專利名稱：：治療雄激素依賴性疾病的3型17β－羥基類固醇脫氫酶抑制劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及3型17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑，含有所述抑制劑的組合物，和使用所述抑制劑治療或預防雄激素依賴性疾病的方法。本專利申請要求于2002年12月17日提交的美國臨時申請序號60/434,101的優(yōu)先權。
背景技術：
：雄激素依賴性疾病為人熟知，例如其發(fā)作或發(fā)展由雄激素活性導致的疾病。這些疾病包括但不限于前列腺癌、良性前列腺增生、痤瘡、脂溢性皮炎、多毛癥、雄激素性脫發(fā)、性早熟、腎上腺增生(hyperlasia)和多囊性卵巢綜合征。雌激素依賴性疾病也為人熟知，例如其發(fā)作或發(fā)展由雌激素活性導致的疾病。這些疾病包括但不限于乳腺癌、子宮內膜異位、平滑肌瘤和性早熟。雄激素和雌激素活性可分別通過給予雄激素和雌激素受體拮抗劑來抑制。見，例如WO94/26767和WO96/26201。也可以通過使用催化這種生物合成一個或多個步驟的酶抑制劑抑制雄激素和雌激素的生物合成，來降低雄激素和雌激素活性。17β-HSD3是睪丸中將雄甾烯二酮轉化成睪酮的主要的酶。3型和5型17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑兩者于WO99/46279中描述。5型17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑于WO97/11162中也有描述。也可以通過已知方法抑制卵巢或睪丸的分泌來降低雄激素和雌激素活性。見，例如WO90/10462、WO91/00731、WO91/00733和WO86/01105。于2002年9月5日提交的序號10/235,627和于2002年10月15日提交的序號10/271,358的共同擁有的待審美國專利申請公開了一些類型的3型17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑。于2002年11月18日提交、序號為60/427,363的待審臨時專利申請也公開了一些類型的3型17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑。對于治療與3型17β-羥基類固醇脫氫酶相關疾病和障礙的新化合物、制劑、治療藥物和療法有著持續(xù)的需求。因此，提供用于治療或預防或改善這類疾病和障礙的化合物為本發(fā)明的目的。發(fā)明概要在其許多實施方案中，本發(fā)明提供一類為3型17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑的新化合物，制備這類化合物的方法，含有一種或多種這類化合物的藥用組合物，制備包含一種或多種這類化合物的藥用組合物的方法，及使用這類化合物或藥用組合物治療、預防、抑制或改善一種或多種與3型17β-羥基類固醇脫氫酶相關的疾病。一方面，本申請公開了一種化合物或所述化合物藥學上可接受的鹽或溶劑化物，所述化合物具有式I顯示的通用結構式I其中X為CH或N；Y選自C、CH或N，且當Y為CH或N時，任選的共價鍵(由標記為II和IV的環(huán)之間的虛線表示)不存在，當Y為C時，任選共價鍵存在；G為(CHR4)n或C(＝O)；R選自烷基、-OR4、芳基、雜芳基、雜芳基氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基(cycloalklyloxy)、其中兩個R4部分可以相同或不同的-N(R4)2、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、-(CH2)n-雜環(huán)基和-(CH2)n-環(huán)烷基，其中所述烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基中每一種可未被取代或任選被一個或多個可相同或不同的各自獨立選自以下的部分獨立取代烷基、芳基、雜芳基、-OR4、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、其中兩個R4部分可以相同或不同的-N(R4)2、-C(O)R4和其中兩個R4部分可以相同或不同的-C(O)N(R4)2；a、b、c和d其中之一代表N或N+O-，且剩下的a、b、c和d基團代表C(R1)或C(R2)；或a、b、c和d各自獨立選自C(R1)或C(R2)；R1和R2可以相同或不同，各自獨立選自H、鹵素、-CF3、-OR4、-C(O)R4、-OCF3、-SR4、-S(O)nR5、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫基、炔基，烯基，其中所述烯基可未取代或任選被鹵素、-OR4或-C(O)OR4取代，烷基，其中所述烷基可未取代或任選被鹵素、-OR4或-C(O)OR4取代，-N(R4)2，其中兩個R4部分可以相同或不同，-NO2、-OC(O)R5、-C(O)OR4、-CN、-N(R4)C(O)OR4、-SR5C(O)OR4和-SR5N(R4)2(條件是-SR5N(R4)2中的R5不為-CH2-)，其中各R4獨立選擇；碳原子5和6之間的虛線代表任選的鍵，以便當碳原子5和6之間存在雙鍵時，A和B可以相同或不同，各自獨立選自-R4、鹵素、-OR4、-C(O)OR4、-OC(O)OR4或-OC(O)R4，且當碳原子5和6之間沒有雙鍵存在時，A和B可以相同或不同，各自獨立選自(H2)、-(OR5)2、(H和鹵素)、(二鹵素)、(H和R5)、(R5)2、(H和-OC(O)R4)、(H和-OR4)、(＝O)和(H，(＝NOR4)或(-O-(CH2)p-O-)，其中p為2、3或4)；R3選自H、烷基、烷氧基和烷氧基烷基；R4選自H、烷基、芳基和芳烷基；R5為烷基或芳基；R6為H或烷基；n為1-4的數(shù)；且q為1-8的數(shù)。式I化合物可用作3型17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑且可用于治療和預防與3型17β-羥基類固醇脫氫酶相關的疾病。發(fā)明詳述在一個實施方案中，本發(fā)明公開了由結構式I表示的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中各部分如上所述。在一個優(yōu)選的實施方案中，環(huán)I中的位置a為N或N+O-。在另一個優(yōu)選的實施方案中，環(huán)II中的A和B為H2，即任選的鍵不存在，且C5-C6橋未取代。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R1和R2可以相同或不同，各自獨立為H或鹵素。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R選自未取代的烷基、被雜環(huán)基取代的烷基、其中兩個R4部分可相同或不同的-N(R4)2和-OR4，其中所述雜環(huán)基可未取代或任選被一個或多個可為相同或不同的各自獨立選自以下的部分取代烷基、芳基、-OR4、其中兩個R4部分可相同或不同的-N(R4)2、-C(O)R4和其中兩個R4部分可相同或不同的-C(O)NR4)2。在另一個優(yōu)選的實施方案中，X為CH。在另一個優(yōu)選的實施方案中，X為N。在另一個優(yōu)選的實施方案中，Y為N。在另一個優(yōu)選的實施方案中，Y為CH。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R3為H且q為8。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R3為烷基且q為1。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R3為烷氧基烷基且q為1。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R3為芳烷基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R4為H、烷基或芳基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R5為烷基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R6為H。在一個另外優(yōu)選的實施方案中，環(huán)I中的位置a為N。在一個另外優(yōu)選的實施方案中，環(huán)I中的位置a為N，且位置b、c和d相同且均為C(R1)。在一個另外優(yōu)選的實施方案中，R1和R2相同或不同，各自獨立選自H、Br、F和Cl。式I中環(huán)I和III上非限定性、例證性取代包括三鹵素、二鹵素和單鹵素取代的化合物，例如(i)3，8，10-三鹵素；(ii)3，7，8-三鹵素；(iii)3，8-二鹵素；(iv)8-鹵素；(v)10-鹵素；和(vi)3-鹵素(即環(huán)III上沒有取代基)取代的化合物；其中各鹵素獨立選擇。