專利名稱：一種治療癌癥的復(fù)方藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療癌癥，包括肺癌，肝癌等癌癥的復(fù)方藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
自1982年ShivananD.JoLad等在番荔枝科植物中發(fā)現(xiàn)第一個(gè)番荔枝內(nèi)酯化合物以來，至今已有約300個(gè)化合物被發(fā)現(xiàn)，這些化合物具有一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)四氫呋喃環(huán)和一個(gè)飽和的或不飽和的五元內(nèi)酯環(huán)，并表現(xiàn)對(duì)棉蚜蟲、蚊幼蟲、線蟲等害蟲有殺蟲活性。對(duì)9PS淋巴白血病，9KB鼻咽癌，A549肺癌，MCF-7乳腺癌，AF29結(jié)腸癌，L-1210白血病等有很強(qiáng)的抑制活性。有幾個(gè)番荔枝內(nèi)酯Acetogenin類化合物，體內(nèi)試驗(yàn)活性比紫杉醇強(qiáng)40-300倍，如布拉他辛(Bullatacin)對(duì)9 KB鼻咽癌活性ED50/10-15μg/ml，遠(yuǎn)較美登素和紫杉醇強(qiáng)。因此，對(duì)番荔枝科植物中活性成分的研究已成為國(guó)際上植物化學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。
國(guó)內(nèi)在番荔枝總內(nèi)酯的研究方面，有以番荔枝總內(nèi)酯作藥物原料，有以番荔枝內(nèi)酯類化合物為有效成分的抗腫瘤有效部位藥。如《番荔枝內(nèi)酯抗癌有效部位藥及其制備方法》(專利申請(qǐng)?zhí)?1107594.5)，是以番荔枝種子為原料，首先用有機(jī)溶劑提取制備番荔枝總內(nèi)酯，然后番荔枝總內(nèi)酯經(jīng)硅膠柱層析，石油醚-丙酮洗脫精制處理后，制備得阿諾寧-1和阿諾寧-2總含量為質(zhì)量分?jǐn)?shù)50％～70％的抗癌藥，并以脂肪乳作為劑型。《一種治療癌癥的藥物》(專利申請(qǐng)?zhí)?110828.5)，它是光葉番荔枝的根皮或樹皮、或枝葉、或種子、或者它們的混合物的乙醇提取物?！犊鼓[瘤藥和殺蟲劑總番荔素及其制造方法》(專利申請(qǐng)?zhí)?8101363)，它是用有機(jī)溶劑從番荔枝種子提取總的有效成分總番荔素；用光電比色法測(cè)定制品中的總番荔素含量，用高效液相色譜法測(cè)定總番荔素中四個(gè)主要有效成分的含量；通過體外腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)和體內(nèi)抑瘤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，測(cè)定制品的抗腫瘤活性。
上述國(guó)內(nèi)、外這些對(duì)番荔枝內(nèi)酯類化合物的研究與應(yīng)用都有一個(gè)共同點(diǎn)，都是在番荔枝內(nèi)酯類化合物或者是在單體化合物或者是在番荔枝內(nèi)酯抗艾滋病、抗腫瘤有效部位藥這一領(lǐng)域內(nèi)進(jìn)行研究、探索、開發(fā)、應(yīng)用。至今尚未見有應(yīng)用番荔枝總內(nèi)酯與中藥組合成復(fù)方制劑治療艾滋病、癌癥方面的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供能取代化療藥物，能使惡性腫瘤瘤體縮小或消失，防止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，毒副作用小、療效高的一種治療癌癥的復(fù)方藥物及其制備方法。
