專利名稱：包含低劑量去氨加壓素的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含去氨加壓素的藥物組合物，且更具體而言涉及用于治療特定人類疾病的包含低劑量去氨加壓素的藥物組合物。
背景技術：
去氨加壓素(1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素，dDAVP)為加壓素的類似物。與加壓素相比，去氨加壓素的血管加壓活性降低且制尿活性增加。這種藥理學性質(zhì)使得去氨加壓素能夠臨床用于制尿而不會引起血壓顯著升高。去氨加壓素的片劑和鼻噴霧劑兩種形式的醋酸鹽可商業(yè)獲得，且通常對排泄延遲、失禁、原發(fā)性夜間遺尿(PNE)和夜尿癥，在其它適應征中，包括中樞性尿崩癥處方。
去氨加壓素已通過靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)和口服給藥。靜脈內(nèi)給藥途徑臨床上幾乎專門用于治療患有輕度血友病或馮維勒布蘭德氏病的患者，以在手術前升高血液中因子VIII的水平。皮下注射很少使用且主要用于患有中樞性尿崩癥的患者，加壓素不足導致腎臟產(chǎn)生較大體積非常稀的尿液，其可引起嚴重脫水。去氨加壓素經(jīng)由鼻噴霧劑的鼻內(nèi)給藥被認可用于患有中樞性尿崩癥的患者和患有原發(fā)性夜間遺尿的兒童(6-16歲)的維持治療。去氨加壓素的口服片劑型也被認可用于治療中樞性尿崩癥和原發(fā)性夜間遺尿。
目前，已批準的去氨加壓素的標簽建議根據(jù)臨床適應征和給藥途徑，按照下列范圍給藥

以3-5％生物利用率為基礎，一般對CDI或PNE鼻內(nèi)給予20微克(mcg或μg)劑量的去氨加壓素可獲得約20-30pg/mL的最大血漿/血漿/血清濃度。去氨加壓素口服片劑的生物利用率僅為0.1-0.15％，200-400mcg的標準劑量也可產(chǎn)生20-30pg/mL的峰值血漿/血漿/血清水平。
雖然去氨加壓素的現(xiàn)有制劑已滿足患者的需要，但仍需改進。因為易于使用、離散且缺少正確給藥的不確定性，患者常優(yōu)選片劑。然而，片劑通常需要用一杯水或其它飲料來服用，其問題在于去氨加壓素治療需要限制流體的攝取，當完全不攝入水時，患者的信息更明確。此外，當上述劑量和血漿/血漿/血清濃度可有效治療CDI和PNE時，去氨加壓素的標準劑量已經(jīng)顯示出引起不良的副作用，包括低鈉血癥的高發(fā)生率。如果可產(chǎn)生相同的所需作用，則優(yōu)選更低劑量。然而，本領域目前的趨勢是為治療目的而評價更高劑量的去氨加壓素。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明涉及一種包含0.5ng-20μg去氨加壓素和藥學可接受載體的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種包含去氨加壓素和藥學可接受載體的藥物組合物，其中該藥物組合物可有效建立約0.1微微克去氨加壓素/mL血漿/血漿/血清至約10.00微微克去氨加壓素/mL血漿/血漿/血清的穩(wěn)定血漿/血漿/血清去氨加壓素濃度。
另一方面，本發(fā)明涉及一種包括包裝材料和包含在所述包裝材料內(nèi)的藥物組合物的制造產(chǎn)品，其中所述藥物組合物可治療有效地用于治療或預防血友病、馮維勒布蘭德氏病、失禁、原發(fā)性夜間遺尿(PNE)、夜尿癥、或中樞性尿崩癥，且其中所述包裝材料包括用于說明該藥物組合物可用于治療或預防血友病、馮維勒布蘭德氏病、失禁、原發(fā)性夜間遺尿(PNE)、夜尿癥、或中樞性尿崩癥的標簽，且其中所述藥物組合物包含0.5ng-20μg去氨加壓素和藥學可接受載體。
另一方面，本發(fā)明涉及一種治療或預防可由去氨加壓素治療或預防的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予患者一日劑量治療有效量的包含0.5ng-20μg去氨加壓素和藥學可接受載體的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種在患者中誘導制尿作用的方法，包括給予患者一日劑量治療有效量的包含0.5ng-20μg去氨加壓素和藥學可接受載體的藥物組合物的步驟。
在閱讀下列本發(fā)明的詳細描述之后，這些和其它方面將是顯而易見的。


根據(jù)下列詳細描述，并結(jié)合附圖將更全面地理解本發(fā)明，其中圖1表示給予0.5ng/kg去氨加壓素的各受試者的尿液重量克分子滲透濃度；圖2表示給予1.0ng/kg去氨加壓素的各受試者的尿液重量克分子滲透濃度；圖3表示給予2.0ng/kg去氨加壓素的各受試者的尿液重量克分子滲透濃度；圖4表示給予0.5ng/kg去氨加壓素的各受試者的排尿量；圖5表示給予1.0ng/kg去氨加壓素的各受試者的排尿量；
圖6表示給予2.0ng/kg去氨加壓素的各受試者的排尿量；圖7表示給予0.5、1.0和2.0ng/kg去氨加壓素的平均尿液重量克分子滲透濃度；圖8表示給予0.5、1.0和2.0ng/kg去氨加壓素的排尿量；和圖9表示給予0.5、1.0和2.0ng/kg去氨加壓素的平均尿液重量克分子滲透濃度和平均排尿量。
發(fā)明詳述現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)去氨加壓素可作為固體劑型給藥，其由口腔吸收并提高了生物利用率。令人吃驚的是，去氨加壓素可以這種方式完全吸收，這是因為所得證據(jù)顯示在口腔中(舌下)給藥的去氨加壓素未被大量吸收(Fjellestad-Paulsen A.等人，Clin.Endocrinol.38177-82(1993))。甚至更沒有想到的是與常規(guī)口服片劑(即被患者吞咽)相比，生物利用率能夠得到提高。
還意外發(fā)現(xiàn)低劑量和低血漿/血漿/血清水平的去氨加壓素是藥理學活性的且可獲得所需療效。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)去氨加壓素的劑量和血漿/血漿/血清濃度，其為目前建議劑量和所得血漿/血漿/血清水平的5-40％，是治療有效的，且在某些情況下對CDI、PNE、和需要藥理學濃度尿的其它臨床適應征更安全。已發(fā)現(xiàn)相對于現(xiàn)有理論和實踐，去氨加壓素的實際劑量反應曲線向左移動且在預測劑量范圍內(nèi)的各血漿/血漿/血清濃度點，在尿濃度方面觀察到藥理學作用增加。
本發(fā)明第一方面提供一種適于舌下吸收的去氨加壓素的藥物劑型。
去氨加壓素可以是游離堿或藥學或，根據(jù)需要，獸醫(yī)學可接受的鹽形式，或任何其它藥學或獸醫(yī)學可接受的形式。特別優(yōu)選醋酸鹽。
該制劑通常為固體。它可在口腔中迅速分散。這種制劑被稱作“口腔可分散的”。該制劑通常包含用于該目的的適宜載體，其是藥學可接受的(或在給予除人類以外的動物時，是獸醫(yī)學可接受的)。
以游離堿形式測量的去氨加壓素一日劑量通常為0.5或1μg-1mg/劑型。在其中一個優(yōu)選劑量范圍中，劑量通常為2μg-800μg/劑型且優(yōu)選10μg-600μg。還特別預期了比較低的劑量(例如，相對于上述劑量或現(xiàn)有技術提供的劑量較低的劑量)，例如0.5ng-20,000ng，優(yōu)選0.05mcg(50ng)-10mcg(10,000ng)，且更優(yōu)選0.1mcg(100ng)-2000ng。當每天給予一個劑型時，通常用于PNE和夜尿癥，一般為每個劑型的劑量。當以兩個或多個劑量給予一日劑量時，如通常用于中樞性尿崩癥的情況，將相應減少每個劑型的活性化合物用量。有效的一日劑量取決于個體患者的狀況，且因此由本領域普通技術人員根據(jù)任何特定患者來確定。其它活性成分，不管是不是肽，也可存在。
本發(fā)明的藥物劑型適于將活性成分供給口腔。該活性成分可通過舌下粘膜吸收而全身分布。
