專利名稱：順丁烯二酸酰肼在制備治療癌癥的藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物順丁烯二酸酰肼的用途，確切地說涉及順丁烯二酸酰肼在制藥領(lǐng)域中的用途。
背景技術(shù)：
順丁烯二酸酰肼又名馬來酰肼，其結(jié)構(gòu)式為 化學(xué)分子式為C4H4N2O2，純品是無色結(jié)晶，熔點(diǎn)296℃-298℃，難溶于水，溶于有機(jī)溶劑，易溶于二乙醇胺，強(qiáng)酸可使本品分解加速。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供順丁烯二酸酰肼的新用途，即在制藥中的新應(yīng)用。
實(shí)際上本發(fā)明涉及順丁烯二酸酰肼在制備治療癌癥的藥中的應(yīng)用。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面就順丁烯二酸酰肼治療腫瘤的藥用機(jī)理并結(jié)合臨床實(shí)例來說明其在制藥領(lǐng)域中的用途。
在病理學(xué)上，腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物。這種新生物常形成局部腫塊，因而得名。
癌是指上皮組織來源的惡性腫瘤，但一般人所說的“癌癥”(cancer)，習(xí)慣上常泛指所有惡性腫瘤。
全世界腫瘤患者現(xiàn)已超過1400萬，每年新發(fā)腫瘤病人700萬，死亡500萬，我國年發(fā)病160萬，死亡130萬，現(xiàn)癥病人200多萬，平均每死亡5人中，就有1人死于癌癥，據(jù)29個(gè)省、市、區(qū)1/10人口，90年代初期全死亡抽樣調(diào)查10種癌癥死亡率及死因分類構(gòu)成分析表明，惡性腫瘤死亡率為108.39/10萬，占人口總死亡的17.94％。列第二位死因其中35-64歲組段惡性腫瘤為第一死因，目前，腫瘤治療尚無特效藥物，抑制腫瘤的藥物有環(huán)磷酰胺、順鉑、氯鉑、氟尿嘧啶等，但控制腫瘤效果不理想。
針對上述藥物治療腫瘤療效欠滿意，根據(jù)其基因嘧碼之一尿嘧啶堿基位置重排，將尿嘧啶的2、3兩位碳、氮位置調(diào)換，形成結(jié)構(gòu)相近，分子量相等的物質(zhì)，當(dāng)腫瘤RNA鏈在復(fù)制或轉(zhuǎn)錄時(shí)，順丁烯二酸酰肼易于與尿嘧啶競爭序位，插入復(fù)制的RNA鏈中，其結(jié)果①是影響H…N-C-N…H內(nèi)流，影響N…H…O附件運(yùn)轉(zhuǎn)，使腫瘤RNA代謝受阻，功能喪失，②由于2、3兩位序列碳，氮位置的巔倒，復(fù)制出以順丁烯二酸酰肼為密碼的RNA序列，不具備再復(fù)制能力，以致復(fù)制終止，造成腫瘤抑制或死亡。
臨床實(shí)施例(一)、一般資料病例從1997年2月-2003年2月，在48例腫瘤病中，胃癌16例，食道癌12例，肝癌6例，骨髓癌10例，肺癌4例，其中男27例，女21例，年齡38-75，臨床表現(xiàn)有吞咽困難、噯氣、反酸、消瘦、乏力、惡心、嘔吐、上腹部不適、消化道出血，咳嗽、咳血等，對照組有25例，胃癌7例，食道癌7例，骨髓癌5例，肝癌4例，肺癌2例，男16例，女9例，年齡36-78歲，兩組的年齡、病程、臨床表現(xiàn)、特征等無顯著差異，具有可比性。
