專利名稱：一種血管舒張液的制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種血管舒張液，尤其是一種具有提高人體缺氧耐力、抗疲勞、降血壓，預(yù)防和治療高原腦水腫、肺水腫、中風(fēng)、偏癱、哮喘、呼吸窘迫、冠心病等心腦血管疾病的液體，依據(jù)需要可飲用、噴霧吸入或注射進(jìn)入體內(nèi)。
背景技術(shù)：
一氧化氮含有單電子，是自由基型分子，化學(xué)性質(zhì)活潑。一氧化氮也是一種親酯性具有單電子的小分子，易獲得或失去一個(gè)電子，生成的NO-或NO-，可快速透過生物膜自由擴(kuò)散進(jìn)入周圍的靶細(xì)胞。一氧化氮與氧氣一樣可與血紅蛋白結(jié)合，隨血液到達(dá)機(jī)體組織，生理學(xué)上具有內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子(EDRF)的作用。Robert F.Furchgott、Louis J.Ignarro及FeridMurad因發(fā)現(xiàn)其擴(kuò)張血管的生理功能獲得了1998年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。外源性一氧化氮已經(jīng)應(yīng)用于臨床，吸入適宜劑量的一氧化氮對(duì)高原腦水腫、肺水腫、哮喘、高血壓、心臟病、休克、呼吸衰竭等具有顯著作用。內(nèi)源性一氧化氮通常由三種一氧化氮合酶(NOS)催化L-精氨酸分解產(chǎn)生主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞中的eNOS，神經(jīng)細(xì)胞中的nNOS，以及血小板、巨嗜細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞中的可誘導(dǎo)型iNOS。Murad發(fā)現(xiàn)硝酸甘油等有機(jī)硝酸酯在體內(nèi)代謝產(chǎn)生一氧化氮，發(fā)揮對(duì)血管的擴(kuò)張作用，成功解釋了硝酸甘油作為心臟病人急救用藥的藥理作用。因硝酸甘油在體內(nèi)代謝產(chǎn)生副產(chǎn)物，有一定的毒副作用，一次含服不能超過3粒。
血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞均可通過基因的表達(dá)產(chǎn)生eNOS。在NADH、Ca+和O2的存在下，eNOS催化分解L-精氨酸產(chǎn)生一氧化氮。一氧化氮通過修飾重要蛋白質(zhì)的含鐵輔基、巰基、酪氨酸殘基而執(zhí)行信號(hào)分子的功能。一氧化氮主要通過激活細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶，將GTP轉(zhuǎn)化為cGMP，引起細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)鳥苷酸(cGMP)水平升高。cGMP刺激依賴性蛋白激酶、細(xì)胞膜Ca+泵、使Ca+敏感的鉀通道磷酸化、激活鉀通道，K+外流，引起平滑肌舒張，減輕細(xì)胞水腫，緩解高原缺氧引起的肺動(dòng)脈血壓升高(HPPR)。C M Beall等人研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，世居高原人如西藏藏族人、玻利維亞的艾馬拉人(南美的一支印第安人)中不存在HPPR，呼出的氣體中一氧化氮含量高于世居平原人在平原呼出的量。通過免疫化學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，嚙齒動(dòng)物體在慢性缺氧時(shí)肺血管內(nèi)一氧化氮合酶的表達(dá)量增加。利用NOS抑制劑在人體中試驗(yàn)，一氧化氮對(duì)維持低的肺動(dòng)脈血壓起著重要的作用。當(dāng)動(dòng)物體內(nèi)缺乏內(nèi)源性一氧化氮時(shí)，容易產(chǎn)生缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓，而吸入外源性一氧化氮可減輕缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓。