專利名稱：磺酰脲類衍生物在制備治療血管栓塞性疾病藥物中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體涉及磺酰胺取代的磺酰脲和磺酰硫脲衍生物在制備治療血管栓塞性疾病藥物中的新用途。
背景技術：
本發(fā)明是中國專利申請200410014027.2的后續(xù)發(fā)明，在申請?zhí)枮?00410014027.2專利申請中，公開了一系列新的磺酰脲和磺酰硫脲衍生物，結構式通式(I)如下 式I其中R1代表-H，-CH3，-OCH3，-OH，-NH2，鹵素，-NHCOCH3；R2代表1-8個碳原子的烴基， R3代表-H，-CH3，-OCH3，鹵素；X代表O，S。
還公開了其用于制備降血糖藥物的用途。

發(fā)明內容
本發(fā)明人在對這一系列新化合物的深入研究中發(fā)現(xiàn)，其不僅具有良好的降血糖作用，還具有優(yōu)異的抗血管栓塞功效，可開發(fā)成抗血栓藥物。
下面是本發(fā)明的具體內容通式(I)化合物及其藥用鹽在用于制備治療血管栓塞性疾病藥物中的用途 其中R1代表-H，-CH3，-OCH3，-OH，-NH2，鹵素，-NHCOCH3；
R2代表1-8個碳原子的烴基， R3代表-H，-CH3，-OCH3，鹵素；X代表O，S。
其中優(yōu)選的通式(I)化合物是1-[4-[2-(4-乙酰氨基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲(I1)；1-[4-[2-(3-甲基-4-乙酰氨基)苯磺酰胺基]乙基苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲(I2)；1-[4-[2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲(I3)；1-[4-[2-(4-溴苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲(I4)；1-[4-[2-(5-甲基-2-乙酰氨基)苯磺酰胺基]乙基苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲(I5)；1-[4-[2-(3-甲基-4-乙酰氨基)苯磺酰胺基乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲(I6)；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺酰]-3-環(huán)己基脲(I7)；1-[4-[2-(4-甲基苯磺酰胺基)乙基]苯磺?；鵠-3-環(huán)己基脲(I8)；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺?；鵠-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲(I9)；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺?；鵠-3-(4-氯苯基)硫脲(I10)；1-[4-[2-(4-甲基苯磺酰胺基)乙基]苯磺?；鵠-3-(4-氯苯基)硫脲(I11)；1-[4-[2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基]苯磺?；鵠-3-(4-氯苯基)硫脲(I12)；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺?；鵠-3-(2-甲基苯基)硫脲(I13)；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺?；鵠-3-(4-甲基苯基)硫脲(I14)；1-[4-[2-(4-甲基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(4-甲基苯基)硫脲(I15)；1-[4-[2-(4-溴苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(4-甲氧基苯基)硫脲(I16)；1-[4-[2-(4-甲基苯磺酰胺基)乙基]苯磺?；鵠-3-(4-甲氧基苯基)硫脲(I17)；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺?；鵠-3-(4-甲氧基苯基)硫脲(I18)；1-[4-[2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基]苯磺?；鵠-3-(4-甲氧基苯基)硫脲(I19)。
更優(yōu)選的化合物是1-[4-[2-(4-溴苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲(I4)；1-[4-[2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲(I3)；
