專利名稱：一種金銀花和黃芩提取物與對(duì)乙酰氨基酚組合藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有解熱鎮(zhèn)痛和清熱解毒作用，用于治療感冒發(fā)熱、頭痛的藥物-含金銀花和黃芩提取物與對(duì)乙酰氨基酚的組合藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
金銀花又名雙花，忍冬花等，為忍冬科忍冬屬植物，是常用中藥，以未開(kāi)放的花蕾和藤葉入藥。具有清熱解毒，散風(fēng)消腫的功能，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)金銀花具有廣譜抗菌、抗病毒、抗炎及解熱、保肝、降血脂作用等，對(duì)金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、甲型溶血性鏈球菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌、結(jié)核桿菌和肺炎雙球菌等均有抑制作用?，F(xiàn)臨床主治風(fēng)熱感冒、溫病發(fā)熱、咽喉腫痛、急性扁桃腺炎、上呼吸道感染、急性乳腺炎、大葉性肺炎、急性闌尾炎、熱毒血痢、痛瘡腫毒、丹毒、肝炎、關(guān)節(jié)炎等多種病癥。黃芩苷是中藥黃芩的有效成分，其抗菌、抗炎及抗變態(tài)反應(yīng)的作用明顯，還有解熱、降壓等作用，臨床上常用于治療肺部及呼吸道疾病等。對(duì)乙酰氨基酚是苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，為非那西丁在體內(nèi)的活性代謝物，臨床可用于感冒發(fā)熱、頭痛、關(guān)節(jié)痛及神經(jīng)痛等。該三種組分的結(jié)合對(duì)于治療感冒發(fā)熱、頭痛具有獨(dú)特的療效，比應(yīng)用單一組分藥物效果更佳。
對(duì)于大多數(shù)治療感冒發(fā)熱、頭痛的藥物，它們單用或合并使用雖能產(chǎn)生一定的效果，但常常由于產(chǎn)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)及消化系統(tǒng)功能紊亂，而使病人終止治療，難以更好地發(fā)揮對(duì)癥治療的作用；許多西藥僅能緩解癥狀，而不能從根本上殺滅感冒病毒，也不能提高肌體的免疫力，因而不能有效治療感冒疾?。灰恍┲谐伤?，雖可抑制甚至殺滅感冒病毒或提高肌體免疫力，但不能很快緩解感冒癥狀，故不能使患者很快解除感冒痛苦。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)金銀花提取物與黃芩苷和對(duì)乙酰氨基酚組合藥劑在治療感冒發(fā)熱、頭痛方面表本兼治，既能殺滅感冒病毒、提高肌體的免疫力又可及時(shí)緩解感冒癥狀，使患者很快解除感冒痛苦。在用藥途徑上，既能口服又可注射，針對(duì)病情，可采用靈活的用藥方式。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是針對(duì)現(xiàn)有純中藥或純西藥抗感冒制劑，難以實(shí)現(xiàn)表本兼治、使用不方便，提供一種安全有效、穩(wěn)定性好、服用靈活方便的含金銀花和黃芩提取物與對(duì)乙酰氨基酚的組合藥物，以更好地發(fā)揮該類藥物預(yù)防治療感冒發(fā)熱、頭痛等疾病的優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明藥物劑型是含金銀花和黃芩提取物與對(duì)乙酰氨基酚的片劑、膠囊、軟膠囊、滴丸、顆粒劑、分散片、散劑、口腔崩解片、口服溶液劑和糖漿劑等口服劑型以及注射液、注射用粉針劑和輸液劑等注射劑，每片(粒、包、支、瓶等基本制劑單位)含金銀花提取物0.0125克至1克(按有效成分綠原酸計(jì)算為0.3mg至110mg)、黃芩提取物(按有效成分黃芩苷計(jì)0.015克至2.5克)和對(duì)乙酰氨基酚0.0125克至1克，其余可為藥劑學(xué)上的各種輔料。
