專(zhuān)利名稱(chēng)：治療胃和十二指腸炎癥和潰瘍的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，特別是涉及一種用于預(yù)防和治療胃及十二指腸炎癥和潰瘍性疾病的藥物組合物及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
胃和十二指腸的急慢性炎癥或潰瘍一直人類(lèi)的最常見(jiàn)疾病之一。近年來(lái)，隨著人們生活水平和飲食結(jié)構(gòu)的改善，胃十二指腸炎癥或潰瘍的發(fā)病率已有了明顯降低。然而，另一方面，又由于人們工作和學(xué)習(xí)壓力及生活節(jié)奏的不斷加快，這些疾病的發(fā)病率在人類(lèi)所有疾病中所占的比例仍然很高。+僅就中藥或天然藥物而言，目前已公開(kāi)的用于治療急慢性胃和十二指腸炎癥及潰瘍的藥物有很多(例如參見(jiàn)中國(guó)利89107014、93110022、95110047、96115829、97105771、98102598、99112273、00119684、01100446、01114102、02138008、03103080)。然而，這些藥物組合物大多都是由具有制酸、解痙、止痛等作用藥物成分組成的，用于緩解癥狀的對(duì)癥治療藥物。這些藥物不僅成分很多，而且很難達(dá)到“治本”的效果。其中，中國(guó)專(zhuān)利93110022.4號(hào)和01114102號(hào)分別公開(kāi)了含有海螵蛸、延胡索、甘草浸膏和鹽酸普魯卡因的用于治療胃和十二指腸炎癥及潰瘍的藥物組合物(膠囊劑，其商品名為“胃康”)。這些藥物組合物雖然成分相對(duì)比較簡(jiǎn)單，并具有較好的對(duì)癥治療作用，但它們?nèi)院茈y發(fā)揮對(duì)因治療效果。
如眾所周知，大約二十年前有人首先報(bào)道并被后來(lái)的許多研究證實(shí)了幽門(mén)螺旋桿菌感染人胃后，可導(dǎo)致胃和十二指腸的炎癥(特別是慢淺表性胃炎)、潰瘍甚至最終發(fā)展成為腫瘤(Nomura，A.，Stemmermann，G.N.，Chyou，P.-H.，et al.，NewEngl.J.Med.，3251132-1136，1991；Blaser，M.J.and Parsonnet，J.，J.Clin，Invest.，944-8，1994)。為了預(yù)防和治療胃的幽門(mén)螺旋桿菌感染，曾使用各種抗菌素類(lèi)或其他化學(xué)藥物(Rubinstein，G.，Dunkin，K.and Howard，A.J.，J.Antimicrob.Chemother.，34409-413(1994)；Rosioru，C.Glassman，M.S.，Berezin，S.H.，et al.，Dig.Dis.Sci.，38123-128(1993)；Blaser，M.J.，Sci.Amer.，F(xiàn)ebruary，104-107，1996)。然而，使用抗生素存在許多缺點(diǎn)，包括很容易產(chǎn)生抗藥性、許多病人由于對(duì)抗生素有過(guò)敏反應(yīng)而很難以接受，以及某些病人常常會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的腹瀉和繼發(fā)性感染，和腸道菌群失調(diào)等抗生素治療所伴隨的病癥。另外，使用化學(xué)藥物治療的最大缺點(diǎn)在于這些藥物所帶來(lái)的不同程度的毒副作用。因此，本領(lǐng)域亟待提供一種既能治標(biāo)(對(duì)癥)又能治本(對(duì)因)的，并且沒(méi)有或只有很小毒副作用的胃和十二指腸的炎癥和或/潰瘍治療藥物。
發(fā)明目的本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于治療和預(yù)防胃及十二指腸炎和/或潰瘍的藥物組合物，特征在于該組合物是由作為基本活性成分的貝母、大黃、海螵蛸、甘草、顛茄和維生素U，以及一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑組成的。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，所說(shuō)的藥物組合物制劑中各成分占總藥物組合物重量的百分比分別為貝母20-30％、大黃25-35％、海螵蛸20-25％、甘草10-15％、顛茄1-2％和維生素U5-10％。