優(yōu)選的式I化合物包括(1)3-Br-8-Cl-10-Br-取代的化合物；(2)3-Br-7-Br-8-Cl-取代的化合物；(3)3-Br-8-Cl-取代的化合物；(4)3-Cl-8-Cl-取代的化合物；(5)3-F-8-Cl-取代的化合物；(6)8-Cl-取代的化合物；(7)10-Cl-取代的化合物；(8)3-Cl-取代的化合物；(9)3-Br-取代的化合物；和(10)3-F-取代的化合物。在一個另外優(yōu)選的實施方案中，R選自未取代的烷基、被雜環(huán)基取代的烷基、-NH2和叔丁氧基，其中所述雜環(huán)基可未取代或任選被一個或多個選自以下的部分取代-C(O)烷基和其中兩個烷基部分可以相同或不同的-C(O)N(烷基)2。在一個另外優(yōu)選的實施方案中，R3為叔丁基且q為1。在一個另外優(yōu)選的實施方案中，R3為2-(甲氧基)乙基且q為1。在一個另外優(yōu)選的實施方案中，R3為正丁基且q為1。在一個另外優(yōu)選的實施方案中，R3為芐基且q為1。在一個另外優(yōu)選的實施方案中，R4為H。在一個另外優(yōu)選的實施方案中，R4為烷基。在一個另外優(yōu)選的實施方案中，R5為甲基。在一個另外優(yōu)選的實施方案中，n為1。在一個另外優(yōu)選的實施方案中，q為1。在一個另外優(yōu)選的實施方案中，p為1。特別優(yōu)選的一組化合物見表1。表1如上使用并貫穿該公開內容，除非另外指明，以下術語應理解具有以下含義“患者”包括人和動物。“哺乳動物”是指人和其他哺乳動物?！巴榛笔侵钢鍩N基，其可為直鏈或支鏈，且鏈中包含大約1個到大約20個碳原子。優(yōu)選的烷基鏈中含有大約1個到大約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基鏈中含有大約1個到大約6個碳原子。支鏈是指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基連接到直鏈烷基鏈上。“低級烷基”是指鏈中具有大約1個到大約6個碳原子的基團，其可為直鏈或支鏈?！胺蓟笔侵阜甲鍐苇h(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，包含大約6個到大約14個碳原子，優(yōu)選大約6個到大約10個碳原子。合適芳基的非限定性實例包括苯基和萘基?！半s芳基”是指芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，包含大約5個到大約14個環(huán)原子，優(yōu)選大約5個到大約10個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)原子為除碳以外的元素，例如氮、氧或硫，單獨或其組合。優(yōu)選的雜芳基含有大約5個到大約6個環(huán)原子。雜芳基根名的前綴氮雜、噁(氧雜)或噻(硫雜)分別是指至少有一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可任選氧化為相應的N-氧化物。合適的雜芳基的非限定性實例包括吡啶基、吡啶基的N-氧化物、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、l，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-基團，其中芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的芳烷基包含低級烷基。合適的芳烷基的非限定性實例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。通過烷基鍵合到母體部分?！碍h(huán)烷基”是指包含大約3個到大約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選大約5個到大約10個碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有大約5個到大約7個環(huán)原子。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限定性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限定性實例包括1-萘烷基、降冰片基(norbornyl)、金剛烷基(adamantyl)等。“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴或碘?！半s環(huán)基”(或雜環(huán)烷基)是指包含大約3個到大約10個環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選大約5個到大約10個環(huán)原子，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個原子為除碳以外的元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫。環(huán)系統(tǒng)中沒有相鄰的氧和/或硫原子存在。優(yōu)選的雜環(huán)基含有大約5個到大約6個環(huán)原子。雜環(huán)基根名前的前綴氮雜、噁(氧雜)或噻(硫雜)分別是指至少有一個氮、氧或硫原子為環(huán)原子存在。雜環(huán)基可任選由一個或多個可相同或不同且如本文所定義的“環(huán)系統(tǒng)取代基”所取代。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選氧化為相應的N-氧化物、硫-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限定性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等?！碍h(huán)系統(tǒng)取代基”是指連接到芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)的取代基，該取代基例如替代環(huán)系統(tǒng)上可用的氫。環(huán)系統(tǒng)取代基可以相同或不同，各自獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、雜芳基亞磺?；?、烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同且獨立選自氫、烷基、芳基和芳烷基?！碍h(huán)系統(tǒng)取代基”也指其中1-2個可為雜原子的3到7個環(huán)原子的環(huán)狀環(huán)，通過同時取代所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)上的兩個環(huán)氫原子連接到芳基、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)上。非限定性實例包括等。術語“雜芳烷基”或“雜芳基烷基”是指雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的雜芳基烷基包含低級烷基。合適的雜芳基烷基的非限定性實例包括吡啶-4-基甲基、噻吩-3-基甲基等。通過烷基鍵合到母體部分。術語“雜環(huán)基烷基”是指雜環(huán)基-烷基-基團，其中雜環(huán)基和烷基如前所述。優(yōu)選的雜環(huán)基烷基包含低級烷基。合適的雜環(huán)基烷基的非限定性實例包括哌啶-4-基甲基、吡咯烷-3-基甲基等。通過烷基鍵合到母體部分。術語“取代的”是指指定原子上的一個或多個氫被選自指定基團的基團置換，條件是所指定原子的正常價在現(xiàn)有情況下沒有超出，且取代能得到穩(wěn)定的化合物。只有這類組合能得到穩(wěn)定的化合物時取代基和/或變量的組合才允許?！胺€(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結構”指化合物足夠穩(wěn)定可以從反應混合物中分離得到有用程度的純度，并配制成有效的治療劑。術語“任選取代的”是指任選被特定的基團、根或部分取代。作為對所附所有表格中及本申請中說明書、實施例和流程中的通用注明，化學結構中具未標示(unfulfilled)化合價的任何開端氮原子本文指NH，或在末端氮的情況，指-NH2。相似地，化學結構中具未標示化合價的任何開端氧原子或碳原子本文指-OH且具未標示化合價的任何開端碳原子適當?shù)赜?H填滿。當化合物中的官能團稱為“保護的”時，這是指基團為修飾形式以使當該化合物進行反應時防止保護位點上不需要的副反應。合適的保護基團為本領域那些技術人員所認識，也可通過參考標準教科書例如T.W.Greene等，ProtectiveGroupsinorganicSynthesis(1991)，Wiley，紐約來認識。當任何變量(如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何構成或在式I中出現(xiàn)多于一次，其每次出現(xiàn)的定義與其每一次另外出現(xiàn)的定義互相獨立。本文所用術語“組合物”將包括包含指定量的指定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接由指定量的指定成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。本文也考慮本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物。