臨床早已證明，本發(fā)明中金銀花提取物中的綠原酸和異綠原酸具有抗病原微生物、抗炎解熱、降血脂、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等作用。黃芩苷主要作用是抗氧化、清除自由基、抗炎、抗腫瘤、阻止鈣離子通道、抑制醛糖還原酶、抗病毒、抗過(guò)敏等并對(duì)免疫、心腦血管、消化、神經(jīng)等系統(tǒng)均有保護(hù)作用。對(duì)乙酰氨基酚對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)前列腺素抑制作用比對(duì)外周的前列腺素抑制作用強(qiáng)，因而解熱作用較強(qiáng)，其作用與阿司匹林相似，鎮(zhèn)痛作用較弱，但作用緩和，持久。而且對(duì)胃腸道刺激小，對(duì)凝血機(jī)制無(wú)影響，正常劑量下對(duì)肝臟無(wú)損害，是較安全有效的解熱鎮(zhèn)痛藥。三者結(jié)合可用于預(yù)防和治療感冒發(fā)熱、頭痛等疾病。本發(fā)明克服了現(xiàn)有抗感冒藥難以實(shí)現(xiàn)表本兼治、使用不方便的缺陷，提供一種安全有效、穩(wěn)定性好、服用靈活方便的抗感冒藥劑。服用量為口服，每次相當(dāng)于金銀花提取物25毫克至800毫克(按有效成分綠原酸計(jì)1.0毫克至100毫克)、黃芩苷10毫克至500毫克、對(duì)乙酰氨基酚15毫克至1000毫克，每日1至4次；靜脈注射(或滴注)，每次相當(dāng)于金銀花提取物25毫克至200毫克(按有效成分綠原酸計(jì)0.6毫克至10毫克)、黃芩苷10毫克至100毫克、對(duì)乙酰氨基酚15毫克至200毫克，每日1至4次。
注射劑的制備時(shí)為減少活性炭對(duì)有效成分的吸附，制備過(guò)程可采用中孔纖維膜超濾新技術(shù)以去除雜質(zhì)，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。具體方法為將市場(chǎng)購(gòu)得的金銀花提取物，加5～15倍注射用水溶解，離心沉淀，上清液依次用濾紙、薄膜過(guò)濾后，用中空纖維超濾膜(孔徑不超過(guò)10萬(wàn))超濾，得純凈提取液①按輸液劑的生產(chǎn)流程，向純凈提取液中加入黃芩苷、對(duì)乙酰氨基酚、等滲調(diào)節(jié)劑(調(diào)滲透壓與人體液相等)、酸堿度調(diào)節(jié)劑(使終產(chǎn)品pH值為6.0～8.0)等，并進(jìn)行超濾、稀釋、灌裝、充氮、熱壓滅菌等操作，制備輸液劑。②純凈提取液加入黃芩苷、對(duì)乙酰氨基酚、酸堿度調(diào)節(jié)劑(使每支成品粉針加10毫升注射用水溶解后的pH值為6.0～8.0)及其它附加劑使溶解后，濾膜除菌、灌裝、冷凍干燥，得凍干粉針劑。③注射液的制備方法本發(fā)明制備輸液劑時(shí)，加入的等滲調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸等。加入的附加劑可以是藥劑學(xué)上的穩(wěn)定劑如抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑、酸堿度調(diào)節(jié)劑等，抗氧劑可以是焦亞硫酸鈉(0.1％～0.2％)、亞硫酸氫鈉(0.1％～0.2％)、硫代硫酸鈉(0.1％)、鹽酸半胱氨酸(0.00015％～0.05％)、巰基乙酸(0.005％)、蛋氨酸(0.05％～0.1％)、維生素C(0.2％)等中的一種或幾種聯(lián)合使用；金屬離子絡(luò)合劑可以是EDTA二鈉、EDTA鈣鈉或二者聯(lián)合應(yīng)用；酸堿度調(diào)節(jié)劑可以是一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液以及鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸及各種氨基酸中的一種或幾種混合使用，以調(diào)節(jié)輸液的pH值為3.5～7.5。