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中所說(shuō)的甘草和顛茄分別是甘草浸膏和顛茄浸膏。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中所說(shuō)的藥物組合物還含有本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供生產(chǎn)如上限定的藥物組合物的方法，該方法包括首先將洗凈并篩選的貝母、大黃和海螵蛸按重量比例混合并常規(guī)粉碎，過(guò)80目以上的篩網(wǎng)后，混入規(guī)定量的甘草浸膏和顛茄浸膏，然后加入濃度約45-60的乙醇制粒并烘干。
發(fā)明的具體內(nèi)容本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防和治療胃及十二指腸炎癥和/或潰瘍性疾病的藥物組合物，及其生產(chǎn)方法。
本發(fā)明涉及新的天然藥物組合物，特別是涉及由貝母、大黃、海螵蛸、甘草、顛茄和維生素U組成的藥物組合物、其制備方法及其在生產(chǎn)用于預(yù)防和治療胃及十二指腸炎癥和/或潰瘍性疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的藥物組合物基本上是由天然中藥貝母、大黃、海螵蛸、甘草浸膏、顛茄浸膏和維生素U，以及一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑組成的。作為所說(shuō)的藥物組合物的基本活性成分，大黃是蓼科植物藥用大黃(Rheumofficinale Baill.)的干燥根或根莖。已知大黃具有瀉熱攻下、行淤化積等功效。研究表明，大黃的主要成分大黃酸、大黃素和大黃酚等蒽醌衍生物均具有明顯的抗菌活性。貝母特別是浙貝母為百合科植物浙貝母(Fritillaria thunbergii Miq.)的干燥鱗莖。貝母主要含有菑醇類(lèi)生物堿，并具有消炎、清熱散結(jié)和化痰止咳等功效。海螵蛸為軟體動(dòng)物門(mén)烏賊科動(dòng)物無(wú)針烏賊或金烏賊的干燥內(nèi)殼。其主要含有大量碳酸鈣和小量甲殼素，并具有收斂、制酸和止血等作用。顛茄浸膏是使用茄科植物顛茄(Atropa belladonna L.)的干燥全草經(jīng)乙醇滲濾制成的主要含生物堿的浸膏劑。主要用于緩解平滑肌痙攣并抑制腺體分泌。維生素U又稱(chēng)為氯甲基蛋氨酸，具有促進(jìn)胃腸道粘膜的創(chuàng)傷面修復(fù)愈合，改善胃腸道的運(yùn)動(dòng)機(jī)能的作用(Tamas，etal.，Oesophagogastric Ulcer in Swine and Vitamin U，III-IV，34 Acta.Veterinaria Hungarica 81-100，1986)。作為本發(fā)明藥物組合物的輔助成分，甘草是豆科植物甘草(Glyrrhiza uralensis Fisch)的干燥根或根莖。甘草主要含有甘草酸和次甘草酸，以及甘草苷或苷元等黃酮類(lèi)化合物，并具有和中緩急、調(diào)和諸藥以及類(lèi)皮質(zhì)腺激素樣作用。本發(fā)明的組合物中所使用的是經(jīng)煎煮制成的有足夠甘草酸含量的甘草浸膏。
相對(duì)于單位劑量藥物組合物的總重量，其中各組成成分的百分含量分別為貝母20-30％、大黃25-35％、海螵蛸20-25％、甘草10-15％、顛茄1-2％和維生素U5-10％。
可使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法生產(chǎn)或制備本發(fā)明的藥物組合物。例如，可以首先將經(jīng)過(guò)清洗并粉碎過(guò)篩(80目或以上)等預(yù)處理的預(yù)定量的浙貝母、大黃和海螵蛸充分混合均勻(混合1-2分鐘)，然后向混合物中加入指定量預(yù)制備的甘草浸膏顛茄浸膏。然后向混合物中加入占總重量5-10％的稀(約50-60％)乙醇溶液，并按常規(guī)方法進(jìn)行濕法造粒。造粒后，在沸騰床上干燥約40-55分鐘即得到用于生產(chǎn)本發(fā)明的藥物組合物制劑的顆粒狀藥物混合物。
制粒后，可按照制藥工業(yè)中已知的方法(參見(jiàn)Remington’s PharmaceuticalScience.15th ed.，Mack Publishing Company，1980)，將如上述顆粒狀材料制成各種適于口服給藥的藥物組合物制劑。