適于遞送其它活性成分，用于自口腔吸收的各種制劑是已知的。這種制劑可用于本發(fā)明中。它們是口腔內(nèi)崩解的固體制劑或制品，其包含活性成分、含有乳糖和/或甘露糖醇的糖、占固體成分0.12-1.2w/w％的瓊脂，其具有400mg/ml-1,000mg/ml的密度和足以進行處理的強度，在實踐中其可指不碎裂即可從泡罩包裝中取出的足夠強度。這種制劑，以及如何制備它們，在US-A-5466464中公開，參考其進一步的詳細描述。
在本發(fā)明該實施方案中，可在制劑中使用占總固體成分至少50w/w％，優(yōu)選80w/w％或更多，更優(yōu)選90w/w％或更多量的糖，它可根據(jù)所用活性成分的質(zhì)量和數(shù)量而變化。
雖然對瓊脂的類型沒有特別限制，但是可以優(yōu)選使用日本藥典中所列的那些。所列瓊脂的例子包括瓊脂粉末PS-7和PS-8(由InaShokuhin制造)。
可以占固體成分0.12-1.2w/w％，優(yōu)選0.2-0.4w/w％的用量使用瓊脂。
為了生產(chǎn)本發(fā)明該實施方案的制劑，將含有乳糖和/或甘露糖醇的糖混懸于瓊脂水溶液中，用模具填充，固化成凍膠狀形式，然后干燥。該瓊脂水溶液可具有0.3-2.0％，優(yōu)選0.3-0.8％的濃度。該瓊脂水溶液可以下列用量使用，即以固體成分為基礎，瓊脂的混合比例為以固體成分為基礎的0.12-1.2w/w％，但優(yōu)選40-60w/w％的瓊脂溶液。
已知遞送活性成分用于自口腔吸收的其它制劑是US-A-6024981和US-A-6221392中公開的劑型。它們是適于直接口服給藥的硬的、壓縮的、速溶劑型，包含活性成分和包括非直接壓縮填充劑和潤滑劑的基質(zhì)，所述劑型適于在患者口腔中迅速溶解并由此釋放所述活性成分，且當根據(jù)U.S.P.測試時，具有約2％或更低的易碎性，所述劑型任選具有至少約15牛頓(N)，優(yōu)選15-50N的硬度。US-A-6024981和US-A-6221392進一步公開了這些劑型的詳細情況和特性以及如何制備它們。
優(yōu)選，本發(fā)明該實施方案的劑型在約90秒或更短時間(優(yōu)選60秒或更短時間且最優(yōu)選45秒或更短時間)內(nèi)在患者口腔中溶解。還常常希望該劑型包括至少一種顆粒。該顆粒是活性成分和防護物質(zhì)。這些顆粒可包括迅速釋放顆粒和或持續(xù)釋放顆粒。
在本發(fā)明該實施方案特別優(yōu)選的制劑中，提供一種適于直接口服給藥的硬的、壓縮的、速溶的片劑。該片劑包括由活性成分和防護物質(zhì)制成的顆粒。這些顆粒以占片劑重量約0.01-約75％(重量)的用量提供。該片劑還包括由非直接壓縮填充劑、芯吸劑和疏水潤滑劑制成的基質(zhì)。該片劑基質(zhì)包含占基質(zhì)材料總重量至少約60％的迅速溶于水的成分。當通過U.S.P.測量時，該片劑具有約15-約50牛頓的硬度，低于2％的易碎性，且適于在少于約60秒內(nèi)自然溶于患者口腔中并由此釋放所述顆粒并能夠大批貯存。
被認為是非直接壓縮糖的非常精細的顆粒狀或粉末狀糖可被用作本發(fā)明該實施方案基質(zhì)中的填充劑。該物質(zhì)，部分由于其化學組成且部分由于其精細粒徑，一旦被唾液潤濕，將在大約幾秒鐘左右很容易在口腔中溶解。這不僅意味著它能夠有助于該劑型的溶解速度，還意味著當患者在他或她的口腔中保留該溶解劑型時，該填充劑不會提供“顆粒樣”或“砂樣”質(zhì)地而因此不利地影響服用該劑型的器官感覺。比較起來，相同糖的直接壓縮形式通常被制粒并處理以使得它們更大且更好壓實。當這些糖是水溶性的時，它們不可能被足夠快地固化。結(jié)果，隨著溶解，它們會使該劑型變成顆粒樣或砂樣質(zhì)地。在口腔中的溶解時間可通過觀察片劑在約37℃的水中的溶解時間而測量。在不用力攪拌或最低限度攪拌的條件下將片劑浸沒在水中。溶解時間為通過目測確定的片劑中迅速溶于水的成分從浸沒到基本完全溶解的時間。
根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的填充劑是非直接壓縮糖和糖醇，其可滿足上面所討論的具體要求。這類糖和糖醇包括，但不限于，葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖和蔗糖。當然，葡萄糖，例如，可作為直接壓縮糖，即，已被改性從而提高其可壓縮性的糖存在，或作為非直接壓縮糖存在。
通常，制劑的平衡可以是基質(zhì)。因此，填充劑的百分比可接近100％。然而，通常，用于本發(fā)明的非直接壓縮填充劑的量為約25-約95％，優(yōu)選約50-約95％且更優(yōu)選約60-約95％。
所用潤滑劑的量通常為約1-約2.5重量％，且更優(yōu)選約1.5-約2重量％。用于本發(fā)明的疏水性潤滑劑包括堿性硬脂酸鹽、硬脂酸礦物質(zhì)和植物油、二十二烷酸甘油酯和硬脂基富馬酸鈉。還可使用親水性潤滑劑。
用于本發(fā)明該實施方案中的防護物質(zhì)可包括常規(guī)用于微粒、基質(zhì)型微粒和微膠囊形成的任何一種聚合物。這些是纖維素物質(zhì)如天然存在的纖維素及合成的纖維素衍生物；丙烯酸聚合物和乙烯聚合物。其它簡單聚合物包括蛋白質(zhì)物質(zhì)如明膠、多肽和天然及合成的蟲膠和蠟。防護聚合物還可包括乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素和丙烯酸樹脂材料，由Rhone Pharma GmbH of Weiterstadt，Germany銷售，注冊商標為EUDRAGIT。
除了先前討論的成分之外，該基質(zhì)還可包括芯吸劑、非泡騰崩解劑和泡騰崩解劑。芯吸劑是能夠?qū)⑺氲絼┬椭械慕M合物。它們幫助將水分運送到劑型的內(nèi)部。以該方式，劑型可從內(nèi)部以及從外部溶解。
如上面所討論的，能夠發(fā)揮運送水分作用的任何化學品均可被認為是芯吸劑。芯吸劑包括許多傳統(tǒng)的非泡騰崩解劑。這些包括，例如，微晶纖維素(AVICEL PH 200、AVICEL PH 101)、Ac-Di-Sol(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和PVP-XL(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)；淀粉和改性淀粉、聚合物和樹膠如阿拉伯樹膠和黃原膠。還可使用羥烷基纖維素如羥甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，以及化合物如卡波泊爾。
用于常規(guī)片劑中的非泡騰崩解劑的常規(guī)范圍可高達20％。然而，通常，根據(jù)藥物賦形劑手冊，所用崩解劑的用量范圍為約2-約5％。
根據(jù)本發(fā)明該實施方案，所用芯吸劑的用量范圍可為2-約12％且優(yōu)選2-約5％。
當然，如果需要，還可包括非泡騰崩解劑，其可不起引入水分的作用。在任一情況下，優(yōu)選使用迅速溶于水的非泡騰崩解劑或芯吸劑和/或最小限度地使用通常不溶于水的芯吸劑或非泡騰崩解劑。如果足量使用不能迅速溶解的、不能迅速溶于水的成分，則當它們在口腔內(nèi)溶解時，可不利地影響片劑的器官感覺性質(zhì)，因此應最小限度地使用它們。當然，可大量使用此處討論的迅速溶于水的芯吸劑或非泡騰崩解劑且它們不應在溶解過程中加入到砂樣制劑中。本發(fā)明的優(yōu)選芯吸劑包括交聯(lián)PVP，雖然，因為它們不能迅速溶于水中而必須控制這些芯吸劑的用量。
此外，可能需要使用泡騰對(effervescent couple)，結(jié)合其它列舉成分提高材料的崩解性、器官感覺性質(zhì)等。優(yōu)選，以占制成的片劑重量約0.5-約50％，且更優(yōu)選約3-約15％(重量)的量提供泡騰對。特別優(yōu)選提供足量泡騰材料，這樣在與含水環(huán)境接觸后，放出的氣體少于約30cm。
