專利名稱：基于光學(xué)成像的動脈硬化表征的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過在光學(xué)可接近位置處尤其在眼睛血管中的血流的光學(xué)成像來表征對象脈管系統(tǒng)的動脈硬化程度。
背景技術(shù)：
給活體組織的充足血液供應(yīng)是使其實現(xiàn)固有功能的基本要求。然而該供應(yīng)常常由于幾種急性和/或慢性疾病而受損，例如由動脈硬化或糖尿病引起的機械性阻塞或炎癥。受損的血液供應(yīng)能夠局部或系統(tǒng)地?fù)p害組織，導(dǎo)致全身疾病或針對心臟、腦、眼睛等的疾病。許多這些疾病是進行性的和可治療的，尤其在它們的早期階段診斷的情況下。早期檢測因此是非?？扇〉模驗樗軌蜻M行預(yù)防治療。人群中病理性脈管變異的高發(fā)病率及其后期的嚴(yán)重后果甚至使得早期檢測和治療變得更加合乎需要。
評估血管內(nèi)部狀況的方法在理論上應(yīng)當(dāng)是快速的、客觀的、定量的和優(yōu)選為連續(xù)的，并且盡可能無創(chuàng)。最重要的是，需要一種測試，該測試可以對大范圍人群作為篩選測試，由受過極少技術(shù)訓(xùn)練的人員以類似于血壓測量的方式簡單地執(zhí)行。MRI和無創(chuàng)超聲成像技術(shù)缺少檢測血管壁的動脈硬化惡化發(fā)病的空間分辨率。目前的檢測斑塊的最佳標(biāo)準(zhǔn)是通過用導(dǎo)管進行放射性物質(zhì)的定向注射實現(xiàn)的放射自顯影法或閃爍顯像法。然而，這些技術(shù)是有創(chuàng)的，并非完全無風(fēng)險，并且要求苛刻，需要復(fù)雜的技術(shù)設(shè)備和熟練的醫(yī)務(wù)人員。因此它們不能作為篩選測試在大范圍人群上執(zhí)行并且通常為已經(jīng)患有動脈硬化的患者而準(zhǔn)備。間接檢查，例如用于膽固醇，甘油三酸酯，脂類，HDL和其它物質(zhì)的血液化學(xué)分析可以大規(guī)模地進行，但是它們僅僅是指示性的。
在出版于Eur.Radiol.卷12(4)，889-900頁(2002年4月)的H.HQuick.，J.F.Debatin和M.E.Ladd的文章“血管壁的MR成像(MRimaging of the vessel wall)”中描述了評估血管壁狀態(tài)的方法，并且也表明了致力于發(fā)展該技術(shù)的努力。除了內(nèi)窺鏡檢查法和MRI之外，通常用于確定血管壁狀態(tài)使用的方法依靠宏觀變化，例如受損的血液交換速度，泄漏，或由于部分或完全堵塞引起的受損供應(yīng)。內(nèi)窺鏡檢查法允許直接觀察血管壁的內(nèi)部，但是有創(chuàng)，有風(fēng)險，并且需要熟練的醫(yī)務(wù)人員。MRI盡管通常是無創(chuàng)的，但是受制于較低的信噪比。射頻(RF)線圈已經(jīng)被開發(fā)用于改善該信號，但是這些中最有效的一些用于血管內(nèi)，因此使該技術(shù)有創(chuàng)。無創(chuàng)表面線圈被局限在應(yīng)用于靠近體表的大血管一主要是頸動脈和右冠狀動脈。為了檢測斑塊的早期發(fā)展和全局地而非局部地觀察它，基于氧化鐵的超小顆粒的血管內(nèi)造影劑可以用作斑塊中巨噬細胞活動的MRI標(biāo)記物。然而注射物質(zhì)的耐受性并不總是可接受的。在其所有的模式中，MRI需要昂貴的裝置。
前述體內(nèi)技術(shù)的主要局限性可以總結(jié)如下(i)它們固有地具有較低空間分辨率，或者對于諸如血壓測試這樣的代謝指標(biāo)，根本沒有空間信息；(ii)它們是間接的；(iii)它們是有創(chuàng)的；(iv)它們被局限在特定的血管；和(v)它們需要昂貴的裝置和/或受過良好訓(xùn)練技術(shù)或醫(yī)務(wù)人員來執(zhí)行。
此外，由于血管壁上疾病的效果在不同的區(qū)段上可以是異形的，因此如內(nèi)窺鏡檢查法中基于一次一個血管的類型的測試可能丟失可以從具有圖像特征的數(shù)據(jù)集獲得的重要診斷信息。而且，由于前述技術(shù)的通常有限的空間分辨率，動脈硬化通常僅僅在存在大量斑塊的發(fā)展階段被檢測到，鑒于此早期檢測是非常合乎需要的。
因此需要一種新的方法和技術(shù)來定量地評估血管壁的狀態(tài)。該方法應(yīng)當(dāng)優(yōu)選是無創(chuàng)的，應(yīng)當(dāng)優(yōu)選不必使用過于昂貴和復(fù)雜的裝置，并且不需要復(fù)雜的專門技術(shù)和高度的醫(yī)療熟練性。另外，該方法應(yīng)當(dāng)能夠評估不同血管段的血管壁的狀態(tài)，包括動脈，小動脈，毛細管，小靜脈和靜脈，它們中的每一個可以受到特定病變的不同影響。該方法應(yīng)當(dāng)能夠以高分辨率無創(chuàng)地檢測小血管。
在本部分以及本申請的其它部分提到的文獻和出版物公開的全部內(nèi)容作為參考結(jié)合于此。

發(fā)明內(nèi)容
因此，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施例提供了一種通過觀察血管中或相連血管中血流特征的光學(xué)異常，而檢測血管壁特征異常的方法和系統(tǒng)。已知血管壁的逐漸形態(tài)變異影響血流，改變其時空特征并且最終由于血管的逐漸堵塞或破裂而引起病狀。血流特征的相同變化甚至可以在早期用于檢測血管壁特征變化。
例如，血管內(nèi)腔中的局部減小引起血流的特征空間型式，其與未堵塞血管中觀察到的型式不同。該血流型式通常可以通過紅血球的運動被觀察。特別的，血管壁內(nèi)部的表面結(jié)構(gòu)影響這些型式，因此這可以用于區(qū)分帶有平滑內(nèi)表面的血管和帶有“粗糙的”內(nèi)表面的血管，“糙度”典型地由鞏膜斑塊或其它沉淀物引起，或者由血管的小損傷引起。關(guān)于血管內(nèi)壁表面的該信息允許動脈硬化或者其它相關(guān)病狀的早期診斷。盡管存在各種類型的沉淀物都能夠形成于對象血管內(nèi)壁上，但是廣義的術(shù)語“斑塊”通篇地用于該申請，并且在權(quán)利要求中也是這樣，以描述所述任何類型的沉淀物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施例，提供了一種用于直接和即時測量血管壁上的斑塊數(shù)量和位置的方法，該方法在于通過動脈硬化斑塊或其部分的生化或抗體標(biāo)記，使用熒光技術(shù)，吸收技術(shù)，反射技術(shù)或放射性標(biāo)記技術(shù)中的一種或其組合，之后進行視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的熒光成像，或吸收成像或反射成像或放射性成像，以檢測該被標(biāo)記的動脈硬化斑塊。
在放射性成像的情況下，由于發(fā)射放射輻射的強穿透能力，動脈硬化斑塊的數(shù)量和位置可以在體內(nèi)多數(shù)部分中被測量。使用分子生物學(xué)和生物化學(xué)工具，用于不同波長的各種檢測方法的、與各種類型的抗體配合的標(biāo)記物現(xiàn)在常規(guī)地進行發(fā)展。
