專利名稱：一種噻托溴銨吸入粉霧劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及一種提高吸入粉霧劑有效部位沉積量的藥物制劑及其制備方法，具體涉及治療慢性阻塞性疾病的藥物-噻托溴銨肺部吸入粉霧劑的藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
慢性阻塞性疾病(COPD)是常見的、具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎或肺氣腫引起的呼吸道疾病。隨著疾病進(jìn)展，將嚴(yán)重影響患者的工作和生活，甚至發(fā)生死亡。根據(jù)1998年Inpharma報(bào)道，COPD是世界上第五位死亡原因，在美國則為第四位死亡原因，預(yù)期到2020年將成為全世界第三位死亡原因。據(jù)Decision Resource(DR)公司最新研究顯示，世界7個(gè)國家(美、法、德、意、西、英、日)45歲以上人口中的COPD發(fā)病率約為4％-6％。我國目前COPD的發(fā)病率為3.3％-5.1％，因COPD并發(fā)其他病癥的死亡率甚高。
噻托溴銨是由Boehringer Ingelheim公司開發(fā)的新一代的長效抗膽堿能藥物，其選擇性作用于M1、M3受體，選擇性比異丙托溴銨強(qiáng)。噻托溴銨使COPD病人的支氣管擴(kuò)張長達(dá)24小時(shí)，是第一種每天僅需用藥一次的COPD治療藥。
目前臨床常用的噻托溴銨劑型為粉霧劑，供吸入患者肺部使用。粉霧劑是一種借助患者的吸氣氣流，將裝載于吸入裝置內(nèi)的藥物或(和)載體微粉，經(jīng)氣流霧化吸入呼吸道，使藥物進(jìn)入治療部位或人體肺部而起治療作用的一類制劑，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特點(diǎn)。已知的噻托溴銨制備工藝有，1)將超音速粉碎的噻托溴銨微粉與一定粒度的乳糖制成粉末供吸入；2)將超音速粉碎的噻托溴銨微粉與一定粒度的氨基酸制成粉末供吸入。由于噻托溴銨的劑量非常小，通常每粒膠囊含噻托溴銨21.67μg，采用上述已知方法不能制得含量均勻度較為理想的粉末，而且，這兩種方法制得的粉霧劑的有效部位沉積量效果往往不佳。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備方法簡(jiǎn)單，劑量準(zhǔn)確，又能充分富集于靶器官的噻托溴銨吸入粉霧劑，用于治療慢性阻塞性疾病。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案，
本發(fā)明治療藥物的靶器官是呼吸道和肺部，可采用粉霧劑和氣霧劑劑型，但由于氣霧劑含有拋射劑會(huì)造成環(huán)境污染而不宜采用。
本發(fā)明將噻托溴銨藥物與氨基酸類的載體混合后噴霧干燥，制成輕質(zhì)的低密度復(fù)合物超微粉后，再與適量的重結(jié)晶乳糖充分混合后填充膠囊或制成其它合適的噻托溴銨吸入粉霧劑，經(jīng)專用給藥裝置給藥后以干粉形式進(jìn)入呼吸道肺部給藥，用于治療慢性阻塞性疾病。所制得的噻托溴銨吸入粉霧劑有很好的分劑量的準(zhǔn)確性和較高的有效部位沉積量。
所述的噻托溴銨藥物可為無水物或一水合物。
一般認(rèn)為粒徑在0.5-7μm的藥物微粉才能到達(dá)肺部。故在工藝過程中藥物需要微粉化。本發(fā)明采用的微粉化方式有噴霧干燥法、流化床超音速氣流粉碎法、高速研磨法、球磨法、溶劑法等。由于噻托溴銨原料藥的價(jià)格非常昂貴，采用機(jī)械粉碎法需要大量的原料藥，而且得到的粒子大小不均勻， 另外2-3μm是機(jī)械粉碎法的極限。鑒于此，本發(fā)明采用噴霧干燥法制備噻托溴銨-氨基酸復(fù)合物微粉，所得微粉粒徑為0.5μm至10μm，優(yōu)選粒徑范圍為0.5-5μm，完全可以滿足吸入粉霧劑的粒徑要求。
