專利名稱：巴羅沙星液體制劑、制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，公開了巴羅沙星的液體制劑、制備方法及其用于治療人或動(dòng)物細(xì)菌感染引起的疾病的用途。
背景技術(shù)：
巴洛沙星化學(xué)名為1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3甲氨基-1-哌啶基)-4-氧代-3-喹啉羧酸二水合物，為喹諾酮類抗菌藥物。結(jié)構(gòu)式如下 巴洛沙星首次記載于JP 122722/88。它是由日本Chugai和Novaritis公司開發(fā)的，于1994年完成III期臨床研究，1996年5月轉(zhuǎn)讓給韓國(guó)Choongwae Pharma公司繼續(xù)進(jìn)行擴(kuò)大的臨床研究，其片劑于2002年3月7日首次在韓國(guó)批準(zhǔn)上市，商品名為Q-roxin。
巴洛沙星是非常有效的抗感染藥物，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌具有廣譜抗菌活性，特別是對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的活性優(yōu)于目前上市的氧氟沙星和環(huán)丙沙星。此外，該藥對(duì)支原體、衣原體也是同類藥物中活性最強(qiáng)的。
由于巴羅沙星在水中溶解度小，僅為1∶3000，即飽和溶液的濃度僅為0.03％(W/V)。因此除了口服片劑目前沒有其他劑型上市，也未見報(bào)道，這在一定程度上限制了它的使用。對(duì)于眾多危重細(xì)菌感染患者，或因不能口服，或因病情危重，需要注射途徑給藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了巴羅沙星的液體制劑。
由于巴羅沙星在水中溶解度小，因此對(duì)于制備成液體制劑有一定的難度。本發(fā)明人在對(duì)其進(jìn)行了深入的研究后發(fā)現(xiàn)，某些酸對(duì)其有較好的助溶效果，可以使巴羅沙星在水中的溶解度從0.03％(w/v)增加到0.7～20％(w/v)，這極大地有利于將巴羅沙星制備成液體制劑。在對(duì)其液體制劑的深入研究后，本發(fā)明的方案如下本發(fā)明的巴羅沙星液體制劑，主要含有巴羅沙星、酸和水，所述酸是鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、枸櫞酸、富馬酸、門冬氨酸或它們的混合體系。
如果液體制劑制成注射劑，則所述的水是注射用水。
其中的酸優(yōu)選乳酸。
本發(fā)明的液體制劑，優(yōu)選巴羅沙星的濃度為0.04～10.0％(w/v)，酸的濃度為0.01～5.0％(v/v)，pH值為2～6。更優(yōu)選的是巴羅沙星的濃度為0.5～10.0％(w/v)，酸的濃度為0.5～3.5％，pH為2.5～5.5。
以上的濃度含量可以制備成注射針劑，根據(jù)需要灌裝每單位2ml、3ml或5ml等不同的量。臨床使用可加到0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液或其它注射液中靜脈滴注。臨床應(yīng)用時(shí)，用注射器抽取安瓿中內(nèi)容物(4ml，含巴洛沙星200mg)，在無(wú)菌條件下加到100ml市售0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液中，混勻，靜脈滴注。實(shí)驗(yàn)證明，混合后的溶液24小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。
