專利名稱：一種表面設(shè)有藥物涂層的心血管支架的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種介入治療醫(yī)用材料，特別涉及一種用于人體冠心病介入治療表面設(shè)有藥物涂層的支架的制備方法。
背景技術(shù)：
1964年P(guān)TCA(Percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)概念的提出和1977年Gruentzing成功實(shí)施第一例PTCA術(shù)，開創(chuàng)了人類介入性心臟病學(xué)的新紀(jì)元。PTCA是一種不需開刀流血的革新技術(shù)，可以大大減輕患者的痛苦。當(dāng)時(shí)，由于器械和技術(shù)水平的限制，適應(yīng)癥為單支冠狀動(dòng)脈病變，成功率僅為70％。八十年代，隨著導(dǎo)管技術(shù)的發(fā)展和操作技術(shù)的提高，特別是帶有可控制、可移動(dòng)引導(dǎo)鋼絲的球囊導(dǎo)管的問世，PTCA的適應(yīng)癥擴(kuò)大，成功率增加至90％～100％，并發(fā)癥減少。自此，PTCA作為一項(xiàng)重要的冠心病血管重建技術(shù)迅速在世界范圍內(nèi)推廣應(yīng)用。盡管PTCA在臨床上的應(yīng)用取得了較大突破，但PTCA仍存在許多問題。目前發(fā)現(xiàn)的主要問題是緣于血栓形成和血管痙攣的近期<亞>急性血管閉塞及平滑肌細(xì)胞<vascular smooth muscle cell，VSMC>過度增生和遷移等引起的再狹窄。尤其是在術(shù)后3～6月，再狹窄率高達(dá)30％～50％，嚴(yán)重者還需實(shí)施二次血管成形術(shù)。
冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架是臨床上預(yù)防PTCA并發(fā)癥的有效措施。冠狀動(dòng)脈支架是一種由金屬不銹鋼制成的血管內(nèi)支撐器，它具有良好的可塑性和幾何穩(wěn)定性，可在閉合狀態(tài)下經(jīng)導(dǎo)管送至病變部位，然后再用氣囊擴(kuò)張等方法將其展開，起到臨時(shí)支撐血管的作用。冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)由于有效地避免了球囊擴(kuò)張后血管壁的急性閉鎖、彈性回縮以及非正常的血管重塑，因而在一定程度上降低了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后的再狹窄率。但由于金屬本身的生物相容性較差以及支架植入過程中血管壁損傷或受壓而引起的中膜內(nèi)平滑肌細(xì)胞的過度增生和遷移使得支架植入后仍有20％左右的病例血管會(huì)發(fā)生再狹窄。
為此，人們?cè)噲D采取適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)支架表面進(jìn)行改性，改善材料表面的生物相容性并能夠有效地抑制平滑肌細(xì)胞的增生和遷移，進(jìn)而解決支架植入后再狹窄問題。其中，聚合物-藥物混合藥膜包膜體系是研究較多的一種改性方法。
USP 5,464,650將支架浸漬于含有抗增生藥物和聚己內(nèi)酯或聚乳酸的溶液中，采用溶劑揮發(fā)法制備藥物涂層支架，結(jié)果發(fā)現(xiàn)制得的支架涂層呈白色、脆性大，涂層易脫落。
USP 6,153,252.報(bào)道以ε-己內(nèi)酯-乙交酯共聚物為材料，制備雷帕霉素藥物洗脫支架。研究結(jié)果表明，在支架表面首先涂覆一層聚合物，能夠有效地提高涂層與金屬表面的粘附力；含有雷帕霉素的支架在內(nèi)膜中膜比(intima area/media area)方面明顯優(yōu)于不含藥物的支架，具有良好的抗狹窄性能。盡管該涂層支架的制備過程中涂層與金屬表面的粘附力得到一定程度的提高，但單靠一層無化學(xué)活性的聚合物很難完全避免涂層的脫落。
US2001/0014717 A1在對(duì)EVAL包被放線菌素D藥物支架的研究中發(fā)現(xiàn)氬等離子體預(yù)處理金屬表面有助于提高涂層與基體之間的粘附力；放線菌素D能夠有效抑制平滑肌細(xì)胞非正常增生或遷移引起的血管再狹窄。氬氣是一種惰性氣體，因此氬等離子體對(duì)金屬表面僅僅具有清洗而無活化作用。EVAL的斷裂強(qiáng)度盡管較大，但其彈性較差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題在于公開一種表面設(shè)有藥物涂層的心血管支架的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的涂層容易脫落的缺陷。
本發(fā)明的構(gòu)思
