專(zhuān)利名稱(chēng)：含水飛薊提取物的前體脂質(zhì)體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黃酮木脂素類(lèi)化合物前體脂質(zhì)體制劑及其制備方法，具體為藥用植物水飛薊中提取的黃酮木脂素類(lèi)化合物的前體脂質(zhì)體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
水飛薊素是天然的黃酮木脂素類(lèi)化合物，為菊科植物水飛薊的果實(shí)經(jīng)提取精制而得到的混合物，具有直接清除活性氧、抑制5’-脂氧合酶、保護(hù)肝細(xì)胞膜、促進(jìn)被損傷肝細(xì)胞合成DNA及結(jié)構(gòu)蛋白、免疫調(diào)節(jié)和抗肝纖維化等藥理作用，該藥毒性小，無(wú)致畸和誘變作用，在降血脂、防治動(dòng)脈粥樣硬化、預(yù)防腦缺血、抗血小板聚集等方面顯示出可喜的效果，是一種具有良好應(yīng)用前景的肝病治療藥物。水飛薊素中主要成分為黃酮木脂素類(lèi)化合物及少量脂肪油、脂肪酸等。黃酮木脂素類(lèi)化合物是其有效成分，包括水飛薊賓、水飛薊亭、水飛薊寧等，這類(lèi)化合物既難溶于水，脂溶性也很差。
目前臨床應(yīng)用的水飛薊素片劑大都是采用固體分散技術(shù)將其制成聚乙二醇低共熔物、聚乙烯吡咯烷酮共沉淀物、β-環(huán)糊精包合物，但是這些方法的缺陷是，水飛薊素的溶出度的提高仍然有限。目前還有很多文獻(xiàn)報(bào)道，將水飛薊素與磷脂結(jié)合形成復(fù)合物，復(fù)合物在一定程度上改善水飛薊素的脂溶性并將其制備成膠囊劑，例如國(guó)產(chǎn)水飛薊素膠囊(商品名水林佳)，但其溶出度仍不夠理想。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)水飛薊素口服微乳組合物(CN1316898A)，其使用了大量的油相，同時(shí)根據(jù)微乳形成的原理，處方中必須加入較高劑量的表面活性劑，從而提高溶出度或生物利用度。但對(duì)于患有肝病的病人，長(zhǎng)期服用大量的油會(huì)加重肝臟的負(fù)擔(dān)，而且長(zhǎng)期服用較高劑量的表面活性劑也會(huì)對(duì)身體有損害。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于研究一種有效提高口服黃酮木脂素類(lèi)化合物的溶出度，不含植物油或礦物油，含表面活性劑用量相對(duì)較少，達(dá)到良好臨床效果的黃酮木脂素類(lèi)化合物前體脂質(zhì)體及其制劑。本發(fā)明還包括研究所述黃酮木脂素類(lèi)化合物前體脂質(zhì)體及其制劑的可工業(yè)化實(shí)施的制備方法。
為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案。
一種前體脂質(zhì)體，主要由黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物的磷脂復(fù)合物、水溶性載體或非水溶液、表面活性劑按重量份計(jì)1∶0-30.0∶0.1-15份組成；黃酮木脂素類(lèi)化合物、水溶性載體或非水溶液、表面活性劑較好的配比是按重量份計(jì)1∶0.3-25.0∶0.5-10份；所述前體脂質(zhì)體還可以加入按重量份計(jì)為0.1-30.0份的成膜材料；較好的配比是加入按重量份計(jì)為0.2-15.0份的成膜材料。
本發(fā)明所述的前體脂質(zhì)體，其黃酮木脂素類(lèi)化合物主要源于天然藥物水飛薊中的提取物，如選自水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊亭、水飛薊寧或者它們中任選的混合物，即既可以是可以是純化合物如水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊亭、水飛薊寧，也可以是由水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊亭和水飛薊寧中任選的組成的混合物，一般將該混合物簡(jiǎn)稱(chēng)之為水飛薊素。雖然本發(fā)明制備前脂質(zhì)體的黃酮木脂素類(lèi)化合物是取材于天然藥物水飛薊，但這并不排除用全合成或半合成的黃酮木脂素類(lèi)化合物，如水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊亭、水飛薊寧或者它們中任選的混合物來(lái)制備本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)的前體脂質(zhì)體。
