專利名稱：治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新的(2S)-3-(4-{2[氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸衍生物、制備這些化合物的方法，這些化合物在治療包括脂類疾病(血脂異常(dyslipidemias))的臨床病癥(不管是否與胰島素抗性有關(guān))和代謝性綜合癥的其它表現(xiàn)中的應(yīng)用，還涉及其治療應(yīng)用方法以及含有上述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
代謝性綜合癥包括II型糖尿病，指的是伴有下列疾病的胰島素抗性的一組表現(xiàn)高胰島素血癥、可能的II型糖尿病、動(dòng)脈高血壓、向心性(內(nèi)臟)肥胖癥、以紊亂的脂蛋白水平觀察到的血脂異常其特征通常為升高的VLDL(極低密度脂蛋白)、低密度的LDL顆粒和減少的HDL(高密度脂蛋白)濃度和減少的纖維蛋白溶解。
最近的流行病學(xué)研究已證明，具有胰島素抗性的個(gè)體大大增加了心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，尤其是患有心肌梗塞和中風(fēng)的危險(xiǎn)性。在II型糖尿病中，動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)病癥導(dǎo)致的死亡高達(dá)所有死亡的80％。
臨床醫(yī)學(xué)中，已經(jīng)意識(shí)到需要增加代謝性綜合癥患者的胰島素敏感性，并由此糾正血脂異常，血脂異常被認(rèn)為是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化加速發(fā)病的原因。然而，目前這還不是具有明確藥物治療學(xué)指標(biāo)的人們普遍接受的診斷指標(biāo)。
下式C化合物的S-對(duì)映體，2-乙氧基-3-[4-(2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基)苯基]丙酸，已經(jīng)公開在PCT公開號(hào)WO99/62872中；
據(jù)報(bào)道，該化合物為過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR，有關(guān)PPAR的綜述參見T.M.Willson等，J Med Chem 2000，第43卷，527)的調(diào)節(jié)劑，并具有組合的PPARα/PPARγ激動(dòng)劑活性(Structure，2001，第9卷，699，P.Cronet等人)。該化合物在治療與胰島素抗性有關(guān)的病癥中有效。
令人驚訝的是，目前已發(fā)現(xiàn)了一系列作為選擇性PPARα調(diào)節(jié)劑的化合物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式I化合物的S對(duì)映體，以及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物及其前藥 其中R1表示氯、三氟甲基或三氟甲氧基，R2表示氫或氟，并且R3表示C2-4烷基。
在此說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”包括羧酸基團(tuán)衍生物，所述羧酸基團(tuán)衍生物在哺乳動(dòng)物，特別是人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成羧酸基團(tuán)或其鹽或共軛物。應(yīng)當(dāng)理解，盡管不希望受到理論的約束，但是相信大多數(shù)與所述前藥相關(guān)的活性來(lái)自由所述前藥轉(zhuǎn)化而生成的式I化合物的活性?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備前藥。本領(lǐng)域已知各種不同羧基前藥。有關(guān)這些前藥衍生物的實(shí)例參見a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)，和Methods in Enzymology.42309-396，K.Widder等編輯，(AcademicPress，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章“Design and Application ofProdrugs”，H.Bundgaard編輯第113-191頁(yè)(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，81-38(1992)；d)H.Bundgaard等人，Journal of PharmaceuticalSciences，77285(1988)；和e)N.Kakeya等人，Chem Pharm Bull，32692(1984)。
上述文件a-e引用于此作為參考。
體內(nèi)可分裂的酯僅僅為所述母體分子的一種前藥。含有羧基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解(或可分裂)的酯是例如在人或動(dòng)物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體酸的藥學(xué)上可接受的酯。合適的藥學(xué)上可接受的羧酸酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯；C1-6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯；2-苯并[C]呋喃酮基酯；C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯；并且可以在本發(fā)明化合物的任一羧基上形成。
本發(fā)明具體的化合物為(2S)-3-[4-(2-{丁基[2-氟-4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸；(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{乙基[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-丙酸；和(2S)-3-[4-(2-{丁基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸；以及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
應(yīng)當(dāng)理解，上述每種化合物可分別形成本發(fā)明的部分，并且這些化合物的任意組合，例如上述化合物的兩種、三種、四種或全部的組合也可形成本發(fā)明的部分。
還應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括五種實(shí)施方案，其中上述五種化合物中的每一種通過對(duì)該化合物的前提條件的方式被依次從對(duì)式I化合物的通用權(quán)利要求中排除。本發(fā)明還包括這樣的實(shí)施方案，其中上述五種化合物的任意組合，如上所述通過對(duì)所述化合物的組合的前提條件中的方式被從對(duì)式I化合物的通用權(quán)利要求中排除。
在本說(shuō)明書中，表達(dá)方式“藥學(xué)上可接受的鹽”是用來(lái)定義但不限于堿式鹽，例如堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽、與堿性氨基酸的鹽和與有機(jī)胺的鹽，有機(jī)胺特別是叔丁胺。
本發(fā)明另一方面提供了一種或多種下列化合物(2S)-3-[4-(2-{丁基[2-氟-4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸叔丁基銨鹽；(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸叔丁基銨鹽；(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{乙基[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-丙酸叔丁基銨鹽；(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-丙酸叔丁基銨鹽；和(2S)-3-[4-(2-{丁基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸叔丁基銨鹽。
這些鹽可如下制備將酸與叔丁胺(例如，相對(duì)于該酸約等摩爾量的叔丁胺)在溶劑中反應(yīng)，然后通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法，例如過濾分離得到的鹽，所述溶劑例如，如異丙醚或叔丁基甲基醚的醚，或如醋酸叔丁酯的酯，或其混合物，或這些溶劑中的一種與反-溶劑的混合物，反溶劑例如烴，如異辛烷。
還應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的某些化合物可為溶劑化物，例如水合物，還可為非溶劑化物。可以理解，本發(fā)明包括所有這些溶劑化物形式。本發(fā)明的某些化合物可以作為互變異構(gòu)體存在。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有這些互變異構(gòu)體。
制備方法本發(fā)明化合物可根據(jù)如下給出的方式制備。然而，本發(fā)明并不限于這些方法。本發(fā)明化合物還可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中相關(guān)結(jié)構(gòu)化合物所述的方法制備。反應(yīng)可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法或如實(shí)驗(yàn)部分中所述進(jìn)行。
通式I化合物可通過將式II化合物的S-對(duì)映體與脫保護(hù)劑反應(yīng)制備
其中R1、R2和R3如上述所定義，R4表示如標(biāo)準(zhǔn)教科書“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第三版(1999)，Greene和Wuts，中所述的羧酸羥基保護(hù)基團(tuán)。保護(hù)基還可為樹脂，例如王式(Wang)樹脂或2-氯三苯甲基氯樹脂。保護(hù)基可根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所公知的方法除去。這種保護(hù)基中的一種為其中R4表示C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，或芳基烷氧基，例如芐氧基，這樣COR4表示酯的基團(tuán)。這種酯可與例如水解劑(如氫氧化鋰)的去保護(hù)劑在0-100℃的溫度范圍內(nèi)在THF和水的混合物中反應(yīng)，得到式I化合物。