部分優(yōu)選化合物對應的結構式為 X R1R2I1O 4-NHCOCH3 I2O 3-CH3，4-NHCOCH3 I3O 4-Cl I4O 4-Br I5O 2-NHCOCH3，5-CH3 I6O 3-OCH3，4-NHCOCH3 I7O H I8O 4-CH3 I9O H I10S H I11S 4-CH3 I12S 4-Cl I13S H I14S H I15S 4-CH3 I16S 4-Br I17S 4-CH3 I18S H I19S 4-Cl 通式(I)化合物制備方法如下用4-氨乙基苯磺酰胺與取代的苯磺酰氯反應，生成中間體(II)，再與相應的異氰酸酯或硫代異氰酸酯反應生成目的化合物(I)。路線如下
其中關鍵中間體4-氨乙基苯磺酰胺的制備是通過先將苯乙胺乙酰化，再進行氯磺化、氨化、水解獲得。具體反應路線如下 所述的血管栓塞性疾病包括心血管、腦血管、腎血管、視網(wǎng)膜血管以及其它外周血管等血栓栓塞性疾病。
本發(fā)明的化合物可制備成各種藥物制劑，制劑包含作為活性劑的通式(I)化合物和藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體是指一種或幾種惰性的、非毒性的固體或液體填充物、稀釋劑、助劑等，它們不逆向與活性化合物或病人發(fā)生作用。劑型可以是片劑、膠囊、丸劑、栓劑、軟膠囊、口服液、混懸劑、注射液等藥劑學上常用的劑型?？诜盟幤湍z囊含有傳統(tǒng)的賦形劑如填充物、稀釋劑、潤滑劑、分散劑以及粘合劑?？砂凑毡绢I域中熟知的方法進行制備。
以上活性劑的劑量將因配方而異。
一般地，每千克體重每24小時給藥的式(I)化合物的總量為約0.01-100mg，優(yōu)選總量約0.1-50mg/g。如果必要，以幾次單劑量的形式給藥。
下面是本發(fā)明的磺酰胺取代的磺酰脲和磺酰硫脲衍生物的部分藥理學試驗及數(shù)據(jù)1.材料1.1昆明種小白鼠(20-23g)，SD大鼠(250～300g)，雌雄兼用。
1.2受試化合物I4。
1.3其他藥品及試劑格列美脲，阿司匹林，500mg/片，膠原蛋白，購自sigma公司，鹽酸腎上腺素注射液。
1.4儀器BT87-3型實驗性體內血栓形成測定儀(包頭醫(yī)學院研制)。
2.方法2.1對小鼠膠原蛋白-腎上腺素誘發(fā)體內血栓的作用昆明種小白鼠55只，隨機均分為5組，11只/組溶媒對照組(0.5％CMC)，阿司匹林組(60mg·kg-1，ig)，I4高、中、低劑量組(分別為40，20和10mg·kg-1，ig)。按實驗分組連續(xù)灌胃給藥7天，末次給藥后一小時，尾靜脈注射膠原蛋白(220μg)與腎上腺素的混和誘導劑，注射后立即觀察5分鐘之內小鼠死亡數(shù)或15分鐘內小鼠偏癱得未恢復數(shù)，計算藥物對小鼠腦血栓的保護率。
2.2對小鼠尾出血時間的作用昆明種小白鼠50只，隨機均分為5組，10只/組溶媒對照組(0.5％CMC)，阿司匹林組(60mg·kg-1，ig)，I4高、中、低劑量組(分別為40，20和10mg·kg-1，ig)。按實驗分組連續(xù)灌胃給藥7天，末次給藥后一小時，將小鼠依次放置于小鼠圓筒形固定器中，使其尾部垂直，在距尾尖1.5mm處剪斷，并將其尾尖浸入37℃的生理鹽水液面下1.5cm深處，記錄出血時間，比較各組差異(X2方檢驗)。
2.3對大鼠動脈血栓的作用取大鼠54只，隨機分為對照組(0.5％CMC，n＝11)，阿司匹林30mg/kg(n＝10)，I410mg/kg(n＝12)，I43mg/kg(n＝10)和格列美脲10mg/kg(n＝11)。各組大鼠每天灌胃給藥一次，對照組大鼠灌胃0.5％CMC 0.5ml/100g，連續(xù)7日。末次給藥后1小時，腹腔注射戊巴比妥鈉40mg/kg，切開頸部皮膚，分離右側頸A，在A近端下放刺激電極，遠端下放測溫電極。打開儀器開關，通過刺激電極給予1.6mA直流電刺激7分鐘以損傷A內皮細胞，隨著A管腔內血栓逐漸形成，血流逐漸被阻斷，A遠端的溫度逐漸下降。當血流完全阻斷時，溫度突降，儀器報警，顯示堵塞時間OT。OT越短者，越易形成血栓；OT越長者，表示越不易形成血栓。
3.結果3.1對小鼠膠原蛋白-腎上腺素誘發(fā)體內血栓的作用研究表明，化合物I4各組(40，20和10mg·kg-1)均可降低小鼠膠原蛋白-腎上腺素誘發(fā)體內血栓的發(fā)生率，并呈顯著的劑量相關性，I4高劑量組(40 mg·kg-1)的抑制率達72.7％，結果見表1。
3.2對小鼠尾出血時間的作用研究表明，化合物I4各組(40，20和10mg·kg-1)均可明顯延長小鼠尾部血管的出血時間，給藥組與對照組有顯著的差異，I4高劑量組(40mg·kg-1)的延長達1.44倍，表明結果見表2。
3.3對大鼠動脈血栓的作用研究表明，對照大鼠形成血栓時間較短，易形成血栓；其他各給藥組大鼠OT時間明顯延長，表明后者有明顯抗血栓形成作用，見表3。
表1.化合物I4對小鼠膠原蛋白-腎上腺素誘發(fā)體內血栓的作用

與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
表2.化合物I4對小鼠尾出血時間的作用(X±SD)