本發(fā)明所述的前體脂質(zhì)體，其中水溶性載體選自山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化鈉、蔗糖、淀粉、糊精、麥芽糖糊精、環(huán)糊精、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸鎂、己二酸或者它們中任選的混合物。本發(fā)明所述的前體脂質(zhì)體，其中非水溶媒選自乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇單乙基醚、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、1，3-丁二醇、特戊醇、苯甲醇、三醋酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸芐酯或者它們中任選的混合物。本發(fā)明所述的前體脂質(zhì)體，其中表面活性劑選自聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氫化植物油、聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氧化乙烯-氧化丙烯共聚物、氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物、二辛基磺基琥珀酸鈉或月桂基硫酸鈉、磷脂、丙二醇單或二脂肪酸酯、天然植物油甘油三酯和聚亞烷基二醇的酯化產(chǎn)物、甘油單酸酯、甘油二酸酯或甘油單/二酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、甾醇或其衍生物，或者它們中任選的混合物。本發(fā)明所述的前體脂質(zhì)體，其中成膜材料選自磷脂、膽固醇、十八氨、硬脂胺、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸，或者它們中任選的混合物。
本發(fā)明的前體脂質(zhì)體，其輔料中，乳糖選自噴霧干燥乳糖、球粒狀乳糖或無(wú)水乳糖；淀粉是可壓性淀粉；環(huán)糊精為β環(huán)糊精；聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯縮合物是吐溫20、吐溫80；聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氫化植物油是聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油。本發(fā)明中磷脂既可作為表面活性劑，也可作為成膜材料。磷脂選自大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂，本發(fā)明所用磷脂中磷脂酰膽堿含量為60-97％。磷脂中磷脂酰膽堿含量在70-89％，制劑更穩(wěn)定。
前述本發(fā)明前體脂質(zhì)體的制備方法，包括如下步驟將黃酮木脂素類(lèi)化合物或黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物、表面活性劑與低級(jí)醇、低級(jí)醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、氯仿或者它們中任選的混合液和/或磷酸鹽緩沖液混合，除去溶劑；或者將黃酮木脂素類(lèi)化合物或黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物、表面活性劑及水溶性載體或非水溶液，與低級(jí)醇、低級(jí)醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、氯仿或者它們中任選的混合液和/或磷酸鹽緩沖液混合，除去溶劑；或者將黃酮木脂素類(lèi)化合物或黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物、表面活性劑、水溶性載體或非水溶及成膜材料，與低級(jí)醇、低級(jí)醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、氯仿或者它們中任選的混合液和/或磷酸鹽緩沖液混合，除去溶劑。
本發(fā)明前體脂質(zhì)體的制備方法，具體包括如下步驟將黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物與表面活性劑溶于低級(jí)醇、低級(jí)醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、氯仿或者它們中任選的混合液中，形成類(lèi)脂質(zhì)溶液；或者將該類(lèi)脂質(zhì)溶液加入到水溶性載體中，除去溶劑；或者將該類(lèi)脂質(zhì)溶液除去溶劑后與水混合，凍干；得黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物的前體脂質(zhì)體；或者，將水溶性載體、成膜材料和/或表面活性劑溶于低級(jí)醇、低級(jí)醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