通式II化合物可如下制備將通式III化合物的S-對(duì)映體 其中R4如上所定義，與通式IV化合物 其中R1、R2和R3如上述所定義，在例如二氯甲烷的惰性溶劑中，在偶合劑并任選在催化劑的存在下在-25℃-150℃的溫度反應(yīng)，其中偶合劑例如碳二亞胺，如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺，催化劑例如堿性催化劑，如4-二甲氨基吡啶。
式III和式IV化合物可根據(jù)實(shí)施例中所述方法制備，或通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所公知的其它類似方法制備。
式II和III化合物為制備式I化合物的有用中間體并且被認(rèn)為是新化合物。式II和III化合物在此作為本發(fā)明另一方面要求保護(hù)。優(yōu)選式II和III化合物的S-對(duì)映體。
式I化合物還可如下制備將式V化合物 其中R1和R2如上述所定義，R為H或OR表示羧酸羥基保護(hù)基，與式VI化合物反應(yīng)R3XVI其中R3如上述所定義，并且X表示離去基團(tuán)，在堿的存在下在惰性溶劑中在-25℃-150℃的溫度反應(yīng)，任選地，當(dāng)OR表示保護(hù)基時(shí)，除去保護(hù)基。
特別是式I化合物還可如下制備將式VII化合物 其中R1和R2如上述所定義，與式VI化合物反應(yīng)R3XVI其中R3如上述所定義，并且X表示離去基團(tuán)，在堿的存在下在惰性溶劑中在-25℃-150℃的溫度反應(yīng)。
保護(hù)基OR和去保護(hù)劑公開在Greene和Wuts的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第三版(1999)中，該文獻(xiàn)引用于此作為參考。合適的保護(hù)基包括，其中OR表示C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，或芳基烷氧基，例如芐氧基。特別地，當(dāng)OR表示C1-6烷氧基，例如乙氧基，或芳基烷氧基，例如芐氧基時(shí)，COOR表示酯，然后這些酯可與去保護(hù)劑在THF和水的混合物中在0-100℃的溫度反應(yīng)，其中去保護(hù)劑例如為水解劑，如氫氧化鋰。
合適的堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫化鈉、叔丁醇鉀、碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉，尤其是氫氧化鉀。
合適的惰性溶劑包括二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯，或其混合物，特別是二甲基亞砜。
合適的X表示溴、氯、OSO2CH3、O甲苯磺?；?、OSO2CF3、OC(O)OR、OP(O)(OR)2或OSO2OR。特別是X表示氯或溴。
任選可使用的相轉(zhuǎn)移催化劑例如為烷基銨鹽，如鹵化四烷基銨鹽，如溴化四丁基銨。
式V化合物，其中R為H(或式VII化合物)，可通過式V化合物與去保護(hù)劑反應(yīng)的反應(yīng)制備， 其中R1和R2如上述所定義并且OR表示羧酸羥基保護(hù)基。特別是OR表示C1-6烷氧基，例如乙氧基，或芳基烷氧基，例如芐氧基，以使COOR表示酯。這種酯可與例如水解劑(如氫氧化鋰)的去保護(hù)劑在0-100℃的溫度范圍內(nèi)在THF和水的混合物中反應(yīng)。
式V化合物，其中OR表示羧酸羥基保護(hù)基，可如下制備將式VIII化合物
其中OR如上述所定義，與式IX化合物， 其中R1和R2如上述所定義并且Y表示離去基團(tuán)，例如鹵素，特別是氯，在惰性溶劑中在堿的存在下在0℃-150℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，其中惰性溶劑為乙腈或甲基異丁基酮，堿例如為碳酸鉀。
據(jù)信其中R為H(化合物VII)的式V化合物，例如(2S)-3-[4-(2-{[2-氟-4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸；(2S)-3-(4-{2-[4-氯芐基氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-(三氟甲氧基)芐基氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸；和(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-(三氟甲基)芐基氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸；為新化合物，并在此作為本發(fā)明另一部分要求保護(hù)。這些化合物優(yōu)點(diǎn)在于其為固體，因此如果需要的話，能夠在反應(yīng)步驟中純化和分離。這些化合物也是PPARα和/或PPARγ調(diào)節(jié)劑，并被認(rèn)為可用于治療此處所述的病癥。
此處還要求保護(hù)式V化合物，其中OR表示羧酸羥基保護(hù)基，特別是OR表示例如C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基，或芳基烷氧基，其中芳基為被C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素任選取代的苯基，如芐氧基，例如式X化合物，
其中R1和R2如上述所定義。
本發(fā)明另一方面提供了式I化合物藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，包括將通過本發(fā)明一種方法得到的酸與堿任選在溶劑的存在下反應(yīng)，并分離得到的鹽。
通過所述方法制備的式I化合物優(yōu)選為(2S)-對(duì)映體。
同樣，優(yōu)選的式V和X化合物為(2S)-對(duì)映體。
本發(fā)明化合物可使用常規(guī)技術(shù)從其反應(yīng)混合物中分離。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，為了用替代方法和在某些情況下以更方便的方式獲得本發(fā)明化合物，可以按照不同順序進(jìn)行前述各單獨(dú)方法步驟，和/或在整個(gè)途徑的不同階段進(jìn)行各單獨(dú)反應(yīng)(亦即，對(duì)不同的中間體可用具體的反應(yīng)進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)換，使其轉(zhuǎn)化為前文所述的相關(guān)化合物)。
表達(dá)方式“惰性溶劑”指的是不會(huì)與起始物料、反應(yīng)物、中間體或產(chǎn)物反應(yīng)的溶劑，該反應(yīng)會(huì)負(fù)面影響所需產(chǎn)物的收率。
藥物制劑本發(fā)明化合物將以藥物制劑的形式，通過口服、胃腸外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或其它注射方式、口腔含化、直腸、陰道、透皮和/或鼻腔途徑和/或通過吸入法常規(guī)給藥，所述藥物制劑包含以游離態(tài)酸或藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)堿加成鹽形式的所述活性成分，并呈藥學(xué)上可接受的劑型。根據(jù)待治療疾病和患者以及給藥途徑，可以給予不同劑量的所述組合物。
本發(fā)明化合物在治療性治療病人時(shí)的合適日劑量為約0.0001-100mg/kg體重，優(yōu)選0.001-10mg/kg體重。
口服制劑是優(yōu)選的，特別是片劑或膠囊劑，所述制劑可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知方法配制，以提供劑量范圍為0.5mg-500mg的所述活性化合物劑量，例如1mg、3mg、5mg，10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供藥用制劑，所述制劑包含本發(fā)明的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，并與藥學(xué)上可接受的輔料、稀釋劑和/或載體相混合。
藥理學(xué)特性本發(fā)明的式(I)化合物可用于預(yù)防和/或治療與先天性或誘導(dǎo)性胰島素敏感性降低(胰島素抗性)相關(guān)臨床病癥以及與代謝紊亂(也稱為代謝綜合征)相關(guān)臨床病癥。這些臨床病癥包括但不限于以胰島素抗性為特征的全身肥胖癥、腹部肥胖癥、動(dòng)脈高血壓、高胰島素血癥、高血糖癥(hyperglycaemia)、II型糖尿病和血脂異常。這種血脂異常(也稱為致動(dòng)脈粥樣化脂蛋白分布型)特征為在小而致密的低密度脂蛋白(LDL)顆粒、表型B的存在下，非酯化脂肪酸中度升高、富含極低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯顆粒升高、高水平的Apo B、低水平的高密度脂蛋白(HDL)并伴隨低水平的apo AI顆粒和高水平的Apo B。
預(yù)期本發(fā)明化合物可用于治療患組合性或混合性高脂血癥或不同程度的高甘油三酯血癥以及伴有或不伴有其它代謝綜合征表現(xiàn)的餐后血脂異常的患者。
用本發(fā)明化合物進(jìn)行治療，預(yù)期能降低與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的心血管疾病發(fā)病率和死亡率，這是因?yàn)樗鼈兊目寡惓：涂寡滋匦裕鲂难芗膊“▽?dǎo)致心肌梗塞的各種內(nèi)臟的大血管病、充血性心力衰竭、腦血管疾病和下肢周圍動(dòng)脈血管閉鎖不全。因?yàn)槭絀化合物的胰島素敏感性效應(yīng)，所以也預(yù)期式I化合物預(yù)防或延遲由代謝綜合征發(fā)展成的II型糖尿病以及妊娠糖尿病。因此，預(yù)期能延遲糖尿病中慢性高血糖癥相關(guān)的長(zhǎng)期并發(fā)癥的發(fā)展，所述并發(fā)癥諸如微血管病引起的腎病、視網(wǎng)膜損傷和下肢周圍血管病。此外，所述化合物可用于治療無(wú)論是否與胰島素抗性相關(guān)的心血管系統(tǒng)外的各種病癥，例如多囊性卵巢綜合征、肥胖癥、癌癥和炎性疾病狀態(tài)，包括神經(jīng)變性性疾病，諸如輕度認(rèn)知減退、阿爾茨海默式病、帕金森病和多發(fā)性硬化。本發(fā)明化合物可用于治療牛皮癬。
預(yù)期本發(fā)明的化合物可用于控制II型糖尿病患者的葡萄糖水平。
本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防血脂異常、胰島素抗性綜合征和/或代謝紊亂(如上定義)的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動(dòng)物(特別是人)式I化合物。
