專利名稱：用于治療腹部不適的前列腺素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用氯離子通道開放劑、特別是前列腺素化合物治療腹部不適的方法和藥用組合物。
此外，本發(fā)明涉及用氯離子通道開放劑、特別是前列腺素化合物治療功能性胃腸疾病的方法和藥用組合物。
背景技術(shù)：
在我們?nèi)粘Ｉ钪薪?jīng)常遭遇到腹部不明疾病或腹部不適，包括胃灼熱、惡心、嘔吐、厭食、上腹部疼痛、腹脹、慢性腹痛、腹部不適、異常腸運(yùn)動(dòng)(如便秘和腹瀉)等。各種疾病可以引起腹部不適。也知道腹部不適也可以藥物、藥劑(medication)或手術(shù)操作的副作用存在。然而，仍然不知道可以安全有效地治療腹部不適的藥物。
患有功能性胃腸疾病的患者常報(bào)導(dǎo)有腹部不適。功能性胃腸疾病的特征為慢性或復(fù)發(fā)性胃腸癥狀，這些癥狀不能由任何器官(即結(jié)構(gòu)或生物化學(xué))異常來解釋。通常，功能性疾病應(yīng)該不同于其中器官結(jié)構(gòu)已異常改變的形態(tài)性疾病或器質(zhì)性疾病。器質(zhì)性疾病可伴有器官功能性異常，但如果有任何根本的器質(zhì)性異常，確實(shí)有可能診斷出。
緊張可以各種方式影響各種器官，這些器官的典型實(shí)例為胃腸道。緊張-腦-胃腸器官間的相互作用稱為腦-腸軸，目前它引起本領(lǐng)域的廣泛興趣。在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，一組其中腦-腸軸在病理學(xué)上起著重要作用的功能性疾病稱為功能性胃腸疾病。
功能性胃腸疾病的典型實(shí)例包括過敏性腸綜合征(IBS)和功能性消化不良(FD)。這些術(shù)語不僅僅用于確定獨(dú)立疾病的性質(zhì)，而最常用于表述上胃腸道和下胃腸道中顯示的各種交叉癥狀。
IBS為無根本器質(zhì)性異常的功能性胃腸疾病的原型疾病。據(jù)報(bào)導(dǎo)IBS患者有連續(xù)的下胃腸道癥狀如異常腸運(yùn)動(dòng)、腹痛、腹脹和腹部不適，和上胃腸道癥狀如上腹部疼痛、季肋部疼痛、惡心、厭食、腹鳴、嘔吐、噯氣和胃灼熱。
FD患者無根本器質(zhì)性疾病如潰瘍，據(jù)報(bào)導(dǎo)FD患者有連續(xù)的上胃腸道癥狀如腹痛、惡心、厭食和慢消化。術(shù)語“消化不良”指慢性或反復(fù)性疼痛或不適，主要發(fā)生在上腹部區(qū)域。最高可達(dá)60％的消化不良患者無根本器質(zhì)性疾病，并診斷為FD。
如上所述，功能性胃腸疾病為一組疾病，其中胃腸癥狀持續(xù)很長一段時(shí)間，或者復(fù)發(fā)和減輕時(shí)間反復(fù)進(jìn)行，無明顯的器質(zhì)性異常。目前尚沒有確定系統(tǒng)的方法來治療這種疾病。
前列腺素(下文稱為PG(s))為有機(jī)羧酸類成員，其包含在人或其他哺乳動(dòng)物的組織或器官中，具有廣泛的生理活性。自然中發(fā)現(xiàn)的PGs(最初的PGs)通常有前列腺烷酸骨架，如下式(A)所示(α鏈) (ω鏈)另一方面，最初PGs的一些合成類似物修飾了骨架。這些最初PGs根據(jù)5-元環(huán)部分的結(jié)構(gòu)可分類為PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs和PGJs，根據(jù)碳鏈部分不飽和鍵的數(shù)目和位置還可分為如下三類下標(biāo)113，14-不飽和-15-OH下標(biāo)25，6-和13，14-二不飽和-15-OH下標(biāo)35，6-、13，14-和17，18-三不飽和-15-OH。
此外，根據(jù)9-位羥基的構(gòu)型，PGFs可分為α類(羥基為α-構(gòu)型)和β類(羥基為β-構(gòu)型)。
已知PGE1、PGE2和PGE3有擴(kuò)張血管、降低血壓、減少胃分泌、增強(qiáng)腸道運(yùn)動(dòng)、收縮子宮、利尿、擴(kuò)張支氣管和抗?jié)兊幕钚浴Ｒ阎狿GF1α、PGF2α和PGF3α有升高血壓、收縮血管、增加腸道運(yùn)動(dòng)、收縮子宮、黃體素體內(nèi)萎縮和收縮支氣管的活性。
本發(fā)明已發(fā)現(xiàn)前列腺素化合物開放氯離子通道，具體地講是ClC通道，更具體地講是ClC-2通道(PCT/JP02/08705，該參考文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中)。
然而，仍不清楚氯離子通道開放劑和/或前列腺素化合物如何對(duì)腹部不適或功能性胃腸疾病起作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明已經(jīng)過深入研究，發(fā)現(xiàn)氯離子通道開放劑、特別是前列腺素化合物對(duì)腹部不適、特別是功能性胃腸疾病如IBS和FD有顯著作用，這導(dǎo)致本發(fā)明的完成。
即，本發(fā)明涉及一種用于治療哺乳動(dòng)物患者腹部不適的方法，該方法包括給予患者有效量的氯離子通道開放劑，具體地講是ClC通道開放劑，更具體地講是ClC-2通道開放劑如前列腺素化合物。
本發(fā)明還涉及一種用于治療哺乳動(dòng)物患者腹部不適的藥用組合物，該組合物包含有效量的氯離子通道開放劑，具體地講是ClC通道開放劑，更具體地講是ClC-2通道開放劑如前列腺素化合物。
而且，本發(fā)明涉及氯離子通道開放劑、具體地講是ClC通道開放劑、更具體地講是ClC-2通道開放劑如前列腺素化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物患者腹部不適的藥用組合物中的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種用于治療哺乳動(dòng)物患者功能性胃腸疾病的方法，該方法包括給予患者有效量的氯離子通道開放劑，具體地講是ClC通道開放劑，更具體地講是ClC-2通道開放劑如前列腺素化合物。
本發(fā)明還涉及一種用于治療哺乳動(dòng)物患者功能性胃腸疾病的藥用組合物，該組合物包含有效量的氯離子通道開放劑，具體地講是ClC通道開放劑，更具體地講是ClC-2通道開放劑如前列腺素化合物。