取決于觀察身體的哪個部分，受到損害的血管狀況導(dǎo)致不同的癥狀，然后該癥狀可以用于診斷相關(guān)的一種或多種疾病，例如動脈硬化或動脈血栓。在這一點上，開始進行治療以阻止進一步惡化。然而在許多情況下，癥狀僅僅當(dāng)脈管變異已經(jīng)發(fā)展時才能進行診斷。在多數(shù)情況下，它們本身是病態(tài)的并且常常是不可逆的，例如周圍動脈閉塞疾病，管狀動脈疾病，一般的心血管或腦血管疾病，中風(fēng)，梗塞等。因此希望在發(fā)生不可逆損害之前盡可能早地檢測這些問題。盡管理論上希望可以訪問整個脈管系統(tǒng)，然而實際上通常僅僅對一個或少許典型位置采樣就足夠了，這是因為該脈管疾病的特征在多數(shù)情況下是全身的而不是局部的。例如，在出版于1999年6月的Semin.Vasc.Surg.第12(2)卷，第118-122頁的Dormandy等人的文章“作為系統(tǒng)過程反映的下肢動脈硬化伴隨冠狀動脈和頸動脈疾病的關(guān)聯(lián)”中表明了這樣的情況。對于患者方便性和安全性而言檢測方法的無創(chuàng)是很希望的。由于即使血管還未嚴(yán)重地受到損害，血管內(nèi)部的機械操作也可以導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命的后果，因此血管的侵入性監(jiān)視是一種棘手的過程。在出版于2000年10月的British Journal of Radiology第73(874)卷，第1108-1111頁的Kutzner等人的文章“早期動脈硬化動脈內(nèi)血管造影術(shù)引發(fā)的致命脂類栓塞”描述了上述情況。此外，該過程需要高標(biāo)準(zhǔn)的消毒。
眼睛是提供對其視網(wǎng)膜血管的簡單光學(xué)接近的窗口，通過該窗口能夠無創(chuàng)地取樣脈管的狀態(tài)。對于該樣品，一般可以推導(dǎo)出關(guān)于脈管系統(tǒng)的狀態(tài)，尤其關(guān)于冠狀脈管系統(tǒng)的狀態(tài)。視網(wǎng)膜，心臟和腦中的脈管狀況之間關(guān)聯(lián)的證據(jù)的例子在以下文章中給出T.Y.Wong等人的文章“視網(wǎng)膜微血管異常和關(guān)聯(lián)中風(fēng)群體研究中的動脈粥樣硬化風(fēng)險”，Lancet，358(9288)頁1134-40(2001)；T.Y.Wong等人的文章“在男性和女性中視網(wǎng)膜微動脈狹窄和冠心病的風(fēng)險，群體研究中動脈粥樣硬化風(fēng)險”，JAMA；287(9)，頁1153-1159，2002；和T.Y.Wong等人的文章“白質(zhì)損傷，視網(wǎng)膜病，和伴隨的臨床中風(fēng)”，JAMA；288(1)；頁67-74，(2002)。
除了視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)，還有包含接近其表面的血管的身體其它部分，這些部分可以用內(nèi)窺鏡檢查顯示，從而這些血管中的流動也可以容易地被光學(xué)成像，并且使并發(fā)癥的風(fēng)險最小化。這些組織包括腸和食管組織，盡管與視網(wǎng)膜表面相比更難以光學(xué)接近它們。此外，在有關(guān)和必要的情況下，通過諸如腹腔鏡檢查這樣的微創(chuàng)手段甚至可以接近通常更不容易接近的靠近器官表面的血管，例如腦皮層，或者其它內(nèi)部器官。
根據(jù)本發(fā)明的各種優(yōu)選實施例，也提供了用于測量、分析和量化限制不均勻流體流動的表面的狀態(tài)的方法和系統(tǒng)。該不均勻流體被描述成包含顆粒分布發(fā)色團的流體，所述測量通過使用在容易出現(xiàn)或容易實現(xiàn)的“窗口”進入較大“管”系統(tǒng)的時空型式的流動，優(yōu)選層流來執(zhí)行。優(yōu)選的應(yīng)用是通過特征化身體的活體器官的血管中紅血球的流動或運動型式而評估血管壁的內(nèi)表面的糙度參數(shù)。這通過使用對易于光學(xué)接近的血管壁，例如視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)進行檢查的光學(xué)方法來執(zhí)行，所述視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)被認(rèn)為起到整個身體脈管系統(tǒng)的窗口的作用。
本發(fā)明的又一優(yōu)選應(yīng)用是使用熒光、反射、吸收和/或放射性外部標(biāo)記物來特定地結(jié)合到動脈硬化斑塊或另外的健康平滑血管壁的其它身體變異的分子部分。這些標(biāo)記物的光學(xué)熒光成像，反射成像或吸收成像優(yōu)選地用于繪制易暴露于光學(xué)檢查的視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的血管壁中的變異的分布。使用結(jié)合到動脈硬化斑塊的放射性或不透射線標(biāo)記物的優(yōu)選應(yīng)用是優(yōu)選地通過使用計算機斷層掃描基本上在身體任何部分成像動脈硬化的程度，同時由于輻射的高穿透能力而不需要暴露脈管系統(tǒng)。
在本發(fā)明的各種實施例中，對層流特征的評估的描述通常使用視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)中的流動來推斷心臟中動脈硬化的程度，或者使用一般脈管系統(tǒng)中的流動。應(yīng)當(dāng)理解，盡管本發(fā)明并不局限于視網(wǎng)膜，但是與允許光學(xué)接近血管的體內(nèi)任何其它位置相比它是更適合的，例如腸和食管組織，其通過內(nèi)窺鏡檢查接近，甚至器官中的組織，其僅僅通過侵入性技術(shù)接近。
該系統(tǒng)優(yōu)選地使用光學(xué)成像系統(tǒng)進行描述，但是應(yīng)當(dāng)理解它并不限于使用可視電磁輻射意義上的光學(xué)成像。本發(fā)明有助于成像、分析或量化血流或視網(wǎng)膜血液中的紅血球運動的時空型式，或者特定地結(jié)合到動脈硬化斑塊的外源標(biāo)記物的分布或數(shù)量，用于不同的脈管段，例如毛細管，小動脈，小靜脈，動脈和靜脈或它們的亞型(subset)。
本發(fā)明的優(yōu)選實施例提供了一種系統(tǒng)和方法，該系統(tǒng)和方法利用由障礙物產(chǎn)生的流動型式的成像而非障礙物本身的成像。在層流的總狀況下，流體沿平行于壁表面的流動線(flux line)流動，因此流動型式反映了表面幾何形狀。對于帶有平滑表面的管的情況，這些型式是層流的型式，即，在下面表達式給出的速度下的同心圓柱形血流層v(r)＝vm(1-r2/R2)，其中r是離中心的徑向距離，R是血管半徑，v(r)是在半徑r的速度，vm是在中心的速度，其也是最大速度。在該圓柱形對稱狀況下包含顆粒分布發(fā)色團的流體的側(cè)視圖產(chǎn)生了顆粒運動的規(guī)則型式的延長的、有傾向性的平行線，當(dāng)從血管壁朝其中心移動時，其速度根據(jù)上述方程式增加，并且其關(guān)于所述管的中心線大致對稱。另一方面，該界定壁的表面中的凸起和/或凹陷呈現(xiàn)更不規(guī)則的型式，如果所述凸起或凹陷本身不是圓柱形對稱的，會最終導(dǎo)致流動型式中的圓柱形對稱被破壞。對于血管的優(yōu)選例子，鞏膜斑塊和堵塞物極少這樣。這能夠發(fā)生的原因在于更多的外部流動線遵循壁的輪廓和其凸起和/或凹陷，因此造成了彎曲的流動線，或者原因在于局部紊流的出現(xiàn)。
相對于管中層流的標(biāo)準(zhǔn)型式的這些偏移因此可以通過分析系統(tǒng)中的流動型式而推斷，所述流動型式可以由任何方法測量，無論是生物的或者其它范疇的，優(yōu)選地通過成像所述型式，或者通過快速掃描。優(yōu)選地通過考慮諸如運動線的平均曲率，與圓柱形對稱的偏差，局部紊流的空間密度或與總流動特征的局部偏差這樣的參數(shù)來執(zhí)行量化，但是其它方式的量化也是同樣有用的。
操作的優(yōu)選模式依靠獨立血管中的可視流動，例如通過名稱為“成像和分析血管中獨立紅血球的運動”、授予A.Grinvald和D.Nelson的美國專利6588901中描述的方法而實現(xiàn)，或者通過優(yōu)選地在眼睛中但是也可以在身體的其它任何位置，使用掃描選通的或脈沖的激光來跟蹤獨立紅血球或其細胞團的運動而實現(xiàn)。該方法使用差示成像(differential imaging)，其中兩個或多個圖像在接近的時間段被獲取，該時間間距典型地為十到數(shù)百毫秒，并且從一個減去另一個，或從時間平均圖像中減去，從而分別產(chǎn)生兩個或多個差示圖像。這樣從基本固定的背景，例如組織，肌肉或神經(jīng)纖維，色素等產(chǎn)生的信息被去除，并且僅僅關(guān)于在該時間段移動的對象的信息被保留。在嵌入到活體組織的脈管網(wǎng)絡(luò)中，這樣的移動對象優(yōu)選地可以是在血管內(nèi)流動的紅血球，檢測血管的優(yōu)選方式包括優(yōu)選地使用標(biāo)準(zhǔn)成像處理工具為線狀型式分析差示圖像中紅血球的空間位移。