本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防II型糖尿病的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動(dòng)物(特別是人)有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動(dòng)物(特別是人)有效量的式I化合物。
在本發(fā)明的另一方面，提供式I化合物作為藥物的用途。
在本發(fā)明的另一方面，提供式I化合物在制備用于治療胰島素抗性和/或代謝紊亂的藥物中的用途。
聯(lián)合治療本發(fā)明的化合物可與其它用于治療與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病和進(jìn)程相關(guān)的諸如下列疾病的治療藥聯(lián)合使用高血壓、高脂血癥、血脂異常，糖尿病和肥胖癥。本發(fā)明的化合物可與其它用于降低LDLHDL比率的治療藥，或者能引起LDL-膽固醇循環(huán)水平降低的藥物聯(lián)合使用。在糖尿病患者中，本發(fā)明的化合物也可與用于治療微血管病相關(guān)并發(fā)癥的治療藥聯(lián)合使用。
本發(fā)明化合物可與其它療法聯(lián)合用于治療代謝綜合征或II型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥，所述其它療法包括雙胍藥，例如二甲雙胍，苯乙雙胍和丁福明，胰島素(合成胰島素類似物，糊精)和口服抗高血糖藥(它們分為膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑和α-葡糖苷酶抑制劑)。α-葡糖苷酶抑制劑的實(shí)例是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑的實(shí)例是瑞格列奈或那格列奈。
在本發(fā)明的另一方面，式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥，可與其它PPAR調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。PPAR調(diào)節(jié)劑包括但不限于PPARα和/或γ激動(dòng)劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥。合適的PPARα和/或γ激動(dòng)劑、其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥是本領(lǐng)域眾所周知的。它們包括描述于下列文獻(xiàn)的化合物WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870，WO 99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinion On Therapeutic Patents，10(5)，623-634(特別是描述于所述專利申請(qǐng)的第634頁(yè)所列化合物)和J Med.Chem，2000，43，527，這些文獻(xiàn)都引入本文作為參考。PPARα和/或γ激動(dòng)劑特別是指NN622/Ragaglitazar、BMS 298585、WY-14643、氯貝丁酯、非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊和環(huán)丙貝特；GW9578、環(huán)格列酮、曲格列酮、吡格列酮，羅格列酮、eglitazone、proglitazone、BRL-49634、KRP-297，JTT-501，SB 213068、GW 1929，GW 7845、GW 0207、L-796449、L-165041和GW 2433。PPARα和/或γ激動(dòng)劑特別是指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)-苯基]丙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽。
另外，本發(fā)明的聯(lián)合給藥可用于與磺酰脲聯(lián)合，例如格列美脲、格列本脲(格列苯脲)、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮，特泌胰(Chloropropamide)、甲苯磺丁脲，醋酸己脲、glycopyramide，氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲，苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲和妥拉磺脲。優(yōu)選磺酰脲為格列美脲或格列本脲(格列苯脲)。更優(yōu)選磺酰脲為格列美脲。因此，本發(fā)明包括給予本發(fā)明的化合物，并結(jié)合一種、兩種或更多種本段落中描述的現(xiàn)有療法。其它現(xiàn)有療法用于治療II型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的劑量將是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并已由法定機(jī)構(gòu)如FDA批準(zhǔn)使用，可見于FDA出版的the Orange Book。另一方面，聯(lián)合療法的一個(gè)好處是可使用較小劑量。本發(fā)明也包括本發(fā)明的化合物與膽固醇降低劑聯(lián)合使用。本申請(qǐng)中的膽固醇降低劑包括但不限于HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶)抑制劑。合適的HMG-CoA還原酶抑制劑選自下列他汀類阿托伐他汀、柏伐他汀，西立伐他汀、達(dá)伐他汀，氟伐他汀、伊伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、煙酸加洛伐他汀(Nicostatin)、nivastatin，普伐他汀和辛伐他汀，或其藥學(xué)上可接受的鹽(特別是鈉鹽或鈣鹽)或溶劑化物，或這類鹽的溶劑化物。特別的他汀是阿托伐他汀，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥。更特別的他汀是阿托伐他汀鈣鹽。然而，特別優(yōu)選的他汀是化學(xué)名稱為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸[也稱為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺?；?-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物。所述化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基-(甲磺?；?-氨基]-嘧啶-5-基](3R，SS)-3，5-二羥基庚-6-烯酸，及其鈣鹽和鈉鹽公開于歐洲專利申請(qǐng)公布號(hào)EP-A-0521471和Bioorganic and Medicina1Chemistry，(1997)，5(2)，437-444。現(xiàn)在已知這后一種他汀通稱為羅蘇伐他汀(rosuvastatin)。
在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“膽固醇降低劑”也包括HMG-CoA還原酶抑制劑的化學(xué)修飾物，諸如無(wú)論是有活性還是無(wú)活性的酯、前藥和代謝物。
本發(fā)明也包括本發(fā)明的化合換與膽汁酸螯合劑如考來(lái)替泊或考來(lái)烯胺或cholestagel聯(lián)合使用。
本發(fā)明也包括本發(fā)明的化合物與回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)抑制劑(IBAT抑制劑)聯(lián)合使用。
具有IBAT抑制活性的合適化合物已有描述，參見例如下列文獻(xiàn)所描述的化合物WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/07449、WO 98/03818、WO 98/38182、WO 99/32478、WO 99/35135、WO98/40375、WO 99/35153，WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 00/62810、WO 01/68906、DE19825804、WO 00/38725、WO 00/38726，WO 00/38727、WO00/38728、WO 00/38729、WO 01/68906、WO 01/66533、WO 02/32428、WO 02/50051、EP 864582、EP 489423、EP 549967、EP 573848、EP624593、EP 624594、EP 624595和EP 624596，這些專利申請(qǐng)的內(nèi)容引用于此作為參考。
適用于本發(fā)明的特別的IBAT抑制劑是苯并硫雜雅，以及WO00/01687，WO 96/08484和WO 97/33882的權(quán)利要求書、特別是權(quán)利要求1中描述的化合物，這些文獻(xiàn)都引入本文中為參考。其它類的合適IBAT抑制劑是1，2-苯并硫氮雜、1，4-苯并硫氮雜和1，5-苯并硫氮雜。另一類合適的IBAT抑制劑是1，2，5-苯并硫雜二氮雜。
一種特別合適的具有IBAT抑制活性的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二環(huán)氧(dioxido)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜-8-基-β-D-吡喃葡糖苷酸(EP 864 582)。其它合適的IBAT抑制劑包括下列化合物之一1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨基甲?；鵠4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧戊基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-2-氟芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨基甲酰基]-2-羥乙基}氨基甲?；?芐基]氨基甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷?；?甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羥基)(甲基)磷?；鵠乙基}氨基甲酰基)芐基]氨基甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷?；鵠乙基}氨基甲?；?-4-羥基芐基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羥基)磷酰基]乙基}氨基甲?；?-4-羥基芐基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亞磺?