本發(fā)明的液體制劑除了主要含有巴羅沙星和酸外，還可進(jìn)一步含有等滲劑。等滲劑可用藥學(xué)領(lǐng)域常用的，如氯化鈉、葡萄糖、甘露醇等，發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，用5％葡萄糖調(diào)節(jié)等滲時(shí)，巴洛沙星水溶液的穩(wěn)定性不佳，表現(xiàn)在用HPLC-歸一化法檢測(cè)其室溫下放置的樣品，降解產(chǎn)物的量隨時(shí)間的延長(zhǎng)有較明顯的增加；檢測(cè)其在60℃放置10天的樣品，降解產(chǎn)物的量有非常明顯的增加(與不加5％葡萄糖、濃度相同的巴洛沙星水溶液相比)。而用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲時(shí)，不影響巴羅沙星在水中的穩(wěn)定性。因此，所述等滲劑優(yōu)選氯化鈉。
由于加入了等滲劑，因此其可直接用于靜脈滴注，即可制成輸液，以100ml、250ml或500ml等不同規(guī)格灌裝。
理論計(jì)算和實(shí)際測(cè)試均證明，直接用于輸注的巴洛沙星水溶液中，巴洛沙星對(duì)滲透壓的貢獻(xiàn)極微。因此，本發(fā)明中，直接用于輸注的巴洛沙星水溶液，氯化鈉的優(yōu)選濃度是0.8％～0.9％(W/V)。優(yōu)選的方案是巴羅沙星的濃度為0.04～2.0％(w/v)，酸的濃度為0.01～0.4％(v/v)，等滲劑的濃度為0.8～0.9％(w/v)，pH為3～6。更優(yōu)選的是巴羅沙星的濃度為0.04～0.4％(w/v)，酸的濃度為0.04～0.20％(v/v)。
本發(fā)明的液體制劑的制備方法如果不加等滲劑，則將酸先加入注射用水中，再將巴羅沙星加入，為了加快溶解，可以邊加邊攪拌，等完全溶解后，按常規(guī)方法活性炭脫色、過(guò)濾，稀釋至所需的濃度。如果制成輸液，制備方法如下將巴羅沙星加入水中，加入酸使溶解完全，制成濃度為0.08-4.0％(w/v)的溶液，然后將0.9-9.0％(w/v)的氯化鈉溶液緩緩加入巴羅沙星溶液中，再加入余量的水。
本發(fā)明的巴羅沙星液體制劑質(zhì)量穩(wěn)定，室溫條件避光儲(chǔ)存24個(gè)月后，外觀色澤、PH、不溶性微粒、含量和分解產(chǎn)物均沒有明顯變化，該制劑儲(chǔ)存穩(wěn)定。
本發(fā)明巴洛沙星注射液動(dòng)物體內(nèi)抗菌活性測(cè)定的結(jié)果對(duì)金黃色葡萄球菌MRSA、金黃色葡萄球菌敏感株、肺炎鏈球菌和溶血鏈球菌引起的小鼠全身性感染，其ED50分別為3.9202、1.2164、4.8760和4.0041mg/kg，明顯優(yōu)于對(duì)照品氧氟沙星注射液；對(duì)大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、不動(dòng)桿菌和福氏痢疾桿菌引起的小鼠全身性感染，其ED50分別為2.2729、4.3346、3.8482和2.1214mg/kg，與對(duì)照品氧氟沙星注射液相當(dāng)或稍遜。試驗(yàn)結(jié)果表明，巴洛沙星注射液靜脈給藥對(duì)G+菌的體內(nèi)抗菌活性明顯優(yōu)于氧氟沙星注射液。
小鼠耳目腫脹實(shí)驗(yàn)表明，巴洛沙星注射液靜脈注射劑量達(dá)80mg/kg時(shí)，也未見光毒作用。
試驗(yàn)表明巴洛沙星氯化鈉注射液對(duì)豚鼠無(wú)全身致敏反應(yīng)；體外無(wú)溶血及致凝集作用；家兔耳靜脈注射對(duì)血管及周圍組織無(wú)刺激作用。
上述試驗(yàn)表明，巴洛沙星注射液動(dòng)物試驗(yàn)有效、安全。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1巴洛沙星氯化鈉注射液[100ml含巴洛沙星200mg，即濃度為0.2％(W/V)]處方巴洛沙星 20.0g藥用乳酸 6.5ml氯化鈉 90.0g注射用水至 10000ml制備工藝1000ml注射用水中加藥用乳酸6.5ml，混勻，攪拌下加入巴洛沙星使溶。活性炭脫色，過(guò)濾除炭。用注射用水稀釋至約8000ml。
1000ml注射用水中加入氯化鈉使溶，活性炭脫色，過(guò)濾除炭。
攪拌下緩緩將計(jì)算量的氯化鈉溶液加到巴洛沙星稀釋液中，用1→10乳酸調(diào)PH至4.0，添加注射用水至所需量。