本文所用術語“前藥”表示為藥物前體的化合物，當給予患者后，它通過代謝或化學過程經(jīng)過化學轉化產(chǎn)生式III化合物或其鹽和/或溶劑化物。在T.Higuchi和V.Stella，A.C.S.討論會叢書的Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987)14，以及在AmericanPharmaceuticalAssociation(美國藥學會)和Pergamon出版社出版的BioreversibleCarriersinDrugDesign，(1987)EdwardB.Roche編輯中提供了關于前藥的討論，這兩篇文獻均通過引用而結合至本文中?！叭軇┗铩笔侵副景l(fā)明化合物和一個或多個溶劑分子的物理締合。該物理締合包括不同程度的離子和共價鍵合，包括氫鍵鍵合。在一些實例中溶劑化物能夠分離，例如當一個或多個溶劑分子結合在結晶性固體的晶格中時?！叭軇┗铩卑芤合嗪涂煞蛛x溶劑化物兩者。合適溶劑化物的非限定性實例包括乙醇化物、甲醇化物等?！八衔铩笔侨軇┗?，其中溶劑分子為H2O?！坝行Я俊被颉爸委熡行Я俊笔侵赣行б种?型17β-羥基類固醇脫氫酶并因此產(chǎn)生所需要的治療、改善、抑制或預防效果的本發(fā)明化合物或組合物的量。式I化合物形成的鹽也在本發(fā)明范圍之內。除非另外說明，否則本文提及式I化合物應理解為包括提及它的鹽。本文所使用的術語“鹽”表示與無機和/或有機酸形成的酸鹽，和與無機和/或有機堿形成的堿鹽。另外，當式I化合物含有堿性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)兩者時，可形成兩性離子(“內鹽”)并包括在本文所使用的術語“鹽”中。優(yōu)選藥學上可接受的(即非-毒性的生理學上可接受的)鹽，盡管其它鹽也有用。式I化合物的鹽可通過例如以下方法完成式I化合物與一定量的(例如當量量的)酸或堿在介質例如其中鹽沉淀的介質或水性介質中反應，接著凍干。以下文獻討論了通常認為適用于由堿性(或酸性)藥用化合物形成藥學上有用的鹽的酸(和堿)例如S.Berge等，JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，ThePracticeofMedicinalChemistry(1996)，Academic出版社，紐約；TheOrangeBook(Food&amp;DrugAdministration，WashingtonD.C.，在它們的網(wǎng)站上)；和P.HeinrichStahl，CamilleG.Wermuth(編輯)，HandbookofPharmaceuticalSaltsProperties，Selection，andUse，(2002)Int′1.UnionofPureandAppliedChemistry，pp.330-331。這些公開內容通過引用而結合至本文。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如本文提及的那些鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽等。代表性堿鹽包括銨鹽，堿金屬鹽例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽和鎂鹽，鋁鹽，鋅鹽，與以下有機堿(例如有機胺)成的鹽，例如苯乍生(benzathines)、二乙胺、二環(huán)己胺、哈胺青霉素G(與N，N-二(脫氫樅基(abietyl)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺、哌嗪、苯基環(huán)己胺、膽堿、氨基三丁醇，以及與以下氨基酸成的鹽，例如精氨酸、賴氨酸等。堿性含氮基團可以用以下試劑季銨化例如低級烷基鹵化物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯、硫酸二丁基酯和硫酸二戊基酯)、長鏈鹵化物(如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基(stearyl)氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(如芐基和苯乙基溴化物)及其它試劑。所有這類酸鹽和堿鹽將為在本發(fā)明范圍內的藥學上可接受的鹽，且所有酸鹽和堿鹽認為與用于本發(fā)明目的的相應化合物的游離形式等價。式I化合物及其鹽、溶劑化物和前藥可以它們的互變異構形式存在(例如作為酰胺或亞氨醚)。本文認為所有這類互變異構形式為本發(fā)明一部分。本發(fā)明化合物(包括所述化合物的那些鹽、溶劑化物和前藥以及前藥的鹽和溶劑化物)的所有立體異構體(例如幾何異構體、旋光異構體等)，例如由于不同取代基上的不對稱碳原子而存在的那些異構體，包括對映異構體(即使沒有不對稱碳原子也可存在)、旋轉異構體、阻轉異構體和非對映異構體，認為在本發(fā)明范圍內，如為位置異構體(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。本發(fā)明化合物的單個立體異構體可為以下立體異構體形式例如基本上沒有其它異構體，或者可為混合形式，例如作為消旋體或與所有其它或其它選擇的異構體混合。本發(fā)明化合物手性中心可具有由IUPAC1974Recommendations所定義的S或R構型。術語“鹽”、“溶劑化物”、“前藥”等的使用將同樣應用于本發(fā)明化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、消旋體或前藥的鹽、溶劑化物和前藥。本發(fā)明也包括分離和純化形式的式I化合物。本發(fā)明化合物具有藥理學特性；特別是，式I化合物可作為3型17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑。新的式I化合物預期可用于與3型17β-羥基類固醇脫氫酶相關的增生性疾病的治療。更具體地講，式I化合物可用于在有需要的患者中治療或預防雄激素或雌激素依賴性疾病，其包括給予所述患者治療有效量的至少一種式I化合物。另一方面，本發(fā)明提供一種在有需要的患者中治療或預防以下疾病的方法前列腺癌和其他雄激素依賴性腫瘤、良性前列腺增生、前列腺上皮瘤、雄激素性脫發(fā)(即男性和女性患者的典型脫發(fā))、多毛癥、多囊性卵巢綜合征和痤瘡，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式I化合物。另一方面，本發(fā)明提供一種在有需要的患者中治療或預防雄激素依賴性疾病的方法，該方法包括組合或聯(lián)合給予(同時或序貫)所述患者有效量的至少一種式I化合物與至少一種抗雄激素藥物(即降低雄激素合成或活性的藥物)。本發(fā)明也提供一種在有需要的患者中治療或預防良性前列腺增生的方法，該方法包括組合或聯(lián)合給予(同時或序貫)所述患者有效量的至少一種式I化合物與至少一種治療或預防良性前列腺增生的藥物。本發(fā)明也提供一種在有需要的患者中治療或預防脫發(fā)的方法，該方法包括組合或聯(lián)合給予(同時或序貫)所述患者有效量的至少一種式I化合物與至少一種治療或預防脫發(fā)的藥物，如鉀通道激動劑或5α-還原酶抑制劑。本發(fā)明也提供一種治療或預防脫發(fā)的方法，該方法包括組合給予(同時或序貫)有需要的患者有效量的式I化合物與至少一種鉀通道激動劑如米諾地爾和KC-516或5α-還原酶抑制劑，如非那雄胺。本發(fā)明也提供一種在有需要的患者中治療或預防增生性疾病、特別是癌癥(腫瘤)的方法，該方法包括組合或聯(lián)合給予(同時或序貫)所述患者有效量的(1)至少一種式I化合物與(2)有效量的至少一種抗癌藥即化學治療藥物、生物制劑，和/或手術如前列腺切除術和/或放射療法?？梢种苹蛑委煹陌?即腫瘤)的非限定性實例包括但不限于肺癌(如肺腺癌)、胰腺癌(如例如外分泌腺性胰腺癌的胰腺癌)、結腸癌(如結腸直腸癌，例如結腸腺癌和結腸腺瘤)、腎癌、髓細胞性白血病(例如急性髓細胞性白血病(AML)、甲狀腺濾泡性癌、骨髓異常增生綜合征(MDS)、膀胱癌、上皮癌、黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌。根據(jù)本發(fā)明，治療增生性疾病(癌)的方法包括在需要這類治療的患者中治療(抑制)細胞(包括轉化細胞)異常生長的方法，該方法包括給予(同時或序貫)有效量的至少一種本發(fā)明化合物和有效量的至少一種化學治療藥物、生物制劑、手術(如前列腺切除術)和/或放射。細胞異常生長是指例如細胞生長獨立于正常調節(jié)機制(如接觸抑制或細胞凋亡)，包括以下細胞的異常生長(1)表達激活的ras致癌基因的腫瘤細胞(腫瘤)；(2)其中ras蛋白由于另一個基因中致癌性突變而被激活的腫瘤細胞；和(3)其他增生性疾病的良性和惡性細胞。在其實施方案中，本發(fā)明包括在需要這類治療的患者中治療或抑制腫瘤生長的方法該方法通過給予(同時或序貫)(1)有效量的至少一種本發(fā)明化合物和(2)有效量的至少一種抗腫瘤藥/微管藥物、生物制劑和/或手術(如前列腺切除術)和/或放射療法來實現(xiàn)?？芍委煹哪[瘤實例包括但不限于上皮癌，如前列腺癌、肺癌(如肺腺癌)、胰腺癌(如例如外分泌腺性胰腺癌的胰腺癌)、乳腺癌、腎癌、結腸癌(如結腸直腸癌，例如結腸腺癌和結腸腺瘤)、卵巢癌和膀胱癌?？