由于本制劑中所含主藥的量非常低，為0.01-1％，故采用一定的載體，以增加體積，得到含量和裝量符合要求的吸入粉末。本發(fā)明采用霧化性能優(yōu)良的超低密度載體氨基酸類為賦形劑，增加主藥的體積，便于混勻和分劑量，更重要的是，噴霧干燥的氨基酸具備中空的形態(tài)結(jié)構(gòu)，較同樣大小的實(shí)心載體密度低。之后，再加入載體重結(jié)晶乳糖，增加粉末的流動(dòng)性。
所述氨基酸包括丙氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色胺酸、絲氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、蘇氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、組胺酸和天冬酰胺。
實(shí)驗(yàn)證實(shí)，載體粒徑的大小對(duì)其流動(dòng)性及呼吸道黏膜刺激有一定影響。載體的粒徑太大，雖流動(dòng)性好但對(duì)呼吸道黏膜有刺激，粒徑太小則流動(dòng)性不佳。本發(fā)明選用的重結(jié)晶乳糖載體平均粒徑為40μm至120μm。
本發(fā)明將氨基酸與乳糖聯(lián)合應(yīng)用比兩者分別單獨(dú)使用有更好的分劑量準(zhǔn)確性和有效部位沉積量。氨基酸與乳糖聯(lián)合應(yīng)用結(jié)果表明，隨著氨基酸微粉比例的增加，有效部位沉積量呈上升趨勢(shì)，但是氨基酸的比例太高，粉末的流動(dòng)性不佳，故選用氨基酸與乳糖混合之比優(yōu)選為5∶95。
表1是氨基酸與乳糖的混合比例對(duì)有效部位沉積量和流動(dòng)性的影響結(jié)果。
表1絲氨酸 乳糖 絲氨酸/乳糖 有效部位沉積備注(g) (g) 量(％)0200 11 由于主藥的含量極低，故分劑量不準(zhǔn)確，膠囊之間的分劑量差21981/99 12 由于主藥的含量極低，故分劑量不準(zhǔn)確，膠囊之間的分劑量差41962/98 1410 1905/95 1820 18010/90 19本發(fā)明的藥物制劑是膠囊內(nèi)含有單位劑量的噻托溴銨和載體的組合物，每粒膠囊含噻托溴銨5-50μg，優(yōu)選含21.67μg的噻托溴銨，膠囊中藥物和賦形劑的總量為5-50mg，優(yōu)選10-20mg，所述藥物和載體混勻的干燥微粉可以單劑量的形式裝入硬膠囊，或置于干粉吸入裝置的水泡眼包裝，或以藥物儲(chǔ)庫的形式置于多劑量的干粉吸入裝置中。
本發(fā)明粉霧劑不含拋射劑，不會(huì)造成環(huán)境污染，粉霧劑中的藥物通過呼吸道粘膜下豐富的毛細(xì)血管吸收，因而作為呼吸道粘膜吸收制劑，具有以下特點(diǎn)①無胃腸道降解作用；②無肝臟首過效應(yīng)；③藥物吸收迅速，給藥后起效快；④大分子藥物的生物利用度可以通過吸收促進(jìn)劑或其它方法的應(yīng)用來提高；⑤小分子藥物尤其適用于呼吸道直接吸入或噴入給藥⑥藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到全身治療的目的；⑦可用于胃腸道難以吸收的水溶性大的藥物；⑧患者順應(yīng)性好，特別適用于原需進(jìn)行長期注射治療的病人；⑨起局部作用的藥物，給藥劑量明顯降低，毒副作用小。本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，制備過程中無有機(jī)溶劑和防腐劑，制得的制劑粉末流動(dòng)性好，劑量準(zhǔn)確，有效部位沉積量高，對(duì)粘膜無刺激。本發(fā)明的制備方法也可用于沙丁胺醇，沙美特羅，布地耐德，色甘酸鈉等粉霧劑的制備。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1原輔料名稱10000粒膠囊用量噻托溴銨 0.4334g絲氨酸2.0g乳糖 加至200.0g
