專利名稱：注射用氟康唑粉末及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種注射用氟康唑粉未及其制備方法。
背景技術(shù)：
氟康唑(fluconazole)的結(jié)構(gòu)式下式所示 其化學(xué)名為2-(2，4-二氟苯基)-1，3-雙(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇。氟康唑?yàn)榉蝾惪拐婢?，其作用機(jī)制是抑制真菌細(xì)胞膜必要成分麥角甾醇合成酶，使麥角甾醇合成受阻，破壞真菌細(xì)胞壁的完整性，抑制其生長(zhǎng)繁殖。氟康唑?qū)Π咨钪榫⒋笮℃咦泳?、新型隱球菌、表皮癬菌及莢膜組織胞漿菌等均有強(qiáng)力抗菌活性?？诜樟己茫隗w內(nèi)分布廣，可滲入腦脊液中。氟康唑的臨床適應(yīng)癥為真菌性腦膜炎、肺部真菌感染、泌尿道真菌感染等。目前有口服與注射兩種劑型。臨床上氟康唑口服或靜脈滴注，治療念珠菌及皮膚真菌病，成人50mg～100mg/次，1次/日。陰道念珠菌病150mg/次，1次/日。隱球菌腦膜炎及其它部位感染，首日400mg，隨后200mg～400mg/日。兒童(＞3歲)，表面念珠菌感染，每日1mg～2mg/kg；全身念珠菌及隱球菌感染每日3mg～4mg/kg，1次/日。
依據(jù)中華人民共和國(guó)藥典，注射劑指的是藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液或混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。
一般情況下，氟康唑注射液指的是藥物制成的供注入體內(nèi)的氟康唑滅菌溶液，注射用氟康唑是指供臨用前配成溶液或混懸液的氟康唑無菌粉末?，F(xiàn)在，已經(jīng)有氟康唑注射液的商品可供購(gòu)買，公開號(hào)為CN1442138A的發(fā)明專利申請(qǐng)公開了一種氟康唑注射液及其制備方法，它是將氟康唑溶解在助溶劑中，然后加入活性炭、新鮮注射用水，經(jīng)一定工藝制備而成。中華人民共和國(guó)藥典就收載了氟康唑注射液。
一個(gè)理想的藥物，它應(yīng)該是方便使用與運(yùn)輸?shù)?。很顯然的，注射用粉末比之注射液有著更好的可運(yùn)輸性。加上氟康唑有著上述的那么多優(yōu)點(diǎn)，因此，需要制備注射用氟康唑粉末。
但是，由于氟康唑的難溶性，使得注射用氟康唑粉末難以制備，因?yàn)橹苽溥^程需要先制成溶液。通常，要求其凍干前溶液有合適的pH值。這個(gè)pH值經(jīng)常為4-6。成鹽能夠增加一個(gè)藥物的水溶性，尤其成礦酸鹽的時(shí)候。但經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，即使氟康唑與比如鹽酸、硫酸等礦酸酸成鹽，雖然這些鹽的溶解度比氟康唑增加，但是，此時(shí)的溶液pH值小于2，這個(gè)pH值的注射液是人體所不能接受的，所以不能依靠成鹽來解決氟康唑的水溶性問題。
通常情況下，作為一種常規(guī)的手段，還可以使用環(huán)糊精包合的方法來解決藥物水溶性問題。陸彬主編的《藥物新劑型與新技術(shù)》，人民衛(wèi)生出版1998年4月第一版，第34-47頁(yè)論述了使用環(huán)糊精增加藥物的溶解度以及環(huán)糊精的種類及環(huán)糊精包合物的制備方法。
環(huán)糊精可以是各種水溶性環(huán)糊精。比如，布洛芬是一種非甾體抗炎藥，由于在水中不溶而影響療效，利用β-環(huán)糊精(β-Cyclodextrin)包合，制成包合物，使溶解度增加。
羥丙基-β-環(huán)糊精其英文名為Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin，經(jīng)?？s寫為HP-β-CD，是環(huán)糊精的一種衍生物。根據(jù)羥丙基的取代位置可分為單2-羥丙基-β-環(huán)糊精、3-羥丙基-β-環(huán)糊精、2，3-羥丙基-β-環(huán)糊精等，已經(jīng)有商品羥丙基-β-環(huán)糊精可供購(gòu)買。