本發(fā)明制備粉針劑時(shí)，濾膜除菌前，如向藥液中加入分散劑(如甘露醇、山梨醇等，凍干粉針常用量)、抗氧劑(如焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C等中的一種或幾種聯(lián)合使用，用量同輸液劑)和pH調(diào)節(jié)劑(一價(jià)堿金屬的磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽或其水溶液以及鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸及各種氨基酸中的一種或幾種混合使用，使每支成品粉針加10毫升注射用水溶解后的pH值為3.5～5.5)等藥劑學(xué)上的附加劑以起到助溶、穩(wěn)定或分散等作用時(shí)，效果更佳。工藝流程也可以是在無(wú)菌條件下，在濾膜除菌后，先用大盤冷凍干燥，經(jīng)粉碎后分裝于西林瓶中。
本發(fā)明所用跟對(duì)乙酰氨基酚配伍的金銀花提取物可以是制備時(shí)從金銀花藥材中提取，也可以是直接從市場(chǎng)購(gòu)買的綠原酸和異綠原酸等有效成分的混合物、綠原酸或金銀花提取物。黃芩苷可以是黃芩藥材的提取物，也可以是從黃芩藥材中提取或化學(xué)合成制得的單體。
本發(fā)明制備片劑、膠囊、軟膠囊、滴丸、顆粒劑、分散片、散劑、口服溶液劑、糖漿劑、注射液、輸液和粉針劑等劑型時(shí)，采用的是制備這些劑型的現(xiàn)有技術(shù)和設(shè)備，無(wú)需特殊要求，適于大規(guī)模生產(chǎn)，故易于推廣。
本發(fā)明如使用金銀花作原料，提取方案可以為取金銀花，水煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(70～80℃)的清膏，冷至40℃，攪拌下緩慢加入乙醇，使含醇量達(dá)75％，靜置12小時(shí)，濾取上清液，回收乙醇，濃縮液再加乙醇使含醇量達(dá)85％，充分?jǐn)嚢?，靜置12小時(shí)，濾取上清液，回收乙醇至無(wú)醇味，0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至7.0～7.5，60℃減壓濃縮成稠膏，低溫干燥，粉碎，即得。用于制備上述各種制劑。如使用市售的綠原酸純品或綠原酸純品與異綠原酸純品的混合物為原料，可直接按上述制劑的通常工藝制備。
本發(fā)明如使用黃芩藥材作原料，其提取物可由以下方法制得取黃芩，水煎煮三次，第一次2小時(shí)，第二、三次各1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(70～80℃)的清膏，在80℃時(shí)，加2M的鹽酸溶液，調(diào)pH值至1.0～2.0，保溫1小時(shí)后，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，沉淀物加6～8倍量水，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至7.0～7.5。加等量乙醇，攪拌使溶解，濾過(guò)，濾液用2M鹽酸調(diào)pH值至2.0，60℃保溫30分鐘，靜置12小時(shí)，濾過(guò)，沉淀用水洗滌至pH值5.0，繼續(xù)用70％乙醇洗滌至pH值7.0，沉淀物加水適量，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至7.0～7.5，攪拌使溶解，60℃減壓濃縮成稠膏，低溫干燥，粉碎，即得。用于制備上述各種口服制劑。如使用市售的黃芩苷，可直接按上述制劑的通常工藝制備。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1金銀花提取物制備方法取金銀花5kg，水煎煮兩次，每次加水30kg，煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(70～80℃)的清膏，冷至40℃，攪拌下緩慢加入乙醇，使含醇量達(dá)75％，靜置12小時(shí)，濾取上清液，回收乙醇，濃縮液再加乙醇使含醇量達(dá)85％，充分?jǐn)嚢?，靜置12小時(shí)，濾取上清液，回收乙醇至無(wú)醇味，0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至7.0～7.5，60℃減壓濃縮成稠膏，低溫干燥，粉碎，即得。
