專利名稱：一種含伏利康唑的注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種靜脈注射劑，尤其是一種含伏利康唑的注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
伏利康唑(voriconazale)是一種新型的抗真菌藥，主要用于治療嚴(yán)重的真菌感染，其合成工藝已在歐洲專利0440372中公開。
伏利康唑幾乎不溶于水，在酸性條件下易轉(zhuǎn)化為旋光異構(gòu)體而失去活性。為制備伏利康唑注射劑，必須設(shè)法提高伏利康唑的水溶性，人們在試驗(yàn)中嘗試了多種提高伏利康唑水溶性的方法1.將伏利康唑微?；商岣咂渌苄?，提示微?；蚣{米化可顯著提高其溶解度；2.將伏利康唑溶于有機(jī)溶劑中，與有機(jī)及無機(jī)酸成鹽，由于伏利康唑堿性極弱，難以與酸成鹽，該法不能提高其水溶性；3.與吐溫-80等表面活性劑混合，可提高其水溶性，但由于表面活性劑用量過大，且伏利康唑在其中不穩(wěn)定，不宜制成注射劑；4.伏利康唑在表面活性劑及其與常規(guī)溶劑的混合溶液中不穩(wěn)定，試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，伏利康唑在水及乙醇等有機(jī)溶劑中，常溫下放置12小時(shí)后，其降解產(chǎn)物大于1％，因此，伏利康唑不宜以溶液狀態(tài)儲存?zhèn)溆谩?br>
如美國輝瑞公司研制的伏利康唑粉針劑(VFENDI.V.)，系采用環(huán)糊精包合技術(shù)來提高伏利康唑的水溶性(中國專利號CN1261287A，94102354.0)，因環(huán)糊精的用量比較大，且環(huán)糊精為外源性大分子物質(zhì)，作為注射劑具有一定的局限性。
發(fā)明內(nèi)容
為克服伏利康唑注射劑現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明采用將伏利康唑無菌粉末和專用溶媒分開放置，使用前將伏利康唑無菌粉末先溶解再與輸液稀釋、混勻供靜脈滴注的思路，公開一種含伏利康唑的注射劑及其制備方法，本發(fā)明為解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案如下1.本發(fā)明是由含無菌伏利康唑的粉末制劑和一種分裝的專用溶媒兩部分組成，所述伏利康唑無菌粉末與專用溶媒的用量配比為100mg∶5ml或200mg∶5ml或100mg∶10ml或200mg∶10ml，所述專用溶媒是注射用低分子量有機(jī)溶劑或其組合物的水溶液經(jīng)表面活性劑、助溶劑、增溶劑處理的混合溶液。
2、所述注射用低分子量有機(jī)溶劑優(yōu)選為乙醇、丙二醇、甘油、異丙醇。
3、所述注射用低分子量有機(jī)溶劑優(yōu)選為0％-100％的乙醇水溶液。
4、所述注射用低分子量有機(jī)溶劑優(yōu)選為60％的乙醇水溶液。
5、所述注射用低分子量有機(jī)溶劑是濃度為20％丙二醇溶液。
6、所述注射用低分子量有機(jī)溶劑是濃度為5％甘油溶液。
7、所述注射用低分子量有機(jī)溶劑是濃度為20％異丙醇溶液。
8、所述含伏利康唑注射劑的制備方法是(1)專用溶媒的制備以下所用物質(zhì)按被溶解物伏利康唑無菌粉末200mg、使用時(shí)注入葡萄糖或氯化鈉靜脈注射液250ml計(jì)算量取注射用低分子量有機(jī)溶劑的水溶液1L，加入活性碳3g，攪拌30分鐘后，用無菌抽濾漏斗濾過，再用經(jīng)滅菌的G6垂熔玻璃漏斗精濾，灌裝于10ml安瓿中(10ml/瓶)，經(jīng)滅菌得專用溶媒。
(2)無菌伏利康唑粉末的制備稱取伏利康唑原料20g置于容器內(nèi)，按完全溶解需要量加入有機(jī)溶劑，經(jīng)加熱、攪拌完全溶解溶解后，加入活性碳0.2-0.3g，攪拌30分鐘，用無菌抽濾漏斗濾過，再用經(jīng)滅菌的G6垂熔玻璃漏斗精濾，將所得濾液脫色、除熱原、濾過后，再經(jīng)噴霧干燥、或加入非溶媒沉淀、或冷凍干燥即制得粒徑為10nm-1000μm的無菌伏利康唑粉末。