(二)、腫瘤的影像學(xué)診斷透視簡便、費(fèi)用低，初步結(jié)果快捷，是發(fā)現(xiàn)胸部腫瘤最簡便的方法，攝影是各部位腫瘤X線診斷的基礎(chǔ)，尤其對胸、骨與關(guān)節(jié)、頭頸部的腫瘤攝片檢查，多數(shù)病變可明確診斷，傳統(tǒng)消化道鋇劑造影檢查，所發(fā)現(xiàn)的腫瘤多屬進(jìn)展期、優(yōu)良的雙對比造影配合內(nèi)窺鏡及脫落細(xì)胞等檢查，可提高消化道腫瘤的診斷水平，CT掃描是X線束從多個(gè)方向沿人體某一選定體層層面進(jìn)行照射，經(jīng)測定X線量計(jì)算出吸收系數(shù)而成的一種成象技術(shù)，它描繪出人本橫斷面象，彌補(bǔ)了冠狀面和矢狀面X線斷層的不足，提高了腫瘤的分辨率，MRI主要用于氫質(zhì)子含量成象，與CT相比①沒有骨偽影的干擾；②軟組織的分辨率高于CT，圖象屋次豐富；③多平面直接成象，可取得任意方位的圖象，對腫瘤的定位和定性診斷比CT更準(zhǔn)確，超聲診斷是無損傷無創(chuàng)傷的檢查技術(shù)，對囊性或?qū)嵭圆≡钋逦@示，有利于各種腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷。
(三)、治療方法治療組用順丁烯二酸酰肼口服，每日3次，每次0.2g，30天為一療程，對疼痛劇列者，可給予止通劑，有惡心、嘔吐者給予維生素B6口3服，肝腎功能異常者，可給予降酶、退黃、保肝、利尿等對癥治療，對照組給予維生素B6、維生素C及止痛劑等對癥冶療。
(四)、治療結(jié)果48例腫瘤患者有部份于治療一至兩個(gè)療程后疼痛緩解，食欲增加，精神好轉(zhuǎn)，一般情況緩解，經(jīng)B超、CT、MRI等檢查腫瘤縮小，腫癌指標(biāo)AFP顯著下降，兩組結(jié)果療效見下表

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，查t界值表，得P∠0.001，表明有顯著對比意義。
(五)、臨床實(shí)例實(shí)例一，洪兆保，男，62歲，住安徽省天長市新街鄉(xiāng)陳橋村，患者于2001年3月16日因胃癌術(shù)后腸道轉(zhuǎn)移伴惡心嘔吐三月于而來我院診治，既往史患者于五月前因胃癌在江蘇省腫瘤病醫(yī)院行手術(shù)切除手術(shù)，體查神清、消瘦、精神較萎，發(fā)育正常，營養(yǎng)較差，右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)腫大，左側(cè)胸部見一長約15cm手術(shù)疤跡，有色素沉著，無壓痛，兩肺呼吸音清，無干濕性羅音，腹平、肝脾肋下未觸及、右下腹觸及4×8cm的腫塊，質(zhì)硬、壓痛(+)無反跳痛，無移動，移動性濁音(-)，B超，CT均診斷回盲部占位，腹主動脈旁淋巴結(jié)腫大，轉(zhuǎn)移，治療順丁烯二酸酰肼口服，每日3次，每次0.2g，維生素B6每日3次，每次2粒，大便不通暢，臨時(shí)給予中藥大黃煎服，以增加胃腸道蠕動，于治療30天后，一般情況明顯改善，食欲增加，精神好轉(zhuǎn)，惡心嘔吐消失，腹痛減輕，兩個(gè)月后復(fù)查CT，腫瘤明顯縮小，2002年10月27日復(fù)查B超，CT均正常，隨訪至今已有二年余，腫瘤消失，精神愉快，健康生存。