本發(fā)明的目的的實(shí)現(xiàn)方式為，一種治療癌癥的復(fù)方藥物，由重量配比如下的成分配制而成，番荔枝總內(nèi)酯 100～190mg 炙干漆 6～13g紫杉醇 1～5g 白礬18～30g何首烏提取物 30～90g 冬凌草提取物 100～190g炙馬錢子 12～18g 硝石18～30g牛黃 5～30g 五靈脂提取物15～30g郁金提取物 18～30g 枳殼提取物 30～38g仙鶴草提取物 18～30g。
萃取物的粒徑45～85納米，藥物有針劑、口服腸溶膠囊。
一種治療癌癥的復(fù)方藥物的制備方法，將100～190mg番荔枝總內(nèi)酯、6～13g炙干漆、1～5g紫杉醇、18～30g白礬、30～90g何首烏提取物、100＝190g冬凌草提取物、12～18g炙馬錢子、18～30g硝石、5～30g牛黃、15～30g五靈脂提取物、18～30g郁金提取物、30～38g枳殼提取物、18～30g仙鶴草提取物粉碎至10～50目，用二氧化碳作溶劑，投料到二氧化碳萃取釜中進(jìn)行低溫萃取，通過溫度31.2℃，壓力7.32MPa，臨界比容95.5cm3/mol，依次萃取，經(jīng)回收、濃縮、分離出有效成分，經(jīng)二氧化碳噴粉造粒，得納米萃取物，萃取物、卵磷脂以10∶1進(jìn)行包埋得產(chǎn)品。
本發(fā)明主要采用天然藥物番荔枝總內(nèi)酯為君藥，番荔枝內(nèi)酯類化合物被認(rèn)為是21世紀(jì)的抗癌明星。作用靶點(diǎn)是線粒體NADH氧化還原酶，通過抑制ATP的產(chǎn)生而發(fā)揮其抗腫瘤作用。中藥冬凌草清熱解毒、活血散瘀，何首烏補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、益氣血，此二味藥為臣，協(xié)同君藥以毒攻毒，排毒散結(jié)、扶正固本；紫杉醇系世界公認(rèn)的作用于癌細(xì)胞微管蛋白的天然藥物，是二十世紀(jì)的抗癌藥名星，廣譜抗癌，牛黃清心開竅，豁痰定驚，清熱解毒，此二味藥為佐；硝石入血消堅(jiān)，白礬入氣勝濕，郁金、枳殼加強(qiáng)散結(jié)消痞，干漆加強(qiáng)去瘀削堅(jiān)，馬錢子加強(qiáng)消腫止疼，仙鶴草、五靈脂加強(qiáng)活血化瘀，此八味藥為使，協(xié)同君藥共奏抗腫瘤之功。通過君臣佐使的配伍，富集抗腫瘤的復(fù)合有效成分及有效部位，又通過二氧化碳超臨界工藝萃取有效成分，使復(fù)合功效進(jìn)一步提高。
本發(fā)明利用中藥與天然藥物結(jié)合所組成復(fù)合成分的相加效應(yīng)，其作用機(jī)制是多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)作用于人體，與微管結(jié)合，形成無功能的微管束，打亂微管在癌細(xì)胞內(nèi)的有序排列，抑制癌細(xì)胞的有絲分裂，抑制線粒體NADH還原酶或NADH氧化酶，使ATP減少，導(dǎo)致ATP耗竭，使癌細(xì)胞發(fā)生“饑餓性死亡”，從而有效地防治腫瘤。