按上述配方量，取噻托溴銨0.8668g和絲氨酸4.0g，用去離子水溶解后配成100ml的溶液，控制進(jìn)風(fēng)溫度130℃，出風(fēng)溫度80℃，氣流速度10％，進(jìn)樣速度10％，進(jìn)行噴霧干燥，得到噴霧干燥微粉，105℃干燥2h后在干燥器中保存。
稱取乳糖300g，加水250ml水浴使溶，過5號(hào)砂芯漏斗，濾液室溫放置24h，使結(jié)晶逐漸析出，減壓真空干燥，得到重結(jié)晶乳糖。將乳糖研細(xì)，過200目篩，同樣于干燥器中保存。
稱取2.0g噻托溴銨-絲氨酸噴霧干燥微粉，用等量遞加法加入198.0g乳糖，重復(fù)3次過200目篩，測(cè)定藥物含量后，裝入膠囊中。每粒硬膠囊裝量約為20mg，含噻托溴銨為43.34μg。
實(shí)施例2原輔料名稱 10000粒膠囊用量噻托溴銨 0.4334g絲氨酸 10.0g乳糖 加至200.0g按上述配方量，同上法配制，每粒硬膠囊裝量約為20mg，含噻托溴銨應(yīng)43.43μg。
實(shí)施例3原輔料名稱 10000粒膠囊用量噻托溴銨 0.4334g絲氨酸 20.0g乳糖 加至200.0g按上述配方量，同上法配制，每粒硬膠囊裝量約為20mg，含噻托溴銨為43.43μg。
比較不同氨基酸與乳糖混合比例，結(jié)果表明，隨著氨基酸微粉比例的增加，有效部位沉積量呈上升趨勢(shì)，但是氨基酸的比例太高，粉末的流動(dòng)性不佳，氨基酸與乳糖混合比例5∶95效果為佳。
表2是不同氨基酸與乳糖混合比例結(jié)果。
表2絲氨酸 乳糖 絲氨酸/乳糖 有效部位 備注(g) (g) 沉積量(％)實(shí)施例 2 198 1/99 12 由于主藥的含量極低，故分1 劑量不準(zhǔn)確，膠囊之間的分劑量差實(shí)施例 10 190 5/95 182實(shí)施例 20 180 10/90 193實(shí)施例4原輔料名稱 10000粒膠囊用量噻托溴銨 0.2167g丙氨酸 10.0g乳糖 加至200.0g按上述配方量，同上法配制，每粒硬膠囊裝量約為20mg，含噻托溴銨應(yīng)為21.673μg。
實(shí)施例5原輔料名稱 10000粒膠囊用量噻托溴銨 0.2167g色氨酸 20.0g乳糖 加至100.0g按上述配方量，同上法配制，每粒硬膠囊裝量約為10mg，含噻托溴銨應(yīng)為21.673μg。
實(shí)施例6原輔料名稱 10000粒膠囊用量噻托溴銨 0.2167g甘氨酸 200.0g按上述配方量，將0.2167g超音速氣流粉碎的微粉與200.0g甘氨酸，粒徑范圍40-120μm，采用等量遞加的方法混合，每粒硬膠囊裝量約為20mg，含噻托溴銨為21.67μg。
實(shí)施例7原輔料名稱10000粒膠囊用量噻托溴銨 0.2167g乳糖 加至200.0g按上述配方量，將0.2167g超音速氣流粉碎的微粉與200.0g重結(jié)晶乳糖，粒徑范圍40-120μm，采用等量遞加的方法混合，每粒硬膠囊裝量約為20mg，含噻托溴銨為21.67μg。
比較不同制得微粉方法的流動(dòng)性和有效部位沉積量，結(jié)果表明，將藥物與氨基酸噴霧干燥后再與重結(jié)晶乳糖混合制得的粉末比先將藥物直接微粉化后再與氨基酸或者乳糖混合制得的粉末有更好的流動(dòng)性和有效部位沉積量，且含量均勻度更好。
表3是不同制得微粉方法的流動(dòng)性和有效部位沉積量結(jié)果。
表3制得微粉方法 有效部位沉休止角 排空率 含量均勻積量(％) (°) (％) 度(％)氨基酸-藥物微粉與重結(jié)晶乳糖混合 2043 96 5.28單純藥物微粉與甘氨酸混合 1252 92 16.2單純微粉與重結(jié)晶乳糖混合 1343 96 17.2本發(fā)明通過以上描述和實(shí)施例進(jìn)行說明，以上描述為非限制性的，并不限制本發(fā)明的權(quán)利要求范圍。
權(quán)利要求