芍委煹钠渌┌Y包括黑色素瘤、髓細胞性白血病(例如急性髓細胞性白血病)、肉瘤、甲狀腺濾泡性癌和骨髓異常增生綜合征。除非另外說明，否則本文使用的以下術語具有以下含義“抗腫瘤藥物”是指有效抗癌的化學治療藥物；“同時”是指(1)在時間上同時，或(2)在共同治療方案過程中的不同時間；且“序貫”是指(1)給予所述方法的一種組分((a)本發(fā)明化合物或(b)抗腫瘤藥物和/或放射療法)，然后給予其它組分；給予一種組分后，第一種組分后可基本上立即給予第二種組分，或者第二種組分可于第一種組分給予后有效時間期間后給予；所述有效時間期間為給予第一種組分實現(xiàn)最大益處的給定時間。優(yōu)選的劑量為大約0.001至500mg/kg體重/天的式I化合物。特別優(yōu)選的劑量為大約0.01至25mg/kg體重/天的式I化合物，或所述化合物藥學上可接受的鹽或溶劑化物。下面描述了一些有用的組合/聯(lián)合藥物化學治療藥物可用作化學治療藥物(抗腫瘤藥物)的各類化合物包括烷化劑、抗代謝藥、天然產(chǎn)物及它們的衍生物、激素和甾族化合物(包括合成類似物)和合成化合物。這些類別化合物的非限定性實例有烷化劑(包括氮芥、氮丙啶衍生物、烷基磺酸鹽(酯)、亞硝基脲和三氮烯)烏拉莫司汀、氮芥、環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、異磷酰胺(Itostamide)、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亞乙基硫代磷胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪和替莫唑胺?？勾x藥(包括葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺苷脫氨酶抑制劑)甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他丁(Pentostatine)和吉西他濱。天然產(chǎn)物及它們的衍生物(包括長春花生物堿、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、紫杉醇(紫杉醇作為Taxol商業(yè)上可得并于下面題為“微管作用藥物”的小節(jié)中進行更詳細的描述)、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素C、L-天冬酰胺酶、干擾素-α和β(尤其是IFN-α)、依托泊苷和替尼泊苷。激素藥物和甾族化合物(包括合成類似物)17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內酯、醋酸甲地孕酮、他莫西芬、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林和諾雷德。合成化合物(包括無機絡合物例如鉑配位絡合物)順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本(Navelbene)、CPT-11、阿納司唑(Anastrazole)、來曲唑(Letrazole)、卡培他濱、Ralozifine、Droloxifine和六甲蜜胺。用于本發(fā)明方法中的生物制劑的非限定性實例包括但不限于干擾素-α、干擾素-β及基因療法。微管作用藥物本文所使用的微管作用藥物為通過影響微管形成和/或作用干擾細胞有絲分裂的化合物，即具有抗有絲分裂作用。這類藥物可為例如微管穩(wěn)定藥物或中斷微管形成的藥物。用于本發(fā)明的微管作用藥物的非限定性實例包括allocolchicine(NSC406042)、HalichondrinB(NSC609395)、秋水仙堿(NSC757)、秋水仙堿衍生物(如NSC33410)、多拉司他汀10(NSC376128)、美登素(NSC153858)、根霉素(NSC332598)、紫杉醇(Taxol，NSC125973)、Taxol衍生物(如衍生物(如NSC608832)、硫代秋水仙堿(NSC361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC83265)、硫酸長春堿(NSC49842)、硫酸長春新堿(NSC67574)、埃博霉素(epothilone)A、埃坡霉素、discodermolide、雌莫司汀、諾考達唑、MAP4等。特別優(yōu)選的藥物為有紫杉醇-樣活性的化合物。這些化合物包括但不限于紫杉醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇-樣化合物)和類似物。紫杉醇及其衍生物商業(yè)上可得。更具體地講，本文所使用的術語“紫杉醇”指商業(yè)上可得的藥物如Taxol。這類藥物的實例包括但不限于1型和/或2型5α-還原酶抑制劑，如非那雄胺、SKF105，657、LY191，704、LY320，236、度他雄胺、氟他胺、nicalutamide、比卡魯胺、LHRH激動劑如亮丙立德和諾雷德、LHRH拮抗劑如阿巴瑞克和西曲瑞克、17α-羥化酶/C17-20裂解酶抑制劑如YM116、CB7630和利阿唑；5型17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑和/或其它17p-羥基類固醇脫氫酶/17β-氧化還原酶同功酶抑制劑，如EM-1404。雄激素和雌激素依賴性疾病的類型包括但不限于前列腺癌、良性前列腺增生、前列腺上皮瘤、痤瘡、脂溢性皮炎、多毛癥、雄激素性脫發(fā)、性早熟、腎上腺增生和多囊性卵巢綜合征、乳腺癌、子宮內膜異位和平滑肌瘤。用于治療或預防良性前列腺增生的藥物實例包括但不限于α-1腎上腺素能拮抗劑，如坦索洛新和特拉唑嗪。本發(fā)明化合物的藥理學特性可通過許多藥理學試驗證實。稍后描述的例示性藥理學試驗用本發(fā)明化合物及它們的鹽來進行。本發(fā)明也涉及包含至少一種式I化合物或所述化合物藥學上可接受的鹽或溶劑化物和至少一種藥學上可接受載體的藥用組合物。對于由本發(fā)明描述的化合物制備藥用組合物來講，惰性、藥學上可接受的載體可為固體或者液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。散劑和片劑可由大約百分之5到大約百分之95的活性成分組成。合適的固體載體為本領域所知，如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可作為適用于經(jīng)口給予的固體劑型來使用。藥學上可接受的載體實例和制備各種組合物的方法可參見A.Gennaro(編輯)，Remington’sPharmaceuticalSciences，第18版(1990)，MackPublishingCo.，Easton，Pennsylvania。液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為實例可提及的有用于腸胃外注射劑的水或水-丙二醇溶液或加入口服溶液劑、混懸劑和乳劑的甜味劑和遮光劑。液體形式制劑也可包括用于鼻內給藥的溶液劑。適用于吸入的氣霧劑可包括溶液劑和粉末形式的固體，其可以與藥學上可接受的載體組合，例如惰性壓縮氣體，如氮氣。也包括固體形式制劑，該固體形式制劑在臨用前將轉化為用于口服或腸胃外給藥的液體形式制劑。這類液體形式包括溶液、混懸液和乳劑。本發(fā)明化合物也可以經(jīng)皮釋放。經(jīng)皮組合物可采用乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑形式，且可包括在用于該目的的本領域常規(guī)骨架(matrix)或儲庫類型的透皮貼劑中。本發(fā)明化合物也可以經(jīng)皮下釋放。優(yōu)選所述化合物經(jīng)口給予。優(yōu)選藥物制劑為單位劑型。以這類形式，將制劑分成合適大小的含有適當量活性成分的單位劑量，如為獲得所需目的的有效量。根據(jù)特別應用，單位劑量制劑中活性化合物的量可從大約1mg到大約100mg變化或調整，優(yōu)選大約1mg到大約50mg，更優(yōu)選大約1mg到大約25mg。采用的實際劑量可依患者的需要和治療病癥的嚴重程度而變化。特殊情況確定適當?shù)膭┝糠桨冈诒绢I域技術范圍內。為了方便，如需要，所有日劑量可分成幾部分并于該天內給予。本發(fā)明化合物和/或其藥學上可接受的鹽的給藥量和頻率將根據(jù)主治臨床醫(yī)生考慮例如年齡、患者狀況和體重以及治療癥狀的嚴重程度這類因素所作判斷來調整。典型推薦口服給藥的日劑量方案可以為大約1mg/天到大約500mg/天，優(yōu)選1mg/天到200mg/天，以兩個到四個分劑量?；瘜W治療藥物和/或放射療法可以依照批準藥物的產(chǎn)品信息頁、PhysiciansDeskReference(PDR)以及本領域熟知的治療方案中列出的劑量和給予方案與本發(fā)明化合物組合或聯(lián)合給予。下面的表A給出了一些用于本發(fā)明方法的示例性化學治療藥物的劑量范圍和劑量方案。對那些本領域技術人員來講顯而易見地是，化學治療藥物和/或放射療法的給予可依治療疾病和化學治療藥物和/或放射療法對該疾病的已知效果而變化。并且，根據(jù)熟練臨床醫(yī)生的知識，治療方案(如劑量量和給予時間)可考慮到觀察到的所給予化學治療藥物(即抗腫瘤藥物或放射)對患者的效果及考慮到觀察到的疾病對所給予治療藥物的反應而變化。