2-羥丙基-β-環(huán)糊精極易溶于水，溶解度750g/L。Muller等認(rèn)為2-羥丙基-β-環(huán)糊精是難溶性藥物的理想增溶劑。已經(jīng)在美國(guó)上市的依曲康唑注射液，就是一個(gè)成功的例子。依曲康唑難溶于水，將依曲康唑用羥丙基-β-環(huán)糊精包合，增加其水溶性制成注射液。
環(huán)糊精包合物的制備方法，根據(jù)現(xiàn)有的技術(shù)，已經(jīng)形成了一個(gè)比較容易實(shí)現(xiàn)的通用方法。即使羥丙基-β-環(huán)糊精在其它藥物的制備中作為增溶劑而使用，但是，長(zhǎng)久以來，出人意料的沒有公開過利用羥丙基-β-環(huán)糊精來解決注射用氟康唑的水溶性問題，即使這個(gè)問題長(zhǎng)久以來一直沒有解決。
問題似乎會(huì)因?yàn)榱u丙基-β-環(huán)糊精的使用而解決。公開號(hào)為CN1456159A的發(fā)明專利申請(qǐng)公開了一種氟康唑注射劑及其制備方法，將以羥丙基-β-環(huán)糊精為代表的β-環(huán)糊精的衍生物，置于注射用水中，溶解后，再加入氟康唑，攪拌或超聲，得氟康唑包合物溶液制備氟康唑注射劑。但出人意料地，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用常規(guī)的制備方法，如果僅使用羥丙基-β-環(huán)糊精，還是制不成氟康唑水溶性的復(fù)合物。在現(xiàn)在已知的典型制備條件下，將2-羥丙基-β-環(huán)糊精溶于水，一般需要加熱以促進(jìn)溶解，通常在50℃下加入需要被增溶的藥物，即氟康唑，然后攪拌足夠的時(shí)間，通常情況下藥物是能溶解的。但是，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無論攪拌多長(zhǎng)時(shí)間，氟康唑都是不溶的，所以，典型常規(guī)的包合物制備方法已經(jīng)不再適合于氟康唑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種注射用氟康唑粉末，其凍干前的溶液具有合適的pH值4.0-6.0，可用于人體注射。
本發(fā)明還提供了一種注射用氟康唑粉末的制備方法，實(shí)現(xiàn)了注射用氟康唑粉末的制備。
經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在酸的參與下氟康唑與羥丙基-β-環(huán)糊精的混合物很容易溶解，而且，溶液的pH為藥學(xué)上可接受的。
一種注射用氟康唑粉末，含有氟康唑、羥丙基-β-環(huán)糊精、礦酸和支撐劑。
所述的羥丙基-β-環(huán)糊精可以是2-羥丙基-β-環(huán)糊精、3-羥丙基-β-環(huán)糊精，2，3-羥丙基-β-環(huán)糊精之一，優(yōu)選為2-羥丙基-β-環(huán)糊精。
所述的礦酸為藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸，為鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸中的一種。
通常情況下，支撐劑可以根據(jù)常規(guī)的冷凍干燥法制備凍干粉末所用的原料，比如甘露醇、山梨醇、葡萄糖、右旋糖苷均可以。
一種注射用氟康唑粉末的制備方法(以一個(gè)制劑計(jì))將400-800mg的羥丙基-β-環(huán)糊精溶于1-2.5ml的注射用水中；然后在30-70℃下加入氟康唑，攪拌，滴加礦酸至氟康唑完全溶解；冷卻至室溫，加入足夠量的支撐劑；用10％NaOH調(diào)pH值至4.0～6.0之間，加入0.1-2％(W/V)活性炭，攪拌，在25-60℃保持30分鐘，過濾除活性炭，濾菌，加入足量的注射用水至所需要的體積，然后按照常規(guī)冷凍干燥工藝，制備注射用無菌粉末。
