專利名稱：藜蘆胺作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，更具體地涉及藜蘆胺作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑的用途，以及藜蘆胺及其藥物組合物在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
隨著后基因時代的到來，人們對抗腫瘤藥物的研發(fā)注意力，正從一般的細(xì)胞毒藥物，轉(zhuǎn)向從腫瘤發(fā)病機(jī)制出發(fā)，篩選對特異靶點(diǎn)有作用的高效、低毒藥物。篩選與腫瘤發(fā)生有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑是重要方面之一。
Hedgehog(Hh)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最早發(fā)現(xiàn)于果蠅，它是引發(fā)果蠅幼蟲發(fā)育的信號通路。后來發(fā)現(xiàn)這是一種涉及到很多動物胚胎發(fā)育和許多臟器、組織發(fā)育的信號通路。該通路的關(guān)鍵因素是Hh蛋白，當(dāng)它分泌到胞外后，能與附近細(xì)胞的受體結(jié)合，以此傳遞信息，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。Hh信號通路的另外兩個主要蛋白是Patched(Ptc)蛋白和Smoothened(Smo)蛋白，前者是Hh的受體；后者是一種胞外蛋白，能激活相關(guān)基因?qū)h信號的反應(yīng)。當(dāng)Hh缺乏時，Ptc抑制Smo活性，當(dāng)Hh分泌并與Ptc結(jié)合時，Smo也隨著釋放，并激活一系列基因，使Hh信號通路表達(dá)，從而影響機(jī)體的生長和發(fā)育。
對Hh信號通路深入研究后發(fā)現(xiàn)，動物發(fā)育成為成體后，一般各器官和組織細(xì)胞中Hh信號信號通路不再表達(dá)，只有極少數(shù)細(xì)胞(例如干細(xì)胞)還保留該通路的表達(dá)。
最近的研究又發(fā)現(xiàn)，如果在成體組織和器官的細(xì)胞中Hh信號通路的錯誤表達(dá)將會引起腫瘤(Pasca，M.et al.Nature Review 1 Cancer 3，903-911(2003.12))。
Berman等人報道兒童神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生需要Hh信號通路的表達(dá)(Berman，D.M.et al，Science 297，1559-1561(2002))。
Watkins報導(dǎo)Hh信號通路的激活將引起小細(xì)胞肺癌(Watkins，D.N.et al，Nature 422，313-317(2003))。
更值得注意的是Thayer報導(dǎo)，Hh信號通路的錯誤調(diào)控會誘發(fā)胰腺癌，而且胰腺癌細(xì)胞的存活和生長需要該通路的表達(dá)(Thayer，S.P.et al，Nature 425，851-855(2003))。
Berman等人檢測了一系列消化道腫瘤后發(fā)現(xiàn)，在食道癌、胃癌、胰腺癌、膽道腫瘤都有Hh通路異常表達(dá)(Berman，D，M，et al，Nature 425，846-850(2003))。
歸結(jié)起來有以下幾個特點(diǎn)1)Hh信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在動物胚胎發(fā)育中起重要作用，但成體中不表達(dá)。
2)在成體中Hh信號通路的不正常表達(dá)將導(dǎo)致腫瘤發(fā)生3)不僅腫瘤的發(fā)生需要Hh信號通路而且它的生長和存活也需要。
以上特點(diǎn)為此類腫瘤的治療和藥物開發(fā)的生物學(xué)基礎(chǔ)。
信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑是研究信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的重要工具，不同抑制劑可在不同水平和不同階段抑制信號通路，從而搞清整個通路?，F(xiàn)有的Hh信號通路抑制劑，主要有Hh通路抗體、Hh通路中有關(guān)蛋白的反義核酸和天然化合物。
由于整個通路有若干蛋白質(zhì)，相互之間的作用也尚未完全搞清，而天然化合物環(huán)杷明(Cyclopamine)特異地作用于smo蛋白，抑制十分有效，所以人們對它最感興趣。該化合物是一種存在于美國加州野草中的甾體生物堿。在上世紀(jì)60年代人們發(fā)現(xiàn)懷孕牛、羊誤食后，會引起畸胎。到最近才發(fā)現(xiàn)它是一種Hh信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，它能與Hh通路中smo蛋白結(jié)合而改變smo構(gòu)型，從而阻斷Hh通路的表達(dá)。