實(shí)例二，何鏡，男，53歲住安徽省天長市新街鄉(xiāng)李坡村，患者于2001年8月19日因賁門癌術(shù)后轉(zhuǎn)移伴兩下肢浮腫兩月余而來我院診治，體查神清、精神萎、消瘦、全身皮膚明顯黃染，結(jié)膜無充血，鞏膜黃染，面部有明顯血管紋及蜘蛛痣，兩側(cè)鼻腔有鼻衄血跡，口唇無紫紺，有牙齦出血，咽梢紅，兩側(cè)扁桃體無腫大，頸軟，兩側(cè)鎖骨上有腫大的淋巴結(jié)，右側(cè)胸胞部有手術(shù)疤跡，兩肺吸收音清，無干濕性羅音，腹膨隆，腹壁靜脈顯露，肝肋下3cm，質(zhì)硬，壓育(+)，脾肋下4cm，質(zhì)中壓痛(+)，腸鳴音稍亢進(jìn)，移動性濁音(+)，兩下肢有凹陷性浮腫，檢查血RT正常，兩對半正常，肝功能、DB16umol/l、TB45umol/l、TP62.9g/l、ALB27g/l、ALT65u/l、AST71u/l，B超示肝占位(肝右后葉4.5×3.6cm)，肝硬化門靜脈高壓(V1.6cm)，脾大(16cm)，腹腔大量積液。治療順丁烯二酸酰肼膠囊每日3次，每次0.2g，10％葡萄糖注射液250ml加甘利欣30ml靜脈滴住，保肝退黃膠囊每日3次，每次3粒，人體白蛋白5g靜脈滴注，每日一次。2001年12月7日復(fù)查肝功能，DB5.6umol/l、TB23umol/l、T7P5g/l、ALB41g/l、ALT32u/l、AST39u/l，B超示肝占位(2.4×2.0cm)，肝硬化門靜脈高壓(V1.4cm)，脾大(14cm)，腹腔未見腹水，繼給治療于2002年4月3日復(fù)查肝功各項(xiàng)均正常，B超示肝占位(0.9×0.9)，門靜脈1.2cm脾稍大12.5cm，繼給用藥后于2002年11月8日再次復(fù)查，肝功能正常。B超示肝占位消失，門靜脈1.2cm，脾稍大12.2cm，身體健康，已參加各項(xiàng)生產(chǎn)勞動。
實(shí)例三，王月強(qiáng)，男，65歲住安徽省天長市天長鎮(zhèn)蔡營村，患者于2001年10月16日因腹脹，兩下肢浮腫2月余而來我院診治，體查神清、精神萎、發(fā)育正常、營養(yǎng)較差、皮膚、粘膜明顯黃染，淺表淋巴結(jié)未腫大，結(jié)膜無充血，鞏膜黃染，咽稍紅，兩側(cè)扁桃體無腫大，頸軟，胸部兩側(cè)無干濕性羅音，HR74次/分，律齊各辨膜區(qū)無病理性雜音，腹膨隆，肝肋下3cm，質(zhì)硬，壓痛(+)，脾肋3cm質(zhì)中無壓痛，移動性濁音(+)，兩下肢有凹陷性浮腫。檢查肝功能DB12.4umol/l、TB29.62umol/l、TP86g/l、ALB33g/l、ALT112u/l、AST65u/l，兩對半HBsAg+、HBsAb-、HBcAb+、HBeAg-、HBeAb+。B超示原發(fā)性肝癌(3.5×3.6cm)肝硬化，脾大(15cm)中等量腹水，血AFP895m/l。診斷慢性乙型肝炎，肝硬化伴腹水，原發(fā)性肝癌，治療①順丁烯二酸酰肼膠囊每日3次，每次0.2g，②拉病毒膠囊每日3次，每次0.2g，③10％葡萄糖注射液250ml加甘利欣40ml靜脈滴注，每日一次，④保肝退黃膠囊每日3次，每次3粒。2001年11月24日復(fù)查B超示肝占位縮小(3.4×3.5cm)，肝硬化脾大，未見腹水，肝功能DB5.6umol/l、TB21umol/l、TP82g/l、ALB35g/l、ALT48u/l、AST41u/l，2002年2月28日復(fù)查肝功能DB2.8umol/l、TB14.6umol/l、TP76g/l、ALB38g/l、ALT37u/l、AST35u/l，兩對半，HBsAg+、HBsAb-、HBcAb+、HBeAg-、HBeAb+，血AFP165m/l，B超示肝占位明顯縮小(1.1×0.8cm)脾大13.8cm，未見腹水，繼給順丁烯二酸酰肼膠囊與拉病毒膠囊口服。于2002年10月20日再次全面復(fù)查B超腫瘤消失，肝功能正常，血AFP正常，兩對HBsAg+、HBsAb-、HBcAb+、HBeAg-、HBeAb-，煩腦的是老伴于今年8月因患食道中段癌，現(xiàn)還在我院進(jìn)行治療，如今的王月強(qiáng)正在服務(wù)于老伴的治療調(diào)理之中。