礦酸的量以能夠使氟康唑完全溶解為準(zhǔn)，可以是稀的或濃的酸，酸的實(shí)際用量比剛好溶解氟康唑的量大。由于溶解性與溶液溫度、溶液的濃度有關(guān)，在不同的溫度與濃度下，酸的實(shí)際用量可以是氟康唑的0.6-4倍量(摩爾比)。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于通過羥丙基-β-環(huán)糊精以及礦酸的使用，使得氟康唑能夠溶于合適量的水中，其凍干前溶液具有合適的pH值4.0-6.0。既解決了氟康唑的水溶性問題，又解決了使用氟康唑鹽溶液pH值太低不適合藥用的問題，從而制備出注射用氟康唑粉末。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)該知道，上述的投藥量是符合常規(guī)制備方法的。所述的氟康唑與羥丙基-β-環(huán)糊精以及最后注射用水的量可以根據(jù)現(xiàn)有的經(jīng)驗(yàn)按需要來調(diào)整。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1一、注射用氟康唑粉末配方氟康唑 50mg2-羥丙基-β-環(huán)糊精 480mg10％鹽酸適量甘露醇 40mg
加注射用水至 2.5ml制成 1瓶活性炭用量為0.1％(W/V)二、制備方法1)溶液配制在無菌條件下，按處方量稱取2-羥丙基-β環(huán)糊精，加入處方量50％的注射用水，加熱溶解，在50℃攪拌加熱下加入處方量氟康唑，加10％稀鹽酸(按藥典配制)至氟康唑恰好溶解。攪拌1小時(shí)，降溫，加入處方量甘露醇，加適量水，用10％NaOH調(diào)pH值至4.0，加入處方量0.1％(W/V)活性炭攪勻，于30℃保溫30分鐘，脫炭、濾菌，加注射用水至含量，備用。
2)分裝與冷凍干燥取上述溶液，作含量檢測(cè)，確定體積灌裝于西林瓶中，快速降溫，冷至-40℃后，冷凍6小時(shí)，緩慢升溫，減壓，經(jīng)24小時(shí)，充氮，壓塞，軋蓋，包裝即得。
實(shí)施例2一、注射用氟康唑粉末配方氟康唑 50mg3-羥丙基-β-環(huán)糊精 400mg10％鹽酸 適量甘露醇 20mg加注射用水至 5ml制成 1瓶活性炭用量為1％(W/V)二、制備方法1)溶液配制在無菌條件下，按處方量稱取3-羥丙基-β環(huán)糊精，加入處方量50％的注射用水，加熱溶解，在70℃攪拌加熱下加入處方量氟康唑，加10％稀鹽酸(按藥典配制)至氟康唑恰好溶解。攪拌1小時(shí)，降溫，加入處方量甘露醇，加適量水，用10％NaOH調(diào)pH值至5.0，加入處方量1％(W/V)活性炭攪勻，于25℃保溫30分鐘，脫炭，濾菌，加注射用水至含量，備用。
2)分裝與冷凍干燥取上述溶液，作含量檢測(cè)，確定體積灌裝于西林瓶中，快速降溫，冷至-40℃后，冷凍6小時(shí)，緩慢升溫，減壓，經(jīng)24小時(shí)，充氮，壓塞，軋蓋，包裝即得。
實(shí)施例3一、注射用氟康唑粉末配方氟康唑 50mg2，3--羥丙基-β-環(huán)糊精 800mg硫酸適量山梨醇 100mg加注射用水至2ml制成1瓶活性炭用量為2％(W/V)二、制備方法1)溶液配制將氟康唑、甘露醇、2，3-羥丙基-β-環(huán)糊精去包裝消毒，在無菌操作間內(nèi)，按處方量稱取2，3-羥丙基-β環(huán)糊精，加入處方量50％的注射用水，加熱溶解，在30℃攪拌加熱下加入處方量氟康唑，加10％稀硫酸(中國(guó)藥典配法)至氟康唑恰好溶解。攪拌1小時(shí)，降溫，加入處方量山梨醇，加適量水，用10％NaOH調(diào)pH值至6.0，加入處方量2％(W/V)活性炭攪勻，于60℃保溫30分鐘，脫炭，濾菌，加注射用水至含量，備用。
2)分裝與冷凍干燥取上述溶液，作含量檢測(cè)，確定體積灌裝于西林瓶中，快速降溫，冷至-40℃后，冷凍6小時(shí)，緩慢升溫，減壓，經(jīng)24小時(shí)，充氮，壓塞，軋蓋，包裝即得。