；?1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丁基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2羥基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠丙基}氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥基苯基)丙-2-基]氨基甲?；鶀-4-羥基芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。缓?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供一種聯(lián)合療法，所述療法包括給予需要這種治療性治療的溫血?jiǎng)游?例如人)有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥，并且同時(shí)，序貫或獨(dú)立給予任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的一種或多種下列藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑，例如WO 00/38725第7頁(yè)第22行至第10頁(yè)第17行中參考和介紹的那些抑制劑，所述文獻(xiàn)引入本文作為參考；膽固醇吸收拮抗劑，例如β-丙內(nèi)酰胺，如SCH 58235以及US5,767,115中介紹的那些化合物，所述文獻(xiàn)引入本文作為參考中；MTP(微粒體轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑，例如在Science，282，751-54，1998中介紹的那些抑制劑，所述文獻(xiàn)引入本文作為參考中；
煙酸衍生物，包括緩釋和組合產(chǎn)品，例如，煙酸(尼克酸)、阿西莫司和戊四煙酯；植物甾醇化合物，例如甾烷醇類；普羅布考；ω-3脂肪酸，如OmacorTM；抗肥胖癥化合物，例如奧利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；抗高血壓化合物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑，腎上腺素能阻滯劑、α腎上腺素能阻滯劑、β腎上腺素能阻滯劑如美托洛爾、α/β混合腎上腺素能阻滯劑、腎上腺素能興奮劑、鈣通道阻滯劑，AT-1阻滯劑、促尿食鹽排泄藥、利尿劑或血管舒張劑；CB1拮抗劑或反相激動(dòng)劑，例如在WO 01/70700和EP 65635中介紹的拮抗劑；阿司匹林；黑素濃縮激素(MCH)桔抗劑；PDK抑制劑；或核受體調(diào)節(jié)劑，例如LXR、FXR、RXR和RORα。
可與式I化合物聯(lián)合使用的具體的ACE抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥(包括活性代謝物)包括但不限于下列化合物阿拉普利、alatriopril，altiopril鈣、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制肽(ancovenin)、貝那普利、鹽酸貝那普利，貝那普利拉、苯甲?？ㄍ衅绽?、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、ceranopril、西羅普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利二酸、依那普利、依那普利拉、依那普利(enapril)、epicaptopril、foroxymithine、福辛普利、福辛普利(fosenopril)、福辛普利(fosenopril)鈉、fasinopril、fasinopril sodium、福辛普利拉、福辛普利酸、glycopril、hemorphin-4、伊屈普利，咪達(dá)昔利、吲哚普利、吲哚普利拉、賴苯普利、賴諾普利，枸杞素A(Lyciumin A)、枸杞素B(Lyciumin B)、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫維普利、胞壁菌素A、胞壁菌素B、胞壁菌素C、噴托普利、培哚普利、培哚普利拉，pivalopril、匹伏普利、喹那普利、鹽酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、鹽酸螺普利、螺普利拉、spiropril、鹽酸spiropril、替莫普利、鹽酸替莫普利、替普羅肽、群多普利，群多普利拉、烏替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。優(yōu)選用于本發(fā)明的ACE抑制劑是雷米普利、雷米普利拉、賴諾普利、依那普利和依那普利拉。更優(yōu)選用于本發(fā)明的ACE抑制劑是雷米普利和雷米普利拉。
優(yōu)選與式I化合物聯(lián)合使用的血管緊張素II拮抗劑、其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這類鹽的溶劑化物或其前藥包括但不限于下列化合物坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、纈沙坦，厄貝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普羅沙坦。本發(fā)明使用的特別優(yōu)選的血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)的II型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥，并且同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予有效量的一種在所述聯(lián)合療法部分所描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)的高脂血癥的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥，并且同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予有效量的一種在所述聯(lián)合療法部分所描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供藥用組合物，所述組合物包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥，以及一種在所述聯(lián)合療法部分所描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥包，所述藥包包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥，以及一種在聯(lián)合療法部分所描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥包，所述藥包包含a)第一單位劑型的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥；b)第二單位劑型的一種在聯(lián)合療法部分所描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥；和c)裝有所述第一劑型和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥包，所述藥包包含a)第一單位劑型的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型的一種在聯(lián)合療法部分所描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥；和c)裝有所述第一劑型和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥以及一種在聯(lián)合療法部分所描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥在制備用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的代謝綜合征或II型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥以及一種在聯(lián)合療法部分所描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥在制備用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的高脂血癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種聯(lián)合療法，所述聯(lián)合療法包括給予需要這樣的治療性治療的溫血?jiǎng)游?例如人)有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥，并同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的一種在聯(lián)合療法部分所描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物，這類鹽的溶劑化物或其前藥。
實(shí)施例在Varian Mercury 300或Varian UNITY plus 400、500或600光譜儀上，分別以300MHz、400MHz、500MHz和600MHz的1H頻率，以及以75MHz、100MHz、125MHz和150MHz的13C頻率，進(jìn)行1H NMR和13C NMR的測(cè)量。δ標(biāo)尺進(jìn)行測(cè)量。
除非另有說(shuō)明，否則化學(xué)位移是以ppm計(jì)，用溶劑作為內(nèi)標(biāo)。
縮寫DMSO 二甲亞砜THF四氫呋喃Pd/C負(fù)載于炭上的鈀DMAP 二甲氨基吡啶t 三重峰s 單峰d 雙重峰q 四重峰m 多重峰bs 寬單峰dm 雙重多峰bt 寬三峰dd 雙重雙峰實(shí)施例1(2S)-3-[4-(2-{丁基[2-氟-4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸；(i)(2S)-3-{4-[2-(芐氧基)-2-氧代乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯向如WO 99/62872中所述制備的(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(23.8g，100mmol)于乙腈中的溶液先后加入無(wú)水碳酸鉀(31.9g，231mmol)、溴代乙酸芐酯(17.4ml，110mmol)，并將混合物回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濾出不溶性鹽并將所得溶液在真空中濃縮。將殘余物在乙酸乙酯(300ml)中處理，并將有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液(3×100ml)和鹽水(100ml)洗滌、用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在真空中濃縮。以二氯甲烷為洗脫液，在硅膠上純化并收集純組分，得到22.4g(58％)黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(t，3H)，1.22(t，3H)，2.93-2.97(m，2H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.97(m，1H)，4.16(q，2H)，4.64(s，2H)，5.23(s，2H)，6.82(d，2H)，7.15(d，2H)，7.32-7.39(m，5H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.3，15.2，38.6，60.9，65.6，66.3，67.0，80.4，114.6，128.5，128.6，128.7，130.6，135.3，156.7，169.0，172.6。
