專利名稱：一種治療冠心病的中藥滴丸的配方及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的配方及其制備方法，具體地說(shuō)，是一種治療冠心病、心絞痛的中藥滴丸制劑，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心血管疾病在世界范圍內(nèi)一直是威脅人類健康的主要疾病之一，并且已成為第一位的死因。中國(guó)冠心病的發(fā)病率和死亡率呈增加趨勢(shì)，中國(guó)多中心研究的資料清楚地表明1991年到1999年中國(guó)冠心病的發(fā)病率和死亡率呈增加趨勢(shì)，而總死亡率則呈下降趨勢(shì)。這提示冠心病在中國(guó)居民健康中將占有越來(lái)越重要的地位。
目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用于臨床治療冠心病、心絞痛的藥物常用的主要為化學(xué)藥，如硝酸甘油、如普萘洛爾、維拉帕米、及尿激酶等。除此之外也有少數(shù)的中藥應(yīng)用于臨床，這些中藥多以活血化瘀為主，如復(fù)方丹參滴丸、蘇合香丸、麝香保心丸等最為常用。這些中藥在臨床上用于預(yù)防和治療冠心病及其引起的心絞痛方面起了很大作用。隨著冠心病發(fā)病率的增加，社會(huì)上迫切需要能治療此類疾病并見(jiàn)效快、療效好、副作用小、治療周期短的治療冠心病、心絞痛的藥物。
眾所周知，滴丸劑具有溶出速度快、生物利用度高、藥物穩(wěn)定性高、易于操作等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明所述的滴丸劑是在民間驗(yàn)方基礎(chǔ)上經(jīng)滴丸制劑工藝研究而成，由于本方服用量較小，且方中冰片、麝香等藥材中含有揮發(fā)性成分，為保證其穩(wěn)定性，將其制成滴丸。同時(shí)，由于滴丸劑的速效作用，更適于冠心病、心絞痛等疾病的治療。將本發(fā)明所述的民間驗(yàn)方制成滴丸使本藥在已有確切功效的基礎(chǔ)上，又有劑型上的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用起來(lái)更為快捷高效，大大提高中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛的作用和地位。本發(fā)明所述的滴丸劑在本發(fā)明完成之前未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定速效、生物利用度高、便于生產(chǎn)使用的中藥滴丸的配方及其制備方法。
本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施來(lái)實(shí)現(xiàn)滴丸的配方按下述重量百分比的原料制成熊膽0.03-0.08g、蟾酥0.30-0.50g、冰片0.50-1.00g、麝香0.03-0.08g、人參1.00-2.00g、珍珠0.50-1.00g、牛黃0.10-0.20g、豬膽膏0.30-0.50g、水牛角濃縮粉0.30-0.50g、聚乙二醇6000 5-25g制備上述滴丸的方法為將聚乙二醇6000在85-90℃水浴中加熱熔融，將所述的各原料藥材全部粉碎成極細(xì)粉混合均勻后加入，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸裝置上，85-90℃密閉保溫，用11-13℃液體石蠟作冷卻劑，滴制速度為50-80滴/分，除去滴丸表面的液體石蠟，即得成型滴丸。
上述制備方法中可以使用有機(jī)溶劑如環(huán)己烷、石油醚等清洗液體石蠟。調(diào)整滴頭的大小，控制滴丸重量為10-50mg。滴制速度優(yōu)選為60滴/分。
根據(jù)本發(fā)明制得的滴丸的具有以下特點(diǎn)1、較現(xiàn)有普通劑型藥效發(fā)揮的速度快，藥物的生物利用度高；2、以聚乙二醇6000為基質(zhì)，由于聚乙二醇6000熔點(diǎn)低、極易與藥物熔融成固體分散體，適于藥物的溶解、熔融、滴制和成形；3、本發(fā)明用環(huán)己烷、石油醚等非極性的有機(jī)溶劑快速清洗表面的液體石蠟，具有清洗完全、溶劑易揮發(fā)等特點(diǎn)。
4、本發(fā)明可以根據(jù)需要，調(diào)整滴頭的大小從而得到重量為10-50mg的滴丸。
5、由本發(fā)明的工藝制得的滴丸質(zhì)量可控、穩(wěn)定性良好。
本發(fā)明的滴丸劑具有很好的治療冠心病、心絞痛的作用，以下實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)例1藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康成年雜種犬12.5-17.5kg，雌雄兼用，購(gòu)自白求恩醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物部。
試驗(yàn)藥品由吉林天藥科技股份有限公司提供。批號(hào)20020309。心腦舒通膠囊，市售，由吉林敖東洮南藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)980205。