表A示例性化學治療藥物的劑量和劑量方案順鉑50-100mg/m2每4周(IV)*卡鉑300-360mg/m2每4周(IV)泰索帝60-100mg/m2每3周(IV)吉西他濱750-1350mg/m2每3周(IV)泰素65-175mg/m2每3周(IV)*(IV)-靜脈內抗雄激素藥物、抗-良性前列腺增生藥物、鉀通道激動劑和生物制劑可以依照批準藥物的產(chǎn)品信息頁、PhysiciansDeskReference(PDR)中列出的劑量和給予方案以及本領域熟知治療方案與本發(fā)明化合物聯(lián)合給予。對本領域那些技術人員而言顯而易見的是，藥物給予可取決于治療疾病和該藥物對該疾病的已知效果而變化。根據(jù)熟練臨床醫(yī)生的知識，考慮到觀察到的給予藥物對患者的效果，并考慮到觀察到的疾病對給予治療藥物的反應，治療方案(如，劑量和給予次數(shù))也可變化。本發(fā)明另一方面為一種藥劑盒，該藥劑盒包含治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物藥學上可接受的鹽或溶劑化物和藥學上可接受的載體、溶媒或稀釋劑。本發(fā)明還另一方面為一種藥劑盒，該藥劑盒包含一定量的至少一種式I化合物或所述化合物藥學上可接受的鹽或溶劑化物和一定量的至少一種以上列出的另外藥物，其中該兩種或多種成分的量產(chǎn)生所需要的治療效果。以上描述的藥劑盒可在所述藥劑盒的一個或多個容器中含有所述成份。本文公開的本發(fā)明通過以下制備和實施例來舉例說明，但它們不應理解為對本發(fā)明公開范圍的限定。選擇性機制路徑和類似結構對于本領域技術人員而言是顯而易見的。在有NMR數(shù)據(jù)出現(xiàn)時，1H波譜通過VarianVXR-200(200MHz，1H)、VarianGemini-300(300MHz)或者XL-400(400MHz)獲得并且以Me4Si的ppm低磁場報告，而且?guī)в匈|子數(shù)、多重性和附加說明的以赫茲表示的偶合常數(shù)。在有LC/MS數(shù)據(jù)出現(xiàn)時，分析使用AppliedBiosystemsAPI-100質譜儀和ShimadzuSCL-10ALC柱進行AltechplatinumC18，3微米，33mm×7mmID；梯度流速(gradientflow)0min-10％CH3CN，5min-95％CH3CN，7min-95％CH3CN，7.5min-10％CH3CN，9min-停止。給出了保留時間和觀察到的母離子。以下溶劑和試劑可以它們附加的縮寫被引用薄層色譜TLC乙酸乙酯AcOEt或EtOAc三氟乙酸鹽(酯)TFA三乙胺TEA丁氧羰基n-Boc或Boc核磁共振波譜NMR液相色譜質譜聯(lián)用儀LCMS高分辨率質譜HRMS毫升mL毫摩爾mmol微升μl克g毫克mg室溫或rt(環(huán)境)大約25℃。實施例式(I)化合物可通過本領域技術人員熟知的方法制備。下面的代表性流程、制備和實施例顯示了示例性方法。這些流程、制備和實施例不應視為對本發(fā)明公開范圍的限制。對本領域技術人員來講，選擇性機制途徑和類似結構是顯而易見的。通過這些方法制備的一些化合物列于表1。如前所指出，化合物所有類型的異構體形式也認為包括在本發(fā)明范圍內。將哌啶-哌嗪母核連接至適當?shù)穆然铩Ｃ摫Ｗo并與N-BOC哌啶乙酸偶合，接著脫保護并?；玫剿枰漠a(chǎn)物(流程1)。流程1X＝CH或N或者，流程1中所需要的哌啶-哌嗪中間體可由適當?shù)倪哙ね苽?流程2)。流程2或者，將哌啶-哌嗪-哌啶母核連接至適當?shù)穆然?，得到所需要的產(chǎn)物，接著進行脫保護和酰化(流程3)。流程3或者，將哌嗪-哌啶母核連接至適當?shù)倪哙ね?，得到所需要的產(chǎn)物(流程4)。流程4所需要氯化物的合成可通過適當?shù)耐€原來完成(流程5)。然后于標準條件下將得到的醇轉化成所需的氯化物。(U.S.Pat.No.5,719,148)。流程5取代的哌嗪可通過可買到的二酮哌嗪還原或從所需要的氨基酸來制備(流程6)。流程6N-BOC或N-?；哙ひ宜峥砂辞笆龇椒ㄍㄟ^4-吡啶乙酸還原來制備(流程7)。流程7制備實施例1于0℃，向DCC(43.2mL，1.0M的CH2Cl2溶液，1.0eq.)的CH2Cl2(200mL)溶液中加入N-t-BOC-L-亮氨酸(10g，43.2mmol)。向所得到的漿狀物中于15分鐘內加入N-芐基甘氨酸乙酯(8.1mL，1.0eq.)。所得到的溶液于0℃攪拌2小時，并于室溫攪拌1小時，過濾并濃縮，得到無色油狀物(20.7g，LCMSMH+＝407)。將該中間體溶于CH2Cl2(150mL)中，通過這樣使HCl氣體冒泡4小時。溶液中通入N2并減壓濃縮。殘余物用飽和NaHCO3中和并用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有機相用水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到白色固體(11.3g，100％收率)，該產(chǎn)物不經(jīng)過進一步純化直接使用收率。LCMSMH+＝261。制備實施例2-4通過與制備實施例1中描述的方法基本相同的方法，只是使用表1第2列的氨基酸，制備表1A第3列的標題化合物表1A制備實施例5于0℃，向(S)-3-異丙基-2，5-哌嗪二酮(5.0g，32mmol)的THF(100mL)溶液中滴加入LAH(137mL，1.0M的THF溶液，4.3eq.)。加入完畢后，所得溶液加熱至回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫并緩慢、依次加入水(5.23mL)、1NNaOH(5.23mL)和水(5.23mL)來猝滅。得到的漿狀物用EtOAc稀釋并通過硅藻土塞過濾。用EtOAc(4×100mL)洗滌殘渣并將合并的有機物減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，使用梯度5％MeOH、10％MeOH、5％(10％NH4OH)/MeOH、10％(10％NH4OH)/MeOH和20％(10％NH4OH)/MeOH/CH2Cl2，得到淡黃色固體(3.03g，74％收率)。LCMSMH+＝129。制備實施例6-11通過與制備實施例5中描述的方法基本相同的方法，只是使用表2第2列的哌嗪二酮，制備表2第3列的標題化合物表2制備實施例12于0℃，向N-Boc-4-哌啶酸(按美國專利第5,874,442號所述方法制備，35.0g，144mmol)和TEA(20.0mL，1.0eq.)的甲苯(100mL)溶液中加入三甲基乙酰氯(17.7mL，1.0eq.)。所得到的漿狀物于0℃攪拌1.5小時后加入制備實施例8的標題化合物(33.5g，151mmol，1.05eq.)的甲苯(100mL)溶液，并將得到的溶液升溫至室溫并攪拌過夜。反應混合物加入1NNaOH中和并用EtOAc萃取。合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，用50∶50EtOAc∶己烷溶液作為洗脫劑(34.4g，51％收率)。LCMSMH+＝458。制備實施例13向制備實施例12的標題化合物(34.0g，74.3mmol)的無水EtOH(600mL)溶液中加入10％Pd-C(35.0g，水分，50％)和NH4HCO2(94g，10eq.)。將反應混合物加熱至回流3小時，冷卻至室溫，通過硅藻土塞過濾并減壓濃縮。殘渣以EtOAc稀釋并依次用H2O、1NNaOH、H2O和鹽水洗滌。有機相用Na2SO4干燥，過濾，并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，使用5％(10％NH4OH/MeOH)/CH2Cl2至10％(10％NH4OH/MeOH)/CH2Cl2作為洗脫劑(20g，74％收率)。LCMSMH+＝368。制備實施例14向制備實施例7的標題化合物(8.2g，31.5mmol)的CH2Cl2(300mL)溶液中加入(BOC)2O(7.5g，1.02eq.)。所得到的溶液于室溫攪拌過夜。通過加入飽和NaHCO3溶液猝滅反應并分層。有機層用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，用10％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑(10.6g，99％收率)。LCMSMH+＝333。制備實施例15通過與制備實施例14中描述的方法基本相同的方法，只是使用表3第2列中的制備實施例9的標題化合物，制備表3第3列的標題化合物表3制備實施例16將制備實施例14的標題化合物(10.4g，31.3mmol)和10％Pd/C(1.95g)的EtOH(130mL)溶液用Parr裝置于50psi氫化過夜。反應混合物通過硅藻土過濾，并將濾液真空濃縮，得到產(chǎn)物為無色油狀物(6.93g，91％收率)，該產(chǎn)物不需經(jīng)過進一步純化可直接使用。LCMSMH+＝243。制備實施例17-20通過與制備實施例16中描述的方法基本相同的方法，只是使用表4第2列中的化合物，制備表4第3列的標題化合物表4制備實施例21將4，4′-聯(lián)哌啶(17.5g，72.55mmol)溶于水(70mL)中，用5NNaOH處理至pH8-9，并用EtOH稀釋至400mL。向于室溫攪拌著的混合物中一次加入二碳酸二-叔丁基酯(16.8g，76.96mmol)的200mLEtOH溶液。