專利名稱：西洛他唑在制備治療心動(dòng)過(guò)緩藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及西洛他唑在制藥中的新用途，尤其涉及西洛他唑在制備治療心動(dòng)過(guò)緩藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
西洛他唑?yàn)橐恍》肿恿炕衔?，日本大冢制藥有限公司年將其開發(fā)為治療慢性動(dòng)脈閉塞癥的新藥，于1988在日本上市，1999年5月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療穩(wěn)定性間歇性跛行。本品在我國(guó)已有進(jìn)口，商品名為“培達(dá)”，注冊(cè)證號(hào)為X20000342，適用于改善由于慢性動(dòng)脈閉塞癥引起的潰瘍、肢痛、冷感及間歇性跛行等缺血性癥狀。
西洛他唑片作為治療慢性動(dòng)脈閉塞癥的藥物的主要特征如下藥品名稱通用名西洛他唑片英文名Cilostazol Tablets漢語(yǔ)拼音Xiluotazuo Pian本品主要成分及其化學(xué)名稱為西洛他唑，6-[4-(1-環(huán)己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氫-2-2(1H)-喹啉酮其結(jié)構(gòu)式為 分子式C20H27N5O2分子量369.4藥理毒理(一).藥理
1.抗血小板作用 體外對(duì)于小白鼠、大白鼠、兔、犬、及人的血小板可抑制由ADP、膠原、花生四烯酸、腎上腺素等導(dǎo)致的血小板聚集，對(duì)人體血小板可抑制由ADP、腎上腺素導(dǎo)致的血小板一次聚集，還有解離由誘導(dǎo)因子導(dǎo)致的血小板聚集塊的作用；體外用犬進(jìn)行口服給藥試驗(yàn)，可抑制由ADP、膠原導(dǎo)致的血小板聚集，慢性動(dòng)脈閉塞癥患者口服后，可抑制由ADP、膠原、花生四烯酸、腎上腺素等導(dǎo)致的血小板聚集，人體給藥后迅速產(chǎn)生血小板聚集抑制作用，連續(xù)服用也可維持效果而不會(huì)減弱，停用即可使被抑制的血小板聚集能隨血藥濃度的衰減恢復(fù)到給藥前值，未發(fā)現(xiàn)有反跳現(xiàn)象。
2.抗血栓作用 可抑制因從靜脈向小白鼠體內(nèi)注入ADP，膠原而誘發(fā)的血小板聚集；可抑制因向犬的股動(dòng)脈注入月桂酸鈉，而誘發(fā)的血栓后肢循環(huán)不全的進(jìn)展；可抑制將犬的股動(dòng)脈置換為人工血管，而誘發(fā)的局部血栓栓塞癥狀。
3.血管擴(kuò)張作用 可遲緩由KCl、前列腺素F2α導(dǎo)致的犬的離體股動(dòng)脈收縮；可增大麻醉犬的股動(dòng)脈血流量；對(duì)慢性動(dòng)脈閉塞患者通過(guò)體積描記法可以觀察到足關(guān)節(jié)部、腓腸部組織血流量有所增加；進(jìn)一步通過(guò)熱像法可以觀察到四肢皮膚溫度有所上升，皮膚血流量有所增加。
4.作用機(jī)理 能抑制家兔血小板中5-羥色胺的釋放，但不影響血小板對(duì)5-羥色胺、腺苷的攝??；另外，對(duì)血小板的花生四烯酸代謝沒有影響，而通過(guò)血栓素A2TXA2抑制血小板聚集；通過(guò)抑制血小板及血管平滑肌的環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶活性，從而發(fā)揮抗血小板作用及血管擴(kuò)張作用。
(二)、毒性1. 急性毒性 小鼠、大鼠口服本品的LD50值均大于5000mg/kg，犬口服LD50值大于2000mg/kg。
2.亞急性、慢性毒性 亞急性毒性試驗(yàn)(口服13周)的最大安全劑量，大白鼠、犬為30mg/kg/day；慢性毒性試驗(yàn)(口服52周)的最大安全劑量，大白鼠為6mg/kg/day，犬為12mg/kg/day；猴口服西洛他唑1800mg/kg/day，共13周沒有出現(xiàn)心血管損傷。此劑量的AUC低于人MRHD時(shí)AUC，此劑量給予狗則出現(xiàn)心血管損傷。