取金銀花5kg，用30kg乙醇-水(1∶1)溶液浸泡過(guò)夜，回流提取兩次，第一次9小時(shí)，第二次7小時(shí)，提取液合并后，板框壓濾，樹脂床(強(qiáng)酸陰離子樹脂與強(qiáng)堿陽(yáng)離子樹脂平均混合)去雜質(zhì)，濃縮至無(wú)醇味后，繼續(xù)濃縮得稠膏，干燥得干膏，粉碎得干膏粉。
實(shí)施例2黃芩提取物制備方法取黃芩10kg，水煎煮三次，每次加水30kg，第一次2小時(shí)，第二、三次各1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(70～80℃)的清膏，在80℃時(shí)，加2M的鹽酸溶液，調(diào)pH值至1.0～2.0，保溫1小時(shí)后，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，沉淀物加6～8倍量水，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至7.0～7.5。加等量乙醇，攪拌使溶解，濾過(guò)，濾液用2M鹽酸調(diào)pH值至2.0，60℃保溫30分鐘，靜置12小時(shí)，濾過(guò)，沉淀用水洗滌至pH值5.0，繼續(xù)用70％乙醇洗滌至pH值7.0，沉淀物加水適量，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至7.0～7.5，攪拌使溶解，60℃減壓濃縮成稠膏，低溫干燥，粉碎，即得。用于制備上述各種口服制劑。如使用市售的黃芩苷，可直接按上述制劑的通常工藝制備。
實(shí)施例3片劑制備原輔料 用量金銀花提取物 25g(折算為綠原酸1.5g)黃芩提取物 40g(按黃芩苷計(jì))對(duì)乙酰氨基酚 25g乳糖 10g淀粉 5.0g羧甲基淀粉鈉 2.7g硬脂酸鎂 0.9g10％淀粉漿 適量制成 1000片工藝(1)主藥和輔料分別粉碎，主藥過(guò)120目篩，輔料過(guò)100目篩，備用。(2)準(zhǔn)確稱取處方量的主藥與部分乳糖以等量稀釋遞加法混合，過(guò)100目篩三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和內(nèi)加部分崩解劑混合均勻，過(guò)80目篩三遍，得輔料混合物。(4)母粉與輔料混合物混勻，過(guò)80目篩三遍，加入10％淀粉漿適量，制成軟材，過(guò)18目篩制粒，50～60℃干燥三小時(shí)。(5)16目篩整粒，加入外加部分崩解劑、硬脂酸鎂，混勻。(6)壓片。
實(shí)施例4膠囊劑制備原輔料 用量金銀花提取物 75g(折算為綠原酸4.5g)黃芩苷 120g對(duì)乙酰氨基酚 200g預(yù)膠化淀粉 12g微晶纖維素 25g2％HPMC(50cp) 適量制成 1000粒對(duì)乙酰氨基酚粉碎，過(guò)100目篩，備用，金銀花提取物與黃芩苷、微晶纖維素及預(yù)膠化淀粉分別粉碎，60℃干燥，過(guò)100目篩，按處方量稱取，充分混勻，過(guò)80目篩混合3次；將對(duì)乙酰氨基酚以等量遞增法加倒上述混合物中，每次加入時(shí)過(guò)80目篩充分混勻3次；加2％羥丙甲纖維素適量制軟材；過(guò)30目篩制粒55℃烘干；20目篩整粒；測(cè)中間體含量；裝囊。
實(shí)施例5糖漿劑制備原輔料 用量金銀花提取物 2.5g(折算為綠原酸0.15g)黃芩苷 4.0g對(duì)乙酰氨基酚 2.5gβ-環(huán)狀糊精 10.0g苯甲酸鈉 2.5g枸櫞酸 0.3g95％乙醇 5ml西柚香精 1ml蔗糖 650g純化水 加至1000ml全量 1000ml。
工藝取處方量β-環(huán)狀糊精加入總量1/5的純化水中，加熱使溶解；取處方量對(duì)乙酰氨基酚加入乙醇中，攪拌使溶解，以細(xì)流加入上述溶液中，隨加隨攪拌至完全溶解；取處方量金銀花提取物與黃芩苷、蔗糖加總量3/5純化水，加熱使溶解成糖漿，冷卻至60℃時(shí)，將上述溶液加入，隨加隨攪拌，冷卻至40℃以下時(shí)，加入苯甲酸溶液、枸櫞酸溶液和西柚香精，添加純化水至全量，攪拌均勻，過(guò)濾，即得。每次服用10ml。
實(shí)施例6口服溶液制備原輔料 用量金銀花提取物2.5g(折算為綠原酸0.15g)黃芩苷 20g對(duì)乙酰氨基酚10g丙二醇 1500ml丙三醇 2500g山梨醇 2500g糖精鈉 1.0g丙酸10ml醋酸-醋酸鈉緩沖液 1600ml蒸餾水 適量全量10000ml(1000支)。