術語“泡騰對”包括放出氣體的化合物。優(yōu)選的泡騰對通過化學反應放出氣體，該化學反應在泡騰崩解對與口腔中的水和/或唾液接觸后發(fā)生。該反應最常是可溶酸源與堿性碳酸一氫鹽或其它碳酸鹽來源反應的結(jié)果。在與水或唾液接觸后，這兩種普通化合物的反應產(chǎn)生二氧化碳氣體。這種水活化的材料必須保持在通常無水的狀態(tài)下且吸收很少的水分或不吸收水分或以穩(wěn)定的水合形式存在，因為與水接觸將使片劑過早崩解。酸源可以是對人使用而言安全的任何酸且通?？砂ㄊ称匪?、酸和hydrite抗酸劑如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸和丁二酸。碳酸鹽來源包括干的固體碳酸鹽和碳酸氫鹽如，優(yōu)選，碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸鉀、碳酸鎂等。還可包括放出氧氣或?qū)θ耸褂枚园踩钠渌鼩怏w的反應物。
在本發(fā)明口腔溶解片的情況下，優(yōu)選泡騰或非泡騰崩解劑及其組合的用量和類型以可控用量的形式充足提供，這樣該片劑在患者口腔中提供令人愉快的器官感覺。在一些情況下，患者應能夠隨著片劑在口腔中崩解而感覺起泡或冒泡的獨特感覺。通常，芯吸劑、非泡騰崩解劑和泡騰崩解劑的總量應為0-50％。然而，應強調(diào)本發(fā)明制劑將迅速溶解且因此，對崩解劑的需要達到最小限度。作為在實施例中的舉例說明，甚至在沒有泡騰崩解劑或較高含量芯吸劑的情況下仍然能夠獲得適宜的硬度、易碎性和溶解時間。
非直接壓縮填充劑的使用消除了對許多常規(guī)加工步驟如制粒和/或購買較昂貴的預制粒、可壓縮填充劑的需要。同時，所得劑型為性能和穩(wěn)定性的平衡。使用直接壓縮進行常規(guī)生產(chǎn)足矣。足以大批貯存或包裝。還有，它在口腔中迅速溶解，同時使常規(guī)崩解片劑的令人不愉快的感覺減到盡可能低的程度。
本發(fā)明實施方案的制劑可通過包括下列步驟的方法制造(a)形成包括活性成分和基質(zhì)的混合物，該基質(zhì)包括非直接壓縮的填充劑和潤滑劑；(b)壓縮該混合物形成許多包含分布于口腔可溶解基質(zhì)中的活性成分的硬的、壓縮的、可迅速崩解的劑型；和任選地(c)在包裝前大批貯存該劑型。
在優(yōu)選實施方案中，將該劑型包在包裝的腔內(nèi)，使得每個包裝含有至少一個。在特別優(yōu)選的實施方案中，將該劑型包在包裝的腔內(nèi)，使得每個包裝含有不止一個。直接壓縮是形成該劑型的優(yōu)選方法。
已知用于遞送活性成分，從而自口腔吸收的其它制劑是在US-A-6200604中公開的劑型，其包含可口服給藥的藥物以及泡騰劑，該泡騰劑用作滲透增強劑而影響藥物通過口腔、舌下和齒齦粘膜的滲透性。在本發(fā)明的內(nèi)容中，所述藥物為去氨加壓素，其在絕大多數(shù)實施方案中通過舌下粘膜給藥。在本發(fā)明該實施方案的制劑中，泡騰劑可單獨使用或與其它滲透增強劑聯(lián)合使用，其導致活性藥物的口腔吸收速率和程度的增加。
本發(fā)明該實施方案的制劑或劑型應包括幫助藥物通過口腔粘膜滲透有效量的泡騰劑。優(yōu)選，以占制成的片劑重量約5％-約95％(重量)，且更優(yōu)選約30％-約80％(重量)的用量提供泡騰劑。特別優(yōu)選提供足量泡騰劑材料，這樣在片劑與含水環(huán)境接觸后，放出的氣體超過約5cm3，但少于約30cm3。
術語“泡騰劑”包括放出氣體的化合物。優(yōu)選的泡騰劑通過化學反應放出氣體，該化學反應在泡騰劑(泡騰對)與口腔中的水和/或唾液接觸后發(fā)生。該反應最常是可溶性酸源與二氧化碳源如堿性碳酸鹽或碳酸氫鹽反應的結(jié)果。在與水或唾液接觸后，這兩種普通化合物的反應產(chǎn)生二氧化碳氣體。這種水活化的材料必須保持在通常無水的狀態(tài)下且吸收很少水分或不吸收水分或保持在穩(wěn)定的水合形式下，因為與水接觸將使片劑過早崩解。酸源可以是對人使用而言安全的任何酸且通?？砂ㄊ称匪?、酸和hydrite抗酸劑如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸和丁二酸。碳酸鹽來源包括干的固體碳酸鹽和碳酸氫鹽如，優(yōu)選，碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸鉀、碳酸鎂等。還可包括放出氧氣或?qū)θ耸褂枚园踩钠渌鼩怏w的反應物。
本發(fā)明該實施方案所用泡騰劑并不總是以形成二氧化碳的反應為基礎。放出氧氣或?qū)θ耸褂枚园踩钠渌鼩怏w的反應物也被認為落在該范圍之內(nèi)。當泡騰劑包括兩種相互反應的成分，如酸源和碳酸鹽來源時，優(yōu)選兩種成分完全反應。因此，優(yōu)選提供相等當量的成分當量比。例如，如果所用酸是二元的，則應使用兩倍量的單反應性碳酸鹽堿，或等量的二反應性堿，從而實現(xiàn)完全中和。然而，在本發(fā)明其它實施方案中，酸或碳酸鹽來源的用量可超過其它成分的用量。這可用于提高含過量任一成分的片劑的味道和/或性能。在這種情況下，任一成分的附加量保持不發(fā)生反應是可接受的。
這種劑型還可包括泡騰所需的額外量的pH調(diào)節(jié)物質(zhì)。對于弱酸性或弱堿性的藥物而言，根據(jù)Henderson-Hasselbach方程式，含水環(huán)境的pH可影響存在于溶液中的藥物的離子化或非離子化形式的相對濃度。由于放出二氧化碳，已經(jīng)溶解了泡騰對的溶液的pH為微酸性。與片劑和可溶解的任何藥物立即接觸的局部環(huán)境，例如唾液的pH可通過在片劑中摻入pH調(diào)節(jié)物質(zhì)而調(diào)節(jié)，從而控制藥物離子化和非離子化形式的相對部分。以這種方式，可優(yōu)化各具體藥物的現(xiàn)有劑型。如果已知或懷疑非離子化藥物通過細胞膜被吸收(跨細胞吸收)，則優(yōu)選改變局部環(huán)境的pH(在受試者可耐受的限度內(nèi))至有利于藥物非離子化形式的水平。相反，如果離子化形式更容易溶解，則局部環(huán)境應有利于離子化。
藥物的水溶性應優(yōu)選不會被泡騰劑和pH調(diào)節(jié)物質(zhì)損害，這樣該劑型可允許充足濃度的藥物以非離子化形式存在。因此，應根據(jù)藥物調(diào)節(jié)pH調(diào)節(jié)物質(zhì)和/或泡騰劑的百分比。
用于本發(fā)明的適宜的pH調(diào)節(jié)物質(zhì)包括泡騰所需的額外量的任何弱酸或弱堿或，優(yōu)選，對口腔粘膜無害的任何緩沖系統(tǒng)。用于本發(fā)明的適宜pH調(diào)節(jié)物質(zhì)包括，但不限于，先前在泡騰劑化合物中提到的任何酸或堿，如磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉和等價鉀鹽。
本發(fā)明該實施方案的劑型優(yōu)選包括一種或多種其它成分來提高藥物成分通過口腔粘膜的吸收并提高劑型的崩解性和器官感覺性質(zhì)。例如，劑型與口腔粘膜之間的接觸面積、劑型在口腔中的停留時間可通過在該藥物遞送系統(tǒng)中包含生物粘合劑聚合物得到改善。見例如，Jonathan Eichman對泡騰劑誘導的滲透性增強的機制研究(Mechanistic Studies on Effervescent-Induced PermeabilityEnhancement by Jonathan Eichman)(1997)，其引入此處作為參考。泡騰，由于其粘膜剝離性，還可提高生物粘合劑的停留時間，由此增加用于藥物吸收的停留時間。用于本發(fā)明的生物粘合劑的非限制性例子包括，例如，卡波泊爾934P、Na CMC、甲基纖維素制劑(Methocel)、聚卡波非(Noveon AA-1)、HPMC、藻酸鈉、透明質(zhì)酸鈉和其它天然或合成的生物粘合劑。
除泡騰產(chǎn)生劑外，本發(fā)明該實施方案的劑型還可包括適宜的非泡騰崩解劑。非泡騰崩解劑的非限制性例子包括微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉及其改性淀粉、甜味劑、粘土，如膨潤土、藻酸鹽、樹膠如瓊脂、瓜爾膠、槐樹豆膠、刺梧桐膠、果膠和黃蓍膠。崩解劑可占組合物總重量至多約20重量％且優(yōu)選約2-約10％。