實(shí)例四，患者吳發(fā)珍，女，51歲，住安徽省天長市便益鄉(xiāng)毛塘村，病人于2002年6月25日因胸骨后疼痛伴吞咽困難3月余而診治，既往吏有三月前因進(jìn)食困難在南京及揚(yáng)州等地診斷為食道上段癌，現(xiàn)后經(jīng)于放療、化療及輸液等，支持療法效果欠佳，病程中無腹痛、腹瀉，有惡心嘔吐，大小便正常，體查神清、精神萎、消瘦、發(fā)育正常、營養(yǎng)欠佳，皮膚粘膜無黃染，顱形正常，五官端正，結(jié)膜無充血、鞏膜無黃染，兩側(cè)瞳孔及外耳道，無膿血性分泌物，口唇無紫紺，咽稍紅，兩側(cè)扁桃體I0腫大，頸軟，氣管居中，鎖骨上淋巴結(jié)明顯腫大，胸廓兩側(cè)對稱無畸形，兩肺呼吸音清，無干濕性羅音，HR84次/分，各辨膜區(qū)無病理性雜，腹平軟，肝脾肋下未觸及全腹無包塊，無壓痛，腸鳴音正常，移動性濁音，輔助檢查，血RT正常，肝功能正常，腎功能正常，B超肝、膽、脾未見棄常，食道鋇餐攝片示食道上段癌。治療順丁烯二酸酰肼膠囊每日3次，每次0.2g，氧必每日3次，每次0.2g，維生素B6，每日三次，每次0.1g，5％葡萄糖加500ml加能量一份靜脈滴注，氨基酸250ml靜脈滴注，此后患者多次來院查治，訴能進(jìn)流質(zhì)發(fā)展為能進(jìn)稀粥，再發(fā)展為能進(jìn)干飯，經(jīng)多次食道鋇餐檢查，證實(shí)腫瘤逐漸縮小直至痊愈消失，至發(fā)稿止，病人一般情況良好，飲食正常，身體健康，無不適主訴，早已參加各項(xiàng)家庭勞務(wù)。
本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在四個(gè)方面1、本發(fā)明對順丁烯二酸酰肼發(fā)掘了新的醫(yī)藥用途，開拓了一個(gè)新的應(yīng)用領(lǐng)域。
2、本發(fā)明的順丁烯二酸酰肼無明顯毒劑作用，有著良好的藥用前景。
3、本發(fā)明的價(jià)格便宜，制造工藝簡單，可制成注射劑型，口服劑型。
4、本發(fā)明的順丁烯二酸酰肼具有治療各種腫瘤的作用，同時(shí)也具有抗病毒作用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1取順丁烯二酸酰肼100g，淀粉900g，按常規(guī)工藝制成片劑或膠囊1000粒/片，使用方法每日3次，每次0.2g。
實(shí)施例2取順丁烯二酸酰肼100g，加水1000g，按常規(guī)工藝制成注射液1000支，肌肉注射，每日2次，每次2支，也可靜脈滴注，每日1次。
權(quán)利要求
1.順丁烯二酸酰肼在制備治療癌癥的藥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及順丁烯二酸酰肼在制備治療癌癥的藥中的應(yīng)用。本發(fā)明對順丁烯二酸酰肼發(fā)掘了新的醫(yī)藥用途，開拓了一個(gè)新的應(yīng)用領(lǐng)域。順丁烯二酸酰肼無明顯毒劑作用，有著良好的藥用前景。其價(jià)格便宜，制造工藝簡單，可制成注射劑型，口服劑型。
文檔編號A61K31/50GK1640403SQ20041001393
公開日2005年7月20日 申請日期2004年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月14日
發(fā)明者葉鎬 申請人:葉鎬