由于Hh不恰當(dāng)表達(dá)，會引起腫瘤，因此人們就考慮是否可利用這種抑制劑來治療腫瘤呢。研究結(jié)果對此回答是肯定的，Johns Hopkings大學(xué)的Berman等人將髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞移植至大鼠，并用環(huán)杷明處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)環(huán)杷明能有效抑制細(xì)胞生長，而且能使移植的腫瘤縮小(Berman，D.M.et al，Science 297，1559-1561(2002))。Hutchinson癌癥研究中心的Olson還通過手術(shù)從七名患者體內(nèi)取得的髓母細(xì)胞瘤樣品進(jìn)行體外實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)環(huán)杷明能殺滅99.9％的腫瘤細(xì)胞(Berman，D.M.et al，Science 297，1559-1561(2002))。
Thayer等人試驗環(huán)杷明對胰腺癌細(xì)胞株的作用，發(fā)現(xiàn)28株胰腺癌細(xì)胞株中，凡是Hh信號通路表達(dá)的對環(huán)杷明都是敏感的(Thayer，S.P.et al，Nature425，851-855(2003))。這說明凡是Hh信號通路表達(dá)異常所引起的胰腺癌，對環(huán)杷明都是敏感的。
這些結(jié)果看出環(huán)杷明對作用非常特異，只對Hh信號通路表達(dá)的腫瘤細(xì)胞有作用，而且據(jù)早先的毒理研究，它對正常細(xì)胞沒有毒性，對實驗動物的毒副作用很小。這是開發(fā)藥物最大的優(yōu)點(diǎn)。所以許多專家認(rèn)為該發(fā)現(xiàn)開辟了一條治療癌癥的新途徑。但是，環(huán)杷明在植物中含量很低，僅占它的萬分之一，目前化學(xué)合成也還不可能，所以該領(lǐng)域的權(quán)威美國Johns Hopkings大學(xué)教授P.A.Beachy稱從現(xiàn)有的試驗看，環(huán)杷明殺死腫瘤細(xì)胞的速度比任何試過的藥物快得多，而且對實驗動物看不出有任何副反應(yīng)(Beachy，P.A.et al，Nature411，349-354(2001))。但它在植物中含量極低，以及化學(xué)合成十分困難，這是使它成為藥品的最大障礙。由此看來在找到可大量制備該化合物的技術(shù)前，還不可能把它開發(fā)成新藥。
鑒于目前臨床上缺乏有效的治療腫瘤的藥物，以及Hh信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑在治療腫瘤方面的巨大潛力，因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)新的可作為Hh信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑且有效治療腫瘤的化合物和藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種有效治療腫瘤的藥物，所述的藥物含有藜蘆胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或提取物作為治療腫瘤的主要活性成分。
在本發(fā)明的第一方面，提供了一種藜蘆胺及其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于制備治療腫瘤的藥物。
在另一優(yōu)選例中，所述藥物的劑型是片劑、膠囊、可分散的粉末、顆粒劑、懸浮液、糖漿、酊劑，注射劑。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物以口服或靜脈內(nèi)方式給藥。
在另一優(yōu)選例中，所述藥物以0.05-500mg/kg體重給藥。更佳地，所述藥物以0.1-100mg/kg體重給藥。
在另一優(yōu)選例中，所述的腫瘤是Hh信號通路表達(dá)的腫瘤，如胰腺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、膽道腫瘤。
在另一優(yōu)選例中，所述藥物還含有選自下組的治療劑TNFα、環(huán)磷酰胺、順鉑。
在本發(fā)明的第二方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物中含有(a)0.5-99.5wt％(較佳地1-90％，更佳地2-80％，最佳地5-50％)藜蘆胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和(b)藥學(xué)上可接受的載體。
在本發(fā)明的第三方面，提供了藜蘆胺及其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，它們被用于制備治療腫瘤的保健品。
在另一優(yōu)選例中，所述保健品中含有0.01-99wt％(較佳地1-90％，更佳地2-80％，最佳地5-50％)藜蘆胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的第四方面，提供了藜蘆胺及其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，它們被用于制備抑制Hedgehog(Hh)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制劑。


圖1顯示了本發(fā)明化合物對腫瘤細(xì)胞株的抑制作用。
圖2顯示了本發(fā)明化合物的分子量測定圖。
具體實施例方式