除本發(fā)明該實施方案的顆粒外，該劑型還可包括助流劑、潤滑劑、粘合劑、甜味劑、調(diào)味和著色成分?？墒褂萌魏纬Ｒ?guī)的甜味劑或調(diào)味成分。同樣可使用甜味劑、調(diào)味成分、或甜味劑和調(diào)味成分的組合。
可用粘合劑的例子包括阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、淀粉、纖維素材料如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、藻酸及其鹽、硅酸鎂、鋁、聚乙二醇、瓜爾膠、多糖酸、膨潤土、糖、轉(zhuǎn)化糖等。粘合劑可以占組合物總重量至多60％且優(yōu)選約10-約40％的量使用。
著色劑可包括二氧化鈦，和適于食品的染料，如被稱作F.D.&C.染料的那些和天然著色劑如葡萄皮提取物、甜菜紅粉、β-胡蘿卜素、胭脂樹紅、洋紅、姜黃、紅椒色等。所用著色劑的量可占組合物總重量約0.1％-約3.5％(重量)。
摻入到組合物中的調(diào)味劑可從合成調(diào)味油和調(diào)味芳香劑和/或天然油、植物、葉、花、果實等的提取物及其組合中選擇。這些可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、玉桂油、茴香油、桉葉油、百里香油、雪松葉油、肉豆蔻油、洋蘇葉油、苦杏仁油和桂皮油。也可用作調(diào)味劑的是香草、柑桔油，包括檸檬、桔子、葡萄、酸橙和柚子、及果香香精，包括蘋果、梨、桃、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、菠蘿、杏等。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)特別有益的調(diào)味劑包括商業(yè)可獲得的桔子、葡萄、櫻桃和泡泡糖調(diào)味劑及其混合物。調(diào)味劑的用量可取決于許多因素，包括所需器官感覺效果。調(diào)味劑可以占組合物重量約0.05-約3％(重量)的量存在。特別優(yōu)選的調(diào)味劑是葡萄和櫻桃調(diào)味劑及柑桔調(diào)味劑如橙子。
本發(fā)明一方面提供一種適于舌下給藥的固體口服片劑型。賦形填充劑可用于幫助壓片。理想地，填充劑還將幫助該劑型在口腔中迅速溶解。適宜填充劑的非限制性例子包括甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖和碳酸鈣。
如US-A-6200604所述，片劑可通過直接壓縮、濕法制?；蛉魏纹渌瑒┲圃旒夹g來制造?？赏ㄟ^將劑型放在受試者口腔中并使它留在口腔中，在舌下(舌下給藥)而將該劑型給予人或其它哺乳動物受試者。由于口腔中的水分，該劑型自然開始崩解。崩解，特別是泡騰，可刺激額外分泌唾液，進一步提高崩解。
雖然上述制劑落在本發(fā)明范圍之內(nèi)，本發(fā)明最優(yōu)選的口腔可分散固體藥物劑型包含藥物活性肽及攜帶去氨加壓素的開放基質(zhì)網(wǎng)，該開放基質(zhì)網(wǎng)由對去氨加壓素呈惰性的水溶性或水分散性載體材料組成。
參考其進一步的詳細描述，可從GB-A-1548022了解包含開放基質(zhì)網(wǎng)的藥物劑型。本發(fā)明的藥物劑型可被水迅速崩解?！把杆俦澜狻笔侵赋尚彤a(chǎn)品于10秒內(nèi)在水中崩解。優(yōu)選該成型產(chǎn)品在5秒或更短時間內(nèi)崩解(溶解或分散)。崩解時間可通過與英國藥典(1973)，片劑的崩解試驗(Disintegration Test for Tablets，B.P.1973)類似的方法測量。該方法在GB-A-1548022中描述并在下面略述。
儀器長80-100mm、內(nèi)徑約28mm、外徑30-31mm的玻璃或適宜塑料試管，安裝在下端，以便形成籃，具有圓盤狀防銹紗網(wǎng)，符合N.1.70篩的要求。
玻璃量筒為平底，內(nèi)徑約45mm，含有不少于15cm深的水，溫度為36-38℃。
將籃中心懸浮于量筒中，這樣可以均一的方式將它反復升高和降低，使得在最高處，紗網(wǎng)剛好浮出水面且在最低處，而籃的上緣恰好保持水的澄清。
方法將一個成型產(chǎn)品放在籃中并以下列方式將它升高和降低，即以每分鐘30次的速率反復完全向上和向下運動。當在紗網(wǎng)上沒有顆粒留存時，該成型產(chǎn)品崩解，顆粒不容易通過該紗網(wǎng)。10秒后將沒有這樣的顆粒留存。
術語“開放基質(zhì)網(wǎng)”是指具有到處分散的空隙的水溶性或水分散性載體材料的網(wǎng)。載體材料的開放基質(zhì)網(wǎng)通常密度較低。例如，密度可在10-200mg/cc，例如10-100mg/cc，優(yōu)選30-60mg/cc之內(nèi)。成型產(chǎn)品的密度可受摻入到該產(chǎn)品中的活性成分或任何其它成分的量影響，且可在上述基質(zhì)網(wǎng)密度的優(yōu)選限度之外。結(jié)構(gòu)與固體泡沫相似的開放基質(zhì)網(wǎng)能夠使液體通過空隙進入產(chǎn)品并透入內(nèi)部。含水介質(zhì)的滲透使產(chǎn)品內(nèi)部和外部的載體材料與含水介質(zhì)的作用相接觸，由此使載體材料網(wǎng)迅速崩解。開放式基質(zhì)結(jié)構(gòu)具有多孔性質(zhì)且與普通固體形狀的藥物劑型，如片劑、丸劑、膠囊劑、栓劑和陰道栓相比，提高了產(chǎn)品的崩解。迅速崩解導致基質(zhì)所攜帶的活性成分迅速釋放。
本發(fā)明產(chǎn)品中所用的載體材料可以是任何水溶性或水分散性材料，其是藥理學可接受的或?qū)瘜W品是惰性的，且其能夠形成可迅速崩解的開放基質(zhì)網(wǎng)。優(yōu)選使用水溶性材料作為載體，因為這樣一來，當把產(chǎn)品放在含水介質(zhì)中時，可使基質(zhì)最迅速崩解?？捎啥嚯?，如明膠，特別是水解明膠，例如，通過在水中加熱而水解的明膠形成特別有益的載體。例如，可通過將明膠水溶液，例如在約120℃的高壓釜中加熱至多2小時，例如約5分鐘-約1小時，優(yōu)選約30分鐘-約1小時而將明膠部分水解。優(yōu)選以約1-6％重量/體積，最優(yōu)選2-4％，例如約3％的濃度使用水解明膠。
雖然可使用哺乳動物衍生的明膠，但它具有令人不愉快的味道且因此，除了遮蔽活性成分的味道所需的任何甜味劑和調(diào)味劑之外，還需要使用甜味劑和調(diào)味劑來遮蔽明膠的味道。此外，使用哺乳動物明膠所必需的加熱步驟增加了加工時間并帶來加熱成本，由此增加了該工藝過程的總成本。因此，優(yōu)選使用魚明膠，特別是非膠凝魚明膠，尤其用于去氨加壓素。參考WO-A-0061117的進一步詳細描述。
可使用其它載體材料替代部分水解的明膠或魚明膠，例如多糖如水解葡聚糖、糊精和藻酸鹽(例如藻酸鈉)或上述載體彼此之間的混合物或與其它載體材料如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠的混合物。還可使用改性淀粉替代明膠，如WO-A-0044351所述，參考其進一步的詳細描述。其它載體包括水、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、植物油、樹膠、醇、凡士林(礦脂)等。