例如，可將本發(fā)明的藥物組合物配制成適于口服給藥的散劑、片劑、顆粒劑、丸劑、乳劑、懸浮劑、膠囊劑、乳劑、凝膠劑等。本發(fā)明中，特別優(yōu)選的制劑劑型是片劑和膠囊劑。
為了制備適于口服給藥的片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑或乳劑，可以使用蔗糖、乳糖、半乳糖等糖，或甘露醇、山梨醇等六碳多羥基醇，以及玉米淀粉、明膠、脂質(zhì)、微晶纖維素等作為載體或賦形劑。必要時(shí)，也可在這些口服制劑中加入崩解劑、潤(rùn)滑劑、緩沖鹽、著色劑、甜味劑、香料、分散劑及表面活性劑。例如，也可以以淀粉及羧甲基淀粉為主要輔料造粒，或使用硬脂酸鎂為助流劑進(jìn)行壓片，或使用5％胃溶丙烯酸樹(shù)脂和2％羥丙基甲基纖維素等為主要輔料，制備胃速溶薄膜包衣片劑。
根據(jù)使用目的的不同，本發(fā)明的藥物組合物除含有上述基本活性成分外，還可含有一種或多種與這些基本成分有相同或相似生物學(xué)活性，并有輔助或協(xié)同作用的天然或合成的其他藥物成份或其混合物。
根據(jù)本發(fā)明，所說(shuō)的其他活性成分包括但不僅限于選自元胡、乳香、當(dāng)歸、熟地、赤芍、肉桂、黃芪、大棗、靈脂、吳芋、木香、黃連、三七、黃芪、陳皮、干姜等的天然藥物、選自表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(EGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)的細(xì)胞生長(zhǎng)因子，以及選自乙二胺四乙酸或其鹽、抗生素、Taurolidine、以及1-羥基-3甲基-喹諾酮衍生物等的幽門(mén)螺旋桿菌生長(zhǎng)抑制劑。
我們的試驗(yàn)研究還令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的藥物組合物對(duì)胃及十二指腸炎癥和/或潰瘍不僅具有制酸、解痙、止血、止痛等對(duì)癥治療作用，而且還可有效地抑制幽門(mén)螺旋桿菌的生長(zhǎng)和繁殖，從而達(dá)到從病因上治療胃和十二指腸潰瘍病的目的。
我們的實(shí)驗(yàn)和比較實(shí)驗(yàn)充分證明，一方面本發(fā)明的藥物組合物可有效地促進(jìn)胃潰瘍動(dòng)物模型潰瘍創(chuàng)面的修復(fù)和愈合(參見(jiàn)實(shí)施例1)；另一方面，本發(fā)明的藥物組合物也能夠有效地抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胃內(nèi)預(yù)接種的幽門(mén)螺旋桿菌的繁殖和生長(zhǎng)。因此，與用于治療胃、十二指腸炎和潰瘍病的已知藥物相比，本發(fā)明的藥物組合物不僅具有極好的對(duì)癥治療效果，而且具有十分顯著的對(duì)因治療作用。
一般說(shuō)來(lái)，本發(fā)明藥物組合物的口服給藥劑量一般為0.1-100mg/kg/天，較好為1-80mg/kg/天，最好為5-50mg/kg/天。當(dāng)然，確切的給藥劑量應(yīng)根據(jù)待治療的病癥或病理狀態(tài)的性質(zhì)、嚴(yán)重程度、病人的年齡、體重、一般健康狀態(tài)，以及病人對(duì)所用藥物的敏感性、耐受性和給藥方式等因素，按照個(gè)體化的原則由臨床醫(yī)生確定。
下列實(shí)施例旨在進(jìn)一步舉例說(shuō)明，而不是限制本發(fā)明。應(yīng)明確指出的是，在不違背本發(fā)明精神和原則的前提下，對(duì)本發(fā)明個(gè)別非必要技術(shù)特征所作的任何改動(dòng)和改變都將落入本發(fā)明待批權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
實(shí)施例實(shí)施例1本發(fā)明藥物組合物對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌的體外生長(zhǎng)抑制作用按已知方法(Ansorg，R.，von Recklinghausen，G.，Pomarius，R.and Schmid，E.N.J.Clin.Microb.，2951-53，1991)在含有大豆蛋白水解物和5％胎牛血清的瓊脂平皿上劃線接種幽門(mén)螺旋桿菌(ATCC 43504)的原種培養(yǎng)物。