(ii){4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸向(2S)-3-{4-[2-(芐氧基)-2-氧代乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯(22.33g，57.8mmol)在新蒸餾THF(290ml)的溶液中加入Pd/C(10％，3.1g)，并將反應(yīng)混合物在大氣壓下在室溫氫化過夜。將混合物通過硅藻土墊過濾并將濾液在真空中濃縮，得到16.6g(97％)淺黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(t，3H)，1.21(t，3H)，2.93-2.98(m，2H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.97(m，1H)，4.16(q，2H)，4.65(s，2H)，6.84(d，2H)，7.17(d，2H)，8.48(bs，1H)13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.3，15.1，38.5，61.0，65.1，66.4，80.3，114.6，130.7，130.9，156.4，172.7，173.7(iii)N-丁基-N-[2-氟-4-(三氟甲基)芐基]胺向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(3.84g，20.0mmol)和正丁胺(1.46g，20.0mmol)于甲醇(100ml)的溶液中加入乙酸(4.6ml，80mmol)和氰基硼氫化鈉(1.51g，24.0mmol)，并將溶液在室溫下攪拌3天。加入水(10ml)并將混合物在真空濃縮。將殘余物在1M氫氧化鉀(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中處理并進(jìn)行相分離。水相用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。以乙酸乙酯(33-100％梯度)的庚烷溶液作為洗脫液，在預(yù)填充的硅膠柱(IsoluteSPE Column，70g/150mL)中進(jìn)行純化并收集純組分，得到1.28g(26％)低粘度無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(t，3H)，1.28-1.41(m，2H)，1.44-1.55(m，2H)，2.62(t，2H)，3.88(s，2H)，7.29(m，1H)，7.38(m，1H)，7.51(m，1H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.1，20.6，32.4，47.0，49.3，112.8(m)，121.1(m)，123.5(q)，130.5-131.6(m)，130.8(m)，132.0(d)，160.8(d)。
(iv)(2S)-3-[4-(2-{丁基[2-氟-4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯向N-丁基-N-[2-氟-4-(三氟甲基)芐基]胺(0.598g，2.40mmol)和(4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基)}乙酸(0.593g，2.00mmol)在二氯甲烷(20mL)的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.80mL，4.6mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(0.674g，2.10mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。所得溶液用二氯甲烷(100mL)稀釋并將有機(jī)相用2M鹽酸(3×75mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×75mL)和鹽水(75mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。以甲醇(梯度0-2％)的二氯甲烷溶液為洗脫液，在預(yù)填充的硅膠柱(IsoluteSPE Column，20g/70mL)中進(jìn)行純化，得到0.785g(74％)淡黃白色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84-0.97(m，3H)，1.11-1.19(m，3H)，1.19-1.40(m，5H)，1.45-1.65(m，2H)，2.90-2.99(m，2H)，3.29-3.40(m，3H)，3.60(m，1H)，3.96(m，1H)，4.16(q，2H)，4.68(s，2H)，4.72和4.74(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.70和6.86(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.10和7.17(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.21-7.40(m，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ13.8，14.3，15.2，20.2，29.2，30.9，38.5，42.1(d)，44.6(d)，46.2，47.5，60.9，66.3，67.6，68.3，80.4，113.0(m)，114.3，114.6，121.4(m)，123.3(q)，128.5(m)，129.1(d)，130.6，130.6，130.7，131.0(d)，131.0-132.2(m)，156.6，156.8，160.3(d)，160.5(d)，168.5，168.6，172.6。
(由于旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的存在，峰的數(shù)目大于碳原子數(shù)目。)(v)(2S)-3-[4-(2-{丁基[2-氟-4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸向(2S)-3-[4-(2-{丁基[2-氟-4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(0.748g，1.42mmol)于乙腈(70mL)中的溶液中加入0.10M氫氧化鋰水溶液(35mL)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用5％鹽酸中和后在真空下減少溶液體積，剩余的水相用5％鹽酸酸化并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(100mL)洗滌、用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮，得到0.688g(97％)淡黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84-0.96(m，3H)，1.16(t，3H)，1.21-1.40(m，2H)，1.45-1.66(m，2H)，2.88-3.11(m，2H)，3.29-3.46(m，3H)，3.61(m，1H)，4.02(m，1H)，4.69(s，2H)，4.73和4.75(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.70和6.86(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.12和7.18(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.22-7.41(m，3H)，8.66(bs，1H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ13.8，15.1，20.1，29.2，30.8，38.0，42.2(d)，44.6(d)，46.3，47.5，66.8，67.4，68.1，79.8，113.0(m)，114.4，114.6，121.4(m)，123.3(q)，128.3(m)，129.1(d)，130.2，130.7，130.8，131.0(d)，131.0-132.2(m)，156.7，156.9，160.3(d)，160.5(d)，168.8，168.9，175.6。
(由于旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的存在，峰的數(shù)量大于碳原子數(shù)。)實(shí)施例2(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸；(i)(2S)-3-(4-{2-[4-氯芐基(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯向N-(4-氯芐基)-N-乙胺(0.150g，0.88mmol)和{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.270g，0.91mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.34mL，1.9mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(0.320g，1.00mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。所得溶液用二氯甲烷(40mL)稀釋并將有機(jī)相用5％鹽酸(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。以10∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯為洗脫液，在預(yù)填充的硅膠柱(IsoluteSPE Column，50g/150mL)中純化，得到0.24g(61％)無(wú)色油狀物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.05-1.24(m，9H)，2.88-3.00(m，2H)，3.28-3.42(m，3H)，3.60(m，1H)，3.96(m，1H)，4.12-4.20(m，2H)，4.56和4.58(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.64和4.73(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.75和6.88(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.09-7.20(m，4H)，7.24和7.30(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