本發(fā)明的使用方法如下將100mg所述伏利康唑無菌粉末與所述的專用溶媒混合，搖勻并完全溶解后，將所得伏利康唑溶液轉(zhuǎn)移至250ml或500ml的5％葡萄糖注射液、或10％葡萄糖注射液、或葡萄糖氯化鈉注射液、或0.9％氯化鈉注射液中，搖勻后即可用于靜脈滴注。
本發(fā)明所產(chǎn)生的技術(shù)效果是1、由于本發(fā)明將伏利康唑無菌粉末與專用溶媒分開放置，伏利康唑以固體粉末態(tài)存在，從而保證伏利康唑的穩(wěn)定性，實(shí)驗(yàn)對比結(jié)果表明，注射用伏利康唑無菌粉末，經(jīng)40℃十天后，有關(guān)物質(zhì)含量小于1％對照，而溶液態(tài)的伏利康唑，常溫下24小時(shí)，其有關(guān)物質(zhì)大于1％對照。
2、本發(fā)明專用溶媒能使伏利康唑在輸液中完全溶解狀態(tài)，從而確保伏利康唑靜脈用藥的安全性。
3、本發(fā)明制備方法簡單，使用方便。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明實(shí)施例一專用溶媒60％乙醇溶液的制備取60％乙醇溶液1L，加入3g的活性碳，攪拌30分鐘后，用無菌抽濾漏斗濾過，再用經(jīng)滅菌的G6垂熔玻璃漏斗精濾，灌裝于10ml安瓿中(10ml/瓶)，滅菌，即得專用溶媒。
伏利康唑無菌粉末的制備有五種方法1、噴霧干燥法制備伏利康唑無菌粉末稱取伏利康唑20g，加60％乙醇溶液0.2L，40℃水浴加熱，攪拌，待完全溶解后，加入0.2g的活性碳，攪拌30分鐘后，用無菌抽濾漏斗濾過，再用經(jīng)滅菌的G6垂熔玻璃漏斗精濾，40℃條件下噴霧干燥，粉碎，分裝于10ml西林瓶中(100mg/瓶或200mg/瓶)，加膠塞，軋鋁蓋。
2、溶媒沉淀法制備伏利康唑無菌粉末稱取伏利康唑20g，加異丙醇0.2L，40℃水浴加熱，攪拌，待完全溶解后，加入0.2g的活性碳，攪拌30分鐘后，用無菌抽濾漏斗濾過，再用經(jīng)滅菌的G6垂熔玻璃漏斗精濾，向?yàn)V液中加入經(jīng)無菌、無熱原、無微粒處理的石油醚0.2L，攪勻，再加入注射用水0.5L，攪拌至沉淀完全，濾過，40℃減壓干燥后，分裝于10ml西林瓶中(100mg/瓶或200mg/瓶)，加膠塞，軋鋁蓋。
3、溶媒沉淀法制備伏利康唑無菌粉末稱取伏利康唑20g，加乙醇0.3L，40℃水浴加熱，攪拌，待完全溶解后，加入0.3g的活性碳，攪拌30分鐘后，用無菌抽濾漏斗濾過，再用經(jīng)滅菌的G6垂熔玻璃漏斗精濾，向?yàn)V液中加入經(jīng)無菌、無熱原、無微粒處理的石油醚0.4L，攪勻，再加入注射用水0.5L，攪拌至沉淀完全，濾過，40℃減壓干燥后，粉碎，過100目篩后，分裝于10ml西林瓶中(200mg/瓶)，加膠塞，軋鋁蓋。
4、溶媒沉淀法制備伏利康唑無菌粉末取伏利康唑20g，加二氯甲烷150ml溶解，加入活性碳，攪拌30分鐘后，用無菌抽濾漏斗濾過，再用經(jīng)滅菌的G6垂熔玻璃漏斗精濾，濾液在低于50℃的溫度環(huán)境下濃縮至20ml，加經(jīng)滅菌、無熱原、無微粒的異丙醇，重結(jié)晶，過濾，固體用異丙醇洗滌，濾液在低于50℃的溫度環(huán)境下減壓濃縮，加異丙醇使沉淀，過濾，得結(jié)晶，晾干，粉碎過100目篩后，分裝于10ml西林瓶中(100mg、200mg/瓶)，加膠塞，軋鋁蓋。
5冷凍干燥法制備伏利康唑無菌粉末稱取經(jīng)無菌處理的伏利康唑無菌粉末20g，加適量的注射用水使總體積為200ml，粉碎，制成伏利康唑混懸液，分裝于西林瓶中，每支裝1ml，冷凍干燥，即得伏利康唑無菌粉末。
實(shí)施例二專用溶媒20％丙二醇溶液的制備取20％丙二醇溶液1L，加入3g的活性碳，攪拌30分鐘后，用無菌抽濾漏斗濾過，再用經(jīng)滅菌的G6垂熔玻璃漏斗精濾，灌裝于10ml安瓿中(10ml/瓶)，即得專用溶媒。
伏利康唑無菌粉末的制備同實(shí)施例1。