本發(fā)明的藥物劑型可以是成型產(chǎn)品的形式。除活性成分外，它們可摻入其它成分。例如，本發(fā)明的藥物劑型可摻入藥學可接受的助劑。這種助劑包括，例如，著色劑、調(diào)味劑、防腐劑(例如，抑菌劑)等。US-A-5188825教導水溶性活性劑應與離子交換樹脂鍵合形成基本不溶于水的活性劑/樹脂復合物；雖然可在這里實踐該教導(參考US-A-5188825的進一步詳細描述)，但在本發(fā)明的研發(fā)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，水溶性肽如去氨加壓素可在無需與離子交換樹脂鍵合的情況下配制成本發(fā)明的固體劑型。因此，這種劑型可沒有離子交換樹脂。就疏水肽而言，去氨加壓素不是疏水性的，可存在表面活性劑，如US-A-5827541所教導的，參考其進一步的詳細描述。就具有令人不愉快味道的肽(去氨加壓素沒有這種味道)而言，可存在脂類如卵磷脂來提高患者的可接受度，如US-A-6156339所教導的，參考其進一步的詳細描述。遮蔽味道的其它策略包括將可溶性鹽轉(zhuǎn)化成溶解度較低的鹽或轉(zhuǎn)化成游離堿，如US-A-5738875和US-A-5837287所教導的，且使用US-A-5976577中所公開的方法，其中，在凍干之前，將藥物活性物質(zhì)的未包衣或包衣的粗顆粒于載體材料中的混懸液冷卻，從而降低粘度并在加工過程中最低限度地釋放活性物質(zhì)，以及在超過所述形式在口腔中的崩解點時，使源于肽的不良味道減到最小程度；參考引用專利的進一步詳細描述。
對于具有較大粒徑的不溶性或溶解性較低的肽而言，可存在黃原膠，特別是當由明膠形成載體時，因為黃原膠可發(fā)揮明膠絮凝劑的作用，如US-A-5631023中所公開的，參考其進一步的詳細描述。
如WO-A-9323017所教導的，當基質(zhì)選自明膠、果膠、大豆纖維蛋白及其混合物時，可存在具有約2-12個碳原子的一種或多種氨基酸。在該制劑中，優(yōu)選的氨基酸為甘氨酸，而優(yōu)選的基質(zhì)形成劑為明膠和/或果膠；在特別優(yōu)選的實施方案中，該劑型還包含甘露糖醇。所有賦形劑均應選擇為藥學可接受的。
本發(fā)明的藥物劑型可通過如GB-A-1548022所述方法制備，其包括使組合物中的溶劑升華，所述組合物包含藥物及載體材料溶于溶劑的溶液，該組合物在模具中為固態(tài)。
升華優(yōu)選通過將包含活性成分及載體材料溶于溶劑的溶液的組合物冷凍干燥而進行。該組合物可包括其它成分，如上面提到的那些。溶劑優(yōu)選水，但它可包含共溶劑(如醇，例如叔丁醇)以提高化學品的溶解度。該組合物還可包含表面活性劑，例如吐溫80(聚氧化乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯)。表面活性劑可幫助防止凍干產(chǎn)品與模具表面粘連。它還可幫助活性成分的分散。
該組合物可包含pH調(diào)節(jié)劑以調(diào)節(jié)用于制備劑型的溶液的pH，落在3-6，優(yōu)選3.5-5.5，且最優(yōu)選4-5，例如4.5-4.8的范圍之內(nèi)。檸檬酸是優(yōu)選的pH調(diào)節(jié)劑，但也可使用其它酸，包括鹽酸、蘋果酸。這種非揮發(fā)性pH調(diào)節(jié)劑不能通過冷凍干燥或其它升華方法除去，因此可存在于終產(chǎn)物中。
模具可包括一系列圓柱形或其它形狀的凹陷，各自的大小與所需成型產(chǎn)品的大小相對應?？蛇x擇性地，模具中凹陷的大小可大于所需產(chǎn)品大小，在內(nèi)容物已被凍干后，可將產(chǎn)品切割成所需大小(例如，薄圓片)。
然而，如GB-A-2111423所述，模具優(yōu)選一片薄膜材料中的凹陷。該薄膜材料可包含不止一個凹陷。該薄膜材料可與用于常規(guī)泡罩包裝中的相似，泡罩包裝用于包裝口服避孕藥片和類似藥物形式。例如，所述薄膜材料可由熱塑性材料制成，具有通過熱成型而形成的凹陷。優(yōu)選的薄膜材料是聚氯乙烯薄膜。還可使用薄膜材料的層壓品。
在其中一個實施方案中，該模具包括含有一個或多個凹陷的金屬板(例如，鋁板)。在使用這種模具的優(yōu)選方法中，用冷卻介質(zhì)(例如，液氮或固體二氧化碳)將模具冷卻。當冷卻模具時，將含載體材料、活性成分和任何其它所需成分的預定量的水加到凹陷中。當冷凍凹陷中的內(nèi)容物時，模具經(jīng)過減壓且，如果需要，進行熱的控制供給以幫助升華。該壓力可低于約4mmHg；GB-A-1548022教導使用低于0.3mmHg的壓力，例如優(yōu)選0.1-0.2mm?？蓮哪＞叩陌枷葜腥〕鰞龈僧a(chǎn)品，并貯存供將來使用，例如，在氣密罐或其它適宜貯存容器中貯存。可選擇性地，可按照GB-A-2111423所述，用薄膜材料密封凍干產(chǎn)品。
用于制備本發(fā)明藥物劑型的隨后開發(fā)的方法在GB-A-2111423中描述，參考其進一步的詳細描述。該方法包括將組合物填充到模具中，所述組合物包含預定量的活性成分和部分水解明膠的溶液，使氣態(tài)冷卻介質(zhì)通過模具，從而冷凍模具中的組合物，然后使溶劑從冷凍組合物中升華，從而產(chǎn)生攜帶活性成分的部分水解明膠的網(wǎng)。
為了幫助確保產(chǎn)品的均勻厚度，可使模具的一個或多個側(cè)壁從底部向外岔開，并形成與組合物表面的垂直面成至少5度的角，如GB-A-2119246所述，參考其進一步的詳細描述。
可選擇性地或此外，本發(fā)明的藥物劑型可通過GB-A-2114440所述方法制備，其包括將組合物冷凍，所述組合物包含對活性成分呈惰性的水溶性或水分散性載體材料溶于第一溶劑中的溶液，使第一溶劑從冷凍組合物中升華，從而產(chǎn)生具有載體材料網(wǎng)的產(chǎn)品，向所述產(chǎn)品中加入含預定量活性成分的第二非水溶劑的溶液或混懸液，并使或引起第二溶劑蒸發(fā)。參考GB-A-2114440的進一步詳細描述。
可選擇性地或此外，本發(fā)明的藥物劑型可通過GB-A-2111184所述方法制備，其包括在冷卻液體的表面下引入小滴形式的液體介質(zhì)，所述冷卻液體維持在低于該液體介質(zhì)冰點的溫度下，冷卻液體不能與液體介質(zhì)混溶，且相對于液體介質(zhì)是惰性的，并具有大于液體介質(zhì)和所得冷凍顆粒的密度，如液體小滴在冷卻液體中向其表面上浮，它們被冷凍形成球形顆粒。在冷卻液體上表面處或冷卻液體上表面附近收集冷凍的球形顆粒。參考GB-A-2111184的進一步詳細描述。
本發(fā)明劑型的生物利用率提高。它們可口服攝取并十分適于該目的。它們在口腔中迅速分散，例如可放在舌下(舌下給藥)。
根據(jù)本發(fā)明第二方面，提供一種如上所述用于藥物，特別是用于排泄延遲、失禁、原發(fā)性夜間遺尿(PNE)、夜尿癥和中樞性尿崩癥的劑型。
本發(fā)明提供一種延遲排泄、治療或預防失禁、原發(fā)性夜間遺尿(PNE)、夜尿癥和/或中樞性尿崩癥的方法，該方法包括例如以上述劑型，通過舌下粘膜給予受試者有效且通常無毒量的去氨加壓素?？衫帽景l(fā)明類似處理可由去氨加壓素治療或預防的任何其它疾病或病癥。因此本發(fā)明延伸至去氨加壓素在制造舌下可吸收藥物制劑中的用途。本發(fā)明還延伸至包括去氨加壓素的舌下可吸收藥物劑型以及將該劑型放在患者舌下的說明的包裝。
用于制備去氨加壓素的包裝劑型的方法也包括在本發(fā)明內(nèi)，該方法包括將去氨加壓素的舌下可吸收藥物劑型和把該劑型放在患者舌下的說明結(jié)合。例如，當銷售或配藥時，可將說明印在包含劑型的包裝上，或可印在產(chǎn)品信息傳單上或插入到包裝內(nèi)。
除了去氨加壓素之外，可在上述制劑中配制其它肽。因此本發(fā)明延伸至適于口服吸收的藥物活性肽的藥物劑型。
根據(jù)本發(fā)明又一方面，提供一種固體藥物劑型，例如，用于口服給藥，該劑型包含藥物活性肽和攜帶該肽的開放基質(zhì)網(wǎng)，該開放基質(zhì)網(wǎng)由對該肽呈惰性的水溶性或水分散性載體材料組成。
雖然從WO-A-9921579已了解由速溶劑型制造的口服疫苗，但還沒有公開在給藥后，仍然保留它們的活性的藥物活性肽。WO-A-9921579中的實驗工作僅表明在利用輔助速溶給藥的疫苗制劑給予破傷風類毒素后，在唾液中存在針對破傷風類毒素的IgA抗體。本發(fā)明的制劑不是疫苗且不包括佐劑。
本發(fā)明該方面的藥物劑型含有藥物活性肽。這種肽本身直接可以是活性的，或它們可具有一個或多個活性代謝物，即，它們可以是主要或真正活性成分的前體藥物。該肽可以具有，例如2-20，優(yōu)選5-15個氨基酸殘基(它們中至少一些可以是D-異構(gòu)體，雖然L-異構(gòu)體通常是主要的)。該肽可以是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的，且可包括天然殘基或取代基或在天然肽或蛋白質(zhì)中普遍或完全沒有發(fā)現(xiàn)的殘基或取代基。根據(jù)需要，可包括藥學可接受的鹽、簡單加合物和互變異構(gòu)體。