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)1、在治療中、晚期肺癌、肝癌等癌癥過程中，無任何不良反應(yīng)，患者可連續(xù)、長(zhǎng)期用藥而不至于產(chǎn)生骨髓抑制、粒細(xì)胞減少、肝和腎等臟器損害的毒副作用；2、不會(huì)引起患者嘔吐、惡心、腹痛、腹瀉、食欲不振、尿血等現(xiàn)象；3、制備方法與有機(jī)溶劑法相比，具有提取效率高、無溶劑殘留、活性成分和熱不穩(wěn)定成分不易被分解破壞等優(yōu)點(diǎn)；4、用藥方便、經(jīng)濟(jì)，僅相當(dāng)于化療方案如紫杉醇—順鉑方案藥物費(fèi)用的30％；5、復(fù)方制劑達(dá)到納米級(jí)，能產(chǎn)生磁性，其靶向作用強(qiáng)，有效成分能快速?gòu)?qiáng)攻直達(dá)病所(局部病灶)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明復(fù)方藥物由番荔枝總內(nèi)酯、炙干漆、紫杉醇、白礬、何首烏提取物、冬凌草提取物、炙馬錢子、硝石、牛黃、五靈脂提取物、郁金提取物、枳殼提取物、仙鶴草提取物等經(jīng)粉碎，用二氧化碳作溶劑低溫萃取，回收、濃縮、分離出有效成分，混合，經(jīng)二氧化碳噴粉造粒，包埋得產(chǎn)品。藥物有針劑、口服腸溶膠囊。
本發(fā)明配方內(nèi)的中藥提取物，均系依照《中國(guó)藥典》的有關(guān)規(guī)定，分別制成的干浸膏。番荔枝總內(nèi)酯包括從番荔枝總內(nèi)酯中分離出的單體化合物、混合物或者是含有該化合物的植物提取物和有效部位及復(fù)方制劑藥。
萃取物的粒徑45～85納米，藥物有針劑、口服腸溶膠囊。取45～85納米萃取物20mg，加雙重蒸餾水20ml，在無菌室內(nèi)制成每支規(guī)格為2ml、供靜脈輸注用的針劑。取45～85納米萃取物0.33g分裝在2號(hào)腸溶型膠囊內(nèi)，制成口服腸溶膠囊。
應(yīng)用方法針劑每次3支，加入到5％葡萄糖溶液250ml中，靜脈滴注，每日一次，30日為一療程。腸溶膠囊口服每次5粒，每日3次，連服30日為一療程。可連續(xù)多個(gè)療程用藥直到病愈。
下面舉出
具體實(shí)施例方式例1、取100g番荔枝總內(nèi)酯、6g炙干漆、1g紫杉醇、18白礬、30g何首烏提取物、100g冬凌草提取物、12g炙馬錢子、18g硝石、5g牛黃、15g五靈脂提取物、18g郁金提取物、30g枳殼提取物、18g仙鶴草提取物粉碎至10～50目，用二氧化碳作溶劑，投料到二氧化碳萃取釜中進(jìn)行低溫萃取，通過溫度31.2℃，壓力7.32MPa，臨界比容95.5cm3/mol，依次萃取，經(jīng)回收、濃縮、分離出高純度有效成分，經(jīng)二氧化碳噴粉造粒，萃取物、卵磷脂以10∶1進(jìn)行包埋，形成一種硬殼，它有效保護(hù)有效成分不被氧化和揮發(fā)。得產(chǎn)品。萃取物的粒徑為45～85納米。取45～85納米萃取物20mg，加雙重蒸餾水20ml，在無菌室內(nèi)制成十只針劑。取45～85納米萃取物0.33g分裝在2號(hào)腸溶型膠囊內(nèi)，制成口服腸溶膠囊。
例2、取120g番荔枝總內(nèi)酯、8g炙干漆、2g紫杉醇、20g白礬、40g何首烏提取物、120g冬凌草提取物、13g炙馬錢子、20g硝石、10g牛黃、18g五靈脂提取物、20g郁金提取物、32g枳殼提取物、20g仙鶴草按例1的方法制備針劑及口服腸溶膠囊。
例3、取190g番荔枝總內(nèi)酯、10g炙干漆、3g紫杉醇、22g白礬、90g何首烏提取物、190g冬凌草提取物、14g炙馬錢子、22g硝石、30g牛黃、20g五靈脂提取物、22g郁金提取物、34g枳殼提取物、22g仙鶴草按例1的方法制備針劑及口服腸溶膠囊。
例4、取170g番荔枝總內(nèi)酯、12g炙干漆、4g紫杉醇、25g白礬、70g何首烏提取物、170g冬凌草提取物、15g炙馬錢子、25g硝石、20g牛黃、25g五靈脂提取物、25g郁金提取物、35g枳殼提取物、25g仙鶴草按例1的方法制備針劑及口服腸溶膠囊。