而且，本發(fā)明涉及氯離子通道開放劑、具體地講是ClC通道開放劑、更具體地講是ClC-2通道開放劑如前列腺素化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物患者功能性胃腸疾病的藥周組合物中的用途。
發(fā)明詳述用于本發(fā)明的氯離子通道開放劑沒有特別限定，可為任何化合物，只要它有氯離子通道開放活性。氯離子通道開放活性可以這樣證實(shí)測(cè)量通過細(xì)胞膜中氯離子通道從細(xì)胞內(nèi)流向細(xì)胞外或朝相反方向流動(dòng)時(shí)增加的氯離子流量。例如，可使用已知的試驗(yàn)策略如膜片鉗對(duì)有氯離子通道開放活性的化合物進(jìn)行篩選。優(yōu)選的氯離子通道開放劑為ClC通道開放劑，特別優(yōu)選的是ClC-2通道開放劑。
有ClC-2通道開放活性的化合物實(shí)例包括環(huán)氧合酶抑制劑、非甾體抗炎藥(如布洛芬和依布硒啉)、蛋白激酶A、油酸、反油酸、花生四烯酸、細(xì)胞生長因子(如TGFα(轉(zhuǎn)化生長因子-α)和KGF(角質(zhì)細(xì)胞生長因子))、苯并咪唑衍生物和前列腺素化合物。優(yōu)選的本發(fā)明化合物為前列腺素化合物。
用于本文的前列腺素化合物的命名法基于上式(A)中所代表前列腺烷酸的編號(hào)系統(tǒng)。
式(A)顯示C-20碳原子的基本骨架，但是本發(fā)明并不局限于有相同編號(hào)碳原子的那些化合物。在式(A)中，組成PG化合物基本骨架的碳原子編號(hào)開始于羧酸(編號(hào)為1)，α-鏈中朝向5-元環(huán)的碳原子編號(hào)為2到7，環(huán)中那些碳原子為8到12，ω-鏈中那些碳原子為13到20。當(dāng)α-鏈中碳原子數(shù)目減少時(shí)，從位置2開始按順序刪除編號(hào)；當(dāng)α-鏈中碳原子數(shù)目增加時(shí)，化合物命名為在位置2有取代羧基(C-1)的相應(yīng)取代基的取代化合物。類似地，當(dāng)ω-鏈中碳原子數(shù)目減少時(shí)，從位置20開始按順序刪除編號(hào)；當(dāng)ω-鏈中碳原子數(shù)目增加時(shí)，超過位置20的碳原子命名為取代基。化合物的立體化學(xué)與上式(A)的相同，除非另外說明。
通常，每個(gè)術(shù)語PGD、PGE和PGF表示在9位和/或11位有羥基的PG化合物，但是在本說明書中，這些術(shù)語也包括在9位和/或11位有除羥基外其他取代基的那些化合物。這些化合物被稱為9-去羥基-9-取代-PG化合物或11-去羥基-11-取代-PG化合物。用氫代替羥基的PG化合物簡單命名為9-或11-去羥基-PG化合物。
如上說明，PG化合物的命名基于前列腺烷酸骨架。然而，當(dāng)化合物有與前列腺素類似的部分結(jié)構(gòu)時(shí)，可以使用縮寫“PG”。因此，其α-鏈由兩個(gè)碳原子延長的PG化合物，即其α-鏈中有9個(gè)碳原子時(shí)，命名為2-脫羧基-2-(2-羧基乙基)-PG化合物。類似地，α-鏈中有11個(gè)碳原子的PG化合物命名為2-脫羧基-2-(4-羧基丁基)-PG化合物。此外，其ω-鏈由兩個(gè)碳原子延長的PG化合物，即其ω-鏈中有10個(gè)碳原子時(shí)，命名為20-乙基-PG化合物。然而，這些化合物也可以根據(jù)IUPAC命名法命名。
類似物(包括取代衍生物)或衍生物的實(shí)例包括α-鏈末端羧基被酯化的PG化合物；α-鏈被延長的化合物；其生理學(xué)上可接受的鹽；在2-3位有雙鍵或在5-6位有三鍵的化合物，在3、5、6、16、17、18、19和/或20位有取代基的化合物；和在9和/或11位有代替羥基的低級(jí)烷基或羥基(低級(jí))烷基的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，在3、17、18和/或19位的優(yōu)選的取代基包括有1-4個(gè)碳原子的烷基，特別是甲基和乙基。在16位的優(yōu)選的取代基包括低級(jí)烷基如甲基和乙基、羥基、鹵原子如氯和氟以及芳氧基如三氟甲基苯氧基。在17位的優(yōu)選的取代基包括低級(jí)烷基如甲基和乙基、羥基、鹵原子如氯和氟、芳氧基如三氟甲基苯氧基。在20位的優(yōu)選的取代基包括飽和或不飽和低級(jí)烷基如C1-4烷基、低級(jí)烷氧基如C1-4烷氧基和低級(jí)烷氧基烷基如C1-4烷氧基-C1-4烷基。在5位的優(yōu)選的取代基包括鹵原子，如氯和氟。在6位的優(yōu)選的取代基包括形成羰基的氧代基。在9和/或11位有羥基、低級(jí)烷基或羥基(低級(jí))烷基取代基的PGs的立體化學(xué)可為α、β或其混合物。
此外，上述類似物或衍生物可為這樣的化合物它們?cè)讦?鏈的末端有烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、苯氧基或苯基，其中該鏈比最初PGs的短。
一種用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物由式(I)表示 其中L、M和N為氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷?；趸蜓醮渲蠰和M中至少一個(gè)為氫以外的基團(tuán)，且該5-元環(huán)可具有至少一個(gè)雙鍵；A為-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B為單鍵、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；Z為 或單鍵其中R4和R5為氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，其中R4和R5不同時(shí)為羥基和低級(jí)烷氧基；R1為飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴基，可未取代或被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，且該脂族烴中至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫取代；且Ra為未取代或被以下基團(tuán)取代的飽和或不飽和低級(jí)或中級(jí)脂族烴基鹵素、氧代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；趸h(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷?；趸?；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)-氧基。
