專利名稱：適用于眼科疾病治療的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用于眼科疾病治療的藥物組合物。
背景技術(shù)：
歷史上，對眼睛的治療處理基本上涉及對眼組織和眼睛前部的體液直接給藥。只在最近進(jìn)行了涉及對眼后部(眼色素層區(qū)、玻璃體液、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜)給藥的研究。
眼睛是孤立的和高度受保護(hù)的器官。
具體的，視網(wǎng)膜色素化的上皮和視網(wǎng)膜毛細(xì)管的接合復(fù)合體構(gòu)成了血-視網(wǎng)膜屏障，因此藥物的系統(tǒng)給藥在眼的后部不能達(dá)到足夠的水平。
另一方面，即使是局部給藥，也只有少量藥物到達(dá)視網(wǎng)膜，這是因?yàn)橥高^眼外壁的滲透是極低的。盡管這樣，存在許多眼后部的疾病需要藥物的治療，例如細(xì)菌性的或真菌性的眼內(nèi)炎、病毒性視網(wǎng)膜炎、玻璃體視網(wǎng)膜病、弓形體病、眼色素層炎、腫瘤、血管疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、老年性斑退化、青光眼等等。為了克服這些困難，已經(jīng)研究了各種給藥方法。
有的作者用靜脈內(nèi)注射熱敏脂質(zhì)體，用微波產(chǎn)生的的脈沖使脂質(zhì)體在視網(wǎng)膜血管中溶解(Khoobehi B.et al.0phthalmology 1988 Jul，95(7)950-5)。
也已經(jīng)敘述了將藥物注射到玻璃體液中(Martidis A.et al.0phthalmology2002，195(5)920-7)。
然而，這樣的注射常常要反復(fù)進(jìn)行，而且會對眼結(jié)構(gòu)帶來危險(xiǎn)的并發(fā)癥。
最后，有人提出用緩釋眼植入物，例如Vitrasert，這是一種手術(shù)植入的眼內(nèi)的植入物，它在六個(gè)月內(nèi)釋放更息洛韋(Morley MG Et al 0phthalmology 1996；103(10)1517)。
從上述的報(bào)告中清楚地看到，只有通過非常復(fù)雜的、費(fèi)時(shí)和昂貴的方法，才可能把藥物輸送到眼的后部。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了能夠克服現(xiàn)有技術(shù)困難的適用于眼科疾病的治療的藥物組合物。所述的組合物包含固體脂質(zhì)的納米顆粒(SLN)，其平均直徑在50-400nm之間，優(yōu)選在100-200nm之間，其中在所述的納米顆粒中結(jié)合了用于特定的眼科治療的藥物活性的物質(zhì)。
所述的組合物被制備成兩種形式，一種形式適合于靜脈內(nèi)給藥，一種適合于局部眼部應(yīng)用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的固體脂質(zhì)納米顆粒能夠?qū)⑺幬镙斔偷讲Ａw液和輸送到視網(wǎng)膜，通過上述的給藥途徑克服了現(xiàn)有技術(shù)的困難。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及使用固體脂質(zhì)納米顆粒(SLN)來制備適用于眼科疾病治療的藥物組合物。將用于特定的眼科治療的藥理學(xué)活性物質(zhì)結(jié)合在所述的納米顆粒中。含有藥理學(xué)活性物質(zhì)的納米顆?；旧习凑諝W洲專利No.0526666的方法制備的，該方法包含以下的步驟a)將含有藥物或其復(fù)合物的溶化的脂質(zhì)物質(zhì)與包含并優(yōu)選由水、表面活性劑、輔助表面活性劑、任選地該藥物的抗衡離子構(gòu)成的混合物一起混合，預(yù)熱到至少等于所述的脂質(zhì)物質(zhì)的熔融溫度的溫度，這樣得到具有至少等于所述的脂質(zhì)物質(zhì)的熔融溫度的溫度的微乳劑；b)將在步驟a)得到的微乳劑分散在冷卻到2-5℃之間的水或水性介質(zhì)中，這樣得到結(jié)合了藥物的固體脂質(zhì)物質(zhì)的分散體；c)將在步驟b)中得到的分散體用水或用水性介質(zhì)通過滲濾法來洗滌，以便實(shí)際上完全除去表面活性劑和輔助表面活性劑；d)將在步驟c)中得到的分散體通過冷凍干燥或噴霧干燥或蒸發(fā)，以便得到結(jié)合了藥物的固體脂質(zhì)納米顆粒(SLN)。