1、滴丸對(duì)麻醉犬動(dòng)脈血壓、心率及心電圖的影響生理鹽水對(duì)照組對(duì)血壓、心率及心電圖無(wú)明顯變化，陽(yáng)性藥對(duì)照組和給藥二個(gè)劑量組在給藥后血壓自身與生理鹽水組比較有下降的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組對(duì)心率、心電圖均無(wú)明顯影響(見(jiàn)表1，2)表1 滴丸對(duì)麻醉犬心率(次/分)的影響 x±SD組別劑量 藥前值藥后值15 30 60 150 210鹽水組 (-) 137.20±14.772 137.80±15.040 135.80±15.222 133.00±12.748 131.80±24.325 129.60±21.571陽(yáng)性組 20mg/kg 153.80±27.472 153.20±29.098 145.80±31.452 133.00±29.487 126.00±13.820 120.60±16.288藥給組 20mg/kg 154.40±49.039 145.40±49.848 148.20±47.578 145.00±47.207 142.00±39.064 139.80±34.974藥給組 40mg/kg 139.40±19.321 137.00±16.538 136.20±17.456 133.80±18.647 124.20±17.167 127.40±21.220表2 滴丸對(duì)麻醉犬血壓(kPa)的影響 x±SD組別劑量 藥前值 藥后值15 3060150 210鹽水組 (-) 13.52±1.527 13.39±1.378 12.80±1.229 12.87±0.403 12.25±1.601 12.21±1.498陽(yáng)性組 20mg/kg 14.17±2.116 13.25±1.960 13.14±1.604 12.47±2.189 11.78±1.421 11.13±1.823給藥組 20mg/kg 12.55±2.904 12.36±2.125 12.58±2.258 11.82±2.375 10.98±1.897 11.13±2.065給藥組 40mg/kg 14.76±2.134 14.40±1.715 14.03±1.866 13.79±1.469 13.06±1.656 13.09±1.4772、滴丸對(duì)麻醉犬冠脈血流量及冠脈阻力的影響生理鹽水對(duì)照組給藥前后冠脈血流量及冠脈阻力均無(wú)明顯變化，陽(yáng)性藥對(duì)照組在給藥后60-120分鐘，冠脈血流量由藥前103.26±11.312升至138.13±16.41，145.31±24.528和139.10±19.623(P＜0.01)。給藥小劑量組在給藥后90分鐘由藥前99.97±30.880升至145.17±33.263(P＜0.05)，給藥大劑量組在給藥后60-150分鐘，由藥前105.75±19.470，升到154.36±30.548、167.34±32.309，165.47±23.561，148.85±16.106(P＜0.01)，(見(jiàn)表3)。
表3 滴丸對(duì)麻醉犬心肌血流量(ml.100g-1心肌.min-1)的影響 x±SD組別劑量 藥前值 藥后值15 30 60 180鹽水組 (-) 104.16±21.703 108.95±21.426 112.58±24.84 109.10±19.524 97.82±18.679陽(yáng)性組 20mg/kg 103.26±11.312 101.95±13.480 111.50±11.385 138.13±16.410* 100.75±12.318給藥組 20mg/kg 99.97±30.880 104.01±33.638 105.32±25.686 136.18±29.368 93.83±18.059給藥組 40mg/kg 105.75±19.570 107.58±25.349 116.93±27.166 154.36±30.548* 101.43±11.697與鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0013、滴丸對(duì)麻醉犬心肌缺血范圍的影響生理鹽水組在給藥后對(duì)N-ST無(wú)明顯作用，陽(yáng)性藥對(duì)照組在給藥后60-240分鐘，具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。小劑量組在給藥后60-210分鐘，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。大劑量組在給藥后60-240分鐘，具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見(jiàn)表4。