(ii)(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸向(2S)-3-(4-{2-[4-氯芐基(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.240g，0.54mmol)于THF(30mL)的溶液中加入0.10M氫氧化鋰水溶液(15mL)，并將溶液在室溫下攪拌過夜。用5％鹽酸中和后，在真空下減少溶液體積，并將剩余的水相用5％鹽酸酸化并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50mL)洗滌、用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。以乙酸乙酯為洗脫液，在預(yù)填充的硅膠柱(IsoluteSPE Column，2g/15mL)中純化，得到0.138g(61％)淺黃色油狀物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.05-1.21(m，6H)，2.94(m，1H)，3.04(m，1H)，3.30-3.45(m，3H)，3.61(m，1H)，4.01(m，1H)，4.57和4.58(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.66和4.73(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.74和6.87(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.10-7.20(m，4H)，7.24和7.30(d，2H)，7.98(bs，1H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ12.3，13.9，15.1，38.0，41.2，41.5，47.6，49.8，66.7，67.4，68.0，79.8，114.5，114.6，128.3，128.8，129.1，129.5，130.2，130.7，133.3，133.6，135.0，135.7，156.7，156.9，168.4，168.4，175.5。(由于旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的存在，峰的數(shù)量大于碳原子數(shù)。)實(shí)施例3(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{乙基[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸(i)N-[4-(三氟甲氧基)芐基]乙酰胺在-10℃，向4-(三氟甲氧基)芐胺(3.46g，57.6mmol)在DMF(75mL)和乙酸(10.0g，52.3mmol)的溶液中加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(20.2g，62.8mmol)和N，N-二異丙基乙胺(20.0mL，115mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯(200mL)，并將有機(jī)相用水(100mL)、0.25M氫氧化鈉(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、水(100mL)、0.5M鹽酸(100mL)和水(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥并在真空濃縮，得到11.2g(92％)無(wú)色油狀物。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ2.03(s，3H)，4.43(d，2H)，5.83(bs，1H)，7.17(d，2H)，7.31(d，2H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ22.9，42.8，120.5(q)，121.1，129.0，137.3，148.4，170.6。
(ii)N-乙基-N-[4-(三氟甲氧基)芐基]胺將N-[4-(三氟甲氧基)芐基]乙酰胺(10.4g，44.6mmol)溶于THF(100mL)并冷卻至-10℃。加入硼烷(甲硫醚絡(luò)合物在乙醚中的2M溶液，56mL)并將反應(yīng)混合物在-10℃攪拌15分鐘，然后加熱至室溫。反應(yīng)混合物回流過夜并冷卻至室溫。通過在0℃小心加入10％鹽酸(30mL)而停止反應(yīng)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后真空濃縮。將殘余物在水(200mL)和乙醚(200mL)中處理，并進(jìn)行相分離。在真空中濃縮乙醚相，以無(wú)色油狀物得到1.9g(21％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(t，3H)，2.72(q，2H)，3.83(s，2H)，3.86(bs，1H)，7.18(d，2H)，7.40(d，2H)。
(iii)(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{乙基[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸乙酯向N-乙基-N-[4-(三氟甲氧基)基]胺(0.438g，2.00mmol)和{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.593g，2.00mmol)在二氯甲烷(20mL)的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.80mL，4.6mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(0.674g，2.10mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。所得溶液用二氯甲烷(40mL)稀釋并將有機(jī)相用5％鹽酸(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。以10∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯為洗脫液，在預(yù)填充的硅膠柱(IsoluteSPE Column，50g/150mL)中純化，得到0.57g(58％)無(wú)色油狀物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.08-1.28(m，9H)，2.88-3.00(m，2H)，3.28-3.44(m，3H)，3.60(rn，1H)，3.96(m，1H)，4.12-4.20(m，2H)，4.60和4.62(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.66和4.74(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.74和6.89(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.08-7.27(m，6H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ12.4，14.0，14.4，15.2，38.6，41.1，41.5，47.5，49.7，61.0，66.3，67.7，68.3，80.4，114.5，114.6，121.2，121.5，128.3，129.5，130.6，130.7，130.7，135.6，136.1，148.6，156.9，168.1，168.2，172.6。(由于旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的存在，峰的數(shù)量大于碳原子數(shù)。未報(bào)告三氟代的碳。)(iv)(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{乙基[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸向(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{乙基[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸乙酯(0.560g，1.13mmol)在THF(50mL)的溶液中加入0.10M氫氧化鋰水溶液(25mL)，并將所得溶液在室溫下攪拌過夜。用5％鹽酸中和后，在真空下減少溶劑的體積，并且剩余的液相用5％鹽酸酸化，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50mL)洗滌、用硫酸鈉干燥并在真空濃縮。以乙酸乙酯為洗脫液，在預(yù)填充的硅膠柱(IsoluteSPE Column，10g/70mL)中純化，得到0.457g(87％)無(wú)色油狀物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.08-1.23(m，6H)，2.96(m，1H)，3.08(m，1H)，3.33-3.43(m，2H)，3.48(m，1H)，3.59(m，1H)，4.05(m，1H)，4.60和4.62(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.67和4.75(2s，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.75和6.89(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.09-7.27(m，6H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ12.4，14.0，15.2，37.8，41.2，41.6，47.5，49.7，67.0，67.6，68.2，79.8，114.6，114.8，121.2，121.5，128.3，129.5，129.9，130.8，130.8，135.4，136.0，148.7，148.8，156.9，157.0，168.3，168.3，174.2。