本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，從大量中草藥的提取物中篩選Hh信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制劑，結(jié)果首次發(fā)現(xiàn)從一種治療高血壓的傳統(tǒng)中草藥藜蘆中篩選到了一種能抑制表達(dá)Hh信號通路的化合物。證實該化合物對腫瘤細(xì)胞增殖抑制作用。經(jīng)質(zhì)譜和核磁共振等方法鑒定，該化合物是藜蘆胺。并在此基礎(chǔ)上制備了抗癌藥物的方法。
活性成分如本文所用，術(shù)語“本發(fā)明化合物”或“活性成分”指藜蘆胺。藜蘆胺可以是從中草藥藜蘆(Veratram)的根中提取的單體化合物，也可以是含藜蘆胺的提取物。藜蘆胺可以從天然植物中提取的藜蘆胺，也可以用化學(xué)合成的藜蘆胺。
本發(fā)明中所用藜蘆胺是由中藥藜蘆中提取，具體提取方法沒有特別限制，例如，將粉碎的根用非極性溶劑(如苯、甲苯等)浸泡1-20天，過濾浸泡液獲得濾液，減壓濃縮至1/2-1/6體積后，用酸水萃取，取酸水液，經(jīng)堿化后即可獲得總生物堿(藜蘆胺提取物)。
本發(fā)明中所用的藜蘆胺可以以由藥學(xué)上或生理學(xué)可接受的酸或堿衍生的鹽形式使用。這些鹽包括(但不限于)與如下無機(jī)酸形成的鹽如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸，以及與有機(jī)酸形成的鹽，而有機(jī)酸則指乙酸、草酸、丁二酸和馬來酸。其他鹽包括與堿金屬或堿土金屬(如鈉、鉀、鈣或鎂)形成的鹽，以及以酯、氨基甲酸酯或其他常規(guī)的“前體藥物”的形式(當(dāng)以這種形式給藥時，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成活性部分)。
藥物組合物本發(fā)明還包括含有藜蘆胺及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。本發(fā)明的藜蘆胺及其藥物組合物可用于抑制Hh信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而用于治療相關(guān)腫瘤，即給哺乳動物施用安全有效量的藜蘆胺。
當(dāng)藜蘆胺或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療腫瘤時，它可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合，如溶劑、稀釋劑等，從而形成藥物組合物。
液態(tài)載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，而固態(tài)載體包括淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖和白陶土，只要適合活性成分的特性和所需的特定給藥方式。在制備藥物組合物中通常使用的佐劑也可有利地被包括，例如調(diào)味劑、色素、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、維生素C、2，6-二叔丁基對甲酚(BHT)和叔丁基羥基茴香醚(BHA)。
通常，本發(fā)明的藥物組合物包括以下劑型如下口服給藥片劑、膠囊、可分散的粉末、顆?；驊腋∫?混懸劑)(含有如約0.05-5％懸浮劑(助溶劑))、糖漿(含有如約10-50％糖)、和酊劑(含有約20-50％乙醇)，或者以無菌可注射溶液或混懸劑形式(在等滲介質(zhì)中含有約0.05-5％助溶劑)進(jìn)行非腸胃給藥。這些藥物制劑通?？珊信c載體混合的約0.5-99.5wt％，較佳地2.5-90wt％，更佳地5％-60wt％(重量)的活性成分(藜蘆胺或其藥學(xué)上可接受的鹽)，按組合物的總重量計。
本發(fā)明所用的藜蘆胺可通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下以及口服途徑給藥。優(yōu)選靜脈給藥方式。
本發(fā)明所用的藜蘆胺可腸胃外或腹腔內(nèi)給藥。也可在適當(dāng)混合有表面活性劑(如羥丙基纖維素)的水中制備這些活性化合物(作為游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽)的溶液或懸浮液。還可在甘油、液體、聚乙二醇及其在油中的混合物中制備分散液。在常規(guī)儲存和使用條件下，這些制劑中含有防腐劑以防止微生物生長。
適應(yīng)于注射的藥物形式包括無菌水溶液或分散液和無菌粉(用于臨時制備無菌注射溶液或分散液)。在所有情況中，這些形式必須是無菌的且必須是流體以易于注射器排出流體。在制造和儲存條件下必須是穩(wěn)定的，且必須能防止微生物(如細(xì)菌和真菌)的污染影響。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、它們的適當(dāng)混合物和植物油。
在使用本發(fā)明所述的藜蘆胺時，還可與其他腫瘤治療手段(如放療)或其他治療劑(如TNFα等)聯(lián)用。