或許除了大的、高壓力的血管，例如主動脈，如果界定血管壁是平滑的，如在健康的器官中，那么血液通常以分層型式流動，因此產(chǎn)生了規(guī)則的、延長的紅血球移動型式，標(biāo)記流通管。然而如果血管壁的內(nèi)表面粗糙，例如由于存在動脈硬化斑塊，流動線在靠近血管壁的地方變得不規(guī)則，這是因為它們遵循壁的粗糙輪廓。與血管壁內(nèi)表面特別明顯的孤立凸起、或部分堵塞甚至可以引起紊流，所顯示的紅血球運動的型式明顯不同于那些特征層流。然后可以利用這些不規(guī)則的線密度以及靠近所述血管壁的流動線與直線的偏移量，優(yōu)選通過平均曲率參數(shù)或通過流動線曲率的分布，以量化血管壁的糙度。即使在流動特征僅僅部分已知的情況下，例如僅僅在所述壁的附近，也可以執(zhí)行該測量，其可以是用于通過所述壁執(zhí)行測量的情況。
如上所述，大體描述的方法由三個不同的步驟組成(i)識別流動型式，優(yōu)選地通過成像紅血球或任何其它均勻的但顆粒分布的發(fā)色團的運動線系統(tǒng)；(ii)評估它們偏離靠近平滑界定壁產(chǎn)生的層流的延長的、低曲率的流動線特征；和(iii)從前述流動特征推斷流體流動系統(tǒng)的界定壁的“狀態(tài)”，尤其推斷所述壁是平滑還是粗糙。
如上所述，可選擇地和優(yōu)選地，可以通過動脈硬化斑塊的光學(xué)熒光的、反射的、或吸收生物化學(xué)的或抗體標(biāo)記，之后進行視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的光學(xué)成像以檢測該被標(biāo)記的動脈硬化斑塊，從而評估血管壁上斑塊的數(shù)量和位置。
可選擇地和優(yōu)選地，可以通過動脈硬化斑塊的放射性的或不透輻射的生物化學(xué)的或抗體標(biāo)記，之后對幾乎身體的每個其它部分進行輻射成像，從而評估血管壁上斑塊的數(shù)量和位置。
根據(jù)本發(fā)明的進一步優(yōu)選的實施例，利用醫(yī)療實踐中通常接受的原則，即“眼睛是身體其它部分發(fā)生的狀況的良好窗口”。為了該附加實施例的目的，假設(shè)視網(wǎng)膜組織常常反映位于身體任何部位的其它器官的組織的狀態(tài)。因此，如果處理對象從而產(chǎn)生分子標(biāo)記，其中該標(biāo)記提供了關(guān)于某些疾病的病理狀況的光學(xué)可檢測的指示，并且該分子標(biāo)記的效果在視網(wǎng)膜組織中可檢測，該存在，或者具體而言其光學(xué)特征也應(yīng)當(dāng)提供關(guān)于在另一個器官中該狀況存在的信息，所述另一個器官只能通過其他方式侵入地接近。這樣，作為例子，它能夠快速地檢測例如由視網(wǎng)膜組織中標(biāo)記的致病物質(zhì)引起的熒光的光學(xué)效果，所述致病物質(zhì)可能與存在于另一個難接近的器官，例如肝中的疾病的致病物質(zhì)相同。該熒光測量不需要僅僅被限制在強度，而是也可以是熒光延遲時間，極性，波長移動或者表征熒光，或用于該測試的標(biāo)記的其它光學(xué)特性的任何公知的參數(shù)。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例，因此提供了對象的脈管分析方法，該方法包括以下步驟光學(xué)成像對象的至少一個光學(xué)可接近的血管，從所述光學(xué)成像確定所述至少一個光學(xué)可接近血管中紅血球的至少一個流動特征，和利用所述至少一個流動特征確定所述至少一個光學(xué)可接近血管的內(nèi)壁上的糙度。所述至少一個光學(xué)可接近血管可以優(yōu)選地為視網(wǎng)膜血管，在該情況下該方法無創(chuàng)地執(zhí)行，或者它可以位于內(nèi)部器官的組織中。該組織優(yōu)選地可以為食管組織，胃腸組織，或腦組織，或者通道的內(nèi)表面。
在上述的方法中，光學(xué)成像步驟優(yōu)選地包括獲取所述至少一個光學(xué)可接近血管中的紅血球的至少兩個連續(xù)圖像?？蛇x擇地和優(yōu)選地，該方法還包括的步驟是利用所述至少一個光學(xué)可接近血管的內(nèi)壁上的糙度的確定，以便確定該對象的另一個血管的狀況，優(yōu)選地確定該對象中動脈硬化的程度。
根據(jù)本發(fā)明的又一個優(yōu)選實施例，所述紅血球的至少一個流動特征包括以下中的至少一個所述紅血球的運動線的平均曲率，與所述紅血球的運動線的圓柱形對稱的偏差，所述紅血球的運動線中局部紊流的空間密度，和與所述紅血球的運動線的總流動特征的局部偏差。
根據(jù)本發(fā)明的又一優(yōu)選實施例提供了對象的脈管分析方法，該方法包括以下步驟(i)光學(xué)成像具有第一血壓的對象的至少一個光學(xué)可接近血管，所述血壓受到變化，(ii)當(dāng)所述對象的所述血壓變化到第二值時再次光學(xué)成像所述至少一個光學(xué)可接近血管，(iii)在所述第一和第二血壓，從步驟(i)和(ii)的所述光學(xué)成像確定所述至少一個光學(xué)可接近血管中的紅血球的至少一個流動特征，和(iv)利用在所述第一和第二血壓的所述至少一個流動特征中獲得的差異，來確定所述至少一個光學(xué)可接近血管的內(nèi)壁的糙度指數(shù)。
在上述的方法中，可以優(yōu)選地通過給對象用藥或者通過鍛煉而導(dǎo)致第一血壓變化到第二血壓?？蛇x擇地和優(yōu)選地，第一血壓到第二血壓的變化也可以由對象的心搏引起。在該情況下，該方法也優(yōu)選地包括附加的步驟，該步驟為使所述光學(xué)成像步驟和所述對象的心搏同步。該同步優(yōu)選地通過監(jiān)視所述對象的心搏周期和血壓中的至少一個，并且使用該監(jiān)視來控制所述光學(xué)成像的定時而執(zhí)行。
根據(jù)本發(fā)明的進一步優(yōu)選的實施例，還提供了用于確定對象的血管壁上動脈硬化斑塊的方法，該方法包括以下步驟為所述斑塊提供具有預(yù)定光學(xué)特性的生物化學(xué)標(biāo)記，用所述生物化學(xué)標(biāo)記來標(biāo)記所述動脈硬化斑塊的至少一部分，和光學(xué)成像所述至少一個光學(xué)可接近血管以檢測所述被標(biāo)記的動脈硬化斑塊。在該方法中，所述對象的所述至少一個光學(xué)可接近血管可以優(yōu)選地為視網(wǎng)膜血管，食管血管，或腸血管。此外，在該方法中，所述生物化學(xué)標(biāo)記的所述預(yù)定光學(xué)特性可以優(yōu)選地是熒光特性，吸收特性和反射特性中的至少一個，因此相應(yīng)的，所述光學(xué)成像為熒光成像，吸收成像和反射成像中的至少一個。所述生物化學(xué)標(biāo)記優(yōu)選地可以是抗體標(biāo)記。
根據(jù)本發(fā)明的又一個優(yōu)選實施例還提供了用于檢測對象的血管壁上動脈硬化斑塊的方法，該方法包括以下步驟為所述動脈硬化斑塊提供放射性生物化學(xué)標(biāo)記，用所述放射性生物化學(xué)標(biāo)記來標(biāo)記所述動脈硬化斑塊的至少一部分，和射線成像所述對象的所述至少一個血管以確定所述被放射性標(biāo)記的動脈斑塊。在該方法中，所述對象的所述至少一個血管優(yōu)選地可以不是光學(xué)可接近的。此外，所述生物化學(xué)標(biāo)記優(yōu)選地可以是抗體標(biāo)記。
根據(jù)本發(fā)明的又一個更優(yōu)選的實施例，提供了對象的脈管分析系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括(i)用于照明對象的至少一個光學(xué)可接近血管的光源，(ii)用于獲取顯示所述至少一個光學(xué)可接近血管中移動紅血球的連續(xù)空間分布的多個圖像的成像器，(iii)從顯示連續(xù)空間分布的所述多個圖像確定沿所述血管的紅血球流動型式的圖像辨別器，(iv)分析所述流動型式以確定沿所述對象的所述至少一個光學(xué)可接近血管的紅血球的至少一個流動特征的流動分析器，和(v)利用所述至少一個流動特征確定所述血管的內(nèi)表面的至少一個特性的壁分析器。