(由于旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的存在，峰的數(shù)量大于碳原子數(shù)。沒有記錄三氟代碳原子。)實(shí)施例4(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸(i)(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸乙酯向N-乙基-N-[4-(三氟甲基)芐基]胺(0.213g，1.05mmol)和{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.296g，1.00mmol)于二氯甲烷(10mL)的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.40mL，2.3mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(0.337g，1.05mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。所得溶液用二氯甲烷(90mL)稀釋并將有機(jī)相用5％鹽酸(2×50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。以甲醇(0-1％梯度)的二氯甲烷溶液為洗脫液，在預(yù)填充的硅膠柱(IsoluteSPE Column，50g/150mL)中純化，得到0.339g(70％)無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06-1.24(m，9H)，2.88-3.00(m，2H)，3.28-3.44(m，3H)，3.59(m，1H)，3.96(m，1H)，4.10-4.19(m，2H)，4.64，4.67和4.74(3s，4H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.71和6.88(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.10和7.17(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.30(d，2H)，7.52和7.57(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ12.3，13.9，14.3，15.1，38.5，41.2，41.7，47.8，49.9，60.8，66.2，67.6，68.2，80.3，114.4，114.5，125.5(m)，125.8(m)，127.1，128.2，129.2-130.6(m)，130.5，130.6，130.6，141.0，141.5，156.6，156.8，168.1，168.2，172.5。(由于旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的存在，峰的數(shù)量大于碳原子數(shù)。沒有記錄三氟代碳原子。)(ii)(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸向(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸乙酯(0.308g，0.64mmol)于乙腈(32mL)的溶液中加入0.10M氫氧化鋰水溶液(16mL)，并將所得溶液在室溫下攪拌過夜。用5％鹽酸中和后，在真空下減少溶劑的體積，并且剩余的液相用水和0.10M氫氧化鋰水溶液稀釋(使總體積達(dá)到100mL，pH～10)，并用乙醚(2×100mL)洗滌。水相用5％鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有機(jī)相用5％鹽酸(100mL)和鹽水(100mL)洗滌、用硫酸鈉干燥并在真空濃縮，得到0.279g(96％)無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08-1.24(m，6H)，2.88-3.12(m，2H)，3.34-3.47(m，3H)，3.61(m，1H)，4.02(m，1H)，4.66，4.67，4.69和4.76(4s，4H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.72和6.89(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.12和7.19(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.32(d，2H)，7.53和7.58(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，8.08(bs，1H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ12.3，13.9，15.1，38.0，41.4，41.9，48.0，50.1，66.8，67.5，68.1，79.8，114.5，114.7，125.6(m)，125.9(m)，127.2，128.2，129.2-130.6(m)，130.2，130.7，130.8，140.8，141.3，156.7，156.9，168.6，168.6，175.5。(由于旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的存在，峰的數(shù)量大于碳原子數(shù)。沒有記錄三氟代碳原子。)實(shí)施例5(2S)-3-[4-(2-{丁基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸(i)(2S)-3-[4-(2-{丁基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯向N-丁基-N-[4-(三氟甲基)芐基]胺(0.486g，2.10mmol)和{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.593g，2.00mmol)于二氯甲烷(20mL)的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.80mL，4.6mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(0.674g，2.10mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。所得溶液用二氯甲烷(80mL)稀釋并將有機(jī)相用5％鹽酸(3×50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。以甲醇(0-1％梯度)的二氯甲烷溶液為洗脫液，在預(yù)填充的硅膠柱(IsoluteSPE Column，70g/150mL)中純化并收集純組分，得到0.355g(35％)無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82-0.93(m，3H)，1.09-1.17(m，3H)，1.20(t，3H)，1.22-1.38(m，2H)，1.44-1.61(m，2H)，2.87-3.00(m，2H)，3.25-3.39(m，3H)，3.59(m，1H)，3.96(m，1H)，4.08-4.18(m，2H)，4.64，4.68和4.75(3s，4H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.72和6.87(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.10和7.17(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.29(d，2H)，7.51和7.56(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ13.5，14.0，14.9，19.9，29.0，30.5，38.3，45.9，46.7，48.1，50.1，60.6，66.0，67.3，67.9，80.1，114.2，114.3，125.3(m)，125.6(m)，126.9，127.9，128.8-130.5(m)，130.2，130.3，130.4，141.0，141.4，156.5，156.7，168.1，172.2。(由于旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的存在，峰的數(shù)量大于碳原子數(shù)。沒有記錄三氟代碳原子。)(ii)(2S)-3-[4-(2-{丁基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸向(2S)-3-[4-(2-{丁基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(0.311g，0.61mmol)于乙腈(30mL)的溶液中加入0.10M氫氧化鋰水溶液(15mL)，并將所得溶液在室溫下攪拌過夜。用5％鹽酸酸化后，混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，并且合并的有機(jī)相用5％鹽酸(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空濃縮，得到0.232g(79％)無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84-0.94(m，3H)，1.10-1.19(m，3H)，1.20-1.36(m，2H)，1.46-1.62(m，2H)，2.87-3.10(m，2H)，3.25-3.45(m，2H)，3.61(m，1H)，4.01(m，1H)，4.66，4.69和4.76(3s，4H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.72和6.88(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.12和7.19(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.30(d，2h)，7.53和7.59(2d，2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，8.27(bs，1H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ13.8，15.1，20.1，29.2，30.7，38.0，46.3，47.0，48.4，50.4，66.7，67.4，68.1，79.8，114.5，114.6，125.6(m)，125.9(m)，127.1，128.2，129.2-130.5(m)，130.2，130.7，130.8，140.8，141.2，156.7，156.9，168.8，175.6。(由于旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的存在，峰的數(shù)量大于碳原子數(shù)。沒有記錄三氟代碳原子。)生物學(xué)活性本發(fā)明化合物用在WO 03/051821中所述的試驗(yàn)測(cè)試。式I化合物對(duì)PPARα具有小于0.1μmol/l的EC50，并且特定化合物具有小于0.01μmol/l的EC50。此外特定的化合物中，EC50(PPARγ)∶EC50(PPARα)的比大于150∶1。據(jù)信，該比值對(duì)所述化合物的藥理學(xué)活性和治療分布型來(lái)說(shuō)相當(dāng)重要。