工藝取適量蒸餾水，先加入山梨醇，加熱使溶解，稍冷，加入其它輔料及原料藥，攪拌使溶解，加蒸餾水至全量。用G4垂熔玻璃漏斗過(guò)濾。灌裝機(jī)灌裝，加塞軋蓋，115.5℃滅菌30分鐘，全檢合格后包裝，即得。
實(shí)施例7分散片制備原輔料 用量金銀花提取物100g(折算為綠原酸4.5g)黃芩苷 160g對(duì)乙酰氨基酚250g甘露醇 25.0g10％聚乙烯吡咯烷酮(80％乙醇)溶液150ml交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 10.0g阿司帕坦2.0g微粉硅膠2.0g硬脂酸鎂2.6g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 10.0g制成1000片工藝按處方量稱取聚乙烯吡咯烷酮，用80％ 醇制成10％的溶液(1)；按處方分別稱取已過(guò)100目篩的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿司帕坦、微粉硅膠及硬脂酸鎂混合均勻(2)；按處方量稱取已過(guò)100目篩的金銀花提取物與黃芩苷、對(duì)乙酰氨基酚、甘露醇及交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、混合，過(guò)80目篩兩次，加入(1)，18目篩制粒，60±5℃烘干，20目篩整粒；加入(2)充分混勻；壓片；檢驗(yàn)合格后，包裝。
實(shí)施例8薄膜衣片制備金銀花提取物 150g(折算為綠原酸3.0g)黃芩苷250g對(duì)乙酰氨基酚 250g乳糖 10g淀粉 3.0g羧甲基淀粉鈉 3g硬脂酸鎂 0.9g10％淀粉漿10ml制成 1000片工藝(1)主藥和輔料分別粉碎，主藥過(guò)120目篩，輔料過(guò)100目篩，備用。(2)準(zhǔn)確稱取處方量的主藥與部分乳糖以等量稀釋遞加法混合，過(guò)100目篩三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和內(nèi)加部分崩解劑混合均勻，過(guò)80目篩三遍，得輔料混合物。(4)母粉與輔料混合物混勻，過(guò)80目篩三遍，加入10％淀粉漿適量，制成軟材，過(guò)18目篩制粒，50～60℃干燥三小時(shí)。(5)16目篩整粒，加入外加部分崩解劑、硬脂酸鎂，混勻。(6)壓片，(7)基片用歐巴代包衣液包薄膜衣。
實(shí)施例9口腔崩解片制備把主藥綠原酸3.0g、異綠原酸1.5g、黃芩苷40g和對(duì)乙酰氨基酚125g混懸于羥乙基纖維素7.5g水溶液中，形成溶液A，按輔料1中的配方，然后把2.5g明膠、0.5g香料、64.5g甘露醇和25g蔗糖混合溶解，形成溶液B，把形成溶液A加溶液B混和，并加適量水稀釋，并充分混勻，加入到模具中低溫凍結(jié)，放到凍干機(jī)中抽真空，冰升華至物料完全干燥，壓封、包裝。
實(shí)施例10滴丸制備綠原酸 1.5g黃芩苷 40g對(duì)乙酰氨基酚75g硬脂酸鈉100g蟲蠟25g水 40g將除水以外的各原輔料加入燒瓶中，搖勻，加水后再搖勻，將附有回流冷凝管的橡皮塞塞入燒瓶后，時(shí)時(shí)振搖并加熱至約100℃使全部熔融，滴制膠丸。滴制時(shí)以2％硫酸水溶液為冷卻劑。使藥液保持在65℃時(shí)由滴管口滴出。由于本丸比重小于2％硫酸水溶液，為此，滴丸時(shí)，熔融液體由冷卻劑的下部滴入冷卻劑中，每滴管每分鐘約滴出200粒滴丸。丸由滴口處滴出并浮起，邊上升邊冷卻，滴丸可用漏勺撈出，浸于冷水中除去附著的酸液，再置入有吸水紙的盤中，使?jié)L動(dòng)，吸去丸劑表面之水跡后，即得。
實(shí)施例11滴丸制備綠原酸 4.5g黃芩苷 40g對(duì)乙酰氨基酚 25g聚乙二醇6000 90g取聚乙二醇6000在油浴上加熱至135℃。加入綠原酸、黃芩苷與對(duì)乙酰氨基酚，不斷攪拌至全溶，趁熱(135℃)過(guò)濾，置儲(chǔ)液瓶中，使其保持在135℃時(shí)滴制。不銹鋼滴管的滴口內(nèi)徑9.0mm，外徑9.8mm。以每分鐘80滴的速度滴于外部用冰水冷卻的含43％煤油的液體石蠟冷凝液中而成滴丸。將丸取出后用液體石蠟洗數(shù)次以洗去煤油味，用毛邊紙吸去所黏附的液體石蠟。