在上述的系統(tǒng)中，所述血管的內(nèi)表面的所述至少一個特性優(yōu)選地可以是所述血管的所述內(nèi)表面的糙度。所述系統(tǒng)也可以優(yōu)選地包括動脈硬化指數(shù)確定器，該確定器利用所述糙度來確定所述至少一個光學(xué)可接近血管中的動脈硬化程度。該動脈硬化指數(shù)確定器可以優(yōu)選地利用所述糙度來確定所述對象的另一個血管的動脈硬化狀況。
在上述任一個系統(tǒng)中，根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施例，所述紅血球的所述至少一個流動特征優(yōu)選地包括以下中的至少一個所述紅血球的運動線的平均曲率，與所述紅血球的運動線的圓柱形對稱的偏差，所述紅血球的運動線中局部紊流的空間密度，和與所述紅血球的運動線的總特征的局部偏差。所述系統(tǒng)也優(yōu)選地包括波長選擇裝置，使得所述成像器在有限波段上獲取所述至少一個光學(xué)可接近血管的圖像。該波長選擇器優(yōu)選地位于所述光源和所述至少一個光學(xué)可接近血管之間的照明路徑中，或者位于所述至少一個光學(xué)可接近血管和所述成像器之間的成像路徑中。所述波長選擇器的所述有限波段優(yōu)選地在2-30納米之間。
根據(jù)本發(fā)明的又一個優(yōu)選實施例，用于照明所述對象的至少一個光學(xué)可接近血管的所述光源優(yōu)選地為具有脈沖間隔小于1秒，或者優(yōu)選地在5-200毫秒之間，或者更優(yōu)選地在5-40毫秒之間的脈沖源。
可選擇地和優(yōu)選地，在上述系統(tǒng)中，用于照明所述對象的至少一個光學(xué)可接近血管的所述光源是連續(xù)源，所述成像器以預(yù)定間隔獲取圖像。
此外，在任一上述系統(tǒng)中，所述對象的所述至少一個光學(xué)可接近血管是視網(wǎng)膜血管或位于內(nèi)部器官的組織中。該組織優(yōu)選地可以為食管組織，胃腸組織，或腦組織，或者通道的內(nèi)表面。
根據(jù)本發(fā)明的又一個優(yōu)選的實施例，提供了對象的脈管分析系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括(i)光源，當(dāng)對象攝入標(biāo)記動脈硬化斑塊的生物化學(xué)標(biāo)記從而使它具有預(yù)定光學(xué)特性之后，用于照明所述對象的至少一個光學(xué)可接近血管，(ii)用于獲取所述對象的所述至少一個光學(xué)可接近血管的至少一個圖像的成像器，(iii)圖像處理器，其利用獲取的所述對象的所述至少一個光學(xué)可接近血管的所述至少一個圖像，來確定所述被標(biāo)記的動脈硬化斑塊的所述預(yù)定光學(xué)特性區(qū)域的數(shù)量和位置，和(iv)繪圖器，其產(chǎn)生所述對象的所述至少一個光學(xué)可接近血管的壁中的所述動脈硬化沉淀物的圖像。
在上述的系統(tǒng)中，所述生物化學(xué)標(biāo)記的所述預(yù)定光學(xué)特性是熒光特性，吸收特性和反射特性中的至少一個，因此所述至少一個圖像為熒光圖像，吸收圖像和反射圖像中的至少一個。此外，所述對象的所述至少一個光學(xué)可接近血管的壁中的所述動脈硬化沉淀物的圖可以優(yōu)選地用于確定所述對象的另一個血管的動脈硬化狀況。根據(jù)進一步的優(yōu)選實施例，所述生物化學(xué)標(biāo)記可以是抗體標(biāo)記。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例進一步地提供了對象的脈管分析系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括當(dāng)所述對象攝入用于動脈硬化斑塊的預(yù)定劑量的放射性生物化學(xué)標(biāo)記之后對所述對象成像的射線照相成像裝置，和利用由所述射線照相成像裝置提供的至少一個圖像來確定所述放射性生物化學(xué)標(biāo)記的位置的推導(dǎo)器，其中所述放射性生物化學(xué)標(biāo)記的位置用于確定所述對象的所述至少一個血管的壁上的動脈硬化斑塊的存在。所述對象的所述至少一個血管優(yōu)選地可以不是光學(xué)可接近的，所述生物化學(xué)標(biāo)記優(yōu)選地可以是抗體標(biāo)記。
附圖簡述從下面的具體描述以及結(jié)合附圖將更完整地理解和評價本發(fā)明，其中

圖1A是顯示根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例的系統(tǒng)的示意框圖，該系統(tǒng)通過成像視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)中紅血球流動，無創(chuàng)地測量血管的內(nèi)表面的特性；圖1B是顯示圖1A的成像光學(xué)布置的優(yōu)選實施例的圖示，但是使用了光纖探頭對于通常不可接近的對象的器官的表面進行成像；圖2A-2E是一系列示意圖，其顯示了紅血球空間型式怎樣即時地隨著紅血球沿血管運動而改變，以及所述運動信息怎樣用于確定所述血管內(nèi)的流動線的輪廓線；圖3A-3F是顯示視網(wǎng)膜血管中紅血球流線圖像的示意圖序列，其描繪出所觀察的流動處于健康的，部分和嚴(yán)重動脈硬化血管中；圖4是顯示根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方法的步驟的示意性流程圖，所述步驟用于獲取將要被用于分析流動異常的感興趣區(qū)域的圖像數(shù)據(jù)；圖5是顯示根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方法的步驟的示意性流程圖，所述步驟用于分析和顯示由圖4的流程的方法獲得的數(shù)據(jù)，并且用于確定所述受檢查對象的所述血管的動脈硬化狀態(tài)。
圖6是顯示本發(fā)明的進一步優(yōu)選實施例的方法中的步驟的示意性流程圖，所述步驟用于在使用標(biāo)記外源光學(xué)特征標(biāo)記物來標(biāo)記動脈硬化斑塊之后，通過視網(wǎng)膜脈管的成像評估動脈硬化；和圖7顯示了CT裝置的示意圖，其適合于在使用外源放射性標(biāo)記物來標(biāo)記動脈硬化斑塊之后，通過成像體內(nèi)任何位置的脈管系統(tǒng)來評估動脈硬化。
發(fā)明詳述現(xiàn)在專門詳細地參考附圖，應(yīng)當(dāng)強調(diào)的是所示的特例僅僅作為例子，并且僅僅是為了本發(fā)明的優(yōu)選實施例的舉例說明，它們的目的是為本發(fā)明的原理和概念方面提供被認(rèn)為是最有用的和最容易理解的描述。在這一點上，并不試圖使本發(fā)明所示的具體結(jié)構(gòu)超過本發(fā)明的基本理解所需的結(jié)構(gòu)，結(jié)合附圖的描述使得本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員容易地知道本發(fā)明的幾種形式怎樣在實踐中實現(xiàn)。
現(xiàn)在參考圖1，其為根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例的系統(tǒng)的示意框圖，該系統(tǒng)通過成像視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)中紅血球流動而無創(chuàng)地測量血管的內(nèi)表面的特性。所述系統(tǒng)具有的元件類似于在上面提到的美國專利6588901中所述的元件，其中所述裝置用于確定RBC’s的流速，和/或它們的運動方向。所述系統(tǒng)具有的元件還類似于待審的PCT申請PCT/IL03/00275中所述的元件，所述申請的發(fā)明人為本申請的發(fā)明人，名稱為“固定背景中移動對象的表征”，其中所述裝置用于尤其當(dāng)應(yīng)用到不顯示明顯脈動的血管中時，通過光譜地分解所述移動紅血球的分離光譜而無創(chuàng)地測量血管中的氧飽和度。這些專利文獻的全部內(nèi)容都結(jié)合于此以作參考。
