專利名稱：鹽酸阿霉素脂質(zhì)體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及鹽酸阿霉素的脂質(zhì)體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸阿霉素為蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，由Farmitilia Resear Laboratories從一種鏈霉(Streptomyces peucetius var.Caesius)的發(fā)酵液中提出。鹽酸阿霉素的作用特點為抗腫瘤譜廣、作用強，但由于常見而嚴重的毒副作用心臟毒性(發(fā)生率6～30％，可導致各種心律失常、心肌不可逆損傷乃至充血性心衰)、骨髓抑制、胃腸道毒性等限制了鹽酸阿霉素在臨床的應(yīng)用范圍及劑量的增大，為減輕阿霉素的毒副作用，藥學工作者進行了不懈的努力，包括研制能減輕阿霉素心臟毒性的藥物、阿霉素劑型改進、研制心臟毒性較小的新化合物(如表阿霉素)，其中最為成功的是阿霉素脂質(zhì)體的研制成功。CN1460467A公開了一種阿霉素脂質(zhì)體及其制備方法。由于其研制的配方中鹽酸阿霉素的含量較低，而臨床上一般每次劑量約為10mg，因此，其制成制劑時需每單位劑量灌注10ml，由于體積過大，生產(chǎn)成本增加，如果制成凍干制劑則凍干過程較困難，生產(chǎn)成本增加，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了高含量的鹽酸阿霉素脂質(zhì)體制劑及其制備方法，由于其在較小的體積中含有較高的鹽酸阿霉素主藥成分，因此生產(chǎn)成本降低，其更適合工業(yè)化生產(chǎn)，尤其是在制成凍干制劑時，同樣的劑量每單位制劑只需灌注2-3ml，凍干成本降低，生產(chǎn)過程簡單，臨床使用更方便，符合臨床使用習慣。
在脂質(zhì)體制劑的制備過程中，藥品的質(zhì)量與藥物配方密切相關(guān)，其關(guān)系到藥品均一性、穩(wěn)定性、包封率、粒徑等質(zhì)量指標，在配方組成中，各組分的配比不僅直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，還影響藥品的生物利用度。主藥含量越高，脂質(zhì)體制劑的穩(wěn)定性就越會受到影響。本發(fā)明公開了一種高含量的鹽酸阿霉素脂質(zhì)體制劑。本發(fā)明的阿霉素脂質(zhì)體制劑，由下列組分及重量比配制而成阿霉素 10-15g大豆卵磷脂 60-90g膽固醇 20-30g維生素E 60-90mg檸檬酸 76.3-85g檸檬酸鈉 74-85g無水碳酸鈉 20-45g
蔗糖180-500g注射用水 至2500-3500ml。
每單位制劑劑量優(yōu)選2-4ml，還可進一步冷凍干燥成脂質(zhì)體凍干制劑。制成的凍干制劑在使用前分散在生理鹽水、葡萄糖注射液或5％甘露醇注射液中。
其制備方法如下a稱取處方量的大豆磷脂、膽固醇、維生素E，用氯仿溶解，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除氯仿，制備磷脂膜；b配制pH4.0檸檬酸緩沖液；配制pH 11.4碳酸鈉溶液；c在磷脂膜中加入pH4.0檸檬酸緩沖液，振搖、攪拌使磷脂膜完全水化，用高壓均質(zhì)器制備空白脂質(zhì)體，微孔濾膜過濾，加入pH 11.4碳酸鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至6.8-7.3；d將鹽酸阿霉素以蔗糖溶液溶解，經(jīng)微孔濾膜過濾，置于55-65℃水浴中保溫，與c混合，振搖、攪拌，并置于55-65℃水浴中保溫，即得。其中水浴溫度優(yōu)選60℃。
上述方法中每次配制的溶液優(yōu)選經(jīng)微孔濾膜過濾，微孔濾膜規(guī)格優(yōu)選0.2um。
上述方法制備的鹽酸阿霉素脂質(zhì)體，進一步包括將制備的脂質(zhì)體分裝于西林瓶中密封，也可以將制備的脂質(zhì)體分裝于西林瓶中，冷凍干燥，密封；或?qū)⒅苽涞闹|(zhì)體冷凍干燥后再分裝。