實(shí)施例12片劑制備金銀花提取物 600g(折算為綠原酸100g)黃芩苷 200g對(duì)乙酰氨基酚 125g羧甲基纖維素鈉 10g
微晶纖維素 40g淀粉10g3.0％羥丙基甲基纖維素E50水溶液 50ml硬脂酸鎂0.5％制成1000片工藝常規(guī)法制備本品， 按處方稱取主藥及微晶纖維素、淀粉、低取代羥丙纖維素，過(guò)100目篩，混勻，以3％HPMCE50水溶液制軟材，24目篩整粒；50-60℃通風(fēng)干燥至水分約為含量2-％后再用24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，測(cè)定主藥含量，確定片重，壓片。
實(shí)施例13膠囊制備金銀花提取物750g(折算為綠原酸100g)黃芩提取物 120g(按黃芩苷計(jì))對(duì)乙酰氨基酚100g預(yù)膠化淀粉 12g微晶纖維素 25g2％HPMC(50cp) 適量制成 1000粒工藝對(duì)乙酰氨基酚粉碎，過(guò)100目篩，備用，金銀花提取物與黃芩提取物、微晶纖維素及預(yù)膠化淀粉分別粉碎，60℃干燥，過(guò)100目篩，按處方量稱取，充分混勻，過(guò)80目篩混合3次；將對(duì)乙酰氨基酚以等量遞增法加倒上述混合物中，每次加入時(shí)過(guò)80目篩充分混勻3次；加2％羥丙甲纖維素適量制軟材；過(guò)30目篩制粒；55℃烘干；20目篩整粒；測(cè)中間體含量；裝囊。
實(shí)施例14軟膠囊制備金銀花提取物750g(折算為綠原酸100g)黃芩苷 120g對(duì)乙酰氨基酚75g聚乙二醇400 400g制成1000粒先將處方量的金銀花提取物和黃芩苷與對(duì)乙酰氨基酚與1/6量的聚乙二醇400混合，用膠體磨粉碎，然后加入余量的聚乙二醇400混溶(也可用球磨機(jī)研磨3小時(shí))。另配明膠液(明膠100份，甘油55份，水120份)備用。在室溫28±2℃、相對(duì)濕度40％的條件下，藥液與明膠用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)壓囊機(jī)制得，在28±2℃、相對(duì)濕度40％時(shí)將膠囊干燥20小時(shí)，即得成品。
實(shí)施例15片劑制備金銀花提取物 550g(折算為綠原酸50g)黃芩苷 150g對(duì)乙酰氨基酚 50g乳糖 50g羧甲基淀粉鈉 70g微晶纖維素 85g淀粉 90g硬脂酸鎂 3g5％K30 60ml制成 1000片。
將主藥、淀粉、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉分別過(guò)100目篩，混勻。加入5％PVP乙醇溶液，制軟材，18目篩制粒，60℃烘干，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，制得半成品，檢驗(yàn)合格后壓片。
實(shí)施例16軟膠囊制備金銀花提取物 350g(折算為綠原酸80g)黃芩提取物 80g(按黃芩苷計(jì))
對(duì)乙酰氨基酚 75g聚乙二醇400 400g制成 1000粒先將處方量的金銀花提取物和黃芩提取物與對(duì)乙酰氨基酚與1/6量的聚乙二醇400混合，用膠體磨粉碎，然后加入余量的聚乙二醇400混溶(也可用球磨機(jī)研磨3小時(shí))。另配明膠液(明膠100份，甘油55份，水120份)備用。在室溫28±2℃、相對(duì)濕度40％的條件下，藥液與明膠用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)壓囊機(jī)制得，在28±2℃、相對(duì)濕度40％時(shí)將膠囊干燥20小時(shí)，即得成品。
實(shí)施例17輸液劑制備金銀花提取物 25g(折綠原酸1.5g)對(duì)乙酰氨基酚 25g黃芩苷40g氯化鈉900g丙二醇400ml注射用水加至 100000ml制成 1000瓶取金銀花提取物25g，加1000ml注射用水溶解，離心沉淀，上清液依次用濾紙、薄膜(孔徑≤0.45m)過(guò)濾后，用中空纖維超濾膜(孔徑不超過(guò)10萬(wàn))超濾，得純凈提取液，測(cè)定該提取液中綠原酸含量。向純凈提取液中加入上述處方量的黃芩苷、對(duì)乙酰氨基酚、氯化鈉(在藥液的終濃度為0.9％)、丙二醇、焦亞硫酸鈉(在藥液的終濃度為0.1％)和EDTA鈣鈉(在藥液的終濃度為0.008％)，注射用水稀釋至總量，調(diào)節(jié)pH值為7.0，中空纖維超濾膜(孔徑不超過(guò)10萬(wàn))超濾，灌裝于100毫升輸液瓶中，充氮?dú)猓?21℃熱壓滅菌20分鐘。檢驗(yàn)合格后貼簽，包裝。
