專利名稱：葡萄糖酸依諾沙星小容量注射劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗菌藥物葡萄糖酸依諾沙星的新制劑，特別是葡萄糖酸依諾沙星小容量注射劑及制備方法。
背景技術(shù)：
葡萄糖酸依諾沙星(英文名稱Enoxacin Gluconate；化學名稱1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸-D-葡萄糖酸鹽-水合物)為喹諾酮類抗菌藥物依諾沙星的鹽類化合物，葡萄糖酸依諾沙星的大容量注射劑已用于臨床，取得了良好的治療效果，但因葡萄糖酸依諾沙星大容量注射劑受其包裝方式的影響，其溶液直接接觸空氣，易氧化，穩(wěn)定性不夠好，而小容量注射劑很好的解決上述問題，提高了藥物的穩(wěn)定性。
此外，市場上目前僅有葡萄糖酸依諾沙星注射劑用于臨床，限制了臨床使用范圍，根據(jù)葡萄糖酸依諾沙星的藥理藥效特點，還可以開發(fā)多種劑型，如小容量注射劑、粉針劑、滴眼劑等供臨床醫(yī)生選擇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種葡萄糖酸依諾沙星的小容量注射劑，由于小容量注射劑在工藝上采用安瓿灌裝，充氮熔封的方式，避免了氧氣與藥液直接接觸，提高了藥物的穩(wěn)定性。
本發(fā)明提供了一種葡萄糖酸依諾沙星小容量注射劑，該注射劑由活性成分葡萄糖酸依諾沙星和藥物可接受的載體成分組成，其中藥物可接受的載體為水和/或糖類物質(zhì)、醇、糖酐、氯化鈉中之一，具體可用葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、水解明膠、低分子右旋糖酐等。
所述的注射劑中葡萄糖在水溶液中的含量為1％～10％(w/v)，也就是每100ml水溶液中含葡萄糖1～10g。
所述的注射劑中氯化鈉在水溶液中的含量為0.5％～1.5％(w/v)，也就是每100ml水溶液中含氯化鈉0.5～1.5g。
所述的葡萄糖酸依諾沙星小容量注射劑的單劑量規(guī)格為50mg～400mg，單劑量裝量為0.5ml～20ml。
本發(fā)明的注射劑用以下方法制備，按以下步驟進行按處方量準確稱取葡萄糖酸依諾沙星，葡萄糖或氯化鈉，加入50～60℃注射用水中，配制成10％溶液(w/v)，加入溶液量0.1％的活性炭煮沸15分鐘，待冷后，濾除活性炭，加水至近全量，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至4.0～5.5，加水到規(guī)定量，葡萄糖酸依諾沙星含量應為標示量的93.0％～107.0％，用0.45um微孔濾膜過濾，灌裝于安瓿瓶中，充入氮氣，熔封，115℃熱壓滅菌35分鐘即可。
本發(fā)明還提供了活性成分葡萄糖酸依諾沙星及藥物可接受的載體制備的粉針劑、滴眼劑。
本發(fā)明注射劑的使用方法將藥液(0.2g2ml)用250ml～500ml葡萄糖注射液稀釋，避光靜脈滴注。成人一次0.2g，一日2次，重癥患者最大劑量一次不超過0.6g，癥程7～10日。
本發(fā)明的注射劑具有穩(wěn)定性好，療效確切，使用方便等特點。本發(fā)明的有效效果可通過實施例的實驗和附件《葡萄糖酸依諾沙星注射液全身用藥的過敏性、溶血性、血管刺激性等試驗》來說明。
具體實施例方式
實施例1葡萄糖酸依諾沙星 167.5g注射用水 2000ml共制成注射劑 1000支制備工藝及藥液的配制在配料鍋內(nèi)加入1000ml 50～60℃的注射用水，然后加入處方量的葡萄糖酸依諾沙星，攪拌，全溶后加入10g針用活性炭，加熱煮沸15分鐘，過濾，濾液用0.1N的鹽酸調(diào)pH至4.0～5.5后，加水至全量，測含量應為標示量的93.0％～107.0％，合格后，用0.45μm微孔濾膜過濾，濾液交灌封組；灌封灌裝用安瓿用注射用水洗凈，烘干，藥液進入注射劑灌封機，灌于安瓿中，然后通入氮氣，封口。
滅菌滅菌在滅菌柜內(nèi)進行，滅菌溫度115℃，滅菌時間35分鐘，然后通過燈檢，全檢，制得合格產(chǎn)品。
葡萄糖酸依諾沙星小容量注射劑(2ml0.2g)與葡萄糖酸依諾沙星大容量注射劑穩(wěn)定性比較試驗。
試驗樣品

檢測方法有關(guān)物質(zhì)的檢測有關(guān)物質(zhì) 照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-2.1％枸櫞酸溶液-乙腈(5∶15∶1)滴加三乙胺調(diào)pH值3.0為流動相，檢測波長為270nm，理論板數(shù)按依諾沙星計算應不低于3000。