在圖1A所示的優(yōu)選實施例中，示出的系統(tǒng)10在視網(wǎng)膜的血管上進行測量，但是應(yīng)當(dāng)理解該系統(tǒng)對其它可接近器官中的血管應(yīng)用同樣有用，例如通過使用內(nèi)窺鏡探頭來照明和成像光學(xué)可接近內(nèi)部器官的表面組織，例如食管或腦的表面組織。
為了成像感興趣器官的表面層，圖1A的系統(tǒng)10包括成像光學(xué)裝置12。為了成像視網(wǎng)膜16，成像光學(xué)裝置12優(yōu)選地為眼底照相機或眼底鏡。為了成像其它內(nèi)部器官，所述成像光學(xué)裝置可以優(yōu)選地包括高質(zhì)量物鏡頭或微距像機鏡頭，并且可以優(yōu)選地包括用于成像通常從體外不可接近的器官的光學(xué)內(nèi)窺鏡或腹腔鏡探頭。該裝置示意性地顯示在圖1B中，作為通常不可接近的內(nèi)部器官的檢查的一個例子，圖1B顯示了一個優(yōu)選的成像光學(xué)裝置，其包括用于成像對象食管的表面的光纖探頭30。類似地，根據(jù)本發(fā)明的進一步優(yōu)選的實施例，尤其通過合適的成像光學(xué)器件和數(shù)據(jù)處理模塊的使用，系統(tǒng)10也可以用于分析除了對象組織的血管之外的路徑中的流動。
所述成像光學(xué)裝置12優(yōu)選地包含分束裝置，即帶有中心透射孔的鏡子，或者另一種光學(xué)裝置，使得在當(dāng)前描述的實施例中，來自發(fā)出光脈沖的閃光燈14的輸入照明能夠沿著與從所述感興趣的照明的組織16反射或散射獲得的所述圖像信息使用的光路徑相同的光路徑，指向被照明的器官組織16。除了閃光燈14之外，任何其它合適的脈動照明源也可以優(yōu)選地被使用，例如選通激光或脈沖激光。所述成像信息優(yōu)選地由高分辨率成像裝置接收，例如CCD攝像機18。從該攝像機18輸出的圖像數(shù)據(jù)優(yōu)選地輸入到圖像獲取裝置20，例如數(shù)字幀采集器，其定時優(yōu)選地由計算和控制系統(tǒng)22控制，該計算和控制系統(tǒng)也優(yōu)選地處理圖像輸出數(shù)據(jù)。計算和控制系統(tǒng)22也優(yōu)選地控制使用時候的所述閃光燈或脈沖源14，或其它優(yōu)選的源的定時。由于需要限制入射在視網(wǎng)膜上的光通量，并且脈動或閃爍是在短時間幀內(nèi)輸入足夠照明的最佳方式，因此通常要求脈沖源用于視網(wǎng)膜成像。為了成像其它組織，例如食管組織，所述源可以優(yōu)選為連續(xù)的，并且可以通過所述攝像機圖像的選通或幀采集獲得連續(xù)圖像。由于視網(wǎng)膜血管能夠最簡單地光學(xué)接近，因此本申請的下文根據(jù)使用脈沖源的實施例來進行描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，除了由于改變構(gòu)造所必須的明顯不同之處，這里所述的方法和系統(tǒng)也可應(yīng)用于連續(xù)源和選通成像。
計算和控制系統(tǒng)22優(yōu)選地包括用于執(zhí)行特定計算和控制步驟的許多內(nèi)部模塊，例如(a)用于獲取被成像區(qū)域的血管中的清晰和固定圖像的成像器和處理器22a；(b)用于圖像序列比較以確定圖像間變化的圖像特征辨別器22b；(c)用于表征被成像區(qū)域的血管中流動方式的流動分析器22c，其優(yōu)選地包括流線參數(shù)化指定器，該指定器利用圖像間地變化確定被成像的血管中紅血球的至少一個流動特征；和(d)壁分析器22d，其利用從所述流動分析器輸出的流動特征確定所述血管的內(nèi)壁的特性，尤其是所述內(nèi)壁的糙度。
附加地和優(yōu)選地，所述計算和控制系統(tǒng)22也包括動脈硬化指數(shù)確定器22e，該確定器利用所述血管內(nèi)部表面的糙度來確定被成像的血管中的動脈硬化程度。另外，如上所述，該動脈硬化指數(shù)確定器可以優(yōu)選地利用所述糙度來確定對象身體中任何地方的血管的動脈硬化狀況。
應(yīng)當(dāng)理解，計算和控制系統(tǒng)22內(nèi)用作分析的上述模塊僅僅是用于執(zhí)行本申請的必要脈管分析的一個優(yōu)選的組合，獲得期望的脈管分析的其它組合也可以用于實現(xiàn)本發(fā)明。
當(dāng)該輸出數(shù)據(jù)產(chǎn)生之后，它們優(yōu)選地被用于監(jiān)視器24和/或打印機26。計算和控制系統(tǒng)22的每個組成模塊的操作將在下面參考圖4-6的流程圖進行充分說明。該系統(tǒng)也可以優(yōu)選地包括關(guān)于校準(zhǔn)照明閃光的空間變化和總強度變化的組件裝置，其在上面提到的美國專利6588901中描述。僅僅當(dāng)照明源的均勻性不充分的情況下或者閃光之間的強度變化很顯著時，該裝置才是必須的。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例，波長選擇裝置28或29可以優(yōu)選地加入到照明束或成像束的路徑，使得入射光照或從視網(wǎng)膜收集的光線的有限或狹窄帶被用于成像視網(wǎng)膜中的血管。這里典型使用的帶寬為2-30nm。這些波長選擇元件可以是如美國專利6588901所述的系統(tǒng)中提到的帶通濾波器，以便提供提高紅血球圖像的對比度的光線帶寬。由于紅血球在光譜的藍光和綠光區(qū)域吸收很強，因此濾波器為對于相對反射的視網(wǎng)膜成像的紅血球提供了對比度，并且該視網(wǎng)膜也包含不同顏色的大量色素。
通常，通過經(jīng)由視網(wǎng)膜中大血管的壁的反射測量，上述系統(tǒng)優(yōu)選地用于檢測緊鄰所述血管的壁的血流型式。成像光學(xué)裝置12于是可以為改進的眼底照相機。單獨血管中的單獨紅血球(RBC’s)或其聚集的運動的進行如上面參考的專利文獻中具體所述，優(yōu)選地使用在眼睛中快速連續(xù)閃爍的綠光脈沖，從而在視網(wǎng)膜中獲得RBCs運動的“電影”。閃爍之間間隔通常小于1秒，并且典型地在5-200ms范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選地在5-40ms范圍內(nèi)。
可選擇地和優(yōu)選地，通過完整視場閃光照明眼睛內(nèi)部和使用成像裝置對于每個閃光從視網(wǎng)膜反射的光成像，根據(jù)另一個優(yōu)選的照明方法，可以使用由可選的掃描裝置23產(chǎn)生的掃描激光脈沖，該激光脈沖優(yōu)選地為血色素大量吸收的綠光，并使用例如2維CCD陣列?？蛇x擇地和優(yōu)選地，使用與掃描脈沖精確同步定時的單檢測器可以被使用。
分析沿所述視網(wǎng)膜中的大血管的壁出現(xiàn)的流動型式，例如從眼隔膜(optical disk)出現(xiàn)的流動形式，以優(yōu)選地導(dǎo)出描述從平行于血管軸線的低曲率線流動的偏差的參數(shù)或特征。優(yōu)選地通過比較從模型獲得的實驗推導(dǎo)值，通過評估緊接所述血管壁的流動線的曲率分布，或者通過使用從流體動力學(xué)導(dǎo)出的理論模型產(chǎn)生的其它參數(shù)，從這些參數(shù)或特征可以得出關(guān)于所述血管的內(nèi)表面的糙度的結(jié)論。
此外，例如由于藥物的使用或鍛煉引起的血壓的擾動能夠產(chǎn)生兩組測量值。例如，如果可以由標(biāo)準(zhǔn)流體動力工具或從模型獲得的結(jié)果量化的局部紊流的數(shù)量在這兩個壓力時明顯不同，比較從這兩組值導(dǎo)出的參數(shù)或特征的值可以用于獲得血管糙度的指數(shù)。