步驟a)的微乳劑可用滅菌過濾器過濾滅菌。在步驟c)中得到的分散體可在高壓鍋中滅菌或用滅菌過濾器過濾滅菌。
按照另一個(gè)實(shí)施方案，將在步驟a)中得到的微乳劑加入包含，優(yōu)選由水、表面活性劑、輔助表面活性劑和脂質(zhì)構(gòu)成的混合物中，加熱到至少等于所述的脂質(zhì)物質(zhì)的熔融溫度的溫度，將這樣得到的混合物分散在冷卻到2-5℃之間的水或水性介質(zhì)中。
按照另一個(gè)實(shí)施方案，在步驟a)結(jié)束時(shí)，加入一種適合于在體積上使該脂質(zhì)納米顆粒穩(wěn)定化的物質(zhì)。
用于本發(fā)明方法的脂質(zhì)物質(zhì)選自-甘油三酯，特別是三月桂精、三己精、三硬脂精、三棕櫚精、癸酸/辛酸甘油三酯(Mygliol，Captex，和Labrafac)；-甘油二酯，特別是二棕櫚精和二硬脂精；-甘油單酯，特別是甘油硬脂酸酯(Myvapex 600)和甘油棕櫚硬脂酸酯(Precirol)；-脂肪醇，特別是鯨蠟醇和硬脂醇；-具有C10-C22鏈的脂肪酸，癸酸、亞油酸和它們的多元醇酯；-膽固醇和它的酯，特別是膽固醇半琥珀酸酯、膽固醇丁酸酯和膽固醇棕櫚酸酯。
表面活性劑選自-卵磷脂，如Lipoid 75和Epicuron 200，磷脂和它們的氫化形式，以及它們的合成和半合成衍生物；-膽鹽，特別是甘膽酸鈉、?；悄懰徕c、和?；敲撗跄懰徕c；-Tween 20，Tween 40，Tween 80，Span 20，Span 40和Span 60；-乳化劑，特別是明膠。
輔助表面活性劑選自-低分子量的醇或二醇，特別是丁醇、己醇和己二醇；-低分子量的脂肪酸，特別是丁酸和辛酸；-磷酸酯、芐醇和膽鹽。
適合于在體積上使脂質(zhì)納米顆粒穩(wěn)定化的物質(zhì)選自二棕櫚?；字；掖及?PEG、二?；字；掖及?PEG(PEGM.W.750-2000)和用PEG-甲基醚PEG化的脂肪酸(PEG M.W.750-2000)。
本發(fā)明適用于眼科疾病治療的藥理學(xué)活性物質(zhì)可以是親水性類型的或疏水性類型的，可包含抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、抗腫瘤劑、用于糖尿病性視網(wǎng)膜病的藥物、固醇或非固醇抗炎劑、和抗青光眼藥。優(yōu)選地，所述的藥理學(xué)活性物質(zhì)選自兩性霉素、咪康唑、更昔洛韋、沙奎那韋、阿昔洛韋、泛昔韋、阿糖腺苷、碘苷、β-干擾素、紫杉醇、甲氨蝶呤、阿霉素、促血管生成素1、雙氯高滅酸、吲哚美辛、ketorolac、吡羅昔康、氟比洛芬、地塞米松、曲安西龍、氫可的松、氟米龍、利美索龍、噻嗎洛爾、倍他洛爾、和乙酰唑胺。
本發(fā)明固體脂質(zhì)納米顆粒(SLN)的平均直徑在50-400nm之間，優(yōu)選在100-200nm之間，多分散性在0.06-0.30之間，優(yōu)選在0.10-0.20之間。
所述的SLN的藥理學(xué)活性物質(zhì)含量在0.1-7.0％之間。
它們可用來制備用于靜脈內(nèi)給藥或局部眼部應(yīng)用的藥物組合物。
用于靜脈內(nèi)給要的組合物這樣制備將SLN分散在等滲水性溶液中，所用的SLN的量為能得到10-250mg/mlSLN的濃度。
優(yōu)選的所述水性溶液通過加入甘油達(dá)到等滲。
用于局部眼部給藥的組合物以同樣的方法制備，再加入0.1-0.4％增拈物質(zhì)，例如聚乙烯醇或羥基丙基纖維素，并含1.0-25％w/v的SLN。
本發(fā)明還涉及眼科疾病的治療方法，包含，優(yōu)選由治療有效量的如上定義的藥物組合物的靜脈內(nèi)或局部眼部給藥構(gòu)成。
用于靜脈內(nèi)給藥的劑量為0.01-5.0mg活性物質(zhì)/千克體重的組合物的量。用于局部眼部給藥的劑量為0.01-5.0mg活性物質(zhì)/眼的組合物的量。
本發(fā)明組合物與現(xiàn)有技術(shù)比較有著重要的優(yōu)點(diǎn)，表現(xiàn)在制備和應(yīng)用的簡單性和活性物質(zhì)的藥效上。