反應混合物用5NNaOH周期性地處理至pH8-9。5小時后，將混合物濃縮。將殘渣溶解于500mL1∶1的H2O∶Et2O中，并將PH用5NNaOH調節(jié)至12。水相用Et2O萃取，合并的有機相用鹽水、5％檸檬酸水溶液洗滌。該檸檬酸洗液用5NNaOH調節(jié)至PH12-13，并用250mLEt2O萃取3次。合并的Et2O用鹽水洗滌，MgSO4干燥并于真空濃縮，得到所需要的產(chǎn)物(8.61g，44.2％收率)。FABMSMH+＝269。制備實施例22步驟A將1-芐基-4-哌啶酮(4.00g，21.13mmol)、t-BOC-哌嗪(3.94g，21.14mmol)和Ti(OiPr)4(7.5g，26.38mmol)在無水CH2Cl2(8mL)中于N2下室溫攪拌過夜。向反應物中加入無水EtOH(60mL)，接著加入NaCNBH3(1.32g，21mmol)。該混合物于室溫攪拌6小時，以10mLEtOAc稀釋，加入20g過濾硅藻土、100mL冰凍水，并攪拌1hr。然后將該混合物過濾并用CH2Cl2洗滌濾餅。合并的CH2Cl2用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析純化，用3-5％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到無色固體(2.45g，32％收率)。FABMSMH+＝360。步驟B向制備實施例22步驟A的標題化合物(1.29g，3.59mmol)和Pd/C(0.4g，10％)的MeOH(25mL)溶液中加入96％HCOOH(1mL，5.0eq.)。所得到的混合物于室溫攪拌過夜，并通過硅藻土墊過濾，用MeOH洗滌。將合并的濾液濃縮成漿，向其中加入5mL水并用15％NaOH調節(jié)至PH12?；旌衔镉肊tOAc(30mL)萃取兩次，并用EtOH∶CH2Cl21∶4(50mL)萃取兩次。合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到無色固體(0.91g，94％收率)。FABMSMH+＝270。制備實施例23步驟A向制備實施例21的標題化合物(2.66g，9.93mmol)的40mL50％MeOH水溶液的溶液中加入Na2CO3(2.1g)。接著滴加入CbzCl(1.7mL，11.9mmol)。所得到的混合物于0℃攪拌1hr，并于室溫攪拌24小時。向反應物中加入100mL蒸餾水，混合物用EtOAc(100mL)萃取兩次。粗產(chǎn)物通過快速層析，用1％MeOH/CH2Cl2純化，得到白色固體(2.97g)。FABMSMH+＝403。步驟B于0℃、10min內，向制備實施例23步驟A的標題化合物(1.3g，3.23mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中滴加入TFA(31mL)。所得的混合物于0-5℃攪拌2小時，然后減壓濃縮。將殘渣溶于CH2Cl2/水中，通過加入5NNaOH調節(jié)pH至12，分層，用CH2Cl2萃取水層。合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到白色固體(0.885g)，該產(chǎn)物可不需經(jīng)過進一步純化直接使用。FABMSMH+＝303。步驟C制備實施例23步驟B的標題化合物、N-Boc-4-哌啶酸(如美國專利第5,874,442號中所描述那樣制備；0.1.24g)、DEC(0.86g)、HOBt(0.6g)和NMM(0.75mL)的無水DMF(20mL)溶液于室溫攪拌24小時。加入1NNaOH猝滅反應并用CH2Cl2萃取。合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析，用10％丙酮/己烷溶液為洗脫劑純化，得到所需要的產(chǎn)物(1.75g，98％收率)；FABMSMH+＝528。步驟D制備實施例23步驟C的標題化合物(1.18g，2.24mmol)和10％Pd/C(0.2g)的MeOH(25mL)的懸浮液于室溫氫化2hr。通過硅藻土過濾掉催化劑。濾液濃縮，得到漿狀物，該產(chǎn)物可不需經(jīng)過進一步純化直接使用。FABMSMH+＝394。制備實施例24步驟A向哌啶-4-乙酸(10.0g，70.0mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入濃HCl(2.68mL，2.2eq.)。所得到的溶液回流下加熱12小時。該反應混合物減壓濃縮，且不需經(jīng)過進一步純化直接使用(10g，84％收率)。步驟B向制備實施例24步驟A的標題化合物(2.0g，9.6mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中于0℃加入TMSNCO(6.3mL，5.0eq.)，接著加入TEA(2.0mL，1.5eq.)。所得到的溶液于0℃攪拌3小時并加入水猝滅，用飽和NaHCO3稀釋。混和物用CH2Cl2萃取，合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析，用8％(10％NH4OH/MeOH)/CH2Cl2為洗脫劑純化(1.2g，60％收率)。FABMSMH+＝215。步驟C制備實施例24步驟B的標題化合物(1.23g，5.7mmol)和LiOH(0.33g，2.4eq.)在CH2Cl2(29mL)、EtOH(29mL)和水(14mL)中的溶液于回流下加熱3小時。所得到的溶液冷卻至室溫，加入1NHCl(16.1mL，2.98eq.)來中和并減壓濃縮。反應產(chǎn)物通過與甲苯共沸除水進一步干燥，得到灰白色的膠狀物(1.1g，定量收率)。FABMSMH+＝187。制備實施例25通過與制備實施例23步驟C中描述的方法基本相同的方法，只是使用制備實施例24的標題化合物和哌啶-哌啶化合物(依照已知的方法來制備)，得到標題化合物。制備實施例26通過與制備實施例23步驟B中描述的方法基本相同的方法，只是使用制備實施例25的標題化合物，得到標題化合物。LCMSMH+＝366。制備實施例27哌嗪-酐化合物(依照已知的方法來制備，0.2g，0.78mmol)的EtOH(5mL)溶液于回流下加熱直至起始原料反應完。所得到的溶液冷卻至室溫并減壓濃縮，得到所需要的產(chǎn)物。制備實施例28通過與制備實施例23步驟C中描述的方法基本相同的方法，只是使用制備實施例27的標題化合物，得到標題化合物。mp＝70-76℃。FABMSMH+＝427。制備實施例29通過與制備實施例23步驟B中描述的方法基本相同的方法，只是使用制備實施例28的標題化合物，得到標題化合物。LCMSMH+＝327。制備實施例30-37表5第2列中所需要氯化物的合成在相應的專利和專利申請中描述(見，例如美國專利第5,719,148號)。表5制備實施例38向實施例21的標題化合物(0.47g，1.75mmol，1.135eq.)和Et3N(0.24mL)的無水CH2Cl2(20mL)溶液中加入新鮮制備的制備實施例32化合物(1.54mmol)的無水CH2Cl2(5mL)溶液。所得到的混合物于室溫攪拌16小時，并于真空蒸發(fā)溶劑。殘渣通過快速層析，用5％、10％和15％EtOAc/己烷為洗脫劑純化，得到白色蓬松固體(0.8g，90％收率)。FABMSMH+＝574。制備實施例39通過與制備實施例38中描述的方法基本相同的方法，只是使用制備實施例22的標題化合物(0.475g，1.76mmol)，用3％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，得到標題化合物(0.65g，73％收率)。FABMSMH+＝575。制備實施例40-46通過與制備實施例38或制備實施例39中描述的方法基本相同的方法，只是使用表6第2列中的氯化物，制備表6第3列的標題化合物表6制備實施例47向4-哌啶酮(0.2g，1.3mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Et3N(0.95mL，6.5mmol，5eq.)并攪拌0.5hr。向反應混合物中加入制備實施例30的標題化合物(0.67g，1.95mmol，1.5eq.)并攪拌過夜。加入飽和NaHCO3猝滅反應并用CH2Cl2萃取。合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析，用3％EtOAc/CH2Cl2溶液為洗脫劑純化，得到所需要的產(chǎn)物(0.4g，73％收率)。FABMSMH+＝405。制備實施例48向制備實施例19的標題化合物(0.15g，0.617mmol)和制備實施例47的標題化合物(0.254g，0.629mmol，1.02eq.)的無水CH2Cl2(5mL)溶液中加入NaBH(OAc)3、乙酸(0.05mL)并攪拌3天。反應物中加入50％NaOH堿化并用CH2Cl2萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析，用3％MeOH/CH2Cl2為洗脫劑純化，得到白色固體(0.163g，42％收率)。mp＝83-87℃。FABMSMH+＝633。制備實施例49-52通過與制備實施例8中描述的方法基本相同的方法，只是使用表7第2列中的哌嗪，制備表7第3列的標題化合物表7制備實施例53向制備實施例38的標題化合物(0.72g，1.25mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中于0℃滴加入TFA(11mL)。