本發(fā)明的阿霉素脂質(zhì)體制劑質(zhì)量穩(wěn)定，粒徑在300nm以下者不小于90％，包封率在90％以上。
下面是本發(fā)明的部分穩(wěn)定性試驗及數(shù)據(jù)(試驗方法參照《中國藥典2000版》)樣品含量10mg/2.5ml-3.5ml(脂質(zhì)體溶液制劑)溶液穩(wěn)定性試驗時間(小時) 外觀 包封率％0紅色澄明液體 98.32紅色澄明液體 98.44紅色澄明液體 98.28紅色澄明液體 98.312 紅色澄明液體 98.316 紅色澄明液體 98.124 紅色澄明液體 98.236 紅色澄明液體 98.248 紅色澄明液體 98.0
樣品含量10mg/2.5ml(脂質(zhì)體凍干制劑)表1 強光照射試驗時間(天)外觀包封率％有關(guān)物質(zhì)％含量％0 橙紅色疏松塊狀物94.10.03 101.81 橙紅色疏松塊狀物95.40.17 102.13 橙紅色疏松塊狀物94.30.13 100.55 橙紅色疏松塊狀物92.30.15 101.510 橙紅色疏松塊狀物91.20.07 101.1表2 室溫放置試驗時間(天)外觀包封率％有關(guān)物質(zhì)％含量％0 橙紅色疏松塊狀物94.10.03 101.81 橙紅色疏松塊狀物93.90.21 101.43 橙紅色疏松塊狀物93.50.08 100.25 橙紅色疏松塊狀物91.40.07 101.310 橙紅色疏松塊狀物90.10.06 102.0表6 加速試驗(25℃)時間(月)外觀包封率％有關(guān)物質(zhì)％含量％0 橙紅色疏松塊狀物94.10.03 101.81 橙紅色疏松塊狀物90.20.21 100.22 橙紅色疏松塊狀物85.40.88 99.43 橙紅色疏松塊狀物78.11.48 97.5表7 加速試驗(25℃)時間(月)外觀包封率％有關(guān)物質(zhì)％含量％0 橙紅色疏松塊狀物95.20.14 102.01 橙紅色疏松塊狀物91.40.14 101.12 橙紅色疏松塊狀物85.60.73 99.13 橙紅色疏松塊狀物77.11.43 98.8表8 低溫(4℃)留樣時間(月)外觀包封率％有關(guān)物質(zhì)％含量％0 橙紅色疏松塊狀物90.10.03 101.81 橙紅色疏松塊狀物91.60.03 101.33 橙紅色疏松塊狀物93.20.18 101.06 橙紅色疏松塊狀物91.70.16 100.012 橙紅色疏松塊狀物90.10.15 99.9
表9 低溫(4℃)留樣時間(月)外觀包封率％有關(guān)物質(zhì)％含量％0 橙紅色疏松塊狀物95.20.14 102.01 橙紅色疏松塊狀物95.60.14 101.73 橙紅色疏松塊狀物94.10.11 101.36 橙紅色疏松塊狀物90.60.22 99.112 橙紅色疏松塊狀物90.90.07 101.2表10 低溫(4℃)留樣時間(月)外觀包封率％有關(guān)物質(zhì)％含量％0 橙紅色疏松塊狀物96.20.03 101.61 橙紅色疏松塊狀物95.30.23 100.53 橙紅色疏松塊狀物93.70.19 100.26 橙紅色疏松塊狀物90.80.13 99.912 橙紅色疏松塊狀物90.90.08 99.6表11 三批樣品長期實驗(4℃)考察結(jié)果(增加平均粒徑和滲漏率考察)時間包封率有關(guān)物含量平均粒泄漏批號外觀(月)(％) 質(zhì)(％)徑率(％)橙紅色疏散狀000405 24 90.5 0.42 99.8122 2.16塊狀物橙紅色疏散狀000409 24 91.4 0.58 100.2 118 2.13塊狀物橙紅色疏散狀000413 24 91.1 0.54 99.2122 2.04塊狀物
具體實施例方式實施例1鹽酸阿霉素10g大豆卵磷脂60g膽固醇20g維生素E 60mg檸檬酸76.3g檸檬酸鈉 74.2g無水碳酸鈉33g蔗糖 300g