表4 槐屬苷對(duì)犬急性心肌缺血范圍(N-ST)的影響 (x±SD n＝5)組別劑量藥前值 藥后值5 3060 180鹽水組 (-) 4.40±1.817 18.00±1.871 18.00±1.871 18.00±2.55017.80±3.564陽(yáng)性組 20mg/kg 4.60±1.673 15.40±1.949 17.20±2.588 13.20±1.643** 10.80±1.643給藥組 20mg/kg 3.40±1.517 15.00±2.236 19.20±1.304 14.40±1.140* 12.40±1.517*給藥組 40mg/kg 3.80±1.304 17.00±2.000 17.80±1.483 13.60±0.548** 11.00±0.707**與鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)，表明了滴丸對(duì)麻醉犬具有改善心肌供血及改善心肌代謝的作用，增加心肌血流量，改善冠心病和心絞痛的缺血的癥狀，使心臟的“泵”功能得到加強(qiáng)，為臨床用藥提供了理論根據(jù)。
為了表明本發(fā)明藥物對(duì)心血管疾病的治療效果，本發(fā)明經(jīng)30例患者系統(tǒng)臨床觀察，并選擇病史、病情、年齡、性別及原治療方法相當(dāng)?shù)男难芑颊?0例為對(duì)照組，進(jìn)行了療效比較。
兩組心絞痛癥狀療效經(jīng)檢驗(yàn)，有顯著性差異(P＜0.01＝，見(jiàn)表5和表6。
表5 臨床觀察心絞痛癥狀療效比較

表6 臨床觀察心電圖療效比較

統(tǒng)計(jì)表明本發(fā)明藥物對(duì)心血管疾病具有治療作用。
實(shí)驗(yàn)例2制備工藝研究本發(fā)明的工藝參數(shù)我們是通過(guò)正交試驗(yàn)和一些驗(yàn)證試驗(yàn)進(jìn)行確定的，具體如下。在本試驗(yàn)中，我們著重考慮了基質(zhì)與藥粉的配比、藥液溫度、冷凝液溫度及滴速等四因素對(duì)滴丸制備的影響，采用正交試驗(yàn)法，選擇L9(34)正交表，以丸重變異系數(shù)、溶散時(shí)限和外觀質(zhì)量為考察指標(biāo)，優(yōu)選最佳工藝條件。在試驗(yàn)中，每個(gè)因素選取三個(gè)水平進(jìn)行。試驗(yàn)方法是稱取粉碎后混合均勻的藥物粉末20g，按正交表安排試驗(yàn)，試驗(yàn)表頭設(shè)計(jì)及試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表7-12。
實(shí)驗(yàn)具體操作如下將一定量基質(zhì)置水浴上熔化后加入藥物粉末攪拌均勻，置簡(jiǎn)易滴丸制備裝置(自制)上保溫滴制成丸(在滴制中滴口內(nèi)外徑分別為1.5mm和2.5mm)，將制得的滴丸吸除表面的冷凝液即得熊膽救心滴丸樣品。丸重變異系數(shù)(20粒滴丸)、溶散時(shí)限分別按《中國(guó)藥典2000年版》有關(guān)規(guī)定進(jìn)行測(cè)定和計(jì)算，用10分制對(duì)包括滴制成形性、外形、圓整度和硬度在內(nèi)的外觀質(zhì)量評(píng)分。
表7 滴丸制備正交試驗(yàn)因素水平表

表8 正交安排及結(jié)果表試驗(yàn)結(jié)果序號(hào) ABCD丸重變異系溶散時(shí)限外觀質(zhì)量數(shù)(％) (min) (10分制)1 1111 3.85 10 6.52 1222 4.74 10 8.03 1333 5.14 9 9.04 2123 5.73 14 7.55 2231 4.51 14 8.56 2312 6.33 13 7.07 3132 3.72 15 7.08 3213 4.18 15 6.09 3321 7.19 16 7.5K1113.7313.3014.3615.55K1216.5713.4317.6614.79K1315.0918.6613.3715.05K114.58 4.43 4.79 5.18K125.52 4.48 5.89 4.93K135.03 6.22 4.46 5.02R10.95 1.79 1.43 0.25K2129 39 38 40K2241 39 40 38K2346 38 38 38K219.67 13 12.6713.33K2213.6713 13.3312.37K2315.3312.6712.6712.67R25.67 0.33 0.67 0.67K3123.5021.0019.5022.50K3223.0022.5023.0022.00K3320.5023.5024.5022.50K317.83 7.00 6.50 7.50K327.67 7.50 7.67 7.33K336.83 7.83 8.17 7.50R310.83 1.67 0.17
表9 丸重變異系數(shù)方差分析結(jié)果方差來(lái)源離差平方和自由度均方F值 P值A(chǔ) 1.35 2 0.6813.5B 6.23 2 3.1262.3P＜0.05C 3.36 2 1.6833.6P＜0.05D 0.10 2 0.051.0F0.05(2，2)＝19，F(xiàn)0.01(2，2)＝99表10 溶散時(shí)限方差分析結(jié)果方差來(lái)源離差平方和自由度均方 F值 P值A(chǔ) 50.89 2 25.45228.9P＜0.05B 0.22 2 0.11 1.0C 0.89 2 0.45 4.0D 0.89 2 0.45 4.0F0.05(2，2)＝19，F(xiàn)0.01(2，2)＝99表11 外觀質(zhì)量方差分析結(jié)果方差來(lái)源離差平方和自由度均方F值 P值A(chǔ) 1.72 2 0.8628.7P＜0.05B 1.06 2 0.5317.7C 4.39 2 2.2073.3P＜0.05D 0.06 2 0.031.0F0.05(2，2)＝19，F(xiàn)0.01(2，2)＝99由表8中直觀分析結(jié)果可見(jiàn)各指標(biāo)下影響因素的主次，若選用各因素不同水平下，滴丸丸重變異系數(shù)最小、溶散時(shí)限最短、外觀質(zhì)量分值最高為最佳條件，將此三個(gè)指標(biāo)下可供選擇的最佳工藝歸納于表12中，結(jié)果如表12所示。