所得到的混合物于0-5℃攪拌2小時，然后減壓濃縮。將殘渣溶解于CH2Cl2/水中，加入1NNaOH調節(jié)PH至13，分層，用CH2Cl2萃取水層。合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到白色固體(0.59g，99％收率)，該產(chǎn)物可不需經(jīng)過進一步純化直接使用。FABMSMH+＝474。制備實施例54-63通過與制備實施例53中描述的方法基本相同的方法，只是使用表8第2列中的化合物，制備表8第3列的標題化合物表8制備實施例64和65通過具CHIRALPAKAD柱的制備型HPLC，用含0.2％DEA的85∶15己烷IPA為洗脫劑，分離制備實施例53標題化合物的非對映體，制備標題化合物制備實施例64[第一個洗脫異構體(+)]FABMSMH+＝474。制備實施例65[第一個洗脫異構體(-)]FABMSMH+＝474。制備實施例66制備實施例53的標題化合物(0.26g，0.55mmol)、N-Boc-4-哌啶酸(如美國專利第5,874,442號中所描述那樣制備；0.2g，0.822mmol)、DEC(0.14g，0.73mmol)、HOBt(0.096g，0.71mmol)和NMM(0.1mL，0.91mmol)的無水DMF(8.0mL)溶液于室溫攪拌24小時。加入1NNaOH猝滅反應并用CH2Cl2萃取。合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析，用2％MeOH/CH2Cl2溶液為洗脫劑純化，得到黃色蓬松固體(1.38g，99％收率)。FABMSMH+＝699。制備實施例67-81通過與制備實施例66中描述的方法基本相同的方法，只是使用表9第2列中的化合物，制備表9第3列的標題化合物表9制備實施例82或者，通過與制備實施例38中描述的方法基本相同的方法，只是使用制備實施例36的標題化合物和制備實施例25的標題化合物，得到該實施例的標題化合物(1.09g，62％收率)。FABMSMH+＝777。實施例100通過與制備實施例82中描述的方法基本相同的方法，只是使用表10第2列中的化合物、表10第3列中的化合物，制備表10第4列的標題化合物表10制備實施例83和84通過具CHIRALPAKAD柱的制備型HPLC，用含0.2％DEA的85∶15己烷∶IPA為洗脫劑，分離制備實施例82標題化合物的非對映體，制備標題化合物制備實施例83[第一個洗脫異構體(+)]FABMSMH+＝777。制備實施例84[第二個洗脫異構體(-)]FABMSMH+＝777。制備實施例85和86通過具CHIRALPAKAD柱的制備型HPLC，用含0.2％DEA的85∶15己烷∶IPA為洗脫劑，分離制備實施例79標題化合物的非對映體，制備標題化合物制備實施例85(第一個洗脫異構體)LCMH+MH+＝742。制備實施例86(第二個洗脫異構體)LCMH+MH+＝742。制備實施例87和88通過具CHIRALPAKAD柱的制備型HPLC，用含0.2％DEA的85∶15己烷∶IPA為洗脫劑，分離制備實施例80標題化合物的非對映體，制備標題化合物制備實施例87(第一個洗脫異構體)LCMH+MH+＝756。制備實施例88(第二個洗脫異構體)LCMH+MH+＝756。制備實施例89向制備實施例76的標題化合物(0.261g，0.36mmo1)的甲苯(15mL)和MeOH(5mL)溶液中加入PPh3(0.037g，0.14mmol)、DBU(0.061g，0.40mmol)和PdCl2(0.005g，0.028mmol)。將所得到的混合物轉移到CO反應器中，并加熱至80℃，于100psiCO下保持3.5小時。將反應冷卻至室溫，于室溫攪拌2天并減壓濃縮。殘渣溶于150mLEtOAc中，用H2O洗滌，Na2SO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析，用30％EtOAc/CH2Cl2溶液為洗脫劑純化，得到所需要的產(chǎn)物。制備實施例90通過與制備實施例23步驟B中描述的方法基本相同的方法，只是使用制備實施例68的標題化合物(0.46g，0.66mmol)，得到標題化合物(0.39g，99％收率)。FABMSMH+＝599。制備實施例91-112通過與制備實施例90中描述的方法基本相同的方法，只是使用表11第2列中的BOC-化合物，制備表11第3列的標題化合物表11實施例200向制備實施例90的標題化合物(0.14g，0.233mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中于N2下室溫加入85％TMSNCO(0.25mL，1.89mmol)。反應混合物于室溫攪拌過夜。加入飽和NaHCO3猝滅反應，并用CH2Cl2萃取。合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析，用5％(10％NHOH/MeOH)/CH2Cl2溶液為洗脫劑純化，得到白色無定形粉末(0.105g，70％收率)。FABMSMH+＝642。實施例300-2400通過與實施例200中描述的方法基本相同的方法，只是使用表12第2列中的化合物，制備表12第3列的標題化合物表12實施例2500通過與制備實施例48中描述的方法基本相同的方法，只是使用制備實施例29標題化合物的哌嗪，得到所需要的產(chǎn)物。m.p.＝91-127℃；LCMSMH+＝715。實施例2600向實施例1500的標題化合物(0.05g，0.08mmol)的EtOH(1mL)和水(1mL)的溶液中加入LiOH·2H2O，并于室溫攪拌過夜。向反應中加入幾滴1MHCl直至其呈微酸性。將反應物濃縮并通過快速層析，用50％MeOH/0.1％HOAc/H2O為洗脫劑純化，得到固體(0.042g，83％收率)。m.p.＝131.9-134.8℃。FABMSMH+＝640。實施例2700向制備實施例100的標題化合物(0.096g，0.153mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中于0℃加入TEA(0.039mL，5eq.)和AcCl(0.016mL，1.2eq.)。反應混合物于室溫攪拌2小時。加入飽和NaHCO3猝滅反應，并用CH2Cl2萃取。合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析，用7％MeOH/CH2Cl2溶液為洗脫劑純化，得到白色固體(0.061g，66％收率)。m.p.＝94-101℃；FABMSMH+＝597。實施例2800-3400通過與實施例中描述的方法基本相同的方法，只是使用表13列中的化合物，制備表13第3列所示標題化合物表13<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="729"></table></tables>實施例3500和3600通過具CHIRALPAKAD柱的制備型HPLC，用含0.2％DEA的85∶15己烷∶IPA為洗脫劑分離實施例3000標題化合物的非對映體，制備標題化合物制備實施例3500(第一個洗脫異構體)FABMSMH+＝684；m.p.＝89-111℃。制備實施例3600(第二個洗脫異構體)FABMSMH+＝684；m.p.＝93-105℃。本發(fā)明的化合物可用作3型17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑。該效用通過以下試驗來證明。生物學數(shù)據(jù)17β-羥基類固醇脫氫酶抑制數(shù)據(jù)方法為制備人重組3型17β-羥基類固醇脫氫酶，將用人3型17β-HSD穩(wěn)定轉染的HEK-293細胞培養(yǎng)至融合(confluency)并收獲酶。將細胞懸浮于分離緩沖液(20mMKH2PO4，1mMEDTA，0.25M蔗糖，1mMPMSF，5□g/ml抑胃酶肽A，5μg/ml抗蛋白酶(antipain)和5□g/ml亮抑蛋白酶肽)中至濃度在5.0×106和1.0×107個細胞/ml之間。將細胞用微型-超聲細胞破碎器以No.40的輸出設置在冰上超聲處理，進行4次10秒鐘脈沖。然后將破壁細胞于4℃以100,000×g離心60min，并將所得到的顆粒狀物重懸浮，取等分試樣至微量離心機(microfuge)管中，于-80℃保存。為測定14C-雄甾烯二酮到14C-睪酮的轉化，將反應緩沖液(12.5mMKH2PO4，1mMEDTA)、NADPH輔因子(1mM最終濃度)、測試化合物、17β-HSD3酶(30μg蛋白)和14C-雄甾烯二酮底物(100nM；2.7nCi/管)加入到13×100支硼硅玻璃試管中至總體積為0.5mL/管。將試管置于預熱至37℃的水浴中30分鐘。然后加入1ml乙醚終止反應。將試管于4℃在臺式離心機中以3000rpm離心20分鐘，然后在干冰-甲醇浴中速凍。將乙醚層輕輕倒入另外的玻璃試管中，然后用壓縮氮氣蒸發(fā)至干。將樣品再懸浮于氯仿(20mL)中，并在二氧化硅G60薄層層析板上點樣。把板置于氯仿∶乙酸乙酯(3∶1)中分離底物14C-雄甾烯二酮和產(chǎn)物14C-睪酮。將板干燥，暴露過夜，用FUJIFLA2000磷光顯像儀掃描并定量。本發(fā)明化合物顯示3型17β-羥基類固醇脫氫酶結合活性的范圍為約0.025nM至約＞100nM。幾個本發(fā)明化合物具有的結合活性范圍為約0.025nM至10nM。