在許同給藥和局部眼部給藥之后，它們確實(shí)能使SLN傳輸?shù)窖鄣暮蟛俊?br> 在任何情況下，血-視網(wǎng)膜屏障都容易克服，結(jié)合在SLN中的活性物質(zhì)可達(dá)到玻璃體液和視網(wǎng)膜。
應(yīng)該注意的是，即使活性物質(zhì)是實(shí)際上不溶解在水性介質(zhì)中的，所述的組合物也能跨越血-視網(wǎng)膜屏障而傳輸。
最后，用于靜脈內(nèi)給藥的組合物可通過如上所述的體積上穩(wěn)定化的SLN來構(gòu)建，其優(yōu)點(diǎn)是可使得它們被巨噬細(xì)胞的吞吸最小化。
為了說明固體脂質(zhì)納米顆粒的制備方法以及所得到的產(chǎn)物和它的眼科給藥的效果，報(bào)告以下的實(shí)施例。
實(shí)施例1(制備SLN)含有1∶2慶大霉素-十六烷基磷酸酯的200mg熔融的硬脂酸(在70℃)(28.25mg，相當(dāng)于12mg慶大霉素)復(fù)合物加入由過濾水(2ml)、Epikuron200(150mg)和牛磺膽酸鈉(285ng)構(gòu)成的混合物中，加熱到70℃。得到的微乳劑(溫度為70℃)用機(jī)械攪拌器分散在2-3℃的水中，體積比為1/5，得到固體脂質(zhì)納米顆粒(SLN)。
得到的分散體通過滲濾用水洗滌兩次，用于注射。
SLN的平均直徑為75nm，多分散性為0.2，凍干產(chǎn)品的慶大霉素含量為3.3％。
實(shí)施例2(靜脈內(nèi)給藥)用實(shí)施例1制備的固體脂質(zhì)納米顆粒SLN)制備了等滲水性分散體，所具有的SLN濃度相當(dāng)于6mg/ml慶大霉素。
將分散體注射入三只雄性新西蘭白兔(體重2.8-3.5kg)的耳緣靜脈。慶大霉素的注射劑量為1.5mg/kg。
將購得的Gentomil，含相同劑量的慶大霉素，注射入另外三只體征相同的兔子作為對照。
給藥后1小時(shí)，得到以下結(jié)果，代表在各個(gè)眼區(qū)域中的慶大霉素濃度的平均值。
(a)SLN的分布-在水性體液中慶大霉素的濃度右眼＝300ng/100μl左眼＝326ng/100μl-在玻璃體液中慶大霉素的濃度右眼＝499ng/100μl左眼＝531ng/100μl-在視網(wǎng)膜中慶大霉素的濃度右眼＝1225ng/100μl左眼＝1365ng/100μl(b)Gentomil組合物-在水性體液中慶大霉素的濃度右眼＝50ng/100μl左眼＝56ng/100μl-在玻璃體液中慶大霉素的濃度
右眼＝3.5ng/100μl左眼＝2.5ng/100μl-在視網(wǎng)膜中慶大霉素的濃度無法檢出。
實(shí)施例3(靜脈內(nèi)給藥)重復(fù)實(shí)施例2，但不同處在于注射劑量為2mg/kg。
給藥后三小時(shí)，得到以下結(jié)果。
(a)SLN的分布-在水性體液中慶大霉素的濃度右眼＝244ng/100μl左眼＝120ng/100μl-在玻璃體液中慶大霉素的濃度右眼＝126ng/100μl左眼＝157ng/100μl-在視網(wǎng)膜中慶大霉素的濃度右眼＝99.5ng/100μl左眼＝84ng/100μl(b)Gentomil組合物-在水性體液中慶大霉素的濃度右眼＝40ng/100μl左眼＝36ng/100μl-在玻璃體液中慶大霉素的濃度無法檢出-在視網(wǎng)膜中慶大霉素的濃度無法檢出。
實(shí)施例4(局部外用眼部給藥)用實(shí)施例1制備的固體脂質(zhì)納米顆粒(SLN)制備等滲水性分散體，所具有的SLN的濃度相當(dāng)于2mg/ml慶大霉素。
將聚乙烯醇(M.W.20000)加入該分散體作為增粘劑，其量為分散體的0.2％。用三只具有實(shí)施例2所述的體征的兔子做實(shí)驗(yàn)。
將50μl SLN分散體局部外用到每只兔子的一個(gè)眼睛的下結(jié)膜袋內(nèi)，進(jìn)行給藥。
作為對照，以相同方式通過購得的稱為Genticol的組合物將相同劑量的慶大霉素給予三只具有相同體征的兔子。
給藥后1小時(shí)，得到以下結(jié)果，代表慶大霉素在眼內(nèi)的濃度的平均值。