另外，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出改善的DMPK(藥物代謝和藥物動(dòng)力學(xué))性質(zhì)，例如這些化合物表現(xiàn)出改善的體外代謝穩(wěn)定性。所述化合物還表現(xiàn)出期望的毒理學(xué)分布型。
對(duì)人PPARα實(shí)施例的EC50值為實(shí)施例10.001μmol/l；實(shí)施例20.003μmol/l；實(shí)施例30.003μmol/l；
實(shí)施例40.005μmol/l；和實(shí)施例50.003μmol/l。
權(quán)利要求
1.式I化合物的S-對(duì)映體、及其藥物可接受的鹽、溶劑化物和前藥， 其中R1表示氯、三氟甲基或三氟甲氧基，R2表示H或氟，R3表示C2-4烷基。
2.選自下組的化合物(2S)-3-[4-(2-{丁基[2-氟-4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸；(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{乙基[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-丙酸；和(2S)-3-[4-(2-{丁基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸；以及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
3.(2S)-3-[4-(2-{丁基[2-氟-4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸及其藥學(xué)可接受的鹽。
4.(2S)-3-(4-{2-[(4-氯芐基)(乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸及其藥學(xué)可接受的鹽。
5.(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{乙基[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-丙酸及其藥學(xué)可接受的鹽。
6.(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-丙酸及其藥學(xué)可接受的鹽。
7.(2S)-3-[4-(2-{丁基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸及其藥學(xué)可接受的鹽。
8.藥物制劑，所述藥物制劑包括權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物，其與藥學(xué)上可接受的輔料、稀釋劑和/或載體相混合。
9.一種治療或預(yù)防無(wú)論是否與胰島素抗性有關(guān)的脂質(zhì)異常(血脂異常)的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動(dòng)物權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物。
10.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述化合物在制備用于治療無(wú)論是否與胰島素抗性有關(guān)的脂質(zhì)異常(血脂異常)的藥物中的用途。
11.一種治療或預(yù)防II型糖尿病的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的式I化合物。
12.一種用于制備式I化合物的方法，所述方法包括使下式II化合物的S-對(duì)映體與脫保護(hù)劑反應(yīng) 其中R1、R2和R3如上定義，并且R4表示羧酸羥基保護(hù)基團(tuán)。
13.式II化合物， 其中R1、R2和R3如上定義，并且R4表示羧酸羥基保護(hù)基團(tuán)。
14.式III化合物， 其中R4表示羧酸羥基保護(hù)基團(tuán)。
15.一種用于制備式I化合物的方法，所述方法包括使下式V化合物 其中R1和R2如上定義，并且R為H，或OR表示羧酸羥基保護(hù)基團(tuán)，與式VI化合物R3XVI其中R3如上定義，并且X為離去基團(tuán)，在堿的存在下在惰性溶劑中在-25℃-150℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，并且當(dāng)OR表示保護(hù)基團(tuán)時(shí)任選除去保護(hù)基團(tuán)。
16.選自下列的式V化合物(2S)-3-[4-(2-{[2-氟-4-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸；(2S)-3-(4-{2-[4-氯芐基氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-(三氟甲氧基)芐基氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸；和(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-(三氟甲基)芐基氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]丙酸。
17.藥物組合物，所述組合物包括權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物，所述化合物與另外的用于治療諸如高血壓、高脂血癥、血脂異常、糖尿病和肥胖癥的動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展與進(jìn)程相關(guān)疾病的治療藥物聯(lián)合使用。
18.藥物組合物，所述組合物包括與其它PPAR調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用的權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物。
19.藥物組合物，所述組合物包括與膽固醇降低劑聯(lián)合使用的權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物。
20.藥物組合物，所述組合物包括與HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合使用的權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物。
21.藥物組合物，所述組合物包括與阿托伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、晶形或前藥聯(lián)合使用的權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物。
22.藥物組合物，所述組合物包括與羅蘇伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合使用的權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物。
23.藥物組合物，所述組合物包括與IBAT抑制劑聯(lián)合使用的權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物。
24.權(quán)利要求23中的藥物組合物，其中所述IBAT抑制劑選自下列化合物之一1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨基甲?；鵠4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧戊基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-2-氟芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠-2-羥乙基}氨基甲?；?芐基]氨基甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷?；?甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羥基)(甲基)磷?；鵠乙基}氨基甲酰基)芐基]氨基甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨基甲?；?-4-羥基芐基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羥基)磷?；鵠乙基}氨基甲酰基)-4-羥基芐基]氨基甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亞磺?；?1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丁基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2羥基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠丙基}氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥基苯基)丙-2-基]氨基甲?；鶀-4-羥基芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；和1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物的S－對(duì)映體、及其藥物可接受的鹽、溶劑化物和前藥，其中R
文檔編號(hào)A61K31/16GK1753862SQ200380109895
公開日2006年3月29日 申請(qǐng)日期2003年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月21日
發(fā)明者E·－L·林德斯特德特阿爾斯特爾馬克, A·C·奧爾松, L·李, C·－J·奧雷爾, A·米尼迪斯, E·尤塞菲－薩拉克德, M·U·J·達(dá)爾斯特倫 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司