利用本發(fā)明有效配制的肽的例子包括生長抑素及其類似物，包括環(huán)(MeAla-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)和環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-D-Lys-Thr-Phe-GABA)、腦啡肽，包括Met5-腦啡肽和Leu5-腦啡肽、催產(chǎn)素類似物如阿托西班(1-去氨基-2-D-Tyr-(OEt)-4-Thr-8-Om-催產(chǎn)素)、GnRH類似物如曲普瑞林(6-D-Trp-GnRH)、利普安([D-Leu6，Pro8-NHEt]-GnRH)、degarelix(Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-氫化乳清酸)-D-4Aph(Cbm)-Leu-Ilys-Pro-D-Ala-NH2，其中2Nal是2-萘基丙氨酸、4Cpa是4-氯苯丙氨酸、3Pal是3-吡啶基丙氨酸、Ilys是N(8)-異丙基賴氨酸、4Aph是4-氨基苯丙氨酸且Cbm是氨基甲酰基)和US-A-5925730和US-A-4072668中公開的其它GnRH拮抗劑，以及加壓素類似物如去氨加壓素。特別優(yōu)選利用本發(fā)明配制天然活性肽，如上述那些肽的激動劑，因為與拮抗劑相比，激動劑在較低劑量下即可以是活性的。
劑量由主治醫(yī)師或臨床醫(yī)師確定，這取決于肽的性質(zhì)、所治療或預防的疾病或病癥的性質(zhì)，和其它因素。
本發(fā)明延伸至肽在制造上述用于治療或預防可由肽治療或預防的疾病或病癥的劑型中的用途。
本發(fā)明還提供一種預防可由肽治療或預防的疾病或病癥的方法，該方法包括以上述劑型給予受試者有效且通常無毒量的肽。
低劑量分析和應用如上所示，為目前建議劑量及所得血漿/血漿/血清水平5-40％的去氨加壓素的劑量和血漿/血漿/血清濃度是治療有效的且在某些情況下，對于特定疾病如CDI、PNE和其它需要藥理學濃度尿的臨床適應征而言更安全。
使用去氨加壓素對成年男性和女性進行稱為夜尿癥的病癥(其導致頻繁的夜間排尿)治療的臨床觀察表明較低劑量的去氨加壓素是可取的。在該患者人群中，標準鼻內(nèi)和口服劑量的去氨加壓素產(chǎn)生出乎意料高的低鈉血癥發(fā)生率，在該病癥中血漿/血漿/血清鈉降至異常低的水平。低鈉血癥可導致癲癇發(fā)作、心律不齊、腦水腫和死亡。去氨加壓素的口服劑量為100-400mcg，鼻內(nèi)劑量為10-20mcg。盡管這些劑量降低了夜尿癥發(fā)生率，低鈉血癥卻表明該劑量不必要地高，導致對尿液濃度的藥效作用持續(xù)時間過長，隨后出現(xiàn)體內(nèi)水分過多和血漿/血漿/血清鈉的稀釋性降低。較低劑量的去氨加壓素將在作用的程度和持續(xù)時間方面產(chǎn)生充足但不過度的制尿作用。
根據(jù)本發(fā)明，給予本發(fā)明藥物組合物后的血漿/血漿/血清去氨加壓素濃度優(yōu)選約0.1pg/mL-約10.0pg/mL，且更優(yōu)選約0.5pg/mL-約5.0pg/mL。這些用量和范圍的去氨加壓素可通過本領域已知的任何方法給藥，包括，但不限于，下面所列的靜脈內(nèi)(快速濃注、輸注)；皮下(快速濃注、輸注、長效)；鼻內(nèi)；透粘膜(口腔和舌下，例如，口腔可分散的片劑、圓片、薄膜劑、和泡騰制劑；結(jié)膜(滴眼劑)；直腸(栓劑、灌腸劑))；經(jīng)皮(經(jīng)由貼劑、凝膠、霜劑、軟膏劑或離子電滲療法而被動吸收)；或皮內(nèi)(快速濃注、輸注、長效)。此外，含有提供上述血漿/血漿/血清去氨加壓素水平用量的去氨加壓素的藥物組合物可通過上述方法并使用上述載體，或本領域已知的任何其它方法制備。
當通過下面實施例所概括的各種途徑給藥時，上面所列去氨加壓素的劑量范圍可產(chǎn)生適宜的制尿作用

低劑量去氨加壓素的給藥可以是臨床適應征的有效治療方案，如治療中樞性尿崩癥、預防原發(fā)性夜間遺尿、預防夜尿癥、治療與夜尿癥有關的臨床疾病，包括但不限于睡眠障礙、預防失禁(應激反應、沖動等)、和在覺醒時間內(nèi)排泄延遲。
還可制造去氨加壓素的特效制劑，其可提高吸收并增加它的全身生物利用率。這些制劑可沿著劑量反應曲線，在各點導致藥理學作用增加，由此增強甚至較低劑量去氨加壓素的活性。
具體實施例方式
通過下列實施例進一步詳細描述本發(fā)明。除非另有清楚的說明，所有份數(shù)和百分比均以重量表示。
實施例1 200μg去氨加壓素的口腔可分散劑型將噴霧干燥的魚明膠(4g)和甘露糖醇(3g)加入到玻璃燒杯中。然后加入凈化水(93g)，使用磁隨動機攪拌溶液。檢查pH，如果需要，使用檸檬酸調(diào)節(jié)至4.8。然后，Gilson吸管可用于將500mg該溶液遞送到一系列具有約16mm孔穴直徑的預形成的各泡罩孔穴中。該泡罩層壓品可包括涂覆PVdC的PVC。然后將給藥單位在冷凍隧道中，在-110℃溫度下冷凍，停留時間為3.2分鐘，然后將該冷凍單位放在立式冷凍機中，在-25℃(±5℃)溫度下保持超過1.5小時。然后將該單位冷凍干燥過夜，在0.5毫巴壓力下，使10℃的最初貯存溫度升至+20℃。在卸去負荷前，可以通過干燥痕量并通過加壓水分檢查來檢查該單位的水分。
以這種方式，按照WO-A-0061117實施例1給出的一般過程，使用每個單位劑型的下列成分制備去氨加壓素的口腔可分散劑型去氨加壓素(PolyPeptide Laboratories，Sweden) 200μg甘露糖醇EP/USP(Roquette，Mannitol 35) 15mg魚明膠USNF/EP 20mg檸檬酸(如果需要)(pH調(diào)節(jié)劑)適量，至pH 4.8凈化水(在加工過程中除去)實施例2 400μg去氨加壓素的口腔可分散劑型進行此處實施例1的過程，區(qū)別在于每個單位劑型的去氨加壓素的量為400μg。
實施例3 800μg去氨加壓素的口腔可分散劑型進行此處實施例1的過程，區(qū)別在于每個單位劑型的去氨加壓素的量為800μg。
實施例4 200μg去氨加壓素的口腔可分散劑型按照WO-A-0061117實施例1給出的一般過程，使用每個單位劑型的下列成分制備去氨加壓素的口腔可分散劑型去氨加壓素(PolyPeptide Laboratories，Sweden) 200μg甘露糖醇EP/USP(Roquette，Mannitol 35) 6mg魚明膠USNF/EP 10mg檸檬酸(如果需要)(pH調(diào)節(jié)劑)適量， 至pH 4.8凈化水(在加工過程中除去)
實施例5 400μg去氨加壓素的口腔可分散劑型進行此處實施例4的過程，區(qū)別在于每個單位劑型的去氨加壓素的量為400μg。
實施例6 800μg去氨加壓素的口腔可分散劑型進行此處實施例4的過程，區(qū)別在于每個單位劑型的去氨加壓素的量為800μg。
比較實施例1 去氨加壓素的i.v.溶液使用下列成分常規(guī)制備去氨加壓素的可注射制劑去氨加壓素(PolyPeptide Laboratories，Sweden) 4mg氯化鈉9mg(National Corporation of SwedishPharmacies，Sweden)鹽酸(1N)(Merek，Germany) 適量，至pH 4注射用水 適量，至1ml比較實施例2 200μg去氨加壓素的常規(guī)片劑使用常規(guī)濕法制粒過程，制備含有下列成分的片劑去氨加壓素(PolyPeptide Laboratories，Sweden)200μg乳糖(Pharmatose 150M，DMV，The Netherlands) 120mg馬鈴薯淀粉(Lyckeby AB，Sweden) 77mgPVP(Kollidon 25，BASF，Germany) 1.8mg硬脂酸鎂(Peter Greven，Germany) 1mg制粒液體(水，乙醇)(在加工過程中除去)比較實施例3 100μg去氨加壓素的常規(guī)片劑進行比較實施例2的過程，區(qū)別在于每片去氨加壓素的量為實施例7 按照實施例4-6給藥的去氨加壓素的生物利用率研究設計24名健康不吸煙的男性志愿者加入到本研究中。研究被設計為一個中心、開放標記、隨機、平衡的四種方式交叉I期研究。以隨機的順序，舌下給予各受試者200μg、400μg和800μg口腔可分散劑型的去氨加壓素(分別為實施例4、5和6)并經(jīng)i.v.快速濃注給予2μg(比較實施例1)。給藥之間有72小時的清除期。為了在給予口腔可分散片劑之前使口腔粘膜標準化，要求受試者避免進食、吃口香糖等。在給藥之前，讓受試者在早晨刷牙，但不使用牙膏。