測定法取本品2ml，置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，再取此溶液適量，加流動相制成每1ml中含50ug的無水依諾沙星溶液，作為供試品溶液。量取適量，加流動相制成每1ml含0.75ug的無水依諾沙星溶液，作為對照溶液。取對照溶液20ul，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的5～10％，再取上述兩種溶液各20ul，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍，供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對照溶液主成分峰的峰面積(1.5％)。
試驗方法將試驗樣品滅菌前及滅菌后進行檢測，然后按下述方法操作60℃加熱試驗將樣品放入恒溫水浴槽，60℃水浴加熱，分別于第5，10，15取出樣品，全檢。
60℃加熱條件下，大容量注射劑與小容量注射劑穩(wěn)定性比較見表1

結(jié)論60℃加熱15天，大容量注射劑的有關(guān)物質(zhì)明顯高于小容量注射劑，各項數(shù)據(jù)顯示在加熱條件下，大容量注射劑的降解產(chǎn)物高于小容量注射劑，說明小容量注射劑的穩(wěn)定性優(yōu)于大容量注射劑。
附件葡萄糖酸依諾沙星注射液全身用藥的過敏性、溶血性、血管刺激性等試驗葡萄糖酸依諾沙星注射液過敏反應試驗[摘要]豚鼠靜脈注射葡萄糖酸依諾沙星注射液，未觀察到動物咳嗽、蜷縮、豎毛、呼吸困難等過敏反應現(xiàn)象。表明葡萄糖酸依諾沙星注射液對受試動物無致敏作用。
一、試驗目的觀察葡萄糖酸依諾沙星注射液經(jīng)全身給藥有無致敏作用。
二、試驗材料1、受試動物成年健康白色豚鼠，雌雄個半，體重200～250g。華中科技大學同濟醫(yī)學院動物中心提供，合格證號醫(yī)動字第19-025。發(fā)證單位湖北省醫(yī)學實驗動物倫理委員會。
2、藥品受試物葡萄糖酸依諾沙星注射液，批號020801。規(guī)格0.1g/2ml。由武漢制藥集團股份有限公司提供，臨用前按臨床使用濃度稀釋為0.2％葡萄糖酸依諾沙星注射液備用。
溶媒5％葡萄糖注射液，武漢濱湖雙鶴藥業(yè)公司生產(chǎn)，批號020530307。對照藥卵清蛋白，購自武漢中健科技發(fā)展有限公司。臨用前用蒸餾水稀釋成5％卵清蛋白備用。
三、試驗方法1、致敏接觸取豚鼠24只，隨機分為3組，分別為溶媒對照組，受試藥物組和陽性對照組。每組8只動物。各組動物分別腹腔注射等容量(0.5ml)的5％葡萄糖注射液、0.2％葡萄糖酸依諾沙星注射液及5％卵清蛋白，隔日一次，連續(xù)三次。
2、激發(fā)試驗各組動物分成2批，第一批在第一次致敏給藥后14天，第二批在第一次致敏給藥后21天分別進行激發(fā)性注射液。溶媒對照組，受試藥物組及陽性對照組分別經(jīng)頸外靜脈注射5％葡萄糖注射液、0.2％葡萄糖酸依諾沙星注射液及5％卵清蛋白1ml。觀察并記錄給藥后15、30、60和120分鐘內(nèi)動物有無咳嗽、蜷縮、豎毛、呼吸困難甚至死亡等過敏反應現(xiàn)象。豚鼠過敏反應分級標準見表1。
表1豚鼠過敏反應程度分級

四、試驗結(jié)果豚鼠腹腔致敏注射5％葡萄糖注射液、0.2％葡萄糖酸依諾沙星注射液及5％卵清蛋白致敏后，動物一般情況良好，飲食、排尿及糞便狀況正常。動物分兩批分別于第一次致敏給藥后14天及21天激發(fā)。溶媒對照組和受試藥物組動物激發(fā)給藥后15、30、60和120分鐘內(nèi)動物有無咳嗽、蜷縮、豎毛、呼吸困難甚至死亡等過敏反應現(xiàn)象，故評價反映程度為0級。陽性對照組豚鼠兩次激發(fā)給藥后均立即出現(xiàn)痙攣抽搐、喘息、呼吸困難及紫紺等現(xiàn)象并于激發(fā)給藥后5分鐘內(nèi)死亡，過敏反應均為4級。見表2表2 葡萄糖酸依諾沙星注射液致豚鼠過敏反應及其程度

*動物編號五、試驗結(jié)論本試驗表明葡萄糖酸依諾沙星注射液對豚鼠無致過敏作用。
實施例2葡萄糖酸依諾沙星167.5g葡萄糖 100g注射用水2000ml共制成 1000支制備方法除輔料按處方量加入外，其他同實施例1。