(a)SLN的分布-在水性體液中慶大霉素的濃度＝10ng/100μl-在玻璃體液中慶大霉素的濃度＝2.76ng/100μ-在視網(wǎng)膜中慶大霉素的濃度＝890ng/100μl(b)Gentomil組合物-在水性體液中慶大霉素的濃度＝5ng/100μl-在玻璃體液中慶大霉素的濃度無法檢出-在視網(wǎng)膜中慶大霉素的濃度無法檢出實(shí)施例4(局部外用眼部給藥)重復(fù)實(shí)施例4，但不同之處在于給藥劑量為200μl。
給藥后1小時(shí)，得到以下結(jié)果，代表慶大霉素在眼內(nèi)的濃度的平均值。
(a)SLN的分布-在水性體液中慶大霉素的濃度＝35μg/100μl-在玻璃體液中慶大霉素的濃度＝7.84μg/100μ-在視網(wǎng)膜中慶大霉素的濃度＝5.4μg/100μl(c)Gentomil組合物-在水性體液中慶大霉素的濃度＝16μg/100μl-在玻璃體液中慶大霉素的濃度痕量-在視網(wǎng)膜中慶大霉素的濃度痕量
權(quán)利要求
1.固體脂質(zhì)納米顆粒(SLN)在制備適用于通過靜脈給藥或局部外用眼部給藥的眼科疾病的治療的藥物組合物中的用途，其中所述SLN與用于治療所述疾病的藥理學(xué)活性的物質(zhì)結(jié)合。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的SLN的平均直徑在50-400nm之間，多分散性在0.06-0.30之間。
3.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的SLN的平均直徑在100-200nm之間，多分散性在0.10-0.20之間。
4.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的SLN具有的藥理學(xué)活性物質(zhì)的含量在0.1-7.0％之間。
5.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的適用于通過靜脈內(nèi)給藥治療眼科疾病的藥物組合物基本上由所述的SLN在等滲水性溶液中的分散體構(gòu)成，該分散體所具有的SLN的濃度在10-250mg/ml之間。
6.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的適用于通過局部外用眼部給藥治療眼科疾病的藥物組合物基本上由所述的SLN在等滲水性溶液中的分散體構(gòu)成，該分散體所具有的SLN的濃度在1.0-25％w/v之間，并還含有0.1-0.4％的增粘物質(zhì)。
7.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的藥理學(xué)活性的物質(zhì)選自兩性霉素、咪康唑、更昔洛韋、沙奎那韋、阿昔洛韋、泛昔韋、阿糖腺苷、碘苷、β-干擾素、紫杉醇、甲氨蝶呤、阿霉素、促血管生成素1、雙氯高滅酸、吲哚美辛、ketorolac、吡羅昔康、氟比洛芬、地塞米松、曲安西龍、氫可的松、氟米龍、利美索龍、噻嗎洛爾、倍他洛爾、和乙酰唑胺。
8.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的SLN通過以下方法制備，其中a)將含有藥物或其復(fù)合物的熔融的脂質(zhì)物質(zhì)與包含水、表面活性劑、輔助表面活性劑、和任選地該藥物的一種抗衡離子的混合物一起混合，預(yù)熱到至少等于所述脂質(zhì)物質(zhì)的熔融溫度的溫度，由此得到微乳劑，其溫度至少等于所述的脂質(zhì)物質(zhì)的熔融溫度；b)將在步驟a)中得到的微乳劑分散在冷卻到2-5℃之間的水或水性介質(zhì)中，由此得到結(jié)合了藥物的固體脂質(zhì)納米顆粒的分散體；c)將在步驟b)中得到的分散體用水或水性介質(zhì)通過滲濾進(jìn)行洗滌，基本上完全除去表面活性劑和輔助表面活性劑；d)將在步驟c)中得到的分散體通過冷凍干燥或噴霧干燥或蒸發(fā)，由此得到結(jié)合了藥物的固體脂質(zhì)納米顆粒(SLN)。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，在步驟a)中得到的微乳劑加入包含水、表面活性劑、輔助表面活性劑、和脂質(zhì)的混合物中，加熱到至少等于脂質(zhì)的熔融溫度的溫度，將這樣得到的混合物分散在冷卻到2-5℃的水或水性介質(zhì)中。