血液樣品按照下列時間表采集血液樣品，測量去氨加壓素的血漿濃度給藥前和給藥后15、30和45分鐘及1、1.5、2、3、4、6、8、10、12和24小時。靜脈內(nèi)給藥后，在給藥后5和10分鐘采集額外的血液樣品。
測定法通過有效的RIA方法測定血漿中去氨加壓素的濃度。
藥物動力學分析使用商業(yè)可得到的軟件WillNonlinTMPro，ver.3.2(PharsightCorporation，US)，通過非區(qū)域化方法分析各給藥組中各志愿者血漿中的去氨加壓素濃度。將低于測量限度(LOQ)，接著高于LOQ值的血漿濃度值設為‘LOQ/2’，用于進行NCA分析和對濃度的描述性統(tǒng)計。低于LOQ，但接著不高于LOQ的值被排除在NCA分析之外，且在對濃度的描述性統(tǒng)計中設為零。
藥物動力學分析結(jié)果i.v.給藥后，穩(wěn)態(tài)下的平均分布體積(Vss)為29.7dm3。經(jīng)計算平均清除率為8.5dm3/hr且經(jīng)測定平均消除半衰期為2.8小時?？诜o予去氨加壓素后，在給藥后0.5-2.0小時觀察到最大血漿濃度?？诜o予200、400和800μg后，最大血漿濃度分別為14.25、30.21和65.25pg/ml。達到最大值后，去氨加壓素以2.8-3.0小時的平均消除半衰期消除。經(jīng)測定，生物利用率為0.30％，具有0.23-0.38％的95％置信區(qū)間。
當給予實施例4、5或6的口腔可分散劑型時，去氨加壓素的藥物動力學是線性的。
比較實施例4 按照比較實施例2和3給藥的去氨加壓素的生物利用率36名健康的男性志愿者(白種人、黑種人和西班牙人)加入到本研究中，其被設計為開放標記、單一劑量的三種方式交叉研究。按隨機順序，以單個200μg片劑形式(比較實施例2)給予各受試者200μg去氨加壓素、以兩個100μg片劑的形式(比較實施例3)給予200μg去氨加壓素，并以i.v.快速濃注給藥的形式(比較實施例1)給予2μg去氨加壓素。
i.v.給藥后，經(jīng)測定平均消除半衰期為2.24小時?？诜o予去氨加壓素后，在給藥后1.06小時(2×100μg)或1.05小時(1×200μg)觀察到最大血漿濃度?？诜o予2×100μg和1×200μg后，最大血漿濃度分別為13.2和15.0pg/ml。經(jīng)測定，生物利用率為0.13％(2×100μg)或0.16％(1×200μg)。
實施例8 研究三種低劑量去氨加壓素的制尿作用的交叉研究下列實施例描述的研究說明經(jīng)由靜脈內(nèi)輸注2小時，在體內(nèi)水分過多、健康、不吸煙的男性和女性志愿者中，給予3種低劑量去氨加壓素的制尿作用。簡單地說，開放標記的交叉研究中有8名年齡為18-40歲的健康、體內(nèi)水分過多、不吸煙的男性和女性志愿者。以最初0.5ng/kg劑量、然后1.0ng/kg劑量、最后2.0ng/kg劑量對受試者給藥。評價在各劑量水平下的藥效和藥物動力學參數(shù)。在給藥之間觀察兩天(48小時)的清除期。
在該研究中評價8名受試者，5名男性，3名女性。他們的重量以千克表示為85.9、65、80.9、63.3、72.5、67.6、63.5和54.5。8名受試者的平均重量為69.15kg，非常接近標準的70此重量估計值，本研究中去氨加壓素的劑量和血液水平以其為基礎。使受試者體內(nèi)水分過多，在研究第1天(給藥第一天)飲用了等于1.5％體重量的水，并通過攝入水而補充排出的尿液來維持。在研究中使用溶于100mL無菌生理鹽水(0.9％)，用于注射的USP中的0.5、1.0和2.0ng/kg去氨加壓素。在研究的第1、3和5天，每隔2小時以恒定速率I.V.輸注3種去氨加壓素(上述各濃度各一次)。從第一次給藥前1天到最后一次給藥后1天共7天的時間，各受試者留在診所中。第一次劑量為0.5ng/kg。去氨加壓素輸注結(jié)束后，受試者每隔20分鐘排泄一次并監(jiān)測，直到經(jīng)測量連續(xù)3次收集到超過10mL/分鐘排尿量水平的尿液。在該點，體內(nèi)水分過多中止。在輸注前20分鐘、在基線時、以及開始輸注后每隔20分鐘收集尿液直到6小時，測量尿液的重量克分子滲透濃度。還測量了尿液比重。在給藥前和開始輸注后2、4和6小時測量血漿/血清鈉和血漿/血清重量克分子滲透濃度。在給藥前、開始輸注后15、30和45分鐘及1、1.5、2、3、4、6、8和12小時采集血液樣品進行藥物動力學測定。按照這一相同的過程進行1.0ng/kg和2.0ng/kg輸注。在第6天，在第三次和最后一次去氨加壓素輸注后約24小時，受試者退出包括生命體征、血液和尿液實驗室評價的身體檢查。
該研究的評價標準包括隨時間的排尿量、隨時間的尿液重量克分子滲透濃度、隨時間的尿液比重和隨時間的血漿/血漿/血清重量克分子滲透濃度和鈉。對上述標準進行統(tǒng)計學分析。該統(tǒng)計學分析是描述性的且進行所有統(tǒng)計學假設測試用于探索目的。研究下列使用3種不同水平的重量克分子滲透濃度(150mOsm/kg、200mOsm/kg和400mOsm/kg)作為中斷估計各受試者的作用持續(xù)時間，即，從‘起效’到作用‘結(jié)束’的時間。首先，將作用持續(xù)時間定義為從作用開始(即，給藥后的第一個時間，其中尿液重量克分子滲透濃度低于150mOsm/kg)到作用結(jié)束(第一個后續(xù)時間，其中尿液重量克分子滲透濃度低于150mOsm/kg并在下一個時間間隔證實，除非第一個后續(xù)時間為最后一個觀察點)的時間。第二次和第三次估計分別使用200mOsm/kg和400mOsm/kg作為作用‘開始’和‘結(jié)束’的中斷水平。在排尿量回到基線(超過10mL/分鐘)時和/或體內(nèi)水分過多的過程終止時，相對于定義，檢查作用沒有‘結(jié)束’的受試者。使用非參數(shù)Kaplan-Meier方法估計各劑量組整個的作用持續(xù)時間。預期估計作用持續(xù)時間的不同方法給出真實概率的下限和上限，即，以時間為函數(shù)的去氨加壓素活性的概率。此外，使用平均值、SD、中間值、最小值和最大值給出各治療組的作用持續(xù)時間。使用適宜的線性或非線性模型研究作用持續(xù)時間與劑量之間的劑量-反應關系。藥物動力學參數(shù)來源于去氨加壓素各濃度對時間的曲線，即AUC(直至無限的血漿濃度時間曲線下的面積)、Cmax(觀察到的最大血漿濃度)、tmax(給藥后Cmax的時間)、CL(總系統(tǒng)清除率)、Vz(末端期的分布體積)、AUCt(從時間0到時間t的血漿濃度時間曲線下的面積)、λz(與經(jīng)由時間對濃度對數(shù)的線性回歸估計的血漿濃度時間曲線末端(對數(shù)-線性)部分有關的一級速率常數(shù))和t1/2(末端半衰期)。