3.致癌、致突變及生殖毒性大鼠和小鼠在飲食中分別給予西洛他唑500mg/kg/day和1000mg/kg/day，共104周，沒有發(fā)現(xiàn)致癌性。其最大劑量時(shí)AUC少于人MRHD時(shí)的AUC。本品的細(xì)菌基因突變?cè)囼?yàn)、細(xì)菌DNA修復(fù)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變和小鼠體骨髓染色體突變?cè)囼?yàn)均為陰性。但是體外中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體突變率顯著增加。
4.抗原性 未見抗原性。
(三)、一般藥理 除有弛緩血管平滑肌作用、心率增快作用、心肌收縮力增強(qiáng)作用等循環(huán)系統(tǒng)作用外，幾乎未見其他作用。
適應(yīng)癥改善由于慢性動(dòng)脈閉塞癥引起的潰瘍、肢痛、冷感及間歇性跛行等缺血性癥狀。。
用法用量通常，成人每次口服西洛他唑片100mg，每日兩次。另外，可根據(jù)年齡、癥狀適當(dāng)增減。
禁忌癥西洛他唑及其其的代謝產(chǎn)物為磷酸二酯酶III抑制劑。西洛他唑及其代謝產(chǎn)物的藥理作用，與安慰劑相比，可以降低III-IV度充血性心力衰竭患者的存活率。西洛他唑禁用于伴有任何程度充血性心力衰竭的患者。
禁用于對(duì)其中西洛他唑任一成份高度敏感者。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供西洛他唑的新用途，即在制藥中的新應(yīng)用。
實(shí)際上，本發(fā)明提供了西洛他唑在制備治療心動(dòng)過(guò)緩藥物中的應(yīng)用。
心動(dòng)過(guò)緩的治療現(xiàn)狀心動(dòng)過(guò)緩為臨床常見疾病，包括竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇性停搏、竇房阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯等。臨床常用的治療手段包括病因治療、藥物治療和安裝人工起搏器等，病因治療往往因?yàn)橐驗(yàn)椴∫虿幻骰虿∫螂y以消除而療效不明顯；藥物治療常選用β受體興奮劑、M受體阻斷劑和非特異性興奮傳導(dǎo)促進(jìn)劑，但對(duì)多數(shù)患者療效欠滿意；重癥病人目前首選安裝心臟起博器，安裝心臟起搏器常因價(jià)格昂貴，需經(jīng)常更換及較多的副作用而受到限制。
西洛他唑具有劑量依賴性提高病人心率的作用，人服用西洛他唑，出現(xiàn)劑量相關(guān)性心率增加，患者服用西洛他唑每天兩次，每次50mg，心率增加5.1次；每次100mg，每天兩次，心率增加7.4次。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面將用西洛他唑的藥理試驗(yàn)及結(jié)果來(lái)說(shuō)明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
(一)西洛他唑?qū)Ξ惒ㄕT導(dǎo)的心動(dòng)過(guò)緩模型的防治作用試驗(yàn)。
1、材料
1.1藥物及試劑 西洛他唑片，50mg/片，中國(guó)大冢制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)3J91P，使用時(shí)用0.5％CMC-Na制成混懸液；異搏定(鹽酸鹽酸維拉帕米注射液)，5mg/支，批號(hào)030501，上海禾豐制藥有限公司生產(chǎn)。
1.2儀器 心電圖機(jī)，EKG6511型，上海光電醫(yī)用電子儀器有限公司生產(chǎn)。
1.3動(dòng)物 Spague-Dawlay(SD)大鼠，♀♂各半，體重180±20g，河南醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。
2.方法SD大鼠30只，♀♂各半，隨機(jī)分為3組，每組10只，依次為正常組(陰性對(duì)照)，西洛他唑組(20mg/kg)及模型組。灌胃給藥，每天一次，連續(xù)3天，正常組和模型組給予相應(yīng)體積的CMC-Na。末次給藥后0.5h采用10％水合氯醛麻醉，西洛他唑組和模型組按5μg/ml尾靜脈注射異搏定，正常組給予等體積生理鹽水，10min后測(cè)量大鼠的心電圖，計(jì)算心率，結(jié)果分析采用t檢驗(yàn)。
3.結(jié)果西洛他唑?qū)Ξ惒ㄕT導(dǎo)的心動(dòng)過(guò)緩模型的防治作用(x±s，n＝10)