本發(fā)明以上的實(shí)施例提供了制備氟康唑注射用粉末的組合配方及其制備方法。但實(shí)施例僅僅是對(duì)本發(fā)明的提供更加詳細(xì)的解釋，而不是對(duì)本發(fā)明的限制。
權(quán)利要求
1.一種注射用氟康唑粉末，其特征在于含有氟康唑、羥丙基-β-環(huán)糊精、礦酸和支撐劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種注射用氟康唑粉末，其特征在于所述的羥丙基-β-環(huán)糊精可以是2-羥丙基-β-環(huán)糊精、3-羥丙基-β-環(huán)糊精，2，3-羥丙基-β-環(huán)糊精中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種注射用氟康唑粉末，其特征在于所述的羥丙基-β-環(huán)糊精為2-羥丙基-β-環(huán)糊精。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種注射用氟康唑粉末，其特征在于所述的礦酸為藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸，為鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種注射用氟康唑粉末，其特征在于所述的支撐劑為甘露醇、山梨醇、右旋糖苷、葡萄糖中的一種。
6.一種注射用氟康唑粉末的制備方法，其特征在于以一個(gè)制劑計(jì)，將400-800mg的羥丙基-β-環(huán)糊精溶于1-2.5ml的注射用水中；然后在30-70℃下加入50mg氟康唑，攪拌，滴加礦酸至氟康唑完全溶解；冷卻至室溫，加入足夠量的支撐劑；用10％NaOH調(diào)pH值至4.0～6.0之間，加入0.1-2％(W/V)活性炭，攪拌，在25-60℃保持30分鐘，過濾除活性炭，濾菌，加入足量的注射用水至所需要的體積，然后按照常規(guī)冷凍干燥工藝，制備注射用無菌粉末。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種制備方法，其特征在于以一個(gè)制劑計(jì)，將400-800mg的羥丙基-β-環(huán)糊精溶于1-2.5ml的注射用水中；然后在50-70℃下加入氟康唑50mg，攪拌，滴加10％鹽酸至氟康唑完全溶解；冷卻至室溫，加入40mg的甘露醇；用10％NaOH調(diào)pH值至4.0～6.0，加入0.1-2％(W/V)活性炭，攪拌，在25-60℃保持30分鐘，過濾除活性炭，濾菌，加入足量的注射用水至所需要的體積，然后按照常規(guī)冷凍干燥工藝，制備注射用無菌粉末。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用氟康唑粉末，含有氟康唑、羥丙基－β－環(huán)糊精、礦酸和支撐劑，其凍干前溶液具有合適的pH值4.0－6.0。該注射用氟康唑粉末的制備方法為(以一個(gè)制劑計(jì))將400－800mg的羥丙基－β－環(huán)糊精溶于1－2.5ml的注射用水中；然后在30－70℃下加入氟康唑，攪拌，滴加礦酸至氟康唑完全溶解；冷卻至室溫，加入足夠量的支撐劑；用10％NaOH調(diào)pH值至4.0～6.0之間，加入0.1－2％(W/V)活性炭，攪拌，在25－60℃保持30分鐘，過濾除活性炭，濾菌，加入足量的注射用水至所需要的體積，然后按照常規(guī)冷凍干燥工藝，制備注射用無菌粉末。
文檔編號(hào)A61K31/4196GK1555796SQ20041001575
公開日2004年12月22日 申請(qǐng)日期2004年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月7日
發(fā)明者湯小東, 湯旭東 申請(qǐng)人:海南康力元藥業(yè)有限公司, ?？诳盗υ扑幱邢薰?br>