解放軍第十八醫(yī)院的醫(yī)學(xué)工作者王偉、張西洲、張素萍等報(bào)導(dǎo)，通過吸入吸入含量為0.001％的一氧化氮30分鐘，治愈12例高原腦水腫。血流動(dòng)力學(xué)對(duì)比觀察表明，反映高原病輕重程度的重要指標(biāo)血氧飽和度在吸入一氧化氮后有顯著提高，從65.42％升至95.83％。馬勇等人報(bào)道，對(duì)急進(jìn)海拔5380米20名青年對(duì)比發(fā)現(xiàn)，吸入一氧化氮者血氧飽和度從平均74.2％提高到85％，心率從101降為91。北京朝陽醫(yī)院和中日友好醫(yī)院將國產(chǎn)一氧化氮治療儀應(yīng)用于非典患者的治療，緩解了病人的呼吸窘迫癥狀。
一般說來，高濃度一氧化氮具有抗腫瘤、炎癥和病原體作用，低濃度時(shí)起信使分子的作用，具有調(diào)節(jié)血流和神經(jīng)傳導(dǎo)，包括學(xué)習(xí)、記憶在內(nèi)的多種生理功能。一氧化氮在免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)中也起著重要作用。一氧化氮不足與高血壓、陽痿、動(dòng)脈硬化、易感染性相關(guān)；一氧化氮過量與糖尿病、炎癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病有關(guān)。一氧化氮在人體內(nèi)無處不在，對(duì)于抗缺氧、抵抗感染、抗癌變都發(fā)揮著重要作用。
目前，低濃度氣體一氧化氮?dú)怏w直接用于治療高原腦水腫、肺水腫等疾病，用量少、作用迅速、效果明顯。但一氧化氮治療儀存在以下問題1、一氧化氮容易被空氣中的氧氣氧化成二氧化氮，而二氧化氮對(duì)人體有害，如致哮喘，需要專業(yè)醫(yī)護(hù)人員謹(jǐn)慎使用，以減少其毒副作用。
2、一氧化氮治療儀體積龐大，不方便隨行部隊(duì)、施工和旅游人員高原病的防治。
3、高濃度一氧化氮對(duì)人體有副作用，病人實(shí)際吸入的是被氮?dú)庀♂尩幕旌蠚怏w(ppm級(jí))。一氧化氮在一氧化氮治療儀中被氮?dú)庀♂專⒋鎯?chǔ)在一個(gè)氣瓶內(nèi)，對(duì)缺氧病人極為不利，因?yàn)椴∪吮仨毻瑫r(shí)吸入無用的氮?dú)?，這樣影響對(duì)氧氣的利用率。
4、雖然一氧化氮功能強(qiáng)大，由于受以上因素制約，一氧化氮的直接應(yīng)用受到限制。目前一氧化氮?dú)怏w僅用于醫(yī)院治療呼吸衰竭、肺水腫、腦水腫等危重病人，尚未直接用于預(yù)防和治療中風(fēng)、偏癱、高血壓、冠心病、心腦血管疾病等疾病，未見報(bào)道直接用于常見多發(fā)病如咳嗽、哮喘等疾病的治療。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有一氧化氮?dú)怏w直接用于預(yù)防和治療疾病的不足，本發(fā)明以水或乙醇為載體，利用一氧化氮在水或乙醇或二者混合液中的電離平衡反應(yīng)，制備成穩(wěn)定、安全的口服液、噴霧劑或注射液使用，克服了一氧化氮不穩(wěn)定，遇空氣立即被氧化成二氧化氮引起哮喘的缺點(diǎn)。經(jīng)過大量的動(dòng)物模型和部分臨床試驗(yàn)，證明血管舒張液與一氧化氮?dú)怏w一樣，具有強(qiáng)大的舒張血管的生理功能。
本發(fā)明的有益效果是血管舒張液與空氣接觸穩(wěn)定，使用安全，方便攜行應(yīng)用，無毒副作用。本發(fā)明用于預(yù)防和治療中風(fēng)、偏癱、高血壓、冠心病、動(dòng)脈硬化等心腦血管疾病，用于常見多發(fā)病如咳嗽、哮喘、呼吸窘迫等疾病的治療；用于人體抗疲勞、耐缺氧和提高人體的應(yīng)激作用；用于預(yù)防和治療高原反應(yīng)、肺水腫和腦水腫等急、慢性缺氧引起的疾病。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一血管舒張液成分為一氧化氮，按重量百分比計(jì)算有效濃度為0.000001％至飽和。通過一氧化氮通入水中制備而成。