與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01表3.化合物I4對大鼠體內血栓形成的作用(X±SD，min)

與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.0具體實施例方式實施例1N-乙酰苯乙胺在三頸燒瓶(250ml)中加入35ml苯乙胺和52.5ml的三乙胺，室溫攪拌，慢慢滴加26.6ml醋酐，攪拌10h，加水60ml，用40％鹽酸調節(jié)pH值近中性(5-6)，用二氯甲烷55ml萃取兩次，萃取液用水洗2次，加入無水NaSO4干燥，過濾蒸干得黃色固體，粗品重38.9g，收率86.0％，mp 50-52℃。
4-[2-(N-乙?；?乙基]苯磺酸氯在二頸燒瓶中加入ClSO3H24.5ml，冰浴機械攪拌，慢慢加入乙酰苯乙胺10g，繼續(xù)保持冰浴攪拌，反應6小時后，將反應液傾入大量碎冰中，攪拌，抽濾得白色固體20g(濕重)直接用于下步反應。
4-[2-(N-乙?；被?乙基]苯磺酸胺將20g濕重上步產品固體投入于由80ml氨水(28％)的燒瓶中攪拌6h。停止攪拌，將反應液傾入燒瓶中，置于通風櫥放置數(shù)天，抽濾得白色固體13.2g(89.9％)mp170-172℃。4-氨乙基苯磺酸酰胺將13.2g上步產物加入5.61gNaOH和21.8ml的水中油浴120℃，攪拌回流3h。用濃鹽酸調節(jié)PH8-9，釋出白色固體，抽濾干燥得固體8.5g，收率78％，mp 164-166℃。
實施例24-(2-(4-乙酰氨基)苯磺酰胺基)乙基苯磺酰胺(II1)的制備將4-氨乙基苯磺酰胺10.0g，無水K2CO38.5g投入有25ml水的反應瓶中，再加入4-乙酰氨基苯磺酰氯8.8g，室溫攪拌3個小時。反應完畢，抽濾得白色固體12.2g，用無水乙醇重結晶。收率61.5％，mp122-124℃。
IR(cm-1，KBr)3273，1527，1321，1154；1HNMR(DMSO-d6)δ2.139(s，3H，CH3)，2.61-3.19(m，4H，CH2CH2)，6.71-7.90(m，8H，aromaticH)；MS(ESI，m/z)398.1(M+H，基峰)，420(M+Na)，436(M+K)實施例34-[2-(3-甲基-4-乙酰氨基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰胺(II2)的制備將1.0g 4-氨乙基苯磺酰胺和1.5g 3-甲基-4-乙酰氨基苯磺酰氯，按II1的制備方法，得白色固體，收率44.3％，mp110～112℃。
IR(cm-1，KBr)3235，1667，1528，1318，1160；1HNMR(DMSO-d6)δ2.148(s，3H，CH3)，2.304(s，3H，Ar-CH3)，2.65-3.22(m，4H，CH2CH2)，7.18-8.20(m，7H，aromaticH)；MS(ESI，m/z)412(M+H，基峰)，434(M+Na)，450(M+K)實施例44-(2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基)苯磺酰胺(II3)的制備將4-氨乙基苯磺酰胺和4-氯苯磺酰氯，按II1的制備方法，得白色固體，收率63.8％，mp142～144℃。
IR(cm-1，KBr)3268，1584，1327，1157，1088，557；
1HNMR(DMSO-d6)δ2.80-3.19(m，4H，CH2CH2)，6.96-8.00(m，8H，aromaticH)；MS(ESI，m/z)375(M+H)，397(M+Na)，413(M+K，基峰)實施例54-(2-(4-溴苯磺酰胺基)乙基)苯磺酰胺(II4)的制備將1.0g 4-氨乙基苯磺酰胺和1.55g 4-溴苯磺酰氯，按II1的制備方法，得1.5g白色固體，收率71.0％，mp155～157℃。
IR(cm-1，KBr)3267，1573，1327，1155，1093；1HNMR(DMSO-d6)δ2.64-3.10(m，4H，CH2CH2)，7.22-7.93(m，8H，aromaticH)；MS(ESI，m/z)419(M+H)，441(M+Na，基峰)，457(M+K)。
實施例64-[2-(5-甲基-2-乙酰氨基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰胺(II5)的制備將2.0g 4-氨乙基苯磺酰胺和2.9g 5-甲基-2-乙酰氨基苯磺酰氯，按II1的制備方法，得白色固體，收率60.0％，mp174～176℃。
IR(cm-1，KBr)3284，1662，1532，1318，1165，593；1HNMR(DMSO-d6)δ2.095(s，3H，CH3)，2.463(s，3H，Ar-CH3)，2.61-3.17(m，4H，CH2CH2)，7.00-8.15(m，7H，aromaticH)；MS(ESI，m/z)412(M+H)，434(M+Na，基峰)，450(M+K)實施例74-[2-(3-甲氧基-4-乙酰氨基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰胺(II6)的制備將1.0g 4-氨乙基苯磺酰胺和2.0g 3-甲氧基-4-乙酰氨基苯磺酰氯，按II1的制備方法，得1.4g白色固體，收率40.0％，mp182～185℃。