作為藥物涂層支架表面的聚合物材料，既要具有良好的生物相容性，又要作為藥物的載體并控制藥物的釋放速率。同時(shí)，該藥物涂層應(yīng)均勻覆蓋支架表面，且與支架基體具有較高的結(jié)合強(qiáng)度和良好的彈性，能夠承受支架運(yùn)輸和擴(kuò)張過程中的各種應(yīng)力和體液長期沖刷，克服目前支架臨床應(yīng)用過程中出現(xiàn)的涂層脫落現(xiàn)象。為此，本發(fā)明專利提出如下思路1.利用含有反應(yīng)氣體的氮、氧、氬氮混合氣體、氬氧混合氣體等離子體對(duì)支架表面進(jìn)行徹底地清洗，并引入具有極性和反應(yīng)活性的氮離子和自由基、氧離子和自由基，改善涂層溶液在支架表面的浸潤鋪展性和涂層與基體之間的結(jié)合強(qiáng)度，提高支架表面涂層的均勻性和結(jié)合牢固度。
2.乙烯-醋酸乙烯酯、丙烯-醋酸乙烯、乙烯-甲基丙烯酸丁酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯等的嵌段共聚物或無規(guī)共聚物及甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯等具有較大的斷裂強(qiáng)度和斷裂伸長率、良好的藥物滲透性和生物相容性。因此，本發(fā)明采用乙烯-醋酸乙烯酯、丙烯-醋酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸丁酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯等的嵌段共聚物或無規(guī)共聚物及甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯作為不銹鋼表面的涂層材料。
3.紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素、環(huán)孢菌素、長春花堿、大黃素或地塞米松等藥物具有較好的抗組織增生效果，因此，本發(fā)明采用紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素、環(huán)孢菌素、長春花堿、大黃素或地塞米松等藥物來抑制平滑肌細(xì)胞的過度增殖和遷移，解決支架植入后的內(nèi)膜和中膜增生問題。
本發(fā)明的方法包括如下步驟(1)用等離子氣體等對(duì)支架表面進(jìn)行預(yù)處理。預(yù)處理在射頻等離子體裝置中進(jìn)行，工藝條件為射頻電壓100～500v，偏壓50～500v，氣體流率0.01～10mL/min，處理時(shí)間1～60min；
所說的等離子氣體包括具有反應(yīng)活性的等離子氮?dú)?、等離子氧氣及氮?dú)?、氧氬的混合等離子體；(2)將含有抗增生藥物、涂層聚合物的溶劑采用常規(guī)的方法浸漬或噴涂于支架表面；所說的溶劑為能夠同時(shí)溶解抗增生的藥物和涂層聚合物有機(jī)溶劑，優(yōu)選甲苯或氯仿。
所說的浸漬工藝為將支架浸漬在含有抗增生藥物和涂層聚合物溶液(其中，聚合物的濃度為0.1～20％，藥物濃度為0.05～5％，均為重量百分含量)中，浸漬時(shí)間為30～100s。所說的噴涂工藝為將包含抗增生藥物和涂層聚合物的溶液(其中，聚合物的濃度為0.1～20％，藥物濃度為0.05～5％，均為重量百分含量)置于霧化器中使其霧化，然后噴涂于支架表面。將浸漬或噴涂后的支架移入真空干燥器中于于40～80℃下干燥10小時(shí)以上，涂層厚度為0.2～200um。
所說的聚合物包括乙烯-醋酸乙烯酯、丙烯-醋酸乙烯、乙烯-甲基丙烯酸丁酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯等的嵌段共聚物或無規(guī)共聚物及甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯等；所說的藥物包括紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素、環(huán)孢菌素、長春花堿、大黃素或地塞米松。
采用本發(fā)明的方法制備的藥物支架，能夠承受支架運(yùn)輸和擴(kuò)張過程中的各種應(yīng)力和體液長期沖刷，耐沖洗，涂層不容易脫落，能夠滿足人們的需要。


圖1為不銹鋼球囊擴(kuò)張支架的結(jié)構(gòu)示意圖。
圖2為經(jīng)擴(kuò)張、并沖刷24小時(shí)后不銹鋼藥物涂層支架的形貌。
具體實(shí)施例方式
下面通過本發(fā)明方法的具體實(shí)施例的詳細(xì)描述來進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但實(shí)施例不是對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例進(jìn)行等離子處理是在等離子處理裝置中進(jìn)行的，該裝置可采用市售產(chǎn)品。
實(shí)施例1取316L不銹鋼支架，丙酮、異丙醇超聲清洗，干燥。將清洗好的支架置于等離子體腔體中，采用N2進(jìn)行處理。處理?xiàng)l件為背底真空5.0×10-3Pa，射頻電壓200v，偏壓100v，氣體流量0.30mL/min，處理時(shí)間20min。將上述處理好的支架取出后迅速浸漬于含0.01克紫杉醇、0.19克乙烯-醋酸乙烯酯、7.8克甲苯的溶液中100s，取出，60℃下真空干燥20小時(shí)。SEM顯微鏡下可見，所制備的藥物涂層厚度為表面光滑、平整，如圖1。
實(shí)施例2取316L不銹鋼支架，丙酮、異丙醇超聲清洗，干燥。將清洗好的支架置于等離子體