用0.20μm濾器過(guò)濾，按每份100ml或200ml灌裝于輸液瓶中，105℃，30分鐘滅菌。
該制劑的滲透壓為310mosm/kg·H2O。
該制劑室溫條件避光儲(chǔ)存24個(gè)月后，外觀色澤、PH、不溶性微粒、含量和分解產(chǎn)物均沒有明顯變化，該制劑儲(chǔ)存穩(wěn)定。
實(shí)施例2巴洛沙星氯化鈉注射液[250ml含巴洛沙星100mg，濃度為0.04％(W/V)]處方巴洛沙星4.00g藥用乳酸4.5ml氯化鈉 90.0g注射用水至 10000ml制備工藝1000ml注射用水中加入4.5ml藥用乳酸，混勻，攪拌下加入巴洛沙星使溶?；钚蕴棵撋^(guò)濾除炭，用注射用水稀釋至約8000ml。
1000ml注射用水中加入氯化鈉使溶，活性炭脫色，過(guò)濾除炭。攪拌下將計(jì)算量的氯化鈉溶液加到巴洛沙星稀釋液中，用1→10乳酸調(diào)節(jié)PH至4.0，添加注射用水至所需量。
用0.20μm濾器過(guò)濾，按每份250ml灌裝于輸液瓶中，密塞，105℃，30分鐘滅菌。
該制劑的滲透壓為302mosm/kg·H2O。
實(shí)施例3巴洛沙星注射液[2ml含巴洛沙星100mg，濃度為5％(W/V)]處方巴洛沙星 50.0g藥用乳酸 20ml注射用水 至 1000ml制備工藝900ml注射用水中加入20ml藥用乳酸，混勻，攪拌下加入巴洛沙星使溶。活性炭脫色，過(guò)濾除炭，用1→10乳酸調(diào)節(jié)PH至3.5，添加注射用水至足量。用0.20μm濾器過(guò)濾，按每份2ml灌裝于安瓿中，熔封并消毒。
權(quán)利要求
1.巴羅沙星的液體制劑，其特征是主要含有巴羅沙星、酸和水，所述酸是鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、枸櫞酸、富馬酸、門冬氨酸或它們的混合體系。
2.權(quán)利要求1的液體制劑，其中的酸是乳酸，水是注射用水。
3.權(quán)利要求1或2的液體制劑，其中巴羅沙星的濃度為0.04～10.0％(w/v)，酸的濃度為0.01～5.0％(v/v)，pH值為2～6。
4.權(quán)利要求3的液體制劑，其中巴羅沙星的濃度為0.5～10.0％(w/v)，酸的濃度為0.5～3.5％，pH為2.5～5.5。
5.權(quán)利要求1的液體制劑，進(jìn)一步含有等滲劑。
6.權(quán)利要求5的液體制劑，其中等滲劑是氯化鈉。
7.權(quán)利要求1、2、5或6的液體制劑，其中巴羅沙星的濃度為0.04～2.0％(w/v)，酸的濃度為0.01～0.4％(v/v)，等滲劑氯化鈉的濃度為0.8～0.9％(w/v)，pH為3～6。
8.權(quán)利要求7的液體制劑，其中巴羅沙星的濃度為0.04～0.4％(w/v)，酸的濃度為0.04～0.20％(v/v)。
9.權(quán)利要求5至8中任一項(xiàng)的液體制劑的制備方法將巴羅沙星加入水中，加入酸使溶解完全，制成濃度為0.08-4.0％(w/v)的溶液，然后將0.9-9.0％(w/v)的氯化鈉溶液緩緩加入巴羅沙星溶液中，再加入余量的水。
10.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的液體制劑用于制備治療人或動(dòng)物細(xì)菌性感染的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，公開了含巴羅沙星的液體制劑，其特征是液體制劑主要含活性成分巴羅沙星、助溶性酸和水。本發(fā)明制劑質(zhì)量穩(wěn)定，用于治療人或動(dòng)物細(xì)菌性感染。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1562017SQ200410014640
公開日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月13日
發(fā)明者吳葆金, 蔡煥鏡, 笪佐理 申請(qǐng)人:吳葆金, 蔡煥鏡, 笪佐理