然后將一張預(yù)先浸漬了本發(fā)明藥物組合物的含水乙醇(50-60％，V/V)浸提物(作為實(shí)驗(yàn)組)的無(wú)菌濾紙圓盤(pán)(直徑15mm)直接帖附在這些瓊脂平皿上，同時(shí)分別使用浸漬了已知藥物組合物“胃康”(見(jiàn)中國(guó)專(zhuān)利93110022.4號(hào))或生理鹽水的濾紙圓盤(pán)作為陽(yáng)性和空白對(duì)照組，每組十個(gè)平皿。然后將這些含濾紙圓盤(pán)的培養(yǎng)皿在含有大約15％CO2和5％O2的高濕度環(huán)境下37℃培養(yǎng)約48小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束后，檢查濾紙圓盤(pán)周?chē)鸁o(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)區(qū)帶的大小，以判斷藥物組合物的抗菌活性抑菌環(huán)大于18mm者即判定為具有抗幽門(mén)螺旋桿菌活性。
結(jié)果可見(jiàn)，使用本發(fā)明藥物組合物的實(shí)驗(yàn)組抑菌環(huán)的平均直徑為22-28mm，陰性對(duì)照組抑菌環(huán)的平均直徑為0mm，而陽(yáng)性對(duì)照組抑菌環(huán)的平均直徑只有14-19mm。因此，可以認(rèn)為，本發(fā)明的藥物組合物具有明顯的幽門(mén)螺旋桿菌生長(zhǎng)抑制活性。
實(shí)施例2本發(fā)明的藥物組合物對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌的體內(nèi)生長(zhǎng)抑制實(shí)驗(yàn)(1)在含有大豆蛋白胰蛋白酶水解物和5％胎牛血清的培養(yǎng)基中，于15％CO2和5％O2的高濕度環(huán)境下，將幽門(mén)螺旋桿菌(ATCC 43504)37℃培養(yǎng)過(guò)夜。然后，使用連接有注射器的細(xì)塑料軟管將細(xì)菌(108細(xì)胞/ml)接種到已停食過(guò)夜的4周令雄性小鼠的胃內(nèi)。小鼠感染幽門(mén)螺旋桿菌后1周，給實(shí)驗(yàn)組(10只)動(dòng)物口腹投用本發(fā)明藥物組合物的55％乙醇提取物的水懸浮溶液(相當(dāng)于1g/kg)，每日兩次，共投用2天。陽(yáng)性對(duì)照組(10只)投用同劑量已知藥物組合物“胃康”(見(jiàn)中國(guó)專(zhuān)利93110022.4號(hào))的提取物，陰性對(duì)照組(10只)則只投服等體積的生理鹽水。
給藥后，處死動(dòng)物，切除動(dòng)物胃臟并常規(guī)制備組織勻漿。在15％CO2和5％O2的高濕度環(huán)境下，使用上述培養(yǎng)基將加10倍稀釋的胃組織勻漿液培養(yǎng)8天，然后無(wú)菌抽取培養(yǎng)的勻漿液樣品，于高倍顯微鏡下計(jì)數(shù)活的細(xì)胞數(shù)。
結(jié)果可見(jiàn)，與陰性對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組和陽(yáng)性對(duì)照組動(dòng)物胃組織勻漿液的活細(xì)胞數(shù)顯著減少。而其中投服本發(fā)明藥物組合物提取物的實(shí)驗(yàn)組胃組織勻漿液的活細(xì)胞數(shù)則明顯少于投用對(duì)照藥物組合物的陽(yáng)性組(約少20％)。
實(shí)施例3本發(fā)明的藥物組合物對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌的體內(nèi)生長(zhǎng)抑制實(shí)驗(yàn)(2)在含有5％胎牛血清Brucella肉湯培養(yǎng)基中，于多氣體培養(yǎng)箱(15％CO280％N2和5％O2)中將幽門(mén)螺旋桿菌(ATCC 43504)37℃培養(yǎng)24小時(shí)。然后，使用探子將細(xì)菌(108細(xì)胞/ml)分別接種到已停食過(guò)夜的50只4周令雄性沙鼠的胃內(nèi)。小鼠感染幽門(mén)螺旋桿菌后1周，給實(shí)驗(yàn)組(10只)動(dòng)物口服投用本發(fā)明藥物組合物的55％乙醇提取物的水懸浮溶液(相當(dāng)于1g/kg)，每日兩次，共投用2天。陽(yáng)性對(duì)照組(10只)投用同劑量已知藥物組合物“胃康”(見(jiàn)中國(guó)專(zhuān)利93110022.4號(hào))的提取物，陰性對(duì)照組(10只)則只投服等體積的生理鹽水。
