4-羥基-苯亞甲基)-2-鄰甲苯基亞胺基-噻唑烷-4-酮；2-(2-氯-苯基亞胺基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮；5-喹啉-6-基亞甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基亞胺基)-噻唑烷-4-酮；5-喹啉-6-基亞甲基-2-鄰甲苯基亞胺基-噻唑烷-4-酮；2-(2-甲氧基-苯基亞胺基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-噻唑-4-酮；苯甲酸N′-(4-氧代-5-喹啉-6-基亞甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基)-酰肼；2-(2-二甲基氨基-乙基亞胺基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(哌啶-1-基氨基)-噻唑-4-酮；2-芐基氨基-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑-4-酮；2-(4-叔丁基-噻唑-2-基氨基)-5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑-4-酮；4-{[5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-噻唑-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-噻唑-4-酮；苯基-氨基甲酸N′-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基]-酰肼；苯甲酸N′-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基]-酰肼；5-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亞甲基-2-(2，3，4-三氟-苯基氨基)-噻唑-4-酮；5-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基亞甲基-2-(2-硝基-苯基氨基)-噻唑-4-酮；2-(2，6-二氯-苯基氨基)-5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯亞甲基)-噻唑-4-酮；2-(2，6-二氯-苯基氨基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基亞甲基)-噻唑-4-酮；5-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亞甲基-2-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-酮；5-[2-(2-甲氧基-6-甲基-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基]-1H-吡啶-2-酮；5-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亞甲基-2-(2-硝基-苯基氨基)-噻唑-4-酮；2-(2-溴-6-氟-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮；2-(2-甲氧基-6-甲基-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮；5-喹啉-6-基亞甲基-2-(2，3，4-三氟-苯基氨基)-噻唑-4-酮；2-(2，6-二氯-苯基氨基)-5-(2-氧代-2H-色烯-6-基亞甲基)-噻唑-4-酮；2-(2-溴-苯基氨基)-5-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基亞甲基)-噻唑-4-酮；2-(2-溴-苯基氨基)-5-(1-氧代-吡啶-4-基亞甲基)-噻唑-4-酮；2-(2-溴-苯基氨基)-5-(3-對(duì)甲苯基-苯并[c]異噁唑-5-基亞甲基)-噻唑-4-酮；2-(2-溴-苯基氨基)-5-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1-6]二氧雜環(huán)庚烯-7-基亞甲基)-噻唑-4-酮；5-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基亞甲基-2-(2-溴-苯基氨基)-噻唑-4-酮；2-(2，6-二氯-苯基氨基)-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基亞甲基)-噻唑-4-酮；2-(2-氯-苯基氨基)-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基亞甲基)-噻唑-4-酮；2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮；2-(2-溴-苯基氨基)-5-(4-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-噻唑-4-酮；5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-(2-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-酮；2-(2-硝基-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮；2-(2-溴-苯基氨基)-5-(3，4-二氨基-苯亞甲基)-噻唑-4-酮；5-[2-(2-氯-苯基亞胺基)-4-氧代-噻唑烷-5-亞基甲基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮；2-(2-氯-5-硝基-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮；2-(5-氨基-2-氯-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑-4-酮；N-[4-氯-3-(4-氧代-5-喹啉-6-基亞甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙脒鹽酸鹽；4-{[4-氧代-5-(6-喹啉基亞甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰胺；3-{[4-氧代-5-(6-喹啉基亞甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯磺酰胺；4-{[4-氧代-5-(6-喹啉基亞甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]氨基}-N-2-吡啶基苯磺酰胺；2-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}氨基)-5-(6-喹啉基亞甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；2-({4-[(甲磺?；?甲基]苯基}氨基)-5-(6-喹啉基亞甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；2-({3-[(甲磺?；?甲基]苯基}氨基)-5-(6-喹啉基亞甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；2-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基}-5-(6-喹啉基亞甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}-5-(6-喹啉基亞甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；4-(2-{[4-氧代-5-(6-喹啉基亞甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]氨基}乙基)苯磺酰胺；3-{[4-氧代-5-(6-喹啉基亞甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰胺；2-[(2，6-二氟-苯基氨基)-亞甲基]-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮；2-[(2，6-二氟-苯基氨基)-亞甲基]-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮；[2，4-二氯-5-(4-氧代-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2-亞基氨基)-苯氧基]-乙酸；2-[2，4-二氯-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基亞胺基]-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮；4-氯-3-(4-氧代-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2-亞基氨基)-苯甲酸；和[2，4-二氯-5-(4-氧代-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2-亞基氨基)-苯氧基]-乙酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及新近鑒定的用于抑制hYAK3蛋白質(zhì)的化合物以及治療與hYAK3蛋白質(zhì)失調(diào)或不適當(dāng)?shù)幕钚韵嚓P(guān)的疾病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/47GK1742010SQ200380109119
公開日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2003年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月22日
發(fā)明者長(zhǎng)谷川雅一, 唐軍, 佐藤秀行 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司