表12 最佳工藝搭配表指標(biāo) 丸重變異系數(shù) 溶散時(shí)限外觀質(zhì)量因素主次 B＞C＞A＞D A＞C＞D＞B C＞A＞B＞D最佳工藝搭配 A1B1C3D2A1B3C1D2A1B3C3D1藥液溫度(℃) 85-9085-90 85-90冷凝液溫度(℃)5-7 11-13 11-13基質(zhì)/藥粉 53 5滴速(滴/分) 60 60 50
綜合表12各指標(biāo)下最佳工藝搭配，選擇兩個(gè)或兩個(gè)以上指標(biāo)中均為較佳的工藝條件，得優(yōu)選工藝為A1B3C3D2。
以下實(shí)施例均能達(dá)到上述實(shí)驗(yàn)例的效果。
具體實(shí)施例方式
(實(shí)施例)滴丸配方熊膽0.056g蟾酥0.468g 冰片0.561g麝香0.056g人參1.878g 珍珠0.953g牛黃0.140g豬膽膏0.420g水牛角濃縮粉0.468g聚乙二醇6000 25g按上述配方，稱取聚乙二醇6000在85℃水浴上加熱熔融，再稱取處方量的藥材粉末(極細(xì)粉)加入到熔融的聚乙二醇6000中，充分?jǐn)噭?，轉(zhuǎn)移到滴制裝置中，在85℃的條件下保溫將混合物滴入到冷凝液液體石蠟中(冷凝液溫度為11-13℃)冷凝固化成丸，滴速為70滴/分，用石油醚洗去表面的液體石蠟即得滴丸。
權(quán)利要求
1.一種治療冠心病的中藥滴丸，其特征在于它是由下述原料制成熊膽0.03-0.08重量份、蟾酥0.30-0.50重量份、冰片0.50-1.00重量份、麝香0.03-0.08重量份、人參1.00-2.00重量份、珍珠0.50-1.00重量份、牛黃0.10-0.20重量份、豬膽膏0.30-0.50重量份、水牛角濃縮粉0.30-0.50重量份、聚乙二醇6000 5-25重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥滴丸的制備方法其特征在于它是由下述重量配比的原料制成熊膽0.056重量份 蟾酥0.468重量份 冰片0.561重量份 麝香0.056重量份 人參1.878重量份 珍珠0.953重量份牛黃0.140重量份 豬膽膏0.420重量份 水牛角濃縮粉0.468重量份聚乙二醇6000 25重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中藥滴丸的制備方法，其特征在于將聚乙二醇6000在85-90℃水浴中加熱熔融，將所述的各原料藥材全部粉碎成極細(xì)粉混合均勻后加入，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸裝置上，85-90℃密閉保溫，用10-13℃液體石蠟作冷卻劑，滴制速度為50-80滴/分，除去滴丸表面的液體石蠟，即得成型滴丸。
4.如權(quán)利要求3所述的制備工藝，其特征在于用環(huán)己烷、石油醚非極性的有機(jī)溶劑快速清洗表面的液體石蠟。
5.如權(quán)利要求3所述的滴丸的制備方法，其特征在于所有中藥材和天然藥物都是在凈制粉碎后加入。
6.如權(quán)利要求3所述的滴丸的制備方法，其特征在于丸重為10-50毫克。
7.如權(quán)利要求3所述的滴丸的制備方法，其特征在于滴制速度為60滴/分。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療冠心病、心絞痛等疾病的中藥滴丸劑的配方及其制備方法。該中藥由熊膽、蟾酥、冰片、麝香、人參、珍珠、牛黃、豬膽膏、水牛角濃縮粉、聚乙二醇6000配制而成。其制備方法為將聚乙二醇6000加熱熔融，再將處方中所述藥材全部粉碎成極細(xì)粉，加入到熔融的聚乙二醇6000中攪拌均勻，使藥物有效成分呈分散狀態(tài)，在保溫條件下轉(zhuǎn)移至滴丸裝置上，保溫將熔融的混合物滴入到液體石蠟中，冷凝固化成丸，洗去液體石蠟。本發(fā)明提高了藥物的生物利用度，具有工藝穩(wěn)定、操作方便的特點(diǎn)，能較好地滿足產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的要求。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1640417SQ20041000013
公開日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2004年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月6日
發(fā)明者趙全成, 赫玉芳, 南敏倫 申請(qǐng)人:吉林天藥科技股份有限公司