、氯仿或者它們中任選的混合液中，加入黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物的磷脂復(fù)合物，混合，除去溶劑，得黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物的前體脂質(zhì)體；或者，將表面活性劑溶于低級(jí)醇、低級(jí)醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、氯仿或者它們中任選的混合液中，加入黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物后，再與水溶性載體混合，除去溶劑，得黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物的前體脂質(zhì)體；或者，將黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物與表面活性劑溶于低級(jí)醇、低級(jí)醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、氯仿或者它們中任選的混合液中，除去溶劑形成脂質(zhì)膜；將此膜用乙醚和/或氯仿溶解，加入磷酸鹽緩沖液，乳化后，除去有機(jī)溶劑，再與溶有水溶性載體和/或成膜材料的磷酸鹽緩沖液混合后，凍干；或者將該脂質(zhì)膜直接與溶有水溶性載體和/或成膜材料的磷酸鹽緩沖液混合后，凍干；或者將該脂質(zhì)膜直接與溶有水溶性載體和/或成膜材料的水液混合后，凍干；得黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物的前體脂質(zhì)體；或者，將非水溶液與表面活性劑混合，加入黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物混合，得黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物的前體脂質(zhì)體。
所述前體脂質(zhì)體的制備方法中，除去溶媒的方法可用冰浴、室溫或者更高溫度時(shí)減壓或真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥，也可采用噴霧干燥法，流化床法，研磨法揮干溶媒。制備方法中涉及的低級(jí)醇選自甲醇和/或乙醇，低級(jí)醚選自乙醚；低級(jí)醇和低級(jí)醚既或分別單獨(dú)使用，也可以混合使用時(shí)；其中低級(jí)醇和低級(jí)醚混合使用時(shí)按重量份計(jì)為1-15∶1份，其較好的配比按重量份計(jì)為2-12∶1份；磷酸鹽緩沖液為pH4.0-7.8，較宜的磷酸鹽緩沖液為pH6.8-7.5；所得黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物的前體脂質(zhì)體與水混合，例如可與pH1-12的水混合，形成脂質(zhì)體混懸液，其中脂質(zhì)體的粒徑為100nm～1.0μm；所得黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物的前體脂質(zhì)體可與藥學(xué)上常規(guī)載體混合，按藥劑學(xué)上公知技術(shù)制得膠囊劑、軟膠囊、片劑、顆粒劑、粉劑，或者注射劑。
本發(fā)明制備的黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物的前體脂質(zhì)體，服用前加水即可形成脂質(zhì)體混懸液，其可在各種pH(pH1-12)水溶液中形成脂質(zhì)體混懸液，例如在0.1mol/L的鹽酸溶液中，其脂質(zhì)體的粒徑為100nm-1.0μm。這表明本發(fā)明的黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物前體脂質(zhì)體在形成脂質(zhì)體混懸液過(guò)程中不受胃腸道PH的影響。
本發(fā)明前體脂質(zhì)體制備時(shí)采用的黃酮木脂素類(lèi)化合物原料主要來(lái)自水飛薊提取物或者其磷脂復(fù)合物。水飛薊提取物可以是水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊亭、水飛薊寧或者它們中任選的混合物，它們?nèi)芜x的混合物在本發(fā)明中簡(jiǎn)稱(chēng)為水飛薊素。將水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊亭、水飛薊寧或水飛薊素，或者它們的磷脂復(fù)合物制備成前體脂質(zhì)體，提高了藥物的分散性和親水性，溶出度顯著改善，另外，包裹在磷脂雙分子層中使藥物更容易透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入血液循環(huán)或進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)部，從而獲得較高的血藥濃度并且減慢體內(nèi)消除速度，使生物利用度顯著提高。作為水飛薊素前體脂質(zhì)體載體的磷脂也具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜作用，與水飛薊素發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。