所用的活性成分的有效劑量可隨給藥的模式和待治療的疾病的嚴(yán)重程度而變化。然而，通常當(dāng)本發(fā)明化合物每天以約0.05-500mg/kg動物體重(較佳地0.1-100mg/kg體重，更佳地0.5-50mg/kg體重給藥)的劑量給予時，能得到令人滿意的效果，較佳地每天以1-4次的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對大部分大型哺乳動物而言，每天的總劑量約為1-1000mg或更高，較佳地5-500mg。適用于內(nèi)服的劑量形式，包含與固態(tài)或液態(tài)藥學(xué)上可接受的載體混合的約0.5-500mg的活性化合物?？烧{(diào)節(jié)此劑量方案以提供最佳治療應(yīng)答。例如，由治療狀況的迫切要求，可每天給予若干次分開的劑量，或?qū)┝堪幢壤販p少。
從易于制備和給藥的立場看，優(yōu)選的藥物組合物是液態(tài)組合物。藜蘆胺的局部給藥和靜脈給藥是優(yōu)選的。
保健品或食品補(bǔ)充劑除了制備藥物組合物用于治療腫瘤之外，在本發(fā)明中，還可將藜蘆胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或提取物用于制備保健品或飲食補(bǔ)充劑(或食品添加劑)，從而用于預(yù)防腫瘤或改善癌癥病人生存質(zhì)量。
所謂飲食補(bǔ)充劑(dietary supplement)是利用植物制成的制品，它也與化學(xué)藥物一樣經(jīng)過嚴(yán)格的科學(xué)和臨床研究，一般講比較廉價、比較安全，治療慢性病比西藥更有效，而且在美國不需經(jīng)FDA批準(zhǔn)就能上市。
在本發(fā)明中，保健品和飲食補(bǔ)充劑可互換使用，它們含有安全有效量(如0.01-99wt％)的藜蘆胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或提取物和藥學(xué)上可接受(或保健品上可接受)的載體。
本發(fā)明的保健品或飲食補(bǔ)充劑可與藥物組合物一樣含有相同含量的藜蘆胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或提取物。通常，保健品或飲食補(bǔ)充劑中藜蘆胺的含量(純度)可略低一些，例如含0.01-50wt％藜蘆胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的保健品或飲食補(bǔ)充劑，可以通過常規(guī)方法制成任何常規(guī)的制劑形式，優(yōu)選的是片劑、口服液、顆粒劑和膠囊制劑。
本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于，(a)藜蘆胺對腫瘤具有明顯的治療作用；(b)藜蘆胺是已知的，在中藥上早已廣泛使用的活性成分，因此安全性好。
下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。
實施例1藜蘆提取物的制備和純化l、提取將干的藜蘆根粉碎成粗粉，取粗粉2kg加1N氨水1.1升潤濕，2小時后加苯7.73升，萃取5天。每天搖動7次，過濾得4升苯萃取液。然后再加苯2.75升，再提取2次，過濾與第一次苯提取液合并得苯萃取液7升。加350ml 5％酒石酸于苯萃取液，分層，取酸水液在12℃以下加20％碳酸鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至9析出總生物堿。然后過濾、水洗、干燥后生成20克總生物堿。
2、CRT003的分離純化1)取如上制備的總生物堿20克，用100ml乙醇溶解，拌入中性氧化鋁150克，水浴蒸干。
2)取2公斤柱層析用中性氧化鋁2kg，拌勻后裝柱，輕敲柱壁使中性氧化鋁緊密均勻，并蓋上園形過濾紙片，然后，將拌入中性氧化鋁的總生物堿樣品裝入柱頂，然后用100∶2的苯∶甲醇流動相洗脫，并收集第10-15餾份，各收集100ml。
3)將收集的10-15餾分放置過夜，使析出淡黃白色針狀結(jié)晶。然后過濾、干燥。再經(jīng)乙醇重結(jié)晶得無色針狀結(jié)晶，干燥即為成品(命名為CRT003)，得率15％。經(jīng)HPLC作純度測定，其含量達(dá)98％以上。
實施例2提取物CRT003對胰腺癌細(xì)胞增殖抑制
Smo是Hh信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的效應(yīng)子，它的激活即啟動這一途徑，它的表達(dá)可作為該途徑發(fā)生和對該途徑抑制劑反應(yīng)的指示者。BxPC3為Smo低表達(dá)細(xì)胞，在國外的研究中被用作對抑制劑反應(yīng)的陰性對照，已知SW1990為Smo高表達(dá)細(xì)胞。在本實施例中，測定CRT003對胰腺癌細(xì)胞BXPC3，SW1990的生長抑制作用。
材料CRT003為白色固體粉狀物，臨用前用DMSO溶解；DMEM培養(yǎng)基為sigma公司產(chǎn)品。人胰腺癌細(xì)胞株BXPC3，SW1990購自長海醫(yī)院(上海，中國)，培養(yǎng)于DMEM培養(yǎng)液中。
原理采用噻唑藍(lán)還原法(MTT法)測定CRT003對胰腺癌細(xì)胞的增殖抑制活性?；钅[瘤細(xì)胞能氧化MTT，使其形成蘭色的不溶顆粒，存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。該顆粒可溶于DMSO，形成蘭色透明溶液。死亡腫瘤細(xì)胞則無這種氧化還原能力，在540mm波長下，測定吸光度A值計算出細(xì)胞存活率。
方法取對數(shù)生長期的人癌細(xì)胞分裝于96孔培養(yǎng)板中，0.2ml/孔。實驗設(shè)DMSO溶劑對照組，3個不同濃度CRT003組。藥物與細(xì)胞培養(yǎng)96小時，第48小時時換液，在實驗結(jié)束前4小每孔加入20ullMTT液(5ug/ml)，4小時后吸棄培養(yǎng)液，加入100ulDMSO/孔，待結(jié)晶溶解后置酶聯(lián)檢測儀，用540nm波長測各孔的吸光度值(A)。