給藥后，處死動(dòng)物，切除動(dòng)物胃臟并常規(guī)制備組織勻漿。在15％CO2和5％O2的高濕度環(huán)境下，使用上述培養(yǎng)基將加10倍稀釋的胃組織勻漿液培養(yǎng)8天，然后無(wú)菌抽取培養(yǎng)的勻漿液樣品，于高倍顯微鏡下計(jì)數(shù)活的細(xì)胞數(shù)。
結(jié)果可見(jiàn)，與陰性對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組和陽(yáng)性對(duì)照組動(dòng)物胃組織勻漿液的活細(xì)胞數(shù)顯著減少。而其中投服本發(fā)明藥物組合物提取物的實(shí)驗(yàn)組胃組織勻漿液的活細(xì)胞數(shù)則明顯少于投用對(duì)照藥物組合物的陽(yáng)性組(約少30％)。
實(shí)施例4本發(fā)明的藥物組合物對(duì)實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍小鼠模型的治療效果觀察隨機(jī)選擇平均體重約200-250克的雄或雌性大鼠24只。禁食36小時(shí)后，在乙醚麻醉下無(wú)菌手術(shù)切開(kāi)動(dòng)物腹腔，并通過(guò)一個(gè)玻璃管向胃內(nèi)注入冰醋酸1ml，大約1分鐘后再用棉簽吸除已接觸到胃粘膜表面的醋酸。然后縫合手術(shù)切口。次日開(kāi)始，給已分為四組的動(dòng)物(每組6只)灌服本發(fā)明藥物組合物(包括高和低劑量組)的或陽(yáng)性對(duì)照藥物組合物(“胃康”)的水懸浮溶液，或等體積生理鹽水。給藥劑量相當(dāng)于每次10g粉劑/KG，每天給藥兩次，連續(xù)給藥兩周。第15天，處死動(dòng)物并分離動(dòng)物胃臟。用甲醛固定胃組織后，沿胃大彎剖開(kāi)并檢測(cè)各組動(dòng)物胃內(nèi)潰瘍的面積。結(jié)果如下列表1所示。
表1藥物組合物對(duì)醋酸燒灼性胃潰瘍模型動(dòng)物的治療作用組別劑量(mg/kg) 動(dòng)物數(shù) 潰瘍面積(X±SD)陰性對(duì)照組 - 6 18.6±7.3陽(yáng)性對(duì)照組 106 5.2±1.0實(shí)驗(yàn)組 5 6 4.6±0.5106 3.5±1.0由表1所示的結(jié)果看出，本發(fā)明的藥物組合物可有效地治療試驗(yàn)動(dòng)物因酸燒灼所致的胃潰瘍。而且，與對(duì)照藥物“胃康”相比，本發(fā)明的藥物組合物似乎具有更好的治療效果。
權(quán)利要求
1.一種用于治療和預(yù)防胃及十二指腸炎和/或潰瘍的藥物組合物，特征在于該組合物是由作為基本活性成分的貝母、大黃、海螵蛸、甘草、顛茄和維生素U，以及一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑組成的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所說(shuō)的各成分占總藥物組合物重量的百分比分別為貝母20-30％、大黃25-35％、海螵蛸20-25％、甘草10-15％、顛茄1-2％和維生素U5-10％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所說(shuō)的甘草和顛茄分別是甘草浸膏和顛茄浸膏。
4.生產(chǎn)如權(quán)利要求1限定的藥物組合物的方法，該方法包括首先將洗凈并篩選的貝母、大黃和海螵蛸按重量比例混合并常規(guī)粉碎，過(guò)80目以上的篩網(wǎng)后，混入規(guī)定量的甘草浸膏和顛茄浸膏，然后加入濃度約45-60的乙醇制粒并烘干。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合物，特別是涉及一種用于預(yù)防和治療胃及十二指腸炎癥和潰瘍性疾病的藥物組合物及其生產(chǎn)方法。特征在于該組合物基本上是由作為基本活性成分的貝母、大黃、海螵蛸、甘草、顛茄和維生素U，以及一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑組成的。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1557409SQ20041001581
公開(kāi)日2004年12月29日 申請(qǐng)日期2004年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月14日
發(fā)明者鞠洪福 申請(qǐng)人:上海方大藥業(yè)股份有限公司, 鞠洪福