專利名稱：治療肝病的龍膽軟膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療肝病的龍膽軟膠囊。
背景技術(shù)：
龍膽草為龍膽科龍膽屬的植物，具有清熱燥濕，瀉肝膽火的作用。在國內(nèi)以龍膽為主的中藥復(fù)方，在治療急慢性肝病方面，獲得了良好的效果。龍膽草的主要成分為龍膽苦甙，研究發(fā)現(xiàn)龍膽苦甙可用于治療急性黃疸型肝炎及慢性活動性肝炎。申請?zhí)?1126701的專利申請公開了一種含有龍膽總苦甙的中藥制劑、制備方法及該制劑作為制備治療肝病藥物的應(yīng)用，其中提出了將龍膽草活性提取物與藥用輔料制成固體制劑如膠囊的方法。但是，在將龍膽提取物作為中間提取物制成普通固體口服制劑后，由于其水溶性差，導(dǎo)致口服后吸收較差，從而對血藥濃度產(chǎn)生影響，難以達(dá)到預(yù)期的臨床療效。
軟膠囊與普通劑型相比具有生物利用度高、密封好、含量準(zhǔn)確、外形美觀等特性，對于生物利用度差的疏水性藥物非常適合。因此，將龍膽提取物與高分子載體混溶后裝入軟膠囊，口服后能在消化道內(nèi)快速崩解，崩解后的藥液迅速廣泛地粘附于組織表面，促進(jìn)活性物質(zhì)的吸收，從而大幅度提高其生物利用度。試驗(yàn)證實(shí)，幾種口服劑型的生物利用度，以溶液狀內(nèi)容物的軟膠囊為最好。另外，軟膠囊因其獨(dú)特的包埋和掩蓋作用，還可以降低藥物的刺激性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足而完成的，其目的是提供一種治療肝病的龍膽軟膠囊。本發(fā)明人經(jīng)深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過將組成龍膽軟膠囊藥液成分的龍膽提取物、稀釋劑和助懸劑的比例設(shè)定在一定范圍內(nèi)，可以得到一種易于制造、生物利用度高、密封好、含量準(zhǔn)確、給藥方便、有效成分溶出快的龍膽軟膠囊。
本發(fā)明提出的龍膽軟膠囊，由藥液和囊殼兩部分構(gòu)成，其中，藥液含有有效劑量的龍膽草活性成分提取物并配以藥用輔料，藥用輔料主要包括稀釋劑和助懸劑，還包括乳化劑、抗氧化劑等。囊殼主要由明膠和甘油組成，并加有適量防腐劑和避光劑。
本發(fā)明中的龍膽提取物可以采用一般公知的提取方法進(jìn)行制備。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)不同提取方法以及提取條件會影響龍膽提取物中龍膽苦甙活性成分的含量。下表1中給出了使用不同濃度乙醇經(jīng)不同提取方法獲得的龍膽苦甙含量。
表1不同濃度乙醇及提取方法比較

由上表可知以70％乙醇采用冷浸法提取獲得的龍膽提取物中的龍膽苦甙含量是最高的。
本發(fā)明所述的稀釋劑可以使用選自聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、植物油、礦物油中的一種或一種以上，優(yōu)選植物油，特別優(yōu)選玉米油和大豆油，更特別優(yōu)選大豆油。
助懸劑可以使用選自大豆磷脂、蜂蠟、單硬脂酸鋁、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲殼素、甲殼糖、羥甲基纖維素鈉、瓊脂、羥丙基纖維素、黃原膠、阿拉伯膠、干酪素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鈉中的一種或一種以上。優(yōu)選大豆磷脂。
抗氧劑可以使用選自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉鹽、二丁基羥基甲苯、甘氨酸、肌醇、抗壞血酸、卵磷脂、蘋果酸、氫醌、枸櫞酸、琥珀酸中的一種或一種以上。
乳化劑可以使用選自乙基羥乙基纖維素、甲基纖維素、單硬脂酸甘油酯、氫化卵磷脂、乙?；瘑胃视王ァ⑷u基甲烷、干酪素、乙二醇單硬脂酸酯、二乙酰單甘油酯、醋酸一脂肪酸甘油酯、木糖醇酐單油酸酯、海藻酸丙二醇酯中的一種或幾種。
防腐劑可以使用選自尼泊金內(nèi)酯(甲酯、乙酯)、山梨酸、對羥基苯甲酸甲酯鈉、苯甲酸、山梨酸甲酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸苯酯、對羥基苯甲酸丁酯鈣、丁香油、苯甲醇、對羥基苯甲酸丙酯鈉中的一種或一種以上。
由于龍膽提取物為固體粉末，稀釋劑加入量不宜過少，否則過于粘稠，給軟膠囊的軋制帶來不便。按照表2比例加入稀釋劑，觀察性狀，結(jié)果如表1所示。
表2提取物與稀釋劑的用量比對藥液性狀的影響