該紊流自然地也由于對象的心搏而存在，在每個心搏期間血壓周期地變化。根據(jù)本發(fā)明的進一步優(yōu)選的實施例，當(dāng)已知血壓不同時，光學(xué)可接近血管的成像與心搏的預(yù)定時間點同步，并且在這兩個時間點的流動特征被比較以獲得血管糙度的指數(shù)。
根據(jù)本發(fā)明的又一個優(yōu)選實施例，與特別存在于動脈硬化斑塊中的蛋白起反應(yīng)的并且?guī)晒鈽?biāo)記，反射標(biāo)記，吸收標(biāo)記或放射性標(biāo)記的抗體可以用于標(biāo)記體內(nèi)血管壁上的動脈硬化沉淀物，使得它們具有期望的熒光特性，反射特性，吸收特性或放射性特性。該被標(biāo)記的抗體可以由分子生物學(xué)或生物化學(xué)形成，這在本領(lǐng)域中是已知的。
圖1A中所示的裝置的優(yōu)選變化于是可以用于以不同的放大率獲得視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的熒光，反射，或吸收的光學(xué)圖像，所述放大率的范圍從可以看見單獨脈管段一直到可以看見整個光學(xué)可接近脈管系統(tǒng)。特別地，所述計算和控制系統(tǒng)優(yōu)選地包含具有不同于基于血管流線測量表征動脈硬化的22(a)-22(e)的功能的模塊。這些圖像的量化分析于是提供眼睛中脈管系統(tǒng)的動脈硬化程度的直接測量，所述眼睛本身是身體其它部分，例如心臟的狀況的指示。
圖1A所示的裝置的進一步優(yōu)選的變化也用于獲得視網(wǎng)膜組織的熒光，反射，吸收的光學(xué)圖像，以便反映存在于其它不可接近的身體器官的組織中的病理作用。
圖1A中所示的裝置的相同優(yōu)選變化也可以應(yīng)用到例如圖1B中所示的裝置，以獲得身體的其它可接近部分中脈管系統(tǒng)或組織的熒光，反射，或吸收的光學(xué)圖像。
在放射性或不透射線標(biāo)記物的情況下，圖1A或1B的裝置不可以使用，但是放射性或不透性可以優(yōu)選地依靠計算機斷層掃描成像，由于輻射的高穿透能力，因此即使在不能直接接近脈管系統(tǒng)的身體區(qū)域也可以成像。動脈硬化程度因此可以在身體的許多部分直接被確定。將要在下面描述的圖7顯示了適合于執(zhí)行該測量的裝置的示意圖。
現(xiàn)在參考圖2A-2E，其為表示紅血球空間型式怎樣按時間地隨著紅血球沿血管運動而改變的一系列示意圖，根據(jù)本發(fā)明的其它優(yōu)選實施例，從靜態(tài)信息中分離動態(tài)信息的方法，以在血管中提供流動線的輪廓線。由于血流，紅血球或紅血球的細胞團移動，如分別在時刻t1，t2和tn得到的圖2A-2C所示，此時黑點40在圖示為白色橫截面的血管段42中。由于所述紅血球在綠色光譜中的吸收遠大于周圍的血漿，因此它們被顯示為黑點。在不同的時刻t1，t2和tN，在相同的血管段中看到不同的空間紅血球線型式。所述紅血球正在血管中向上移動。
圖2D是差異的圖像，通過在圖2A中獲得的圖像減去(或者實際上通過除以)圖2B的圖像，并且通過乘以用戶可選擇的系數(shù)放大該結(jié)果而獲得所述圖像。在圖2D中，黑點表示在t＝t2時紅血球的位置，白點表示在t＝t1的短時間前相同紅血球的位置。許多其它的圖像可以在更長的時間被獲取，如圖所示直到圖2C中的時間tN，使用交替信號疊加，它們產(chǎn)生血流中流動線的黑白點的輪廓線43，如圖2E所示。一種可選擇的但等效的方法是用獲得的每個單獨圖像除以從所有幀(圖2A...2C)獲得的平均值。
現(xiàn)在參考圖3A-3F，其為表示流動處于健康的，部分和嚴(yán)重動脈硬化血管中的流動管型式的一系列示意圖。在圖的左側(cè)，即在圖3A-3C中，示意性地示出了血管縱剖面42的形態(tài)外觀，而在圖的右側(cè)，即在圖3D-3F中，示意性地示出了相應(yīng)的流動型式，并且在每個血管中流動方向從頂部到底部。在頂行，圖3A中示出了健康的血管，在圖3D中，在其中獲得的相應(yīng)流動型式圍繞所述血管的軸線成圓柱形對稱并且基本上是完全分層的。在中間行，圖3B中示出了部分動脈硬化的血管，在所述血管的左側(cè)上帶有兩個動脈硬化斑塊44，在圖3E中，相應(yīng)的流動型式顯示出大體層狀的流動，但是靠近所述斑塊沉淀物具有一些不對稱紊流。在底行，圖3C中示出了嚴(yán)重斑塊的血管壁，幾乎被所述斑塊堵塞，圖3F中示出了預(yù)期的相應(yīng)流動型式，其具有嚴(yán)重紊流區(qū)域。
現(xiàn)在參考圖4，其為顯示根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方法的步驟的示意性流程圖，所述步驟用于獲取將要被分析流動異常的感興趣區(qū)域的圖像數(shù)據(jù)。所述主要步驟如下步驟50.拍攝背景圖像(沒有照明)。
步驟52.用閃光或激光掃描成像感興趣區(qū)域。
步驟54.存儲圖像。
步驟56.快速重復(fù)m次步驟52-54，優(yōu)選地以5-200毫秒的范圍的時間間隔，更優(yōu)選地在5-40毫秒的范圍的時間間隔，其中m是獲得清晰運動信號所要求的閃光或激光掃描的次數(shù)，優(yōu)選地大約為6-8次閃光或掃描。
步驟58.獲取時間序列的m次圖像并且存儲以用于處理。
現(xiàn)在參考圖5，其為顯示圖1A的系統(tǒng)的計算和控制單元的圖像處理器和辨別器模塊中的、根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方法的步驟的示意性流程圖，所述步驟用于分析和顯示由圖4的流程的方法獲得的圖像序列中獲得的數(shù)據(jù)，并且用于由此確定所述受檢查對象的所述血管的動脈硬化狀態(tài)。所述主要步驟如下步驟60.消除檢測器的圖像噪音偽像，其在圖4所示的數(shù)據(jù)獲取過程的輸出獲得的m個時間點序列的圖像上執(zhí)行，并且使用來自圖4的步驟1的數(shù)據(jù)。
步驟62.根據(jù)視網(wǎng)膜上脈管圖像校準(zhǔn)所有圖像，其被執(zhí)行以消除測量期間眼睛運動的影響。
步驟64.圖像處理，優(yōu)選地為圖像的高通濾波，以丟棄空間頻率明顯小于視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的空間頻率的信息。
步驟66.消除可能的照明偽像。
步驟68.用時間序列中的每一幀逐像素地除以前一幀或者所有幀的總時間的平均值。
步驟70-71.產(chǎn)生“差示時間序列(流動影像)”并且顯示它們。
步驟72-73.手動或計算機輔助(依靠可用的運動檢測算法)選擇可視的紅血球運動線，以勾畫出成像的血管中的流線。
步驟74.由醫(yī)生從步驟66之后獲得的圖像中的一個手動選擇“感興趣區(qū)域”(ROI)，即相關(guān)脈管單元。
步驟76.參數(shù)化流動管型式，因此該流動管型式根據(jù)曲率，流速，流動密度等獲得。
步驟78.存儲用于ROI選擇的流動參數(shù)的設(shè)置結(jié)果。
步驟80.按照用戶期望的次數(shù)重復(fù)步驟74-78以選擇不同的脈管單元，并且單獨存儲用于ROI選擇的流動參數(shù)的設(shè)置結(jié)果。
步驟82.與預(yù)先計算的查詢表或流體動力模型比較所確定的流動方式。
步驟84.評估ROI中血管的壁的表面特征(糙度)。
步驟86.從由已知的醫(yī)療數(shù)據(jù)或由患者病歷編制的查詢表將所述表面特征轉(zhuǎn)換為“動脈硬化指數(shù)”。
步驟88.顯示結(jié)果，和作為醫(yī)療記錄存儲。
此外，除了上述的圖5的流程圖的步驟之外，可以外推從受檢查的脈管系統(tǒng)獲得的結(jié)果，以評估身體其它部分中動脈硬化的大體程度。
也要強調(diào)的是，圖4和5中所述的算法以及下面將在圖6中所述的算法僅僅是一個優(yōu)選的方法，相關(guān)數(shù)據(jù)通過該方法被處理和提取，如果它們提供必要的數(shù)據(jù)分析過程以用于確定受檢查區(qū)域中動脈硬化的程度，本領(lǐng)域中已知的其它方法也可以同等地使用。