本發(fā)明的前體脂質(zhì)體可根據(jù)常規(guī)工藝和方法配制成各種藥物制劑，例如粉末劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑和溶液劑。例如可將潤(rùn)滑劑和其他藥物添加劑添加在前體脂質(zhì)體中，將該前體脂質(zhì)體處理成粉末或顆粒狀，然后將該粉末或顆粒填入到硬膠囊殼中，由此制備硬膠囊劑；將合適的添加劑添加在藥物組合物中，然后將該混合物壓片，由此可制備片劑；可通過(guò)將藥物組合物溶解在水中來(lái)制備口服液或注射劑。用本發(fā)明方法制成的黃酮木脂素類(lèi)化合物前脂質(zhì)體既能顯著提高藥物的貯存穩(wěn)定性，又能使該前體脂質(zhì)體在胃液中形成粒徑為100nm～1.0μm的脂質(zhì)體混懸液，生物利用度是普通片劑的5-10倍。


圖1本發(fā)明實(shí)施例5水飛薊素前體脂質(zhì)體與益肝靈(鎮(zhèn)江第三制藥廠)、利加隆(德國(guó)馬博士大藥廠)及水林佳(天士力制藥股份有限公司)的溶出度比較。
圖2本發(fā)明實(shí)施例12水飛薊素前體脂質(zhì)體與益肝靈(鎮(zhèn)江第三制藥廠)、利加隆(德國(guó)馬博士大藥廠)及水林佳(天士力制藥股份有限公司)的溶出度比較。
具體實(shí)施例方式
原料來(lái)源市售水飛薊素(盤(pán)錦格林恩生物資源開(kāi)發(fā)有限公司，含水飛薊賓20％～98％，其余為水飛薊寧、水飛薊亭等黃酮木脂素類(lèi)化合物及少量脂肪油、脂肪酸等及少量相關(guān)成分)。亦可從水飛薊或其他植物中按常規(guī)方法提取。
自制水飛薊素磷脂復(fù)合物，制備方法參見(jiàn)European patent 0209038，自制水飛薊素磷脂復(fù)合物中水飛薊素與磷脂的質(zhì)量比1∶0.1-2，水飛薊素與磷脂的質(zhì)量比可以為0.8∶0.2-1。
下面的實(shí)例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不是對(duì)其范圍的限制。
實(shí)施例1取1.0g水飛薊素磷脂復(fù)合物，5.0g大豆磷脂(磷脂酰膽堿含量為70％)與1.0g吐溫80于室溫下(25℃)溶于甲醇50毫升中制成類(lèi)脂質(zhì)溶液，稱(chēng)取3.0g山梨醇，將類(lèi)脂質(zhì)溶液逐漸加入山梨醇中真空下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去甲醇，即得水飛薊素前體脂質(zhì)體。
實(shí)施例2稱(chēng)取1.0g水飛薊素，8.5g卵磷脂(磷脂酰膽堿含量為80％)于20℃溶于甲醇30毫升中制成類(lèi)脂質(zhì)溶液，稱(chēng)取3.0gβ-環(huán)糊精，將類(lèi)脂質(zhì)溶液逐漸加入β-環(huán)糊精中真空下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去甲醇，即得水飛薊素前體脂質(zhì)體。
實(shí)施例3稱(chēng)取1.0g水飛薊素，1.5g卵磷脂(磷脂酰膽堿含量為90％)于20℃溶于10毫升甲醇和40毫升四氫呋喃混合溶液中制成類(lèi)脂質(zhì)溶液，于37℃揮去有機(jī)溶劑形成干燥的脂質(zhì)體，然后室溫真空放置24h，稱(chēng)取1.0g干燥的脂質(zhì)體，加入5毫升蒸餾水超聲至完全形成脂質(zhì)體混懸液，然后凍干，即得水飛薊素前體脂質(zhì)體。
實(shí)施例4取1.0g水飛薊素與15.0g合成磷脂(上海太偉藥業(yè)有限公司，磷脂酰膽堿含量為92％)于20℃溶于5毫升乙醚與60毫升甲醇的混合溶液中，然后在真空狀態(tài)下冰浴揮去有機(jī)溶劑成脂質(zhì)膜，用2毫升乙醚將膜洗脫后，加入2毫升pH7.4的磷酸鹽緩沖液，超生使其乳化成W/O乳劑，將此乳劑在真空下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去有機(jī)溶劑形成膠狀液，然后再加入溶有2.0g羧甲基纖維素鈉、0.2g十八氨的3毫升pH6.8的磷酸鹽緩沖液使其水合，然后凍干，即得水飛薊素前體脂質(zhì)體。