注射用水 3000ml制備方法1、脂質(zhì)體制備稱取處方量的大豆磷脂、膽固醇、維生素E，用1000ml氯仿溶解，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除氯仿，制備磷脂膜。
按處方配制pH4.0檸檬酸緩沖液(0.3mol/ml)1500ml。配制0.5mol/L碳酸鈉溶液(pH11.4)1000ml，經(jīng)0.2u微孔濾膜過濾，備用。
在磷脂膜中加入上述緩沖液1200ml，振搖、攪拌使磷脂膜完全水化。用高壓均質(zhì)器(AVESTIN Inc.產(chǎn)品，型號EmulsiFlex-C5)制備空白脂質(zhì)體，以0.2u濾膜過濾、除菌，備用。
檢查空白脂質(zhì)體粒徑，粒徑在100nm以下者大于90％，加入碳酸鈉溶液800ml，調(diào)pH至7.05，備用。
2、包封藥物(pH梯度法)將處方量的鹽酸阿霉素以30％蔗糖溶液1000ml溶解，經(jīng)微孔濾膜過濾，置于60℃水浴中保溫5min，備用。
將空白脂質(zhì)體溶液與鹽酸阿霉素溶液混合，室溫下振搖，攪拌，置于60℃水浴中保溫10min(其間不斷振搖)。
檢驗鹽酸阿霉素含量100.21％、包封率99.8％。，粒徑在100nm以下者大于90％，分裝于西林瓶中(3ml/瓶)，凍干機中凍干，密封即得注射用鹽酸阿霉素脂質(zhì)體。
權(quán)利要求
1.鹽酸阿霉素脂質(zhì)體制劑，由下列組分及重量比配制而成鹽酸阿霉素 10-15g大豆卵磷脂 60-90g膽固醇 20-30g維生素E 60-90mg檸檬酸 76.3-85g檸檬酸鈉74-85g無水碳酸鈉 20-45g蔗糖180-500g注射用水2500-3500ml。
2.權(quán)利要求1的鹽酸阿霉素脂質(zhì)體制劑，每單位制劑的劑量為2-4ml。
3.權(quán)利要求1或2的鹽酸阿霉素脂質(zhì)體制劑，可進一步冷凍干燥成脂質(zhì)體凍干制劑。
4.權(quán)利要求1的鹽酸阿霉素脂質(zhì)體制劑的制備方法，制備步驟包括a稱取處方量的大豆磷脂、膽固醇、維生素E，用氯仿溶解，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除氯仿，制備磷脂膜；b配制pH4.0檸檬酸緩沖液；配制pH11.4碳酸鈉溶液；c在磷脂膜中加入pH4.0檸檬酸緩沖液，振搖、攪拌使磷脂膜完全水化，用高壓均質(zhì)器制備空白脂質(zhì)體，微孔濾膜過濾，加入pH11.4碳酸鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至6.8-7.3；d將鹽酸阿霉素以蔗糖溶液溶解，經(jīng)微孔濾膜過濾，置于55-65℃水浴中保溫，與c混合，振搖、攪拌，并置于55-65℃水浴中保溫，即得。
5.權(quán)利要求4的鹽酸阿霉素脂質(zhì)體制劑的制備方法，其中水浴溫度是60℃。
6.權(quán)利要求4的鹽酸阿霉素脂質(zhì)體制劑的制備方法，其中配制的溶液均經(jīng)微孔濾膜過濾。
7.權(quán)利要求4的鹽酸阿霉素脂質(zhì)體制劑的制備方法，進一步包括將制備的脂質(zhì)體分裝于西林瓶中密封。
8.權(quán)利要求4的鹽酸阿霉素脂質(zhì)體制劑的制備方法，進一步包括將制備的脂質(zhì)體分裝于西林瓶中，冷凍干燥，密封。
9.權(quán)利要求4的鹽酸阿霉素脂質(zhì)體制劑的制備方法，進一步包括將制備的脂質(zhì)體冷凍干燥后再分裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及鹽酸阿霉素的脂質(zhì)體制劑及其制備方法，主要由阿霉素、大豆卵磷脂、膽固醇、維生素E、檸檬酸等配制而成，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有藥物含量高，生產(chǎn)成本低，使用更方便等優(yōu)點。
文檔編號A61P31/00GK1562065SQ200410014638
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月13日
發(fā)明者易八賢 申請人:南京易川藥物研究所