IR(cm-1，KBr)3344，3297，1536，1329，1149；1HNMR(DMSO-d6)δ2.11(s，3H，CH3)，δ2.74(t，2H，CH2)，2.95(q，2H，CH2)，3.95(s，3H，CH3)，7.17-7.72(m，7H，aromaticH)；MS(ESI，m/z)428(M+H，基峰)，450(M+Na)，466(M+K)實施例84-(2-苯磺酰胺基)乙基苯磺酰胺(II7)的制備將4-氨乙基苯磺酰胺和苯磺酰氯，按II1的制備方法，得白色固體，收率84.3％，mp146～152℃。
實施例94-[2-(4-甲基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰胺(II8)的制備將4-氨乙基苯磺酰胺和對甲苯磺酰氯，按II1的制備方法，得白色固體，收率71.0％，mp122～124℃。
實施例101-[4-[2-(4-乙酰氨基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲(I1)的制備
將0.7g II1、10ml無水丙酮和0.7g無水碳酸鉀放入反應瓶中，攪拌回流6hr，滴入0.42g 4-甲基環(huán)己基異氰酸酯，繼續(xù)回流6hr，冷卻，過濾，丙酮洗滌，所得粗品用甲醇重結晶，得0.4g產品，收率42.3％，mp177～180℃。
IR(cm-1，KBr)3148，2927，1690，1535，1404，1158，577；1HNMR(DMSO-d6)δ0.6-1.93(m，12H)，2.136(s，3H，CH3)，2.66-3.18(m，4H，CH2CH2)，3.18(m，1H)，6.3(d，1H，NH-C6H10CH3)，6.81-8.10(m，8H，aromaticH)，10.28(s，1H，NH)；MS(ESI，m/z)537(M+H，基峰)，559(M+Na)，575(M+K)。
實施例111-[4-[2-(3-甲基-4-乙酰氨基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲(I2)的制備用1.0g II2，用I1相同的方法，制得0.8g I2，收率60.0％，mp123～125℃。
IR(cm-1，KBr)3283，2927，1678，1530，1157；1HNMR(DMSO-d6)δ0.71-1.95(m，12H)，2.121(s，3H，COCH3)，2.295(s，3H，ArCH3)，2.61-3.07(m，4H，CH2CH2)，3.20(m，1H)，6.3(d，1H，NH-C6H10CH3)，7.15-8.17(m，7H，aromaticH)；MS(ESI，m/z)551(M+H，基峰)，573(M+Na)，589(M+K)。
實施例121-[4-[2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲(I3)的制備用1.0g II3，用I1相同的方法，制得0.8g I3，收率58.3％，197～199℃。
IR(cm-1，KBr)3232，2927，1687，1336，1160，1093；1HNMR(DMSO-d6)δ0.75-1.96(m，12H)，2.592-3.07(m，4H，CH2CH2)，3.30(m，1H)，6.13(d，1H，NH-C6H10CH3)，7.18-7.93(m，8H，aromaticH)；MS(ESI，m/z)514(M+H，基峰)，536(M+Na)，552(M+K)。
實施例131-[4-[2-(4-溴苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲(I4)的制備用1.0g II4，用I1相同的方法，制得0.6g I4，收率45.0％，209～211℃IR(cm-1，KBr)3259，2927，1690，1336，1161，1090；1HNMR(DMSO-d6)δ0.81-1.69(m，12H)，δ2.78(t，2H，CH2)，3.30(q，2H，CH2)，3.32(m，1H)，6.29(d，1H，NH-C6H10CH3)，7.37-7.88(m，8H，aromaticH)；MS(ESI，m/z)560(M+H，基峰)，582(M+Na)，608(M+K)。
實施例141-[4-[2-(5-甲基-2-乙酰氨基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲(I5)的制備用1.0gII5，用I1相同的方法，制得0.3g I5，收率23.0％，mp137～140℃。