實(shí)施例三專用溶媒5％甘油溶液的制備取5％甘油溶液1L，加入3g的活性碳，攪拌30分鐘后，用無菌抽濾漏斗濾過，再用經(jīng)滅菌的G6垂熔玻璃漏斗精濾，灌裝于10ml安瓿中(10ml/瓶)，即得專用溶媒。
伏利康唑無菌粉末的制備同實(shí)施例1。
實(shí)施例四專用溶媒20％異丙醇溶液的制備取20％異丙醇溶液1L，加入3g的活性碳，攪拌30分鐘后，用無菌抽濾漏斗濾過，再用經(jīng)滅菌的G6垂熔玻璃漏斗精濾，灌裝于10ml安瓿中(10ml/瓶)，即得專用溶媒。
伏利康唑無菌粉末的制備同實(shí)施例1。
權(quán)利要求
1.一種含伏利康唑的注射劑，其特征在于它是由含無菌伏利康唑的粉末制劑和一種分裝的專用溶媒組成，所述專用溶媒是注射用低分子量有機(jī)溶劑或其組合物的水溶液經(jīng)表面活性劑、助溶劑、增溶劑處理的混合溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述含伏利康唑的注射劑，其特征在于所述注射用低分子量有機(jī)溶劑為乙醇、丙二醇、甘油、異丙醇等。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述含伏利康唑的注射劑，其特征在于所述注射用低分子量有機(jī)溶劑是濃度為0％-100％。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述含伏利康唑的注射劑，其特征在于所述注射用低分子量有機(jī)溶劑是濃度為60％的乙醇水溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述含伏利康唑的注射劑，其特征在于所述注射用低分子量有機(jī)溶劑是濃度為20％丙二醇溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述含伏利康唑的注射劑，其特征在于所述注射用低分子量有機(jī)溶劑是濃度為5％甘油溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述含伏利康唑的注射劑，其特征在于所述注射用低分子量有機(jī)溶劑是濃度為20％異丙醇溶液。
8.一種含伏利康唑的注射劑的制備方法，其特征在于(1)專用溶媒的制備以下所用物質(zhì)按被溶解物伏利康唑無菌粉末200mg、使用時(shí)注入葡萄糖或氯化鈉靜脈注射液250ml計(jì)算量取注射用低分子量有機(jī)溶劑的水溶液1L，加入活性碳3g，攪拌30分鐘后，用無菌抽濾漏斗濾過，再用經(jīng)滅菌的G6垂熔玻璃漏斗精濾，灌裝于10ml安瓿中(10ml/瓶)，經(jīng)滅菌得專用溶媒。(2)無菌伏利康唑粉末的制備稱取伏利康唑原料20g置于容器內(nèi)，按完全溶解需要量加入有機(jī)溶劑，經(jīng)加熱、攪拌完全溶解溶解后，加入活性碳0.2-0.3g，攪拌30分鐘，用無菌抽濾漏斗濾過，再用經(jīng)滅菌的G6垂熔玻璃漏斗精濾，將所得濾液脫色、除熱原、濾過后，再經(jīng)噴霧干燥、或加入非溶媒沉淀、或冷凍干燥即制得粒徑為10nm-1000μm的無菌伏利康唑粉末。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含伏利康唑的注射劑及其制備方法，它是由伏利康唑無菌粉末和專用溶媒兩部分組成，專用溶媒是注射用低分子量有機(jī)溶劑或其組合物的水溶液經(jīng)表面活性劑、助溶劑、增溶劑處理的混合溶液，使用時(shí)先用專用溶媒將伏利康唑無菌粉完全溶解，然后再將所得伏利康唑溶液轉(zhuǎn)移至注射液中，搖勻后即可用于靜脈滴注，由于儲存時(shí)伏利康唑呈固體粉末狀態(tài)，從而保證伏利康唑的性能穩(wěn)定，本發(fā)明制備方法簡單，成本低，使用方便。
文檔編號A61P3/10GK1613449SQ200410005150
公開日2005年5月11日 申請日期2004年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月4日
發(fā)明者張承峰, 丁文忠, 張繼穩(wěn) 申請人:合肥安華藥物研究有限責(zé)任公司