實(shí)施例5稱(chēng)取8.5g大豆磷脂(磷脂酰膽堿含量為79％)，0.2g膽固醇與1.5g甘露醇于室溫下(25℃)溶于乙醇中，然后加入1g水飛薊素，攪拌直至水飛薊素完全溶解，將所得溶液在真空下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去乙醇，即得水飛薊素前體脂質(zhì)體，將此前體脂質(zhì)體使用前加水溶解即成為脂質(zhì)體口服液。
實(shí)施例6取6.5g大豆磷脂(磷脂酰膽堿含量為83％)與1.5g聚氧乙烯氫化蓖麻油于室溫下(25℃)溶于10毫升乙醚與30毫升甲醇的混合溶液中，然后加入1g水飛薊素，攪拌直至水飛薊素完全溶解，取5g葡萄糖粉末，將乙醚與甲醇混合溶液緩慢的滴加到葡萄糖粉末中并不斷研磨除去乙醚與甲醇，即得水飛薊素前體脂質(zhì)體，將此前體脂質(zhì)體灌裝于硬膠囊中，為膠囊劑。
實(shí)施例7稱(chēng)取1.0g水飛薊素、3.0g大豆磷脂(磷脂酰膽堿含量為80％)與0.5g聚氧乙烯氫化蓖麻油于室溫下(25℃)溶于5毫升乙醚與60毫升甲醇的混合溶液中，然后在真空狀態(tài)下冰浴揮去有機(jī)溶劑成脂質(zhì)膜；將山梨醇1.5克溶于pH7.4的磷酸鹽緩沖液中，將此緩沖液加入上述脂質(zhì)膜中水合，然后凍干，即得水飛薊素前體脂質(zhì)體，將此前體脂質(zhì)體與微晶纖微素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片即為片劑。
實(shí)施例8稱(chēng)取1.0g水飛薊素、3.5g卵磷脂(磷脂酰膽堿含量為70％)與0.5g聚氧乙烯氫化蓖麻油于室溫下(25℃)溶于5毫升乙醚與60毫升甲醇的混合溶液中，然后在真空狀態(tài)下冰浴揮去有機(jī)溶劑成脂質(zhì)膜；將5.0g山梨醇、2.0g泊洛沙姆(泊洛沙姆在此既可用作水溶性載體，形成脂質(zhì)體混懸液后還起到增稠劑和助懸劑的作用)溶于3毫升蒸餾水中，將此蒸餾水加入上述脂質(zhì)膜中水合，然后凍干，即得水飛薊素前體脂質(zhì)體，將此前體脂質(zhì)體與預(yù)膠化淀粉混合，用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇液為粘合劑制粒，干燥后整粒，再與適量聚乙二醇6000混合均勻，壓片即為片劑。
實(shí)施例9稱(chēng)取5.5g聚乙二醇400與1.0g吐溫20于室溫下(25℃)混勻，然后加入1g水飛薊素，攪拌直至水飛薊素完全溶解，將所得溶液定量填充在軟膠囊中，即制得水飛薊素軟膠囊。
實(shí)施例10稱(chēng)取4.5g的丙二醇與0.5g的聚氧乙烯氫化蓖麻油于室溫下(25℃)混勻，然后加入1g水飛薊素，攪拌直至水飛薊素完全溶解，將所得溶液定量填充在軟膠囊中，即制得軟膠囊。
實(shí)施例11稱(chēng)取6.0g乙二醇單乙基醚與0.8g的聚氧乙烯蓖麻油于37℃混勻，然后加入1g水飛薊素磷脂復(fù)合物，攪拌直至水飛薊素磷脂復(fù)合物完全溶解，將所得溶液定量填充在軟膠囊中，即制得軟膠囊。
實(shí)施例12稱(chēng)取1.5g乙二醇單乙基醚與2.0g卵磷脂(磷脂酰膽堿含量為79％)于室溫下(25℃)混勻，然后加入1g水飛薊素，攪拌直至水飛薊素完全溶解，將所得溶液定量填充在軟膠囊中，即制得水飛薊素軟膠囊。
實(shí)施例13體外溶出試驗(yàn)將前述本發(fā)明制劑(實(shí)施例5，12)與國(guó)產(chǎn)市售的水飛薊口服固體制劑水飛薊片劑(商品名益肝靈鎮(zhèn)江第三制藥廠)、水飛薊賓磷脂復(fù)合物硬膠囊劑(商品名水林佳 天士力制藥股份有限公司)，德國(guó)產(chǎn)的水飛薊片劑(商品名利加隆 德國(guó)馬博士大藥廠))進(jìn)行溶出度比較(參見(jiàn)附圖)。
實(shí)驗(yàn)方法參照中國(guó)藥典2000版中溶出度實(shí)驗(yàn)方法。
試驗(yàn)條件900ml0.1MHCL，37℃，50轉(zhuǎn)/分液相條件柱VP-ODS流動(dòng)相甲醇∶水∶0.02M磷酸二氫鉀＝65∶35∶3(磷酸調(diào)pH4.0)檢測(cè)器UV288nm流速1ml/min進(jìn)樣量20μl本發(fā)明制劑45min溶出78.02％，而國(guó)產(chǎn)市售片益肝靈、德國(guó)產(chǎn)的利加隆片劑(Legaron片劑)45min仍沒(méi)有溶出，水林佳硬膠囊(水飛薊賓磷脂復(fù)合物)45min溶出12.78％，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明本發(fā)明制劑的溶出度比現(xiàn)有技術(shù)顯著提高。
余實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明本發(fā)明實(shí)施例中所有制劑的溶出度均比現(xiàn)有技術(shù)提高或顯著提高。
權(quán)利要求
1.一種前體脂質(zhì)體，其特征在于主要由黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物的磷脂復(fù)合物、水溶性載體或非水溶液、表面活性劑按重量份計(jì)1∶0-30.0∶0.1-15份組成。