實施例3葡萄糖酸依諾沙星167.5g氯化鈉 18g注射用水2000ml共制成 1000支制備方法除輔料按處方量加入外，其他同實施例2。
實施例4葡萄糖酸依諾沙星167.5g甘露醇 20g共制成 1000支在配料鍋內(nèi)加入1000ml 50～60℃的注射用水，然后加入處方量的葡萄糖酸依諾沙星，甘露醇，攪拌，全溶，然后加入10g針用活性炭，加熱煮沸15分鐘，過濾，濾液補水近全量。調(diào)節(jié)pH至4.0-5.5，測定中間體含量，0.22um精濾，按每瓶2ml分裝于10ml西林瓶中，-45℃預凍6小時，抽真空，當真空度＜10Pa時，逐漸升溫至-10℃，保持升華(控制真空度＜10Pa)約30小時，逐漸升溫至35℃保持2-3小時，當制品溫度與板層溫度接近，真空度＜5Pa時，結(jié)束凍干，壓塞包裝。
實施例5葡萄糖酸依諾沙星167.5g低分子右旋糖酐 20g共制成 1000支制備方法除輔料按處方量加入外，其他同實施例4。
實施例6葡萄糖酸依諾沙星167.5g甘露醇 20g共制成 1000支制備方法除輔料按處方量加入外，其他同實施例4。
權(quán)利要求
1.葡萄糖酸依諾沙星的小容量注射劑，其特征在于該注射劑的組成為葡萄糖酸依諾沙星和藥物可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射劑，其特征在于其中藥物可接受的載體為水和/或糖類物質(zhì)、醇、糖酐、氯化鈉中之一。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射劑，其特征在于所述藥物可接受的載體為葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、水解明膠或低分子右旋糖酐。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射劑，其特征在于所述的注射劑中葡萄糖在水溶液中的含量為1％～10％(w/v)，也就是每100ml水溶液中含葡萄糖1～10g。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射劑，其特征在于所述的注射劑中氯化鈉在水溶液中的含量為0.5％～1.5％(w/v)，也就是每100ml水溶液中含氯化鈉0.5～l.5g。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射劑，其特征在于所述的葡萄糖酸依諾沙星小容量注射劑的單劑量規(guī)格為50mg～400mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射劑，其特征在于單劑量裝量為0.5ml～20ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述注射劑的制備方法，其特征在于按以下步驟進行按處方量準確稱取葡萄糖酸依諾沙星，葡萄糖或氯化鈉，加入50～60℃注射用水中，配制成10％溶液(w/v)，加入溶液量0.1％的活性炭煮沸15分鐘，待冷后，濾除活性炭；加水至近全量，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至4.0～5.5，加水到規(guī)定量，葡萄糖酸依諾沙星含量應為標示量的93.0％～107.0％，微孔濾膜過濾，分裝于安瓿瓶中，充入氮氣，熔封，115℃熱壓滅菌35分鐘即可。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射劑，其特征在于所述葡萄糖酸依諾沙星還可制備成注射用粉針劑或滴眼劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及葡萄糖酸依諾沙星的新制劑，特別是葡萄糖酸依諾沙星小容量注射劑，該注射劑由活性成分葡萄糖酸依諾沙星和藥物可接受的載體組成。葡萄糖酸依諾沙星的小容量注射劑穩(wěn)定性方面優(yōu)于大容量注射劑，該活性成分還可制備成注射用粉針劑及滴眼劑。
文檔編號A61K31/496GK1557317SQ20041001268
公開日2004年12月29日 申請日期2004年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月18日
發(fā)明者楊波, 耿海明, 周建明, 楊 波 申請人:武漢遠大制藥集團股份有限公司