首先，通氮除氧氣。由于溶解在水中的氧氣可氧化一氧化氮，生成二氧化氮對(duì)人體不利，因此，需要往符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的水中通氮?dú)庖在s走氧氣。依據(jù)作口服飲用、噴霧劑或注射使用所需的標(biāo)準(zhǔn)選擇用不同純度的滅菌水作原料。
第二步，通入一氧化氮至有效濃度。依據(jù)水的量和通氣口的數(shù)目，確定通氣時(shí)間。水的量越少、通氣口越多，則所需通氣時(shí)間越少。通過Griess試劑(對(duì)氨基苯磺酰胺和N-(1-萘基)-乙二胺配合使用)檢測水中一氧化氮含量是否達(dá)到有效濃度。一氧化氮可通過化學(xué)方法自己制備或到相關(guān)廠家購買。
最后，通入相應(yīng)容器中密封保存。
實(shí)施例二對(duì)50名1至70歲咳嗽患者進(jìn)行雙盲隨機(jī)試驗(yàn)。治療方法為口服重量百分比濃度為0.0002％一氧化氮水溶液的血管舒張液，一日劑量為體重的0.1％，對(duì)照組為口服同樣劑量的蒸餾水，詢問對(duì)比發(fā)現(xiàn)10分鐘內(nèi)咳嗽次數(shù)明顯下降。
將小白鼠常壓密閉在250毫升廣口瓶(放入鈉石灰消除二氧化碳的影響)試驗(yàn)，觀察到血管舒張液灌胃組小白鼠消耗相同氧氣的情況下，耐缺氧時(shí)間延長30％。肺組織切片HE染色觀察到蒸餾水對(duì)照組存在沒完全舒張的呈三角形血管內(nèi)壁，而血管舒張液組都呈圓或橢圓形舒張狀態(tài)。血管舒張液灌胃組和蒸餾水灌胃組小白鼠放入同一帶蓋玻璃容器內(nèi)，將浸有氨水的棉球置入，觀察氨氣引起小白鼠咳嗽需要的時(shí)間，發(fā)現(xiàn)血管舒張液灌胃組需要時(shí)間比蒸餾水灌胃組長50％，蒸餾水灌胃組部分小白鼠出現(xiàn)咳喘死亡，而同樣時(shí)間內(nèi)血管舒張液灌胃組沒有出現(xiàn)死亡。
權(quán)利要求
1.一種血管舒張液，由一氧化氮通入水或乙醇中制備而成。其特征在于一氧化氮以重量百分比計(jì)算有效濃度為0.000001％至飽和。
2.按照權(quán)利1所述的血管舒張液，其特征在于通入一氧化氮前，通氮?dú)饣蚱渌慌c一氧化氮反應(yīng)的氣體去除水或乙醇中溶解的氧氣。
3.按照權(quán)利1所述的血管舒張液，其特征在于用氮?dú)饣蚱渌慌c一氧化氮反應(yīng)的氣體將反應(yīng)體系與空氣隔開，防止一氧化氮被氧化成二氧化氮。
4.按照權(quán)利1所述的血管舒張液，其特征是用于人體抗疲勞、耐缺氧和提高人體應(yīng)激能力。
5.按照權(quán)利1所述的血管舒張液，其特征是用于預(yù)防和治療高原反應(yīng)、肺水腫和腦水腫。
6.按照權(quán)利1所述的血管舒張液，其特征是用于預(yù)防和治療哮喘、咳嗽、呼吸窘迫。
7.按照權(quán)利1所述的血管舒張液，其特征是用于冠心病、高血壓、中風(fēng)、動(dòng)脈硬化、偏癱等心腦血管疾病的預(yù)防和治療。
全文摘要
本發(fā)明具體涉及一種血管舒張液的制備方法和用途。血管舒張液以水為載體，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下由一氧化氮通入水中制備成安全穩(wěn)定的口服液、噴霧劑或注射液，方便攜行應(yīng)用，克服了直接吸入一氧化氮存在遇空氣立即被氧化成二氧化氮導(dǎo)致哮喘的缺點(diǎn)。一氧化氮以重量百分比計(jì)算有效濃度為0.000001％至飽和。血管舒張液用于提高人體缺氧耐力、抗疲勞、降血壓，預(yù)防和治療高原腦水腫、肺水腫、中風(fēng)、偏癱、動(dòng)脈硬化、心腦血管疾病、哮喘、咳嗽、呼吸衰竭等病癥。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1657056SQ20041001274
公開日2005年8月24日 申請(qǐng)日期2004年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月20日
發(fā)明者王斌, 蘇喜生, 賈先勇, 張聲華 申請(qǐng)人:王斌