專利名稱：美洛昔康凍干粉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是美洛昔康凍干粉的制備方法。
背景技術(shù)：
美洛昔康是一種淺黃綠色結(jié)晶性粉末，水不溶性弱酸性化合物，PK1＝1.01，PK2＝4.1，溶解度為PH依賴型，其溶解度在PH4時(shí)最低，隨PH的升高而有所增加，在0.1M的NaOH溶液中略溶。由德國BOEDIRINGER INGELHEIM公司開發(fā)的新一代非甾體抗炎藥，是第一個上市的COX2抑制劑。該品具有顯著而持久的抗炎作用和一定的解熱鎮(zhèn)痛作用，高于藥效學(xué)試驗(yàn)劑量的美洛昔康對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)等無顯著影響。臨床試驗(yàn)表明美洛昔康對骨關(guān)節(jié)炎類、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛患者的治療效果與現(xiàn)今的NSAID相匹配，甚至更好，而每天劑量比吡咯昔康、二氯芬酸、消炎痛及萘普生低得多?，F(xiàn)在人們經(jīng)常將其制成注射制劑，但美洛昔康不易溶于水，制成的注射劑物理穩(wěn)定性差，經(jīng)過一段時(shí)間的擺放，藥效有所改變，在臨床施用時(shí)無法準(zhǔn)確定劑量，使得優(yōu)良的效果無法得到發(fā)揮，而且注射制劑在運(yùn)輸途中破壞率高，無形中增加了成本，溶液的搖晃和震蕩也影響品質(zhì)和效果。運(yùn)輸、貯藏和使用都不太方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的所要解決的技術(shù)問題在于提供一種藥效穩(wěn)定，運(yùn)輸、貯藏和使用都很方便的美洛昔康凍干粉的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案為一種美洛昔康凍干粉的制備方法其特征在于在凍干前澄明溶液中按以下重量份數(shù)比組分美洛昔康500-750，羥丙基-β-環(huán)糊精30-60，助溶劑10-120，潛溶劑5.0-8.0，滲透壓調(diào)節(jié)劑0.3-0.36，PH調(diào)節(jié)劑1.0-2.0，將上述的羥丙基-β-環(huán)糊精制成10-30％的水溶液，然后加入美洛昔康與潛溶劑的混懸液中，60℃-80℃加熱攪拌下加入助溶劑，全溶后加入可注射用滲透壓調(diào)節(jié)劑，最后用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)PH至6.5-8.5，加入0.1％針用活性炭，再經(jīng)加熱、過濾脫炭，用注射用水補(bǔ)至全量，再經(jīng)過0.22um濾膜過濾除菌，得到澄明濾液在百級凈化車間無菌分裝，冷凍干燥得到注射用美洛昔康凍干粉。
本發(fā)明羥丙基-β-環(huán)糊精與美洛昔康的比率范圍為1-30。
本發(fā)明于采用的羥丙基-β-環(huán)糊精為低取代-羥丙基-β-環(huán)糊精，取代度為2.7-6.5。
本發(fā)明所述潛溶劑為醇類，可以為注射級乙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇及PEG200，PEG400，PEG600。
本發(fā)明所述的助溶劑為藥學(xué)上可接受的相應(yīng)級別的無機(jī)堿類化合物NaOH或KOH或Na2HPO4；或有機(jī)堿葡甲胺。
本發(fā)明所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為藥學(xué)上可接受的無機(jī)鹽如氯化鈉、氯化鉀及硫代硫酸鈉。
本發(fā)明所述的PH調(diào)節(jié)劑可為無機(jī)酸如硼酸或鹽酸或磷酸；或者有機(jī)酸如醋酸及氨基酸中的甘氨酸、精氨酸；緩沖液如醋酸-醋酸鈉緩沖液、硼酸-硼酸鈉緩沖液或磷酸鹽緩沖液。
本發(fā)明的有益效果是利用本發(fā)明制備的美洛昔康凍干粉針劑，開創(chuàng)了國內(nèi)美洛昔康新劑型，每天一次肌肉注射，用于治療急性骨炎及坐骨神經(jīng)痛，在避免了口服給藥可能產(chǎn)生的胃腸道副作用的同時(shí)，還可減小美洛昔康口服時(shí)在國人體內(nèi)因首過代謝程度不同所造成的個體差異，從而可提高用藥的安全性，且起效快，生物利用度高，可滿足臨床需要。而且穩(wěn)定性好，運(yùn)輸，貯藏和使用方便。該方法選用劑量下幾乎無毒性與刺激性的羥丙基-β-環(huán)糊精，使其易溶于水，且提高了在水溶液中的穩(wěn)定性。適于制成凍干粉針劑，且制成的制劑具有毒性小、刺激性小及工藝穩(wěn)定等特點(diǎn)。在真空中冷凍干燥使藥物從液體變成固體，除去了95％～99％的水分，使藥物含水量低，又在于燥的真空中進(jìn)行，故不易被氧化使得藥物的穩(wěn)定性增加，有利于產(chǎn)品長期貯存，與水針相比，穩(wěn)定性有顯著優(yōu)勢。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1美洛昔康500mg，10.0％羥丙基-β-環(huán)糊精30ml，0.1MNaOH10ml，丙二醇5.0g，氯化鈉0.3g，甘氨酸1.0g，注射用水加至100ml將上述濃度的羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液加入藥物與丙二醇的混懸液中，60℃加熱攪拌下加入處方量的0.1MNaOH溶液，澄清后加入可注射用氯化鈉、最后用甘氨酸調(diào)PH至6.5，加入0.1％針用活性炭，再經(jīng)加熱、過濾脫炭，用注射用水補(bǔ)至100ml，再經(jīng)過0.22um濾膜過濾除菌，得到澄明濾液在百級凈化車間無菌分裝，冷凍干燥得到注射用美洛昔康凍干粉。