實(shí)施例18輸液劑制備金銀花提取物25g(折綠原酸1.5g)對(duì)乙酰氨基酚25g黃芩苷 40g氯化鈉 900g丙二醇 200ml注射用水加至500000ml制成1000瓶取金銀花提取物25g，加1000ml注射用水溶解。離心沉淀，上清液用板框壓濾后，用中空纖維超濾膜(孔徑不超過(guò)10萬(wàn))超濾，得純凈提取液，測(cè)定該提取液中綠原酸含量，根據(jù)測(cè)定結(jié)果，向純凈提取液中加入處方量的黃芩苷、對(duì)乙酰氨基酚、氯化鈉(在藥液的終濃度為0.9％)、丙二醇、硫代硫酸鈉(在藥液的終濃度為0.1％)和EDTA鈣鈉(在藥液的終濃度為0.01％)，注射用水稀釋至全量，調(diào)節(jié)pH值為7.0，中空纖維超濾膜(孔徑不超過(guò)10萬(wàn))超濾，灌裝于500毫升輸液瓶中，充氮?dú)猓?15℃熱壓滅菌30分鐘。檢驗(yàn)合格后貼簽，包裝。
實(shí)施例19輸液劑制備
金銀花提取物 25g(折綠原酸1.5g)對(duì)乙酰氨基酚 25g黃芩苷 40g葡萄糖 5000g丙二醇 200ml注射用水 加至50000ml制成 1000瓶金銀花提取物25g，加1000ml注射用水溶解。離心沉淀，上清液用板框壓濾后，用中空纖維超濾膜(孔徑不超過(guò)10萬(wàn))超濾，得純凈提取液，測(cè)定該提取液中綠原酸含量，根據(jù)測(cè)定結(jié)果，向純凈提取液中加入處方量的黃芩苷、對(duì)乙酰氨基酚、葡萄糖(在藥液的終濃度為5％)、丙二醇，注射用水(通氮?dú)獬^(guò)氧)稀釋至總量，調(diào)節(jié)pH值為6.5，中空纖維超濾膜(孔徑不超過(guò)10萬(wàn))超濾，灌裝于50毫升輸液瓶中，充氮?dú)猓?15℃熱壓滅菌30分鐘。檢驗(yàn)合格后貼簽，包裝。
實(shí)施例20粉針劑制備金銀花提取物 25g(折綠原酸1.5g)對(duì)乙酰氨基酚 25g黃芩苷 40g丙二醇 200ml制成 1000支金銀花提取物25g，加1000ml注射用水溶解。離心沉淀，上清液用板框壓濾后，用中空纖維超濾膜(孔徑不超過(guò)10萬(wàn))超濾，得純凈提取液，測(cè)定該提取液中綠原酸含量，根據(jù)測(cè)定結(jié)果，向純凈提取液中加入處方量的黃芩苷、對(duì)乙酰氨基酚、丙二醇和維生素C(占總量的0.02％)后，濾膜除菌、灌裝(使每支含綠原酸1.5mg、黃芩苷40mg、對(duì)乙酰氨基酚25mg)、冷凍干燥，得凍干粉針劑。
實(shí)施例21粉針劑制備金銀花提取物 25g(折綠原酸1.5g)對(duì)乙酰氨基酚 25g黃芩苷 40g丙二醇 200ml制成 1000支金銀花提取物25g，加1000ml注射用水溶解。離心沉淀，上清液用板框壓濾后，用中空纖維超濾膜(孔徑不超過(guò)10萬(wàn))超濾，得純凈提取液，測(cè)定該提取液中綠原酸含量，根據(jù)測(cè)定結(jié)果，向純凈提取液中加入處方量的黃芩苷、對(duì)乙酰氨基酚、丙二醇、甘露醇和鹽酸半胱氨酸(0.006％)后，濾膜除菌、灌裝(使每支含綠原酸1.5mg、黃芩苷40mg、對(duì)乙酰氨基酚25mg)、冷凍干燥，得凍干粉針劑。
實(shí)施例22粉針劑制備金銀花提取物12.5g(折綠原酸0.75g)對(duì)乙酰氨基酚12.5g
黃芩苷 20g丙二醇 200ml制成 1000支金銀花提取物12.5g，加500ml注射用水溶解。離心沉淀，上清液用板框壓濾后，用中空纖維超濾膜(孔徑不超過(guò)10萬(wàn))超濾，得純凈提取液，測(cè)定該提取液中綠原酸含量，根據(jù)測(cè)定結(jié)果，向純凈提取液中加入處方量的黃芩苷、對(duì)乙酰氨基酚、丙二醇、山梨醇和焦亞硫酸鈉(0.1％)后，濾膜除菌、大盤冷凍干燥、粉碎、分裝(使每支含綠原酸0.75mg、黃芩苷20mg、對(duì)乙酰氨基酚12.5mg)，得粉針劑。檢驗(yàn)合格后貼簽，包裝。