2.權(quán)利要求1的前體脂質(zhì)體，其特征在于黃酮木脂素類(lèi)化合物、水溶性載體或非水溶液、表面活性劑按按重量份計(jì)1∶0.3-25.0∶0.5-10份組成。
3.權(quán)利要求1或2的前體脂質(zhì)體，其特征在于其中有按重量份計(jì)為0.1-30.0份的成膜材料。
4.權(quán)利要求3的前體脂質(zhì)體，其特征在于其中有按重量份計(jì)為0.2-15.0份的成膜材料。
5.權(quán)利要求3或4的前體脂質(zhì)體，其特征在于黃酮木脂素類(lèi)化合物選自水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊亭、水飛薊寧或者它們中任選的混合物。水溶性載體選自山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化鈉、蔗糖、淀粉、糊精、麥芽糖糊精、環(huán)糊精、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸鎂、己二酸或者它們中任選的混合物；非水溶媒選自乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇單乙基醚、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、1，3-丁二醇、特戊醇、苯甲醇、三醋酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸芐酯或者它們中任選的混合物；表面活性劑選自聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氫化植物油、聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氧化乙烯-氧化丙烯共聚物、氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物、二辛基磺基琥珀酸鈉或月桂基硫酸鈉、磷脂、丙二醇單或二脂肪酸酯、天然植物油甘油三酯和聚亞烷基二醇的酯化產(chǎn)物、甘油單酸酯、甘油二酸酯或甘油單/二酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、甾醇或其衍生物，或者它們中任選的混合物；成膜材料選自磷脂、膽固醇、十八氨、硬脂胺、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸，或者它們中任選的混合物。
6.權(quán)利要求5的前體脂質(zhì)體，其特征在于乳糖選自噴霧干燥乳糖、球粒狀乳糖或無(wú)水乳糖；淀粉是可壓性淀粉；環(huán)糊精為β環(huán)糊精；聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯縮合物是吐溫20、吐溫80；聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氫化植物油是聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油；磷脂選自大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂，磷脂中磷脂酰膽堿含量為60-97％。
7.權(quán)利要求1-6之一前體脂質(zhì)體的制備方法，包括如下步驟將黃酮木脂素類(lèi)化合物或黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物、表面活性劑與低級(jí)醇、低級(jí)醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、氯仿或者它們中任選的混合液和/或磷酸鹽緩沖液混合，除去溶劑；或者將黃酮木脂素類(lèi)化合物或黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物、表面活性劑及水溶性載體或非水溶液，與低級(jí)醇、低級(jí)醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、氯仿或者它們中任選的混合液和/或磷酸鹽緩沖液混合，除去溶劑；或者將黃酮木脂素類(lèi)化合物或黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物、表面活性劑、水溶性載體或非水溶及成膜材料，與低級(jí)醇、低級(jí)醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、氯仿或者它們中任選的混合液和/或磷酸鹽緩沖液混合，除去溶劑。