實(shí)施例2美洛昔康600mg，30.0％羥丙基-β-環(huán)糊精60ml，0.1MnaOH6ml，葡甲胺360mg，丙二醇6.0g，氯化鈉0.36g，甘氨酸1.2g，注射用水加至100ml將上述濃度的羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液加入藥物與丙二醇的混懸液中，70℃加熱攪拌下加入處方量的0.1MNaOH、葡甲胺，全溶后加入可注射用氯化鈉、最后用甘氨酸調(diào)PH至7.5，加入0.1％針用活性炭，再經(jīng)加熱、過濾脫炭，用注射用水補(bǔ)至100ml，再經(jīng)過0.22um濾膜過濾除菌，得到澄明濾液在百級凈化車間無菌分裝，冷凍干燥得到注射用美洛昔康凍干粉。
實(shí)施例3美洛昔康750mg，20.0％羥丙基-β-環(huán)糊精40ml，0.1MNaOH120ml，PEG4008.0g，氯化鈉0.32g，PH4.5醋酸-醋酸鈉緩沖液2.0g，注射用水加至100ml將上述濃度的羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液加入藥物與PEG400的混懸液中，80℃加熱攪拌下加入處方量的0.1MnaOH溶液，加熱使全溶，后加入可注射用氯化鈉、最后用甘氨酸調(diào)PH至8.5，加入0.1％針用活性炭，再經(jīng)加熱、過濾脫炭，用注射用水補(bǔ)至100ml，再經(jīng)過0.22um濾膜過濾除菌，得到澄明濾液在百級凈化車間無菌分裝，冷凍干燥得到注射用美洛昔康凍干粉。
權(quán)利要求
1.一種美洛昔康凍干粉的制備方法其特征在于在凍干前澄明溶液中按以下重量份數(shù)比組分美洛昔康500-750，羥丙基-β-環(huán)糊精30-60，助溶劑10-120，潛溶劑5.0-8.0，滲透壓調(diào)節(jié)劑0.3-0.36，PH調(diào)節(jié)劑1.0-2.0，將上述的羥丙基-β-環(huán)糊精制成10-30％的水溶液，然后加入美洛昔康與潛溶劑的混懸液中，60℃-80℃加熱攪拌下加入助溶劑，全溶后加入可注射用滲透壓調(diào)節(jié)劑，最后用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)PH至6.5-8.5，加入0.1％針用活性炭，再經(jīng)加熱、過濾脫炭，用注射用水補(bǔ)至全量，再經(jīng)過0.22um濾膜過濾除菌，得到澄明濾液在百級凈化車間無菌分裝，冷凍干燥得到注射用美洛昔康凍干粉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種美洛昔康凍干粉的制備方法，其特征在于其中-羥丙基-β-環(huán)糊精與美洛昔康的比率范圍為1-30。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種美洛昔康凍干粉的制備方法，其特征在于采用的羥丙基-β-環(huán)糊精為低取代-羥丙基-β-環(huán)糊精，取代度為2.7-6.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種美洛昔康凍干粉的制備方法，其特征在于所述潛溶劑為醇類，可以為注射級乙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇及PEG 200，PEG400，PEG600。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種美洛昔康凍干粉的制備方法，其特征在于所述的助溶劑為藥學(xué)上可接受的相應(yīng)級別的無機(jī)堿類化合物NaOH或KOH或Na2HPO4；或有機(jī)堿葡甲胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種美洛昔康凍干粉的制備方法，其特征在于所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為藥學(xué)上可接受的無機(jī)鹽如氯化鈉、氯化鉀及硫代硫酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種美洛昔康凍干粉的制備方法，其特征在于所述的PH調(diào)節(jié)劑可為無機(jī)酸如硼酸或鹽酸或磷酸；或者有機(jī)酸如醋酸及氨基酸中的甘氨酸、精氨酸；緩沖液如醋酸-醋酸鈉緩沖液、硼酸-硼酸鈉緩沖液或磷酸鹽緩沖液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種美洛昔康凍干粉的制備方法，其特征在于在凍干前澄明溶液中按以下重量份數(shù)比組分美洛昔康500－750，羥丙基－β－環(huán)糊精30－60，助溶劑10－120，潛溶劑5.0－8.0，滲透壓調(diào)節(jié)劑0.3－0.36，pH調(diào)節(jié)劑1.0－2.0，將上述組分按照一定的步驟進(jìn)行加工獲得注射用美洛昔康凍干粉，本發(fā)明藥效穩(wěn)定，運(yùn)輸、貯藏和使用都很方便。
文檔編號A61P29/00GK1726918SQ20041001244
公開日2006年2月1日 申請日期2004年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月26日
發(fā)明者劉超, 武榮華 申請人:劉超, 段宏瑾