由上述結(jié)果可知，龍膽提取物與稀釋劑的重量比優(yōu)選為1∶3～6，最優(yōu)選為1∶4～5。
另外，由于龍膽提取物不是油溶性的，無法溶解在各種油中，因此需加入適當(dāng)?shù)闹鷳覄瞥苫鞈乙?。助懸劑可選用上述那些能增加分散介質(zhì)粘度的物質(zhì)，如大豆磷脂、蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素等，優(yōu)選使用大豆磷脂。
為確定龍膽提取物與助懸劑的比例，進(jìn)行了如下試驗(yàn)將10g龍膽提取物和40g大豆油混合，共制成3份，分別加入大豆磷脂0.5g、0.8g、1.0g，置于直徑相同的量筒中充分?jǐn)嚢杈鶆颍瑴y定分散系的原始高度(H0)與經(jīng)過靜置后沉降物的高度(Hu)，Hu/H0即為沉降比F，F(xiàn)值越大，內(nèi)容物混懸體系越穩(wěn)定，結(jié)果如表3所示。
表3助懸劑的用量對沉降比F的影響(以大豆磷脂為例)

由以上結(jié)果可知，每10g龍膽提取物和40g大豆油的混合物中分別加入0.6g、0.8g、1.0g大豆磷脂時，均能得到良好的沉降比。在加入0.8g大豆磷脂時沉降比與加入1.0g大豆磷脂時的沉降比相差并不大，且前者足以保證軟膠囊軋制時裝量的均勻、準(zhǔn)確。
因此，本發(fā)明龍膽軟膠囊的藥液中各組分含量按重量比選擇如下龍膽提取物∶稀釋劑∶助懸劑＝1∶3～6∶0.05～0.10。
本發(fā)明龍膽軟膠囊的藥液組分的優(yōu)選重量比如下龍膽提取物∶稀釋劑∶助懸劑＝1∶4～5∶0.06～0.10。
本發(fā)明龍膽軟膠囊的藥液組分的最優(yōu)選重量比如下龍膽提取物∶稀釋劑∶助懸劑＝1∶4∶0.08。
本發(fā)明龍膽軟膠囊囊殼組份包括明膠、甘油、防腐劑、避光劑等。明膠與甘油的重量比約為1∶0.3。每粒囊殼的組份和含量如下組分 克/粒明膠 0.10-0.40甘油 0.03-0.15防腐劑0.00001-0.00005避光劑0.001-0.005由于軟膠囊囊殼組成對軟膠囊生產(chǎn)十分關(guān)鍵，直接關(guān)系到軟膠囊的成型與美觀。采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以制成軟膠囊的崩解度為指標(biāo)，對明膠、甘油、水三者之間的配比進(jìn)行優(yōu)化選擇，結(jié)果明膠與甘油比例、水與明膠比例二因素有顯著性差異(P＜0.05)，熔膠溫度無顯著性差異，最終確定明膠∶甘油∶水為2∶1∶2，熔膠溫度為70℃時最佳。膠囊殼中還可以加入適量的崩解劑(例如聚乙二醇)，既能與膠液混合又易于吸收，可加速囊殼的崩解。


圖1為制備龍膽提取物的工藝流程。
圖2為制備龍膽軟膠囊的工藝流程之一例。
具體實(shí)施例方式
(龍膽提取物的制備)如圖1給出的工藝流程圖所示，本發(fā)明龍膽提取物的提取方法包括以下步驟粉碎→乙醇浸提→濃縮→樹脂柱層析→水洗→醇洗→真空減壓濃縮→噴霧干燥。具體而言，將龍膽粗粉(干燥根)，用70％乙醇提取二次，第一次加8～15倍量的乙醇，提取2小時，第二次加5～10倍量的乙醇，提取1小時，合并乙醇提取液，減壓回收乙醇至每升藥液含生藥0.3～0.5kg，上AB-8(或SP825)大孔吸附樹脂柱(上柱藥量(重量)與樹脂量(體積)之比為1～5∶3～10(W∶V))，先用水沖洗除去水溶性雜質(zhì)，然后用50％乙醇沖洗，收集洗脫液，減壓回收乙醇至比重為1.05，噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度為165-180℃，出風(fēng)溫度為75-85℃，得到黃色龍膽提取物粉末，測定每克龍膽提取物中總龍膽苦甙含量，結(jié)果為高于300mg。
(軟膠囊的制備)軟膠囊由兩部分組成囊殼和膠囊內(nèi)容物。圖2所示的流程圖給出了制備本發(fā)明軟膠囊制劑的一例。
本發(fā)明的龍膽軟膠囊可以按上述方法制備，下述的實(shí)施例中給出了具體的成分組成，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限定于此。
在下述實(shí)施例中采用的本發(fā)明龍膽軟膠囊的制備方法包括如下步驟1.制備囊殼膠液取尼泊金內(nèi)酯用乙醇稀釋至濃度為16％，與明膠、甘油、紅氧化鐵一并加水浸泡2小時，使明膠膨脹，然后置膠鍋中加熱至65℃，混合均勻，抽真空至沒有氣泡，用100目不銹鋼篩網(wǎng)過濾，濾液置貯膠桶中放置3～4小時(保持溫度50℃)，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，保溫待用。
2.按比例將龍膽提取物與稀釋劑、助懸劑混合，置膠體磨中研磨均勻，至1-5微米。
3.將上述的膠囊內(nèi)容物和囊殼膠液經(jīng)軟膠囊機(jī)軋制成軟膠囊。
實(shí)施例實(shí)施例1組分 重量(克/粒)龍膽提取物0.1大豆油0.4大豆磷脂 0.008明膠 0.25甘油 0.085紅氧化鐵 0.0038尼泊金內(nèi)酯0.002實(shí)施例2組分 重量(克/粒)龍膽提取物0.2玉米油0.8卵磷脂0.016明膠 0.20甘油 0.07苯甲酸0.001實(shí)施例3組分重量(克/粒)龍膽提取物 0.2花生油 1.2大豆磷脂0.024甘油0.06明膠0.18二乙酰單甘油酯 0.001實(shí)施例4組分重量(克/粒)龍膽提取物 0.01
麻油 0.02甲基纖維素0.002甘油 0.06明膠 0.18蜂蠟 0.02苯甲酸0.0002溶出度試驗(yàn)溶出介質(zhì)水溫度37±2℃轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分取樣體積10ml檢測方法HPLC表4溶出度試驗(yàn)結(jié)果