一種用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物由式(II)表示 其中L和M為氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷?；趸蜓醮渲蠰和M中的至少一個(gè)為氫以外的基團(tuán)，且該5-元環(huán)可有一個(gè)或多個(gè)雙鍵；A為-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B為單鍵、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；Z為 或單鍵其中R4和R5為氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，其中R4和R5不同時(shí)為羥基和低級(jí)烷氧基；X1和X2為氫、低級(jí)烷基或鹵素；R1為飽和或不飽和的二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴基，可未取代或被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，且該脂族烴中至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫取代；R2為單鍵或低級(jí)亞烷基；且
R3為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；趸?、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳基氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基。
在上式中，定義R1和Ra的術(shù)語“不飽和”將包括在主鏈和/或側(cè)鏈的碳原子間至少有孤立存在、分開存在或連續(xù)存在的一個(gè)或多個(gè)雙鍵和/或三鍵。根據(jù)通常的命名法，兩個(gè)連續(xù)位置間的不飽和鍵通過標(biāo)示兩個(gè)位置的較低編號(hào)表示，兩個(gè)末端位置間的不飽和鍵通過標(biāo)示該兩個(gè)位置表示。
術(shù)語“低級(jí)或中級(jí)脂族烴”指有1到14個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基(對(duì)于支鏈，1到3個(gè)碳原子更好)，優(yōu)選1到10個(gè)碳原子，特別優(yōu)選1到8個(gè)碳原子。
術(shù)語“鹵原子”包括氟、氯、溴和碘。
貫穿在說明書的術(shù)語“低級(jí)”將包括有1到6個(gè)碳原子的基團(tuán)，除非另外說明。
術(shù)語“低級(jí)烷基”指包含1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。
術(shù)語“低級(jí)亞烷基”指包含1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)飽和烴基，包括例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、異亞丙基、亞丁基、異亞丁基、叔亞丁基、亞戊基和亞己基。
術(shù)語“低級(jí)烷氧基”指低級(jí)烷基-O-的基團(tuán)，其中低級(jí)烷基如上所定義。
術(shù)語“羥基(低級(jí))烷基”指用至少一個(gè)羥基取代如上所定義的低級(jí)烷基，如羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基和1-甲基-1-羥基乙基。
術(shù)語“低級(jí)烷?；趸敝赣墒絉CO-O-表示的基團(tuán)，其中RCO-為由如上所定義的低級(jí)烷基氧化形成的?；?，如乙酰基。
術(shù)語“環(huán)(低級(jí))烷基”指由如上所定義的低級(jí)烷基環(huán)化形成的環(huán)狀基團(tuán)，但包含三個(gè)或更多碳原子，包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“環(huán)(低級(jí))烷氧基”指環(huán)(低級(jí))烷基-O-基團(tuán)，其中環(huán)(低級(jí))烷基如上所定義。
術(shù)語“芳基”可以包括未取代或取代的芳烴環(huán)(優(yōu)選單環(huán)基)，例如苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的實(shí)例為鹵原子和鹵代(低級(jí))烷基，其中鹵原子和低級(jí)烷基如上所定義。
術(shù)語“芳氧基”指由式ArO-表示的基團(tuán)，其中Ar為如上所定義的芳基。
術(shù)語“雜環(huán)基”可以包括單環(huán)到三環(huán)，優(yōu)選5到14元環(huán)的單環(huán)雜環(huán)基，更優(yōu)選5到10元環(huán)的單環(huán)雜環(huán)基，具有任選取代的碳原子和1到4個(gè)、優(yōu)選1到3個(gè)1或2種選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子。雜環(huán)基的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。這個(gè)例子中取代基的實(shí)例包括鹵素和鹵素取代的低級(jí)烷基，其中鹵原子和低級(jí)烷基如上所述。
術(shù)語“雜環(huán)-氧基”指由式HcO-表示的基團(tuán)，其中Hc為如上所述的雜環(huán)基。
術(shù)語A的“官能衍生物”包括鹽(優(yōu)選藥學(xué)上可接收的鹽)、醚、酯和酰胺。