IR(cm-1，KBr)3156，2927，1675，1533，1159，590；1HNMR(DMSO-d6)δ0.80-1.69(m，12H)，2.04(s，3H，COCH3)，2.36(s，3H，ArCH3)，δ2.74(t，2H，CH2)，3.04(q，2H，CH2)，3.18(m，1H)，6.44(d，1H，NH-C6H10CH3)，7.05-8.10(m，7H，aromaticH)；
MS(ESI，m/z)551(M+H，基峰)，573(M+Na)，589(M+K)。
實施例151-[4-[2-(3-甲氧基-4-乙酰氨基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲(I6)的制備用1.4g II6，用I1相同的方法，制得1.5g I6，收率80.0％，mp164～165℃。
IR(cm-1，KBr)3361，2928，1685，1530，1416，1157，588；1HNMR(DMSO-d6)δ0.73-1.97(m，12H)，2.184(s，3H，COCH3)，2.60-3.11(m，4H，CH2CH2)，3.20(m，1H)，3.947(s，3H，OCH3)，6.0(d，1H，NH-C6H10CH3)，6.9-7.88(m，7H，aromaticH)；MS(ESI，m/z)567(M+H，基峰)，589(M+Na)，605(M+K)。
權利要求
1.通式(I)化合物及其藥用鹽在制備治療血管栓塞性疾病藥物中的用途 其中R1代表-H，-CH3，-OCH3，-OH，-NH2，鹵素，-NHCOCH3；R2代表1-8個碳原子的烴基， R3代表-H，-CH3，-OCH3，鹵素；X代表O，S。
2.權利要求1的用途，其中通式(I)化合物是1-[4-[2-(4-乙酰氨基苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲；1-[4-[2-(3-甲基-4-乙酰氨基)苯磺酰胺基]乙基苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲)；1-[4-[2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲；1-[4-[2-(4-溴苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲；1-[4-[2-(5-甲基-2-乙酰氨基)苯磺酰胺基]乙基苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲；1-[4-[2-(3-甲基-4-乙酰氨基)苯磺酰胺基乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺酰]-3-環(huán)己基脲；1-[4-[2-(4-甲基苯磺酰胺基)乙基]苯磺?；鵠-3-環(huán)己基脲；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺?；鵠-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺?；鵠-3-(4-氯苯基)硫脲；1-[4-[2-(4-甲基苯磺酰胺基)乙基]苯磺?；鵠-3-(4-氯苯基)硫脲；1-[4-[2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(4-氯苯基)硫脲；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺酰基]-3-(2-甲基苯基)硫脲；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺?；鵠-3-(4-甲基苯基)硫脲；1-[4-[2-(4-甲基苯磺酰胺基)乙基]苯磺?；鵠-3-(4-甲基苯基)硫脲；1-[4-[2-(4-溴苯磺酰胺基)乙基]苯磺?；鵠-3-(4-甲氧基苯基)硫脲；1-[4-[2-(4-甲基苯磺酰胺基)乙基]苯磺?；鵠-3-(4-甲氧基苯基)硫脲；1-[4-(2-苯磺酰胺基乙基)苯磺?；鵠-3-(4-甲氧基苯基)硫脲；1-[4-[2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基]苯磺?；鵠-3-(4-甲氧基苯基)硫脲。
3.權利要求2的用途，其中通式(I)化合物是1-[4-[2-(4-溴苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲。
4.權利要求2的用途，其中通式(I)化合物是1-[4-[2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基]苯磺酰]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體涉及磺酰胺取代的磺酰脲和磺酰硫脲衍生物(通式I)在制備治療血管栓塞性疾病的藥物中的用途。
文檔編號A61P7/02GK1569006SQ20041001479
公開日2005年1月26日 申請日期2004年4月29日 優(yōu)先權日2004年4月29日
發(fā)明者巫冠中, 王廣基, 張惠斌 申請人:中國藥科大學