由表4的結(jié)果可知，15分鐘時的溶出較低，系軟膠囊崩解稍慢所致，30分鐘后溶出較大，當(dāng)內(nèi)容物粘稠度較低時(實(shí)施例3)，可以提高初期的溶出度。
另外，為進(jìn)行對照，分別按常法制成龍膽提取物含量與上述制備的軟膠囊相同的(每克提取物含龍膽苦甙300mg)的片劑和硬膠囊劑，進(jìn)行在人工胃液中的釋放度對比試驗(yàn)。結(jié)果如下表所示。
表5不同劑型的釋放度

片劑的AUC100μg.min/ml硬膠囊AUC200μg.min/ml軟膠囊AUC600μg.min/ml由結(jié)果可知，軟膠囊的AUC值明顯高于片劑和硬膠囊，可以更有效地發(fā)揮龍膽苦甙的藥效作用。
樣品穩(wěn)定性取實(shí)施例1制備的軟膠囊，按照市售包裝(鋁箔/PVC)置于溫度為40℃，相對濕度為65％的條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)6個月，檢查外觀，測定含量和溶出度，試驗(yàn)表明龍膽軟膠囊質(zhì)量穩(wěn)定，結(jié)果見表6。
表6穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

由結(jié)果可知，本發(fā)明的軟膠囊制劑經(jīng)6個月的加速試驗(yàn)后，穩(wěn)定性優(yōu)良。
綜上所述，本發(fā)明提供一種治療肝病的龍膽軟膠囊，通過將組成龍膽軟膠囊藥液成分的龍膽提取物、稀釋劑和助懸劑的比例設(shè)定在一定范圍內(nèi)，可以得到一種易于制造、生物利用度高、密封好、含量準(zhǔn)確、給藥方便、有效成分溶出快的龍膽軟膠囊。
權(quán)利要求
1.一種治療肝病的龍膽軟膠囊，由藥液和囊殼兩部分構(gòu)成，其特征在于藥液含有有效劑量的龍膽草活性成分提取物，并配以藥用輔料，藥用輔料主要包括稀釋劑和助懸劑。
2.如權(quán)利要求1所述的龍膽軟膠囊，其特征在于藥液中各組分含量按重量比為龍膽提取物∶稀釋劑∶助懸劑＝1∶3～6∶0.05～0.10。
3.如權(quán)利要求2所述的龍膽軟膠囊，其特征在于藥液中各組分含量按重量比為龍膽提取物∶稀釋劑∶助懸劑＝1∶4～5∶0.06～0.10。
4.如權(quán)利要求3所述的龍膽軟膠囊，其特征在于所述稀釋劑選自聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、植物油和礦物油，所述助懸劑選自大豆磷脂、蜂蠟、單硬脂酸鋁、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲殼素、甲殼糖、羥甲基纖維素鈉、瓊脂、羥丙基纖維素、黃原膠、阿拉伯膠、干酪素、卡波姆、聚乙烯醇和海藻酸鈉。
5.如權(quán)利要求4所述的龍膽軟膠囊，其特征在于所述植物油是大豆油，所述助懸劑是大豆磷脂。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種龍膽軟膠囊制劑。含有龍膽提取物和藥用輔料，龍膽提取物的有效成分為龍膽苦甙，藥用輔料包括稀釋劑、助懸劑等。囊殼主要由明膠和甘油制成。通過軋制法制成藥粒。與龍膽提取物的已有劑型相比，本發(fā)明具有生物利用度高、密封好、含量準(zhǔn)確、給藥方便、有效成分溶出快的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61P1/16GK1669567SQ20041000868
公開日2005年9月21日 申請日期2004年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月16日
發(fā)明者張健剛 申請人:沈陽天瑞生物科技開發(fā)有限公司