例5、取150g番荔枝總內(nèi)酯、13g炙干漆、5g紫杉醇、30g白礬、60g何首烏提取物、150g冬凌草提取物、18g炙馬錢子、30g硝石、15g牛黃、30g五靈脂提取物、30g郁金提取物、38g枳殼提取物、30g仙鶴草按例1的方法制備針劑及口服腸溶膠囊。
湖北省中醫(yī)藥研究所中藥新藥研究開發(fā)中心對(duì)本藥作了藥效學(xué)試驗(yàn)，結(jié)論如下復(fù)方藥物臨床上具有抗腫瘤增強(qiáng)機(jī)體免疫力及減輕放療、化療的毒副反應(yīng)等作用。實(shí)驗(yàn)證明口服腸溶膠囊對(duì)小鼠移植性腫瘤S180和h22實(shí)體瘤的生長(zhǎng)均有顯著的抑制作用，兩批實(shí)驗(yàn)結(jié)果基本一致。對(duì)腹水瘤動(dòng)物的生存時(shí)間無顯著性影響，但給藥組動(dòng)物的一般狀況如進(jìn)食量、毛發(fā)光澤度、動(dòng)物的行為狀態(tài)等均好于對(duì)照組。
作了急性毒性試驗(yàn)，結(jié)論是，口服腸溶膠囊以12.15g/kg(此給藥量相當(dāng)于人日用量4.44g/60kg的164.19倍)經(jīng)小鼠一日二次按最大容量灌胃給藥，觀察7天，未見明顯急性毒性反應(yīng)，全部小鼠存活。表明本藥急性毒性實(shí)驗(yàn)通過，服用安全范圍大，正常用量使用安全。
湖北省團(tuán)風(fēng)縣人民醫(yī)院用口服腸溶膠囊治療晚期惡性腫瘤38例，根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)國(guó)內(nèi)習(xí)用的方法，38例均為III、IV期患者，其中胃癌12例、肝癌10例、胰腺癌2例、結(jié)腸癌3例、肺癌7例、乳腺癌2例、骨肉瘤2例。服藥前后檢查肝功能和腎功能，未發(fā)現(xiàn)因服藥而引起肝腎功能損害者，未出現(xiàn)其它藥物毒副作用。服藥后飲食、體重均有增加。
治療前后血紅蛋白結(jié)果見表1，表1

從上可見本口服腸溶膠囊對(duì)各種腫瘤患者外周血象的保護(hù)作用是肯定的。治療前后疼痛分級(jí)對(duì)比檢表2，表2

可見本口服腸溶膠囊有明顯鎮(zhèn)痛作用。
服藥后生存期情況見表3，表3

下面舉出治療的典型病例病例1譚某，女，82歲，經(jīng)澳門鏡湖醫(yī)院確診為甲狀腺癌晚期，合并胸骨、腰椎及肺轉(zhuǎn)移，2001年5月經(jīng)鏡湖醫(yī)院確診后轉(zhuǎn)入廣州南方醫(yī)院，因癌病已屬晚期，遂放棄治療，2001年7月經(jīng)介紹，服用本口服腸溶膠囊三個(gè)月，患者頸部甲狀腺腫塊明顯縮小，肺部轉(zhuǎn)移癌引起的咳血、呼吸困難、胸骨疼痛等癥狀消失，食納恢復(fù)正常、體重有所增加，已存活三年之久。
病例2王某，男，57歲，湖北省黃石市紀(jì)委干部，病理診斷肝細(xì)胞癌III級(jí)，2001年3～5月先后經(jīng)武漢同濟(jì)醫(yī)院、第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院診斷為肝癌，甲胎蛋白30000，經(jīng)B超、CT檢查發(fā)現(xiàn)肝右葉腫塊5.7×3.2cm，確診后擬作手術(shù)切除瘤體，后畏懼手術(shù)而改變主意，遂本口服腸溶膠囊進(jìn)行治療3個(gè)療程，B超檢查，肝部腫塊消失，食納恢復(fù)正常，體重增加，存活三年半。
權(quán)利要求