結(jié)果見圖1所示。這表明胰腺癌細(xì)胞SW1990對CRT003的反應(yīng)有顯著的量效關(guān)系，CRT003對細(xì)胞的生長抑制作用呈濃度依賴性，提示在體外具有抗瘤作用。
此外，CRT003對SW1990的抑制作用明顯強(qiáng)于對BxPC3的抑制作用，這表明它是一種Hh信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑。
實施例3提取物CRT003對胃癌細(xì)胞等其他腫瘤細(xì)胞的增殖抑制重復(fù)實施例2的步驟，不同點(diǎn)僅在于使用不同的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行測試。
結(jié)果表明，CRT003對胃癌細(xì)胞株(AGS)的增殖也有較好的抑制作用。此外，CRT003對胰腺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、膽道腫瘤的細(xì)胞也有抑制作用。
實施例4化合物的鑒定對實施例2中的CRT003樣品，經(jīng)柱層析得到的白色針狀結(jié)晶，經(jīng)HPLC純度測定含量為98％，熔點(diǎn)測定為125-128℃。
經(jīng)HPLC-MS檢測其分子量為409.32(圖2)。M++1＝410.3058，與理論值的偏差為0.1mDa，精度為0.3ppm。與藜蘆胺的分子量相同。
NMR氫譜、碳譜測定結(jié)果如下，

*沒有歸屬根據(jù)1H NMR和13C NMR的結(jié)果，化學(xué)位移與文獻(xiàn)W.Gaffield et al.NaturalProduct，49，286(1986)中相同，表明其分子式為C27H40NO2，與藜蘆胺相同。

綜上所述，測定結(jié)果表明CRT003是藜蘆胺。雖然藜蘆胺為已知化合物，但國內(nèi)外尚未報導(dǎo)過具有抑制腫瘤細(xì)胞的作用，更沒有特異地抑制表達(dá)Hh信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的腫瘤細(xì)胞的報導(dǎo)。
實施例5藥物的制備取實施例1中制備的CRT003(即藜蘆胺)純品，加入輔料(用量見下表)，按常規(guī)方法用膠囊填充機(jī)裝入膠囊，作為口服制劑。

在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.藜蘆胺及其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備治療腫瘤的藥物。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述藥物的劑型是片劑、膠囊、可分散的粉末、顆粒劑、懸浮液、糖漿、酊劑，注射劑。
3.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的藥物以口服或靜脈內(nèi)方式給藥。
4.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述藥物以0.05-500mg/kg體重給藥。
5.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述藥物以0.1-100mg/kg體重給藥。
6.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的腫瘤是Hh信號通路表達(dá)的腫瘤。
7.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述藥物還含有選自下組的治療劑TNFα、環(huán)磷酰胺、順鉑。
8.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物中含有(a)0.5-99.5wt％藜蘆胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和(b)藥學(xué)上可接受的載體。
9.藜蘆胺及其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備治療腫瘤的保健品。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述保健品中含有0.01-99wt％藜蘆胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了藜蘆胺及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療腫瘤方面的用途以及相應(yīng)的用于治療腫瘤的藥物組合物。藜蘆胺可以是人工合成的或從中草藥藜蘆中提取的單體化合物，也可以是含藜蘆胺的提取物。用藜蘆胺制成的藥物對腫瘤具有明顯的治療作用。
文檔編號A61K31/137GK1689559SQ200410017990
公開日2005年11月2日 申請日期2004年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月28日
發(fā)明者陸德如, 戴富寶 申請人:上海創(chuàng)基生物技術(shù)有限公司