合適的“藥學(xué)上可接受的鹽”包括常規(guī)使用的無毒鹽，例如與無機(jī)堿形成的鹽，如堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽和鎂鹽)、銨鹽；或與有機(jī)堿形成的鹽，如胺鹽(如甲胺鹽、二甲胺鹽、環(huán)己胺鹽、芐胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥甲基氨基)乙烷鹽、單甲基-單乙醇胺鹽、普魯卡因鹽和咖啡因鹽)、堿性氨基酸鹽(如精氨酸鹽和賴氨酸鹽)、四烷基銨鹽等。這些鹽可以由常規(guī)方法制備，例如從相應(yīng)的酸和堿制得或由鹽交換制得。
醚的實(shí)例包括烷基醚，例如低級(jí)烷基醚，如甲醚、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、異丁醚、叔丁醚、戊醚和1-環(huán)丙基乙醚；和中級(jí)或高級(jí)烷基醚，如辛醚、二乙基己基醚、十二烷基醚和十六烷基醚；不飽和醚，如油基醚和亞麻仁醚(linolenyl ether)；低級(jí)烯基醚，如乙烯醚、烯丙醚；低級(jí)炔基醚，如乙炔醚和丙炔醚；羥基(低級(jí))烷基醚，如羥乙基醚和羥基異丙基醚；低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷基醚，如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任選取代的芳基醚，如苯基醚、甲苯磺酰基醚、叔丁基苯基醚、水楊基醚、3，4-二-甲氧基苯基醚和苯甲酰氨基苯基醚；和芳基(低級(jí))烷基醚，如芐醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的實(shí)例包括脂族酯，例如低級(jí)烷基酯，如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯和1-環(huán)丙基乙基酯；低級(jí)烯基酯，如乙烯基酯和烯丙基酯；低級(jí)炔基酯，如乙炔酯和丙炔酯；羥基(低級(jí))烷基酯，如羥基乙基酯；低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷基酯，如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；和任選取代的芳基酯，如苯酯、甲苯基酯、叔丁基苯基酯、水楊基酯、3，4-二-甲氧基苯基酯和苯甲酰氨基苯基酯；和芳基(低級(jí))烷基酯，如芐酯、三苯甲基酯和二苯甲基酯。
A的酰胺指由式-CONR′R″表示的基團(tuán)，其中R′和R″各自為氫、低級(jí)烷基、芳基、烷基-或芳基-磺?；?、低級(jí)烯基和低級(jí)炔基，包括如低級(jí)烷基酰胺如甲酰胺、乙酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺如N-酰苯胺和N-?；妆桨?；和烷基-或芳基-磺酰胺如甲基磺酰胺、乙基磺?；?酰胺和甲苯磺酰胺。
L和M的優(yōu)選實(shí)例包括羥基和氧代基，尤其是M為羥基和L為氧代基，有稱為PGE類型的5-元環(huán)結(jié)構(gòu)。
A的優(yōu)選實(shí)例為-COOH、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或酰胺。
X1和X2的優(yōu)選實(shí)例為氟，因此稱為16，16-二氟類型。
優(yōu)選的R1為含1-10個(gè)碳原子的烴基，優(yōu)選6-10個(gè)碳原子。而且，脂族烴中至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫取代。例如，R1實(shí)例包括如下基團(tuán)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-O-CH2-，-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
優(yōu)選的Ra為含1-10個(gè)碳原子的烴，更優(yōu)選含1-8個(gè)碳原子。Ra可以有含一個(gè)碳原子的一個(gè)或兩個(gè)側(cè)鏈。
上式(I)和(II)中的環(huán)構(gòu)型和α-鏈和/或ω-鏈構(gòu)型可以與最初PGs的相同或不同。然而，本發(fā)明也包括有最初類型構(gòu)型化合物和非最初類型構(gòu)型化合物的混合物。
在本發(fā)明中，在13和14位間有兩個(gè)氫、在15位有酮基(＝O)的PG化合物可以在11位的羥基和15位的酮基間形成半縮醛使其處于酮-半縮醛的平衡中。
例如，已表明當(dāng)X1和X2兩者均為鹵原子、尤其氟原子時(shí)，化合物包含互變異構(gòu)體雙環(huán)化合物。
如果存在上述這些互變異構(gòu)體，則兩種互變異構(gòu)體的比例隨剩余分子的結(jié)構(gòu)或存在取代基的類型而改變。有時(shí)一種異構(gòu)體相比另一種異構(gòu)體可為優(yōu)勢(shì)存在。然而，需說明的是本發(fā)明包括兩種異構(gòu)體。
而且，用于本發(fā)明的15-酮-PG化合物包括雙環(huán)化合物及其類似物或衍生物。
雙環(huán)化合物由式(III)表示 其中，A為-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；X1′和X2′為氫、低級(jí)烷基或鹵素；Y為 或 其中R4′和R5′為氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，其中R4′和R5′不同時(shí)為羥基和低級(jí)烷氧基。
R1為飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴基，未取代或被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，且該脂族烴中至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫取代；和R2′為飽和或不飽和的低級(jí)或中級(jí)脂族烴基，未取代或被以下基團(tuán)取代鹵素、氧代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；趸h(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷?；趸?；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)-氧基。