盡管結合上述具體實施方案描述了本發(fā)明，但是其中許多選擇、修改及其它變化對于本領域那些普通技術人員來講將是顯而易見的。所有這些選擇、修改和變化均將落入本發(fā)明的宗旨和范圍內。權利要求1.一種由結構式I表示的化合物其中X為CH或N；Y選自C、CH或N，且當Y為CH或N時，由環(huán)II和IV之間虛線表示的任選共價鍵不存在，當Y為C時，該任選共價鍵存在；G為(CHR4)n或C(＝O)；R選自烷基、-OR4、芳基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、其中兩個R4部分可以相同或不同的-N(R4)2、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、-(CH2)n-雜環(huán)基和-(CH2)n-環(huán)烷基，其中所述烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基中每一種可未被取代或任選被一個或多個相同或不同的各自獨立選自以下的部分獨立取代烷基、烷基、芳基、雜芳基、-OR4、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、其中兩個R4基團可以相同或不同的-N(R4)2、-C(O)R4和其中兩個R4部分可以相同或不同的-C(O)N(R4)2；環(huán)I中a、b、c和d中之一代表N或N+O-，且剩余的a、b、c和d位置代表C(R1)或C(R2)；或a、b、c和d各自獨立選自C(R1)或C(R2)；R1和R2可以相同或不同，各自獨立選自H、鹵素、-CF3、-OR4、-C(O)R4、-OCF3、-SR4、-S(O)nR5、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫基、炔基，烯基，其中所述烯基可未取代或任選被鹵素、-OR4或-C(O)OR4取代，烷基，其中所述烷基可未取代或任選被鹵素、-OR4或-C(O)OR4取代，-N(R4)2，其中兩個R4部分可以相同或不同，-NO2、-OC(O)R5、-C(O)OR4、-CN、-N(R4)C(O)OR4、-SR5C(O)OR4和條件是其中的R5不為-CH2-的-SR5N(R4)2，其中各R4獨立選擇；碳原子5和6之間的虛線代表任選的鍵，以便當雙鍵存在時，A和B可以相同或不同，各自獨立選自-R4、鹵素、-OR4、-C(O)OR4、-OC(O)OR4或-OC(O)R4，且當碳原子5和6之間無雙鍵存在時，A和B可以相同或不同，各自獨立選自(H2)、-(OR5)2、(H和鹵素)、(二鹵素)、(H和R5)、(R5)2、(H和-OC(O)R4)、(H和-OR4)、(＝O)和(H、(＝NOR4)或(-O-(CH2)p-O-)，其中p為2、3或4)；R3選自H、烷基、烷氧基和烷氧基烷基；R4選自H、烷基、芳基和芳烷基；R5為烷基或芳基；R6為H或烷基；n為1-4的數(shù)；且q為1-8的數(shù)。2.權利要求1的化合物，其中環(huán)I中的位置a為N或N+O-。3.權利要求1的化合物，其中環(huán)II中的A和B兩者為H2，且C5-C6橋未取代。4.權利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨立為H或鹵素。5.權利要求1的化合物，其中X為CH。6.權利要求1的化合物，其中X為N。7.權利要求1的化合物，其中Y為N。8.權利要求1的化合物，其中Y為CH。9.權利要求1的化合物，其中R選自未取代的烷基、被雜環(huán)基取代的烷基、-NH2和叔丁氧基，其中所述雜環(huán)基可未取代或任選被一個或多個選自以下的部分取代-C(O)烷基和其中兩個烷基部分可以相同或不同的-C(O)N(烷基)2。10.權利要求1的化合物，其中R3為H且q為8。11.權利要求1的化合物，其中R3為烷基且q為1。12.權利要求1的化合物，其中R3為烷氧基烷基或芳烷基，且q為1。13.權利要求1的化合物，其中R4為H、烷基或芳基。14.權利要求1的化合物，其中R5為烷基。15.權利要求1的化合物，其中R6為H。16.權利要求2的化合物，其中位置a為N。17.權利要求1的化合物，其中位置a為N，且位置b、c和d相同且均為C(R1)。18.權利要求17的化合物，其中R1和R2相同或不同，各自獨立選自H、Br、F和Cl。19.權利要求12的化合物，其中R3選自正丁基、叔丁基、2-(甲氧基)乙基和芐基，且q為1。20.權利要求13的化合物，其中R4為H。21.權利要求14的化合物，其中R5為甲基。22.權利要求9的化合物，其中R選自未取代的烷基、被雜環(huán)基取代的烷基、-NH2和叔丁氧基，其中所述雜環(huán)基可未取代或任選被一個或多個選自以下的部分取代-C(O)烷基和其中兩個烷基部分可以相同或不同的-C(O)N(烷基)2。23.權利要求1的化合物，其中n、q和p均等于1。24.權利要求1的化合物，其中環(huán)I和III為(i)3-Br-8-Cl-10-Br-取代；(ii)3-Br-7-Br-8-Cl-取代；(iii)3-Br-8-Cl-取代；(iv)3-Cl-8-Cl-取代；(v)3-F-8-Cl-取代；(vi)8-Cl-取代；(vii)10-Cl-取代；(viii)3-Cl-取代；(ix)3-Br-取代；或(x)3F-取代。25.一種下式化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或26.一種抑制3型17β-羥基類固醇脫氫酶的方法，所述方法包括給予需要這類抑制的患者治療有效量的至少一種權利要求1的化合物。27.一種治療或預防雄激素依賴性疾病的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。28.權利要求27的方法，其中所述雄激素依賴性疾病為前列腺癌、良性前列腺增生、前列腺上皮瘤、多毛癥、痤瘡、雄激素性脫發(fā)或多囊性卵巢綜合征。29.一種治療或預防雄激素依賴性疾病的方法，所述方法包括組合給予有需要的哺乳動物治療有效量的至少一種權利要求1的化合物與至少一種抗雄激素藥物。30.權利要求29的方法，其中所述抗雄激素藥物選自1型和/或2型5α-還原酶抑制劑、氟他胺、nicalutamide、比卡魯胺、LHRH激動劑、LHRH拮抗劑、17α-羥化酶/C17-20裂解酶抑制劑和5型17β-羥基類固醇脫氫酶與17β-羥基類固醇脫氫酶/17β-氧化還原酶同功酶抑制劑。31.一種治療或預防良性前列腺增生的方法，所述方法包括組合或聯(lián)合給予有需要的患者治療有效量的組合物與至少一種用于治療或預防良性前列腺增生的藥物，該組合物包含至少一種權利要求1的化合物。32.權利要求31的方法，其中所述用于治療或預防良性前列腺增生的藥物為選自坦索洛新或特拉唑嗪的α-1腎上腺素能拮抗劑。33.一種治療或預防脫發(fā)的方法，所述方法包括組合或聯(lián)合給予有需要的患者組合物與至少一種抗脫發(fā)藥物，該組合物包含治療有效量的至少一種權利要求1的化合物。34.權利要求33的方法，其中所述抗脫發(fā)藥物為鉀通道激動劑或5α-還原酶抑制劑。35.權利要求34的方法，其中所述鉀通道激動劑為米諾地爾或KC-516。36.權利要求34的方法，其中所述5α-還原酶抑制劑為非那雄胺或度他雄胺。37.一種治療或預防增生性疾病的方法，所述方法包括同時或序貫地組合或聯(lián)合給予需要這類治療的患者組合物與有效量的至少一種治療方法，該組合物包含治療有效量的至少一種權利要求1的化合物，所述治療方法選自化學治療藥物、生物制劑、手術和放射療法。38.權利要求37的方法，其中所述增生性疾病選自肺癌、胰腺癌、結腸癌、腎癌、髓細胞性白血病、甲狀腺濾泡性癌、骨髓異常增生綜合征(MDS)、膀胱癌、上皮癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。39.一種藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的至少一種權利要求1的化合物與至少一種藥學上可接受載體的組合。40.權利要求39的藥用組合物，所述組合物還包含一種或多種任選與至少一種方法聯(lián)合的選自以下的藥物1型5α-還原酶抑制劑、2型5α-還原酶抑制劑、氟他胺、nicalutamide、比卡魯胺、LHRH激動劑、LHRH拮抗劑、17α-羥化酶/C17-20裂解酶抑制劑、5型17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑、17β-羥基類固醇脫氫酶/17β-氧化還原酶同功酶抑制劑、坦索洛新、特拉唑嗪、鉀通道激動劑、5α-還原酶抑制劑、化學治療藥物和生物制劑，所述方法選自手術和放射療法。41.權利要求1的化合物，所述化合物為純化形式。全文摘要本發(fā)明提供了一類新的式(I)化合物即作為3型17β－羥基類固醇脫氫酶抑制劑，制備這類化合物的方法，含有一種或多種這類化合物的藥用組合物，制備包含一種或多種這類化合物的藥物制劑的方法，以及使用這類化合物或藥用組合物治療、預防、抑制或改善一種或多種與3型17β－羥基類固醇脫氫酶相關的疾病。文檔編號A61K31/4545GK1744930SQ200380109436公開日2006年3月8日申請日期2003年12月15日優(yōu)先權日2002年12月17日發(fā)明者T·J·古茲,Y·-T·劉,R·J·多爾,A·薩克塞納,V·M·吉里亞瓦拉布漢,J·A·帕奇特申請人:先靈公司