10.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，在步驟a)結(jié)束時(shí)，加入適合于使SLN穩(wěn)定化的物質(zhì)，所述的物質(zhì)選自二棕櫚?；字；掖及?PEG、二?；字；掖及?PEG(PEG M.W.750-2000)和用PEG-甲基醚PEG-化的脂肪酸(PEG M.W.750-2000)。
11.治療眼科疾病的方法，包含治療有效量的藥物組合物的靜脈內(nèi)或局部外用眼部給藥，所述藥物組合物包含含有用于治療所述眼科疾病的藥理學(xué)活性的物質(zhì)的固體脂質(zhì)納米顆粒。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，用于靜脈內(nèi)給藥的劑量是含有每千克體重0.01-5.0mg活性物質(zhì)的所述組合物的量。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，用于局部外用眼部給藥的劑量是含有對每只眼睛0.01-5.0mg活性物質(zhì)的所述組合物的量。
14.適用于通過靜脈內(nèi)或局部外用眼部給藥的治療眼科疾病的藥物組合物，基本上由固體脂質(zhì)納米顆粒(SLN)的等滲水性分散體構(gòu)成，該納米顆粒的平均直徑在50-400nm之間，多分散性在0.06-0.30之間，用于治療所述疾病的藥理學(xué)活性物質(zhì)結(jié)合在所述的SLN中。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于，所述的水性分散體含有增粘物質(zhì)。
16.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，所述的SLN的平均直徑在100-200nm之間，多分散性在0.10-0.20之間。
17.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，為了用于靜脈內(nèi)給藥，所述的等滲水性分散體所具有的SLN的濃度在10-250mg/ml之間。
18.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，為了用于局部外用眼部給藥，所述的等滲水性分散體所具有的SLN的濃度在1-25％w/v之間，并含有0.1-0.4％的增粘物質(zhì)。
19.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，所述的SLN含有的藥理學(xué)活性物質(zhì)的含量在0.1-7.0％之間。
20.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，所述的藥理學(xué)活性的物質(zhì)選自兩性霉素、咪康唑、更昔洛韋、沙奎那韋、阿昔洛韋、泛昔韋、阿糖腺苷、碘苷、β-干擾素、紫杉醇、甲氨蝶呤、阿霉素、促血管生成素1、雙氯高滅酸、吲哚美辛、ketorolac、吡羅昔康、氟比洛芬、地塞米松、曲安西龍、氫可的松、氟米龍、利美索龍、噻嗎洛爾、倍他洛爾、和乙酰唑胺。
21.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，所述的SLN的脂質(zhì)選自三月桂精、三己精(tricapriloin)、三硬脂精、三棕櫚精、癸酸/己酸甘油三酯、二棕櫚精、二硬脂精、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚硬脂酸酯、鯨蠟醇、硬脂醇、有C10-C22鏈的脂肪酸、膽固醇半琥珀酸酯、膽固醇丁酸酯和膽固醇棕櫚酸酯。
全文摘要
固體脂質(zhì)納米顆粒(SLN)在制備適用于通過靜脈給藥或局部外用眼部給藥的眼科疾病的治療的藥物組合物中的用途，所述的SLN的平均直徑在50－400nm之間，其中所述SLN與用于治療所述疾病的藥理學(xué)活性的物質(zhì)結(jié)合。
文檔編號A61K9/107GK1756529SQ200380109872
公開日2006年4月5日 申請日期2003年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月31日
發(fā)明者瑪瑞亞·羅莎·加斯庫, 簡·帕羅·查亞, 瑪可·琺巴茲奧·薩彤 申請人:瑪瑞亞·羅莎·加斯庫, 簡·帕羅·查亞