R3′為氫、低級(jí)烷基、環(huán)(低級(jí))烷基、芳基或雜環(huán)基。
而且，盡管用于本發(fā)明的化合物不管有無異構(gòu)體均可以由式表示或基于酮的類型命名，但是需說明的是這類結(jié)構(gòu)或命名并不排除在半縮醛類型化合物之外。
在本發(fā)明中，任何異構(gòu)體如個(gè)別互變異構(gòu)體及其混合物或光學(xué)異構(gòu)體及其混合物、外消旋混合物和其他立體異構(gòu)體可以用于相同目的。
用于本發(fā)明的一些化合物可以由USP No.5,073,569、5,166,174、5,221,763、5,212,324、5,739,161和6,242,485公開的方法制備(這些引用的參考文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中)。
用于本文的術(shù)語“氯離子通道開放劑或ClC通道開放劑或ClC-2通道開放劑”包括通過開放氯離子通道或ClC通道或ClC-2通道從而激活、促進(jìn)或調(diào)節(jié)Cl-電流、Cl-分泌或Cl-運(yùn)輸?shù)幕衔铩?br> 根據(jù)本發(fā)明，通過給予用于本發(fā)明的化合物可以治療哺乳動(dòng)物患者。所述患者可為任何哺乳動(dòng)物患者，包括人?；衔锟梢匀響?yīng)用或局部應(yīng)用。通常，化合物可以經(jīng)口服、靜脈注射(包括輸液)、皮下注射、直腸內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥等方式給藥。劑量可以根據(jù)動(dòng)物的種類、年齡、體重、治療癥狀、理想的治療效果、給藥途徑、治療期限等而改變。全身給藥每天1-4次可以獲得滿意的效果，或者每天連續(xù)給藥0.001-1000μg/kg，更優(yōu)選0.01-100μg/kg，最優(yōu)選0.1-10μg/kg可以獲得滿意的效果。
典型的治療方案需要給予人患者包含約18到約30μg本發(fā)明活性成分的藥用組合物，每天1到3次，且優(yōu)選每天兩次約24μg?？诜o藥的組合物可以與或不與食物和/或水一起服用。
可優(yōu)選化合物配制成適用于常規(guī)方式給藥的藥用組合物。組合物可為那些適用于經(jīng)口給藥、注射或輸液的組合物，也可為外用制劑、栓劑或陰道栓劑。
本發(fā)明組合物還可以包含生理學(xué)上可接受的添加劑。所述添加劑可以包括與本發(fā)明化合物一起使用的成分，如賦形劑、稀釋劑、填充劑、溶劑、潤滑劑、助劑、粘合劑、崩解劑、包衣劑、封囊劑(cupsulatingagent)、軟膏基質(zhì)、栓劑基質(zhì)、霧化劑(aerozoling agent)、乳化劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、張度劑、緩沖劑、緩解劑、防腐劑、抗氧化劑、矯味劑、調(diào)味劑、著色劑、功能材料如環(huán)糊精和生物降解聚合物、穩(wěn)定劑。添加劑為本領(lǐng)域所熟知并可以選自藥學(xué)常規(guī)參考書中描述的那些添加劑。
本發(fā)明組合物中以上所定義化合物的量可以根據(jù)組合物的制劑而改變，通?？蔀?.00001-10.0％重量，更優(yōu)選為0.0001-1.0％重量，最優(yōu)選為0.001-0.1％。
用于經(jīng)口給藥的固體組合物的實(shí)例包括片劑、錠劑、舌下片、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑等。固體組合物可以通過將一種或多種活性成分與至少一種非活性稀釋劑混合而制備。組合物還可以包含除非活性稀釋劑外的添加劑，例如潤滑劑、崩解劑和穩(wěn)定劑。如有必要，片劑和丸劑可以包腸溶薄膜衣或胃(gastroenteric)溶薄膜衣。它們可以包兩層或多層。它們也可以吸附至緩釋材料中或微囊化。另外，組合物可以用容易降解的材料如明膠裝膠囊。它們還可以溶解在合適溶劑如脂肪酸或其甘油單酸酯、甘油二酸酯或甘油三酸酯中制成軟膠囊。需要快速起效的特性時(shí)可以使用舌下片。
用于經(jīng)口給藥的液體組合物實(shí)例包括乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑等。所述組合物還可包含常規(guī)使用的非活性稀釋劑，如純水或乙醇。組合物可以包含除非活性稀釋劑外的添加劑，如助劑(如濕潤劑和懸浮劑)、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑和防腐劑。
本發(fā)明組合物可為噴霧組合物的形式，其中包含一種或多種活性成分，可以根據(jù)已知方法制備。
用于腸胃外給藥的本發(fā)明注射用組合物實(shí)例包括無菌水性溶液劑或非水溶液劑、混懸劑和乳劑。用于水性溶液劑或混懸劑的稀釋劑可以包括例如注射用蒸餾水、生理鹽水和Ringer氏溶液。
用于溶液劑和混懸劑的非水稀釋劑可以包括例如丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油、醇如乙醇和聚山梨醇酯。組合物還可以包含添加劑，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑等。它們可以通過以下方式滅菌通過如濾除細(xì)菌的過濾器過濾，用滅菌器混合或者通過氣體或放射性同位素照射滅菌。注射用組合物也可以滅菌粉末組合物提供，在使用前溶解在滅菌溶劑中供注射用。
本發(fā)明外用制劑包括用于皮膚病和耳鼻喉科領(lǐng)域的所有外用制劑，包括軟膏劑、乳膏劑、洗劑和噴霧劑。
本發(fā)明的另一種劑型為栓劑或陰道栓劑，可以通過將活性成分混合到常規(guī)基質(zhì)中制備，如在體溫軟化的可可油脂和有合適軟化溫度的非離子表面活性劑，它們可用于改善吸收。
用于本文的術(shù)語“治療”包括任何形式的控制，如病癥的預(yù)防、保健、緩解、病癥的減輕和阻止病情發(fā)展。