1.一種噻托溴銨吸入粉霧劑，其特征在于含有藥物噻托溴銨和載體氨基酸與重結(jié)晶乳糖，通過下述方法制備，將噻托溴銨和氨基酸混合溶液噴霧干燥微粉化形成微粉，再與重結(jié)晶乳糖混合填充膠囊或制成其它制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨吸入粉霧劑，其特征在于所述藥物噻托溴銨為無水物或一水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨吸入粉霧劑，其特征在于所述氨基酸與重結(jié)晶乳糖之比為5∶95。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨吸入粉霧劑，其特征在于所述噻托溴銨-氨基酸復(fù)合物微粉的粒徑為0.5μm至10μm，所述重結(jié)晶乳糖粒徑為40μm至120μm。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨吸入粉霧劑，其特征在于所述噻托溴銨-氨基酸復(fù)合物微粉的粒徑為0.5-5μm。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨吸入粉霧劑，其特征在于所述膠囊每粒含噻托溴銨5-50μg，膠囊中藥物和賦形劑的總量為4-50mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨吸入粉霧劑，其特征在于所述膠囊每粒含噻托溴銨21.67μg，膠囊中藥物和賦形劑的總量為10-20mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨吸入粉霧劑，其特征在于所述載體氨基酸包括丙氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色胺酸、絲氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、蘇氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、組胺酸和天冬酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨吸入粉霧劑，其特征在于所述微粉化的方式為噴霧干燥，或流化床超音速氣流粉碎或高速研磨或球磨。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨吸入粉霧劑，其特征在于所述藥物和載體混勻的干燥微粉可以單劑量的形式裝入硬膠囊，或置于干粉吸入裝置的水泡眼包裝，或以藥物儲(chǔ)庫的形式置于多劑量的干粉吸入裝置中。
全文摘要
本發(fā)明涉及噻托溴銨吸入粉霧劑及其制備方法，本發(fā)明將噻托溴銨和氨基酸的混合溶液噴霧干燥后，形成超微粉，再與適量的重結(jié)晶乳糖混合后填充膠囊或制備成其它合適的劑型，經(jīng)專用給藥裝置給藥后以干粉形式進(jìn)入呼吸道的肺部給藥制劑，用于治療慢性阻塞性疾病。本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，制備過程中無有機(jī)溶劑和防腐劑，制得的制劑粉末流動(dòng)性好，劑量準(zhǔn)確，有效部位沉積量高，對(duì)粘膜無刺激。本發(fā)明的制備方法也可用于沙丁胺醇，沙美特羅，布地耐德，色甘酸鈉等粉霧劑的制備。
文檔編號(hào)A61K9/12GK1557308SQ20041001595
公開日2004年12月29日 申請(qǐng)日期2004年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月19日
發(fā)明者陳鈞, 蔣新國, 倪宏, 池正明, 高小玲, 江文明, 陳 鈞 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué), 浙江省三門東亞藥業(yè)有限公司