現(xiàn)在參考圖6，其為顯示本發(fā)明的進一步優(yōu)選實施例的方法中的步驟的示意性流程圖，所述步驟用于在使用外源標(biāo)記物來標(biāo)記動脈硬化斑塊之后，優(yōu)選地通過視網(wǎng)膜脈管的光學(xué)成像評估動脈硬化。所述主要步驟如下步驟90.通過口服和胃腸吸收，或者更優(yōu)選地，通過直接注射，將外源標(biāo)記物引入到血流中。
步驟91.等待所述標(biāo)記物到達視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)中的動脈硬化沉淀物。
步驟92.優(yōu)選地拍攝所述視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的基于熒光/反射/吸收的圖像。
步驟94.存儲圖像。
步驟96.根據(jù)熒光，反射，和/或吸收的數(shù)量和位置定量評估所述圖像。
步驟98.使用在步驟96獲得的量化數(shù)據(jù)來繪制被優(yōu)選地成像的視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)中的動脈硬化沉淀物。
步驟99.將所述被優(yōu)選地成像的視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)中得到的診斷外推到身體的其它部分。
現(xiàn)在參考圖7，其為一種裝置的示意圖，其優(yōu)選地適合于通過計算機斷層掃描，甚至在不能直接接近脈管系統(tǒng)的身體區(qū)域中，用于進行輻射或不透射線成像，以顯示脈管系統(tǒng)內(nèi)沉淀物的存在。該方法能實現(xiàn)是因為輻射的高穿透能力。動脈硬化的程度因此可以在身體的許多部分中直接被確定。圖7顯示了適合于進行該測量的裝置的一個優(yōu)選布置的示意圖，包括帶有其成像單元100和其相關(guān)的控制設(shè)備102的CT系統(tǒng)，和可選附加的計算機系統(tǒng)104，該計算機系統(tǒng)用于從CT數(shù)據(jù)105中提取脈管成像信息，從而動脈硬化的程度可以被確定并且優(yōu)選地被顯示器106顯示。應(yīng)當(dāng)理解，如果適配其中所述脈管成像信息的處理和顯示可以等效地在CT控制單元中執(zhí)行。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解本發(fā)明并不限于上面的特定顯示和描述。本發(fā)明的范圍包括上述各個特征的組合和子組合以其變化和改進，本領(lǐng)域的技術(shù)人員在閱讀了上述說明后能夠想到這些變化和改進，并且這些變化和改進不在現(xiàn)有技術(shù)中。
權(quán)利要求
1.一種對象的脈管分析方法，包括以下步驟對對象的至少一個光學(xué)可接近血管光學(xué)成像；從所述光學(xué)成像確定所述至少一個光學(xué)可接近血管中紅血球的至少一個流動特征；和利用所述至少一個流動特征確定所述至少一個光學(xué)可接近血管的內(nèi)壁上的糙度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一個光學(xué)可接近血管是視網(wǎng)膜血管。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述對象的所述至少一個光學(xué)可接近血管位于內(nèi)部器官的組織中。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述組織從以下組中選擇，其中該組包括食管組織，胃腸組織，腦組織，和通道的內(nèi)表面。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中無創(chuàng)地執(zhí)行檢測所述對象的血管內(nèi)壁上糙度的存在。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一所述的方法，其中所述光學(xué)成像包括獲取所述至少一個光學(xué)可接近血管中的紅血球的至少兩個連續(xù)圖像。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一所述的方法，還包括下面的步驟利用所述至少一個光學(xué)可接近血管的所述內(nèi)壁上所述糙度的確定，以便確定該對象的另一個血管的狀況。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一所述的方法，其中所述至少一個光學(xué)可接近血管的所述內(nèi)壁上的所述糙度用于確定該對象中動脈硬化的程度。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一所述的方法，其中所述紅血球的至少一個流動特征包括以下中的至少一個所述紅血球的運動線的平均曲率，與所述紅血球的運動線的圓柱形對稱的偏差，所述紅血球的運動線中局部紊流的空間密度，和與所述紅血球的運動線的總特征的局部偏差。
10.一種對象的脈管分析方法，該方法包括以下步驟(i)光學(xué)成像具有第一血壓的對象的至少一個光學(xué)可接近血管，所述血壓經(jīng)歷變化；(ii)當(dāng)所述對象的所述血壓已變化到第二值時再次光學(xué)成像所述至少一個光學(xué)可接近血管；(iii)在所述第一和第二血壓，從步驟(i)和(ii)的所述光學(xué)成像確定所述至少一個光學(xué)可接近血管中的紅血球的至少一個流動特征；和(iv)利用在所述第一和第二血壓的所述至少一個流動特征中獲得的差異來確定所述至少一個光學(xué)可接近血管的所述內(nèi)壁的糙度指數(shù)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中通過給所述對象用藥和通過鍛煉中的至少一種而導(dǎo)致所述第一血壓變化到所述第二血壓。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述第一血壓到所述第二血壓的變化由所述對象的心搏引起。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，還包括使所述光學(xué)成像步驟和所述對象的心搏同步的步驟。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中通過監(jiān)視所述對象的心搏周期和血壓中的至少一個，并且使用所述監(jiān)視來控制所述光學(xué)成像的定時而執(zhí)行所述同步。
15.一種用于檢測對象的血管壁上動脈硬化斑塊的方法，該方法包括以下步驟為所述斑塊提供具有預(yù)定光學(xué)特性的生物化學(xué)標(biāo)記；用所述生物化學(xué)標(biāo)記來標(biāo)記所述動脈硬化斑塊的至少一部分；和光學(xué)成像至少一個光學(xué)可接近血管以檢測所述被標(biāo)記的動脈硬化斑塊。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述對象的所述至少一個光學(xué)可接近血管為視網(wǎng)膜血管，食管血管，和腸血管中的至少一個。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的方法，其中所述生物化學(xué)標(biāo)記的所述預(yù)定光學(xué)特性是熒光特性，吸收特性和反射特性中的至少一個，其中所述光學(xué)成像相應(yīng)地為熒光成像，吸收成像和反射成像中的至少一個。
18.根據(jù)權(quán)利要求15至17中任一所述的方法，其中所述生物化學(xué)標(biāo)記是抗體標(biāo)記。
19.一種用于檢測對象的血管壁上動脈硬化斑塊的方法，該方法包括以下步驟為所述動脈硬化斑塊提供放射性生物化學(xué)標(biāo)記；用所述放射性生物化學(xué)標(biāo)記來標(biāo)記所述動脈硬化斑塊的至少一部分；和射線照相成像所述對象的所述至少一個血管以檢測所述被放射性標(biāo)記的動脈硬化斑塊。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述對象的所述至少一個血管不是光學(xué)可接近的。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的方法，其中所述生物化學(xué)標(biāo)記是抗體標(biāo)記。