用于本文的術(shù)語“腹部不適”包括涉及任何類型病癥和/或疾病的任何腹部不適，或與任何類型病癥和/或疾病相關(guān)的任何腹部不適，或由藥物、藥劑或手術(shù)操作引起的任何腹部不適。
在本說明書和權(quán)利要求書中，“腹部不適的治療”或“治療腹部不適”包括減輕或消除腹部不適。另外，“功能性胃腸疾病的治療”或“治療功能性胃腸疾病”包括減輕或消除與功能性胃腸疾病相關(guān)的腹部不適。
腹部不適伴隨的一種典型疾病包括功能性胃腸疾病。功能性胃腸疾病的實(shí)例包括過敏性腸綜合征和功能性消化不良。
本發(fā)明的藥用組合物還包含其他藥用成分，只要它們與本發(fā)明目的不抵觸。
本發(fā)明的更多細(xì)節(jié)將參照試驗(yàn)實(shí)施例，然而，這些實(shí)施例無意限定本發(fā)明。
實(shí)施例1(方法)將患有過敏性腸綜合征(IBS)的患者隨機(jī)分配到以下兩個(gè)治療組。
組1供試物質(zhì)(13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE1)共48μg(24μg/早餐+24μg/晚餐)組2配對(duì)安慰劑(安慰劑/早餐+安慰劑/晚餐)各組經(jīng)兩周的間歇期后，開始每天經(jīng)口給予供試物質(zhì)(膠囊)或安慰劑(膠囊)，持續(xù)4周。供試物質(zhì)或安慰劑每日服兩次(b.i.d)，早餐與食物和至少8盎司水一起服用，晚餐與食物和至少8盎司水一起服用。開始治療后，在第4周當(dāng)患者早晨醒來詢問情況以評(píng)價(jià)腹部不適，使用5-分等級(jí)(分?jǐn)?shù)0＝無，1＝輕微，2＝中等，3＝嚴(yán)重，4＝非常嚴(yán)重)。
(結(jié)果)如表1所示，本發(fā)明的供試物質(zhì)顯著改善了患有IBS患者的腹部不適。
表1供試物質(zhì)對(duì)患有IBS患者腹部不適的作用

供試物質(zhì)13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE1**p＜0.01(由中心分層的van Elteren檢驗(yàn))
實(shí)施例2(方法)將偶爾便秘的患者隨機(jī)分配到以下兩個(gè)治療組。
組1供試物質(zhì)(13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE1)共48μg(24μg/早餐+24μg/晚餐)組2配對(duì)安慰劑(安慰劑/早餐+安慰劑/晚餐)各組經(jīng)兩周的間歇期后，開始每天經(jīng)口給予供試物質(zhì)(膠囊)或安慰劑(膠囊)，持續(xù)4周。在間歇期，記錄患者的腸習(xí)性以確定存在便秘。便秘為這樣定義平均每周少于三次自發(fā)性腸運(yùn)動(dòng)。在間歇期開始時(shí)停掉所有已有的傾瀉藥物治療，指示患者在研究期間不要改變他們的飲食或生活方式。
在整個(gè)4周的治療期間，采用口服供試物質(zhì)或安慰劑；每天服兩次(b.i.d)，早餐與食物和至少8盎司水一起服用，晚餐與食物和至少8盎司水一起服用。
在開始治療后的第2和第4周，當(dāng)患者早晨醒來詢問情況以評(píng)價(jià)腹部不適，使用5-分等級(jí)(分?jǐn)?shù)0＝無，1＝輕微，2＝中等，3＝嚴(yán)重，4＝非常嚴(yán)重)。
(結(jié)果)如表2所示，本發(fā)明的供試物質(zhì)顯著地改善了便秘患者的腹部不適。
表2供試物質(zhì)對(duì)便秘患者腹部不適的作用

供試物質(zhì)13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE1*p＜0.05(由中心分層的van Elteren檢驗(yàn))實(shí)施例3(方法)將患有過敏性腸綜合征(IBS)的患者隨機(jī)分配到以下兩個(gè)治療組。
組1供試物質(zhì)(13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE1)共48μg(24μg/早餐+24μg/晚餐)組2配對(duì)安慰劑(安慰劑/早餐+安慰劑/晚餐)各組經(jīng)兩周的間歇期后，開始每天經(jīng)口給予供試物質(zhì)(膠囊)或安慰劑(膠囊)，持續(xù)4周。供試物質(zhì)或安慰劑每日服兩次(b.i.d)，早餐與食物和至少8盎司水一起服用，晚餐與食物和至少8盎司水一起服用。開始治療后，在第4周當(dāng)患者早晨醒來詢問情況以評(píng)價(jià)腹脹，使用5-分等級(jí)(分?jǐn)?shù)0＝無，1＝輕微，2＝中等，3＝嚴(yán)重，4＝非常嚴(yán)重)。
(結(jié)果)如表3所示，本發(fā)明的供試物質(zhì)顯著地改善了患有IBS患者的腹脹。
表3供試物質(zhì)對(duì)患有IBS患者腹脹的作用

供試物質(zhì)13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE1**p＜0.01(由中心分層的van Elteren檢驗(yàn))實(shí)施例4(方法)將患有過敏性腸綜合征(IBS)、表現(xiàn)為大便困難的患者隨機(jī)分配到以下兩個(gè)治療組。
組1供試物質(zhì)(13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE1)共48μg(24μg/早餐+24μg/晚餐)組2配對(duì)安慰劑(安慰劑/早餐+安慰劑/晚餐)各組經(jīng)兩周的間歇期后，開始每天經(jīng)口給予供試物質(zhì)(膠囊)或安慰劑(膠囊)，持續(xù)4周。供試物質(zhì)或安慰劑每日服兩次(b.i.d)，早餐與食物和至少8盎司水一起服用，晚餐與食物和至少8盎司水一起服用。連續(xù)3天沒有自發(fā)性腸運(yùn)動(dòng)后，調(diào)查者可開處方給患者10mg比沙可啶栓劑作為救濟(jì)藥。如果無效，可以使用Fleet灌腸劑。在研究期間，記錄每個(gè)患者的腸活動(dòng)。自發(fā)性腸運(yùn)動(dòng)定義為除了救濟(jì)藥治療后24小時(shí)內(nèi)發(fā)生的腸運(yùn)動(dòng)外的任何腸運(yùn)動(dòng)。分析在基礎(chǔ)、第1、2、3和4周的自發(fā)性腸運(yùn)動(dòng)頻率。