注與正常組比較，**P＜0.01；與模型組比較，°°P＜0.014.結(jié)論西洛他唑組(20mg/kg)對(duì)異搏定誘導(dǎo)的心動(dòng)過(guò)緩模型的具有防治作用。
(二)西洛他唑?qū)π牡冒舱T導(dǎo)的心動(dòng)過(guò)緩模型的治療作用試驗(yàn)1.材料1.1藥物及試劑 西洛他唑片，50mg/片，中國(guó)大冢制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)3J91P，使用時(shí)用0.5％CMC-Na制成混懸液；心得安片(鹽酸普萘洛爾)，10mg/片，批號(hào)030301，上海辛帕斯制藥有限公司生產(chǎn)，使用時(shí)用0.5％CMC-Na制成混懸液；硫酸阿托品注射液，0.5mg/支，批號(hào)3A06002，上海禾豐制藥有限公司生產(chǎn)。
1.2儀器 心電圖機(jī)，EKG6511型，上海光電醫(yī)用電子儀器有限公司生產(chǎn)。
1.3動(dòng)物 Spague-Dawlay(SD)大鼠，♀♂各半，體重180±20g，河南醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。
2.方法
SD大鼠40只，♀♂各半，隨機(jī)分為4組，每組10只，依次為正常組(陰性對(duì)照)，西洛他唑組(20mg/kg)，阿托品組(陽(yáng)性對(duì)照)及模型組。西洛他唑組，阿托品組及模型組每天上午灌胃給予心得安7.5mg/kg一次，連續(xù)7天，正常組給予相應(yīng)體積的CMC-Na。于第五天開始下午西洛他唑組灌胃給予西洛他唑20mg/kg，阿托品組尾靜脈給予阿托品0.2mg/kg，其他兩組下午不給藥，末次給藥后0.5h采用10％水合氯醛麻醉，10min后測(cè)量大鼠的心電圖，計(jì)算心率，結(jié)果分析采用t檢驗(yàn)。
3.結(jié)果西洛他唑?qū)π牡冒舱T導(dǎo)的心動(dòng)過(guò)緩模型的治療作用(x±s，n＝10)

注與正常組比較，**P＜0.01；與模型組比較，°＜0.05，°°P＜0.014.結(jié)論西洛他唑組(20mg/kg)對(duì)心得安誘導(dǎo)的心動(dòng)過(guò)緩模型具有治療作用。
從以上結(jié)果，可以得出本發(fā)明的有益效果在于A、本發(fā)明對(duì)西洛他唑發(fā)掘了新的醫(yī)療用途，開拓了一個(gè)新應(yīng)用領(lǐng)域。
B、本發(fā)明的西洛他唑具有藥理作用明確，治療作用明顯，毒副反應(yīng)小，適合患者長(zhǎng)期用藥，部分病人可避免安裝心臟起搏器，預(yù)示著很好的藥用前景。
C、本發(fā)明的西洛他唑?yàn)榕R床已長(zhǎng)期使用的藥品，來(lái)源豐富、價(jià)廉、制備工藝成熟，可制成各種口服劑型，使用方便。
D、本發(fā)明的西洛他唑具有顯著的治療心動(dòng)過(guò)緩的作用，長(zhǎng)期服藥無(wú)危害。
具體實(shí)施例方式西洛他唑推薦臨床劑量100-400mg/日，口服，分二次服用。
權(quán)利要求
1.西洛他唑在制備治療心動(dòng)過(guò)緩藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及西洛他唑的新用途，即在制備治療心動(dòng)過(guò)緩藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明對(duì)西洛他唑發(fā)掘了新的醫(yī)療用途，開拓了一個(gè)新應(yīng)用領(lǐng)域。西洛他唑治療心動(dòng)過(guò)緩的藥物具有藥理作用明確，治療作用明顯，毒副反應(yīng)小，適合患者長(zhǎng)期用藥，預(yù)示著很好的藥用前景；其原料來(lái)源豐富、價(jià)廉、制備工藝成熟，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控，可制成各種口服劑型，使用方便。
文檔編號(hào)A61K31/4709GK1692911SQ200410014729
公開日2005年11月9日 申請(qǐng)日期2004年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月20日
發(fā)明者高署 申請(qǐng)人:高署