22.一種對象的脈管分析系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括(i)光源，用于照明該對象的至少一個光學(xué)可接近血管；(ii)成像器，用于獲取顯示所述至少一個光學(xué)可接近血管中移動紅血球的連續(xù)空間分布的多個圖像；(iii)圖像辨別器，從顯示連續(xù)空間分布的所述多個圖像確定沿所述血管的紅血球流動型式；(iv)流動分析器，分析所述流動型式以確定沿所述對象的所述至少一個光學(xué)可接近血管的紅血球的至少一個流動特征；和(v)壁分析器，利用所述至少一個流動特征確定所述血管的內(nèi)表面的至少一個特性。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的系統(tǒng)，其中所述血管的內(nèi)表面的所述至少一個特性是所述血管的所述內(nèi)表面的糙度。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的系統(tǒng)，還包括動脈硬化指數(shù)確定器，該確定器利用所述糙度來確定所述至少一個光學(xué)可接近血管中的動脈硬化程度。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的系統(tǒng)，其中所述動脈硬化指數(shù)確定器利用所述糙度來確定所述對象的另一個血管的動脈硬化狀況。
26.根據(jù)權(quán)利要求22至25中任一所述的系統(tǒng)，其中所述紅血球的所述至少一個流動特征包括以下中的至少一個所述紅血球的運動線的平均曲率，與所述紅血球的運動線的圓柱形對稱的偏差，所述紅血球的運動線中局部紊流的空間密度，和與所述紅血球的運動線的總特征的局部偏差。
27.根據(jù)權(quán)利要求22至27中任一所述的系統(tǒng)，還包括波長選擇器，使得所述成像器在有限波段上獲取所述至少一個光學(xué)可接近血管的圖像。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的系統(tǒng)，其中所述波長選擇器位于所述光源和所述至少一個光學(xué)可接近血管之間的照明路徑中。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的系統(tǒng)，其中所述波長選擇器位于所述至少一個光學(xué)可接近血管和所述成像器之間的成像路徑中。
30.根據(jù)權(quán)利要求27至29中任一所述的系統(tǒng)，其中所述有限波段在2至30納米之間。
31.根據(jù)權(quán)利要求22至30中任一所述的系統(tǒng)，其中用于照明所述對象的所述至少一個光學(xué)可接近血管的所述光源為具有脈沖到脈沖的間隔小于1秒的脈沖源。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述脈沖到脈沖之間的間隔在5至200毫秒之間。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述脈沖到脈沖之間的間隔在5至40毫秒之間。
34.根據(jù)權(quán)利要求22至30中任一所述的系統(tǒng)，其中用于照明所述對象的所述至少一個光學(xué)可接近血管的所述光源是連續(xù)源，并且所述成像器以預(yù)定間隔獲取圖像。
35.根據(jù)權(quán)利要求22至33中任一所述的系統(tǒng)，其中所述對象的所述至少一個光學(xué)可接近血管是視網(wǎng)膜血管。
36.根據(jù)權(quán)利要求22至33中任一所述的系統(tǒng)，其中所述對象的所述至少一個光學(xué)可接近血管位于內(nèi)部器官的組織中。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的系統(tǒng)，其中所述組織從下組中選擇，其中該組包括食管組織，胃腸組織，腦組織，和通道的內(nèi)表面。
38.一種對象的脈管分析系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括(i)光源，當(dāng)該對象攝入標(biāo)記動脈硬化斑塊的生物化學(xué)標(biāo)記從而使其具有預(yù)定光學(xué)特性之后，用于照明所述對象的至少一個光學(xué)可接近血管；(ii)光學(xué)成像器，用于獲取所述對象的所述至少一個光學(xué)可接近血管的至少一個圖像；(iii)圖像處理器，其利用獲取的所述對象的所述至少一個光學(xué)可接近血管的所述至少一個圖像來確定所述被標(biāo)記的動脈硬化斑塊的所述預(yù)定光學(xué)特性區(qū)域的數(shù)量和位置；和(iv)繪圖器，其產(chǎn)生所述對象的所述至少一個光學(xué)可接近血管的壁中所述動脈硬化沉淀物的圖。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的系統(tǒng)，其中所述生物化學(xué)標(biāo)記的所述預(yù)定光學(xué)特性是熒光特性，吸收特性和反射特性中的至少一個，其中所述至少一個圖像相應(yīng)地為熒光圖像，吸收圖像和反射圖像中的至少一個。
40.根據(jù)權(quán)利要求38或39所述的系統(tǒng)，其中所述對象的所述至少一個光學(xué)可接近血管的壁中所述動脈硬化沉淀物的所述圖用于確定所述對象的另一個血管的動脈硬化狀況。
41.根據(jù)權(quán)利要求38至40中任一所述的系統(tǒng)，其中所述生物化學(xué)標(biāo)記是抗體標(biāo)記。
42.一種對象的脈管分析系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括射線照相成像裝置，當(dāng)所述對象攝入用于動脈硬化斑塊的預(yù)定劑量的放射性生物化學(xué)標(biāo)記之后，對所述對象成像；和斑塊位置獲得器，利用由所述射線照相成像裝置提供的至少一個圖像來確定所述放射性生物化學(xué)標(biāo)記的位置；其中所述放射性生物化學(xué)標(biāo)記的位置用于確定所述對象的所述至少一個血管的壁上動脈硬化斑塊的存在。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的系統(tǒng)，其中所述對象的所述至少一個血管不是光學(xué)可接近的。
44.根據(jù)權(quán)利要求42或43所述的系統(tǒng)，其中所述生物化學(xué)標(biāo)記是抗體標(biāo)記。
全文摘要
一種方法和系統(tǒng)，其用于通過觀察諸如視網(wǎng)膜脈管這樣的可光學(xué)接近的血管中血流的特征來檢測對象的血管壁的性質(zhì)異常。拍攝一系列時間序列的圖像，然后所述圖像被處理以消除背景和導(dǎo)致紅血球運動可視。從該血流的特征獲取關(guān)于已被成像的所述血管內(nèi)壁狀態(tài)的信息?？梢酝馔圃撔畔⒁蕴峁╆P(guān)于體內(nèi)任何其它地方的血管狀態(tài)的信息。另外，描述了一種方法和系統(tǒng)，其通過使用具有期望的光學(xué)和放射線特性的分子標(biāo)記來標(biāo)記所述斑塊，并且在光學(xué)可接近血管中直接成像所述斑塊，或者通過成像體內(nèi)任何地方血管的斑塊中的放射性標(biāo)記，從而檢測血壁上的動脈硬化斑塊。
文檔編號A61B1/00GK1744853SQ200380109473
公開日2006年3月8日 申請日期2003年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月2日
發(fā)明者阿米拉姆·格林瓦爾德, 達林·內(nèi)爾松, 伊沃·萬澤塔 申請人:耶德研究和發(fā)展有限公司