(結(jié)果)如表4所示，本發(fā)明的供試物質(zhì)顯著地改善了患有IBS、表現(xiàn)為大便困難的患者的自發(fā)性腸運(yùn)動(dòng)頻率。
表4供試物質(zhì)對(duì)患有IBS、表現(xiàn)為大便困難的患者的自發(fā)性腸運(yùn)動(dòng)頻率的影響

供試物質(zhì)13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE1*p＜0.05，**p＜0.01(由中心分層的van Elteren檢驗(yàn))
權(quán)利要求
1.一種用于治療哺乳動(dòng)物患者腹部不適的藥用組合物，所述組合物包含有效量的前列腺素化合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述前列腺素化合物為如下通式(I)所示化合物 其中L、M和N為氫原子、羥基、鹵原子、低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷?；趸蜓醮?，其中L和M中至少一個(gè)為氫以外的基團(tuán)，且該5-元環(huán)可具有至少一個(gè)雙鍵；A為-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B為單鍵、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；Z為 或單鍵其中R4和R5為氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，其中R4和R5不同時(shí)為羥基和低級(jí)烷氧基；R1為未取代或被以下基團(tuán)取代的飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴基鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基，且該脂族烴中至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫取代；且Ra為未取代或被以下基團(tuán)取代的飽和或不飽和低級(jí)或中級(jí)脂族烴基鹵素、氧代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰基氧基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷?；趸?；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)-氧基。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述前列腺素化合物為16-單或二鹵素-前列腺素化合物。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-16-單或二鹵素-前列腺素化合物。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16-單或二鹵素-前列腺素化合物。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-16-單或二氟-前列腺素化合物。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16-單或二氟-前列腺素化合物。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-16-單或二鹵素-前列腺素E化合物。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16-單或二鹵素-前列腺素E化合物。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-16，16-二氟-前列腺素E1化合物。
11.權(quán)利要求1的組合物，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-前列腺素E1化合物或13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-18-甲基-前列腺素E1化合物。
12.權(quán)利要求1的組合物，其中所述腹部不適與胃腸疾病有關(guān)。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述胃腸疾病為過敏性腸綜合征、功能性消化不良和/或便秘。
14.權(quán)利要求1的組合物，其中所述腹部不適由藥物、藥劑或手術(shù)操作引起。
15.權(quán)利要求1的組合物，所述組合物每天全身給予所述患者1-4次或每天以0.01-100μg/kg的量連續(xù)給予。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中所述給予的量為每天0.1-10μg/kg。
17.一種用于治療腹部不適的藥用組合物，所述組合物包含有效量的氯離子通道開放劑。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中所述氯離子通道開放劑為C1C通道開放劑。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中所述ClC通道開放劑為ClC-2通道開放劑。
20.權(quán)利要求17的組合物，其中所述腹部不適與胃腸疾病有關(guān)。
21.權(quán)利要求20的組合物，其中所述胃腸疾病為過敏性腸綜合征、功能性消化不良和/或便秘。
22.權(quán)利要求17的組合物，其中所述腹部不適由藥物、藥劑或手術(shù)操作引起。
23.一種用于治療哺乳動(dòng)物患者腹部不適的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的前列腺素化合物。
24.一種用于治療哺乳動(dòng)物患者腹部不適的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的氯離子通道開放劑。