結(jié)果概述全部三種劑量(I.V.輸注)的去氨加壓素均以劑量反應形式產(chǎn)生可測量的制尿作用，尿液濃度(重量克分子滲透濃度)增加且排尿量減少。制尿作用的藥效持續(xù)時間還證實了最低劑量的劑量反應曲線具有最短的作用持續(xù)時間。各劑量水平的平均峰值尿液重量克分子滲透濃度(mOsm/kg)在2小時輸注結(jié)束時出現(xiàn)。0.5、1.0、2.0ng/kg劑量的基線平均尿液重量克分子滲透濃度分別為55.8、55.8和55.6mOsm/kg。0.5、1.0和2.0ng/kg劑量在2小時時的平均峰值尿液重量克分子滲透濃度分別為206.0、444.7和587.2mOsm/kg。各劑量水平的平均最低排尿量(mL/分)也在2小時輸注結(jié)束時出現(xiàn)。0.5、1.0和2.0ng/kg劑量的基線平均排尿量分別為18.6、16.6和16.9mL/分。0.5、1.0和2.0ng/kg劑量的平均最低排尿量分別為7.1、1.3和0.7mL/分。制尿作用的持續(xù)時間對于0.5ng/kg劑量為約180分鐘，對于1.0ng/kg劑量為240-280分鐘且對于2.0ng/kg劑量為360分鐘。各受試者的尿液重量克分子滲透濃度和排尿量結(jié)果以及各時間段的平均值在表1-6和圖1-9中描述。
表1尿液重量克分子滲透濃度(0.5ng/kg)

表2尿液重量克分子滲透濃度(1.0ng/kg)

表3尿液重量克分子滲透濃度(2.0ng/kg)

表4排尿量(0.5ng/kg)

表5排尿量(1.0ng/kg)

表6排尿量(2.0ng/kg)

如表1-6和圖1-9所示，在2小時內(nèi)，I.V.輸注給藥的低劑量去氨加壓素以劑量反應形式在體內(nèi)水分過多的正常受試者中產(chǎn)生顯著的制尿作用。這些去氨加壓素劑量和計算的血漿/血清濃度遠低于目前標示的建議和目前臨床實踐不止一個數(shù)量級的倍數(shù)。作用的藥效持續(xù)時間也與劑量成比例，1.0和2.0ng/kg劑量提供4-6小時的持續(xù)時間。這足以使去氨加壓素對現(xiàn)有的和潛在的新臨床適應征產(chǎn)生所需治療作用。安全性和耐受性極佳。
該研究結(jié)果證實去氨加壓素的低劑量假設并為在患者中進行進一步臨床研究，從而評價低劑量去氨加壓素對于如原發(fā)性夜間遺尿、成人夜尿癥、失禁和中樞性尿崩癥等病癥的作用提供了經(jīng)驗基礎。
去氨加壓素對所有這些臨床適應征的治療有效性基于去氨加壓素的制尿藥理學作用，其導致產(chǎn)生較小體積更濃的尿液。對于中樞性尿崩癥患者而言，腦垂體產(chǎn)生很少的加壓素或不產(chǎn)生加壓素，天然的制尿激素。這種不足導致產(chǎn)生較大體積非常稀的尿液，其可導致脫水和嚴重的代謝異常，除非患者飲用非常大量的水。去氨加壓素替代不足的加壓素并恢復這些患者中正常的尿液濃度和體積。在原發(fā)性夜間遺尿(尿床)患者中，去氨加壓素的制尿作用減少了夜間的尿液體積，降低了膀胱必須留存的尿量并，由此降低或消除遺尿的發(fā)生。
在成人夜尿癥患者中，存在夜間polycoma(產(chǎn)生大量尿液)，膀胱容量較低或膀胱對尿液體積的敏感性增加。在所有這些情況下，常超過膀胱在夜間留存尿液的閾值若干倍，導致排泄的神經(jīng)信號。如此喚醒了患者以便排泄。去氨加壓素的制尿作用減少了夜間尿液的產(chǎn)生，延遲了超過排泄閾值的時間，使在排泄之前有更長的睡眠時間并減少了夜間排泄次數(shù)。
在常常與由于手術、分娩、和衰老所致的膀胱異常有關的各種類型的失禁(應激反應、沖動等)患者中，膀胱不能留存甚至正常體積的尿液。排泄的體積閾值較低且無意識排泄(失禁)的危險較高。去氨加壓素的制尿作用減少了尿液的產(chǎn)生，使得排泄延遲，這是因為在這些患者中，在超過排泄的異常低體積閾值方面存在延遲。
在所有上述臨床適應征，或去氨加壓素的醫(yī)學使用中，其導致更濃尿液的產(chǎn)生減少的制尿藥理學作用是治療有效性的機理。該臨床研究證實去氨加壓素可在較之先前料想的更低劑量和更低血液濃度下產(chǎn)生這種主要的制尿作用。因此，較低劑量和濃度的去氨加壓素可用于治療所有上述病癥的患者。
權利要求
1.一種包含0.5ng-20μg去氨加壓素和藥學可接受載體的藥物組合物。
2.權利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約0.5ng-約2000ng去氨加壓素。
3.權利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約0.05μg-約10μg去氨加壓素。
4.權利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約0.1μg-約20μg去氨加壓素。
5.權利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物適于靜脈內(nèi)、皮下、透粘膜、經(jīng)皮、或皮內(nèi)遞送。
6.權利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物為口腔可分散固體的形式。
7.權利要求1的藥物組合物，還包含開放基質(zhì)網(wǎng)，所述開放基質(zhì)網(wǎng)包含對去氨加壓素呈惰性的水溶性或水分散性載體材料。
8.一種藥物組合物，包含去氨加壓素和藥學可接受的載體，其中所述藥物組合物可有效建立約0.1微微克去氨加壓素/mL血漿/血清至約10.0微微克去氨加壓素/mL血漿/血清的穩(wěn)定血漿/血清去氨加壓素濃度。
9.權利要求8的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定的血漿/血清去氨加壓素濃度為約0.5微微克去氨加壓素/mL血漿/血清至約5.0微微克去氨加壓素/mL血漿/血清。
10.權利要求8的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約0.5ng-約2000ng去氨加壓素。
11.權利要求8的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約0.05μg-約10μg去氨加壓素。
12.權利要求8的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約0.1μg-約20μg去氨加壓素。
13.權利要求8的藥物組合物，其中所述藥物組合物適于靜脈內(nèi)、皮下、透粘膜、經(jīng)皮、或皮內(nèi)遞送。
14.一種包括包裝材料和包含在所述包裝材料內(nèi)的藥物組合物的制造產(chǎn)品，其中所述藥物組合物可治療有效地用于治療或預防血友病、馮維勒布蘭德氏病、失禁、原發(fā)性夜間遺尿(PNE)、夜尿癥、或中樞性尿崩癥，且其中所述包裝材料包括用于說明該藥物組合物可用于治療或預防血友病、馮維勒布蘭德氏病、失禁、原發(fā)性夜間遺尿(PNE)、夜尿癥、或中樞性尿崩癥的標簽，且其中所述藥物組合物包含0.5ng-20μg去氨加壓素和藥學可接受載體。
15.一種治療或預防可由去氨加壓素治療或預防的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予患者一日劑量治療有效量的包含0.5ng-20μg去氨加壓素和藥學可接受載體的藥物組合物。
16.權利要求15的方法，其中所述疾病或病癥選自血友病、馮維勒布蘭德氏病、失禁、原發(fā)性夜間遺尿(PNE)、夜尿癥、或中樞性尿崩癥。
17.一種在患者中誘導制尿作用的方法，包括給予患者一日劑量治療有效量的包含0.5ng-20μg去氨加壓素和藥學可接受載體的藥物組合物的步驟。
18.權利要求17的方法，其中所述患者患有選自馮維勒布蘭德氏病、失禁、原發(fā)性夜間遺尿(PNE)、夜尿癥、或中樞性尿崩癥的疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含0.5ng－20μg去氨加壓素和藥學可接受載體的藥物組合物。本發(fā)明還涉及一種包含去氨加壓素和藥學可接受載體的藥物組合物，其中該藥物組合物可有效建立約0.1微微克去氨加壓素/mL血漿/血清至約10.0微微克去氨加壓素/mL血漿/血清的穩(wěn)定血漿/血清去氨加壓素濃度。還公開了使用上述發(fā)明制造的產(chǎn)品和方法。
文檔編號A61K9/20GK1878563SQ200380110675
公開日2006年12月13日 申請日期2003年11月10日 優(yōu)先權日2003年11月10日
發(fā)明者西摩·H·費恩 申請人:西摩·H·費恩