1.一種治療癌癥的復(fù)方藥物，其特征在于由重量配比如下的成分配制而成，番荔枝總內(nèi)酯 100～190mg 炙干漆 6～13g紫杉醇1～5g 白礬18～30g何首烏提取物 30～90g冬凌草提取物100～190g炙馬錢子 12～18g硝石18～30g牛黃 5～30g 五靈脂提取物15～30g郁金提取物18～30g枳殼提取物 30～38g仙鶴草提取物 18～30g。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療癌癥的復(fù)方藥物，其特征在于萃取物的粒徑45～85納米，藥物有針劑、口服腸溶膠囊。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療癌癥的復(fù)方藥物，其特征在于番荔枝總內(nèi)酯，其特征在于它包括從番荔枝總內(nèi)酯中分離出的單體化合物、混合物或者是含有該化合物的植物提取物和有效部位及復(fù)方制劑藥。
4.權(quán)利要求1所述的一種治療癌癥的復(fù)方藥物的制備方法，其特征在于將100～190mg番荔枝總內(nèi)酯、6～13g炙干漆、1～5g紫杉醇、18～30g白礬、30～90g何首烏提取物、100～190g冬凌草提取物、12～18g炙馬錢子、18～30g硝石、5～30g牛黃、15～30g靈脂提取物、18～30g郁金提取物、30～38g枳殼提取物、18～30g仙鶴草提取物粉碎至10～50目，用二氧化碳作溶劑，投料到二氧化碳萃取釜中進(jìn)行低溫萃取，通過溫度31.2℃，壓力7.32MPa，臨界比容95.5cm3/mol，依次萃取，經(jīng)回收、濃縮、分離出有效成分，經(jīng)二氧化碳噴粉造粒，得納米萃取物，萃取物、卵磷脂以10∶1進(jìn)行包埋得產(chǎn)品。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療癌癥的復(fù)方藥物的制備方法，其特征在于取45～85納米萃取物20mg，加雙重蒸餾水20ml，在無菌室內(nèi)制成每支規(guī)格為2ml、供靜脈輸注用的針劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療癌癥的復(fù)方藥物的制備方法，其特征在于取45～85納米萃取物0.33g分裝在2號(hào)腸溶型膠囊內(nèi)，制成口服腸溶膠囊。
全文摘要
一種治療癌癥的復(fù)方藥物及其制備方法，涉及一種治療癌癥，包括肺癌，肝癌等癌癥的復(fù)方藥物及其制備方法。復(fù)方藥物由番荔枝總內(nèi)酯、炙干漆、紫杉醇、白礬、何首烏提取物、冬凌草提取物、炙馬錢子、硝石、牛黃、五靈脂提取物、郁金提取物、枳殼提取物、仙鶴草提取物等經(jīng)粉碎，用二氧化碳作溶劑低溫萃取，回收、濃縮、分離出有效成分，混合，經(jīng)二氧化碳噴粉造粒，包埋得產(chǎn)品。藥物有針劑、口服腸溶膠囊。本發(fā)明通過現(xiàn)代科學(xué)工藝將天然藥物番荔枝總內(nèi)酯、紫杉醇與中藥、中藥提取物相結(jié)合，運(yùn)用了納米包埋技術(shù)，提高了療效。本藥能取代化療藥物，能使惡性腫瘤瘤體縮小或消失，防止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，能鎮(zhèn)痛、毒副作用小，能延長(zhǎng)癌癥患者的生存期。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1593495SQ20041001340
公開日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2004年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月1日
發(fā)明者邢樂道 申請(qǐng)人:邢樂道