25.前列腺素化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物患者腹部不適的藥用組合物中的用途。
26.氯離子通道開放劑在制備用于治療哺乳動(dòng)物患者腹部不適的藥用組合物中的用途。
27.一種用于治療哺乳動(dòng)物患者功能性胃腸疾病的藥用組合物，所述組合物包含有效量的前列腺素化合物。
28.權(quán)利要求27的組合物，其中所述前列腺素化合物為如下通式(I)所示化合物 其中L、M和N為氫原子、羥基、鹵原子、低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷酰基氧基或氧代基，其中L和M中至少一個(gè)為氫以外的基團(tuán)，且該5-元環(huán)可具有至少一個(gè)雙鍵；A為-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B為單鍵、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；Z為 或單鍵其中R4和R5為氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，其中R4和R5不同時(shí)為羥基和低級(jí)烷氧基；R1為未取代或被以下基團(tuán)取代的飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴基鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基，且該脂族烴中至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫取代；且Ra為未取代或被以下基團(tuán)取代的飽和或不飽和低級(jí)或中級(jí)脂族烴基鹵素、氧代基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；趸h(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷?；趸?；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)-氧基。
29.權(quán)利要求27的組合物，其中所述前列腺素化合物為16-單或二鹵素-前列腺素化合物。
30.權(quán)利要求27的組合物，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-16-單或二鹵素-前列腺素化合物。
31.權(quán)利要求27的組合物，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16-單或二鹵素-前列腺素化合物。
32.權(quán)利要求27的組合物，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-16-單或二氟-前列腺素化合物。
33.權(quán)利要求27的組合物，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16-單或二氟-前列腺素化合物。
34.權(quán)利要求27的組合物，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-16-單或二鹵素-前列腺素E化合物。
35.權(quán)利要求27的組合物，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16-單或二鹵素-前列腺素E化合物。
36.權(quán)利要求27的組合物，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-16，16-二氟-前列腺素E1化合物。
37.權(quán)利要求27的組合物，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-前列腺素E1化合物或13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-18-甲基-前列腺素E1化合物。
38.權(quán)利要求27的組合物，其中所述功能性胃腸疾病為過敏性腸綜合征和/或功能性消化不良。
39.權(quán)利要求27的組合物，所述組合物每天全身給予所述患者1-4次或每天以0.01-100μg/kg的量連續(xù)給予。
40.權(quán)利要求39的組合物，其中所述給予的量為每天0.1-10μg/kg。
41.一種用于治療哺乳動(dòng)物患者功能性胃腸疾病的藥用組合物，所述組合物包含有效量的氯離子通道開放劑。
42.權(quán)利要求41的組合物，其中所述氯離子通道開放劑為ClC通道開放劑。
43.權(quán)利要求42的組合物，其中所述ClC通道開放劑為ClC-2通道開放劑。
44.權(quán)利要求43的組合物，其中所述功能性胃腸疾病為過敏性腸綜合征和/或功能性消化不良。
45.一種用于治療哺乳動(dòng)物患者功能性胃腸疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的前列腺素化合物。
46.一種用于治療哺乳動(dòng)物患者功能性胃腸疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的氯離子通道開放劑。
47.前列腺素化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物患者功能性胃腸疾病的藥用組合物中的用途。
48.氯離子通道開放劑在制備用于治療哺乳動(dòng)物患者功能性胃腸疾病的藥用組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了氯離子通道開放劑的新用途，特別是前列腺素化合物用于治療腹部不適。本發(fā)明還公開了氯離子通道開放劑的新用途，特別是前列腺素化合物用于治療功能性胃腸疾病。
文檔編號(hào)A61K31/557GK1753680SQ20038010990
公開日2006年3月29日 申請(qǐng)日期2003年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月27日
發(fā)明者上野隆司, 久能祐子 申請(qǐng)人:蘇坎波公司