實(shí)施例23水針劑制備金銀花提取物 25g(折綠原酸1.5g)對(duì)乙酰氨基酚 25g黃芩苷 40g丙二醇 200ml制成 1000支金銀花提取物25g，加500ml注射用水溶解。離心沉淀，上清液用板框壓濾后，用中空纖維超濾膜(孔徑不超過(guò)10萬(wàn))超濾，得純凈提取液，測(cè)定該提取液中綠原酸含量，根據(jù)測(cè)定結(jié)果，向純凈提取液中加入處方量的黃芩苷、對(duì)乙酰氨基酚、丙二醇、山梨醇和焦亞硫酸鈉(0.1％)后，濾膜除菌、分裝(使每支含綠原酸1.5mg、黃芩苷40mg、對(duì)乙酰氨基酚25mg)，得水針劑。檢驗(yàn)合格后貼簽，包裝。
權(quán)利要求
1.一種金銀花和黃芩提取物與對(duì)乙酰氨基酚的復(fù)方藥劑，其特征是所說(shuō)的藥劑是口服或靜脈給藥的含金銀花和黃芩有效成分與對(duì)乙酰氨基酚的組合藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的金銀花和黃芩提取物與對(duì)乙酰氨基酚的復(fù)方藥劑，其特征在于所說(shuō)的口服組合藥物為片劑、膠囊、軟膠囊、滴丸、顆粒劑、分散片、散劑、口腔崩解片、口服溶液劑和糖漿劑；靜脈用組合藥物為注射液、注射用粉針劑和輸液劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的金銀花和黃芩提取物與對(duì)乙酰氨基酚的復(fù)方藥劑，其特征在于所用跟對(duì)乙酰氨基酚配伍的金銀花提取物可以從金銀花藥材中提取，也可以直接用現(xiàn)有的綠原酸和異綠原酸等有效成分的混合物、綠原酸單體或金銀花提取物；黃芩提取物可以是從黃芩藥材中提取，也可以是其有效成分黃芩苷單體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的金銀花和黃芩提取物與對(duì)乙酰氨基酚的復(fù)方藥劑，其特征在于所說(shuō)的復(fù)方藥劑中，每片(粒、包、支、瓶等基本制劑單位)含金銀花提取物0.0125克至1克(按有效成分綠原酸計(jì)算為0.3mg至110mg)、黃芩提取物(按有效成分黃芩苷計(jì)0.015克至2.5克)和對(duì)乙酰氨基酚0.0125克至1克，其余可為藥劑學(xué)上的各種輔料。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的金銀花和黃芩提取物與對(duì)乙酰氨基酚的復(fù)方藥劑，其特征在于所說(shuō)的復(fù)方藥劑中，口服制劑每片(粒、包、支、瓶等基本制劑單位)含金銀花提取物0.025克至0.5克(按有效成分綠原酸計(jì)算為1.4mg至28mg)、黃芩提取物(按有效成分黃芩苷計(jì)0.02克至0.5克)和對(duì)乙酰氨基酚0.025克至0.5克，其余可為藥劑學(xué)上的各種輔料；靜脈注射劑每瓶含金銀花提取物0.0125克至0.05克(按有效成分綠原酸計(jì)算為0.35mg至2.8mg)、黃芩提取物(按有效成分黃芩苷計(jì)10毫克至40毫克)和對(duì)乙酰氨基酚0.0125克至0.05克，其余可為藥劑學(xué)上的各種輔料。
全文摘要
本發(fā)明金銀花和黃芩提取物與對(duì)乙酰氨基酚的復(fù)方藥劑及其制備方法，克服了純中藥或純西藥制劑難以實(shí)現(xiàn)表本兼治，使用不方便的弱點(diǎn)，在治療感冒發(fā)熱、頭痛方面，既能殺滅感冒病毒、提高肌體的免疫力又可及時(shí)緩解感冒癥狀，使患者很快解除感冒痛苦，實(shí)現(xiàn)表本兼治的目的。本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單合理，采用的是現(xiàn)有技術(shù)和設(shè)備，無(wú)需特殊要求，適于大規(guī)模生產(chǎn)，故易于推廣。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1634217SQ20041001257
公開(kāi)日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月9日
發(fā)明者張哲峰 申請(qǐng)人:張哲峰