8.權(quán)利要求7前體脂質(zhì)體的制備方法，包括如下步驟將黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物與表面活性劑溶于低級(jí)醇、低級(jí)醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、氯仿或者它們中任選的混合液中，形成類(lèi)脂質(zhì)溶液；或者將該類(lèi)脂質(zhì)溶液加入到水溶性載體中，除去溶劑；或者將該類(lèi)脂質(zhì)溶液除去溶劑后與水混合，凍干；得黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物的前體脂質(zhì)體；或者，將水溶性載體、成膜材料和/或表面活性劑溶于低級(jí)醇、低級(jí)醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、氯仿或者它們中任選的混合液中，加入黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物的磷脂復(fù)合物，混合，除去溶劑，得黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物的前體脂質(zhì)體；或者，將表面活性劑溶于低級(jí)醇、低級(jí)醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、氯仿或者它們中任選的混合液中，加入黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物后，再與水溶性載體混合，除去溶劑，得黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物的前體脂質(zhì)體；或者，將黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物與表面活性劑溶于低級(jí)醇、低級(jí)醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、氯仿或者它們中任選的混合液中，除去溶劑形成脂質(zhì)膜；將此膜用乙醚和/或氯仿溶解，加入磷酸鹽緩沖液，乳化后，除去有機(jī)溶劑，再與溶有水溶性載體和/或成膜材料的磷酸鹽緩沖液混合后，凍干；或者將該脂質(zhì)膜直接與溶有水溶性載體和/或成膜材料的磷酸鹽緩沖液混合后，凍干；或者將該脂質(zhì)膜直接與溶有水溶性載體和/或成膜材料的水液混合后，凍干；得黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物的前體脂質(zhì)體；或者，將非水溶液與表面活性劑混合，加入黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物混合，得黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物的前體脂質(zhì)體。
9.權(quán)利要求8前體脂質(zhì)體的制備方法，其中低級(jí)醇選自甲醇和/或乙醇，低級(jí)醚選自乙醚；低級(jí)醇和低級(jí)醚混合使用時(shí)按重量份計(jì)為1-15；1份；磷酸鹽緩沖液為pH4.0-7.8；所得黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物的前體脂質(zhì)體與水混合，形成脂質(zhì)體混懸液，其中脂質(zhì)體的粒徑為100nm～1.0μm。
10.權(quán)利要求9前體脂質(zhì)體的制備方法，低級(jí)醇和低級(jí)醚混合使用時(shí)按重量份計(jì)為2-12∶1份；磷酸鹽緩沖液為pH6.8-7.5；所得黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物的前體脂質(zhì)體與pH1-12的水混合，形成脂質(zhì)體混懸液；所得黃酮木脂素類(lèi)化合物或者黃酮木脂素類(lèi)化合物磷脂復(fù)合物的前體脂質(zhì)體與藥學(xué)載體混合，制得膠囊劑、軟膠囊、片劑、顆粒劑、粉劑，或者注射劑。
全文摘要
黃酮木脂素類(lèi)化合物如水飛薊素或水飛薊素磷脂復(fù)合物的前體脂質(zhì)體及可工業(yè)化應(yīng)用的制備方法，主要由黃酮木脂素類(lèi)化合物、水溶性載體或非水溶液、表面活性劑組成，可含成膜材料；所得前體脂質(zhì)體可按常規(guī)方法制成片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液或注射劑，顯著提高貯存穩(wěn)定性，生物利用度是普通片劑的5－10倍。
文檔編號(hào)A61K9/127GK1561992SQ20041001440
公開(kāi)日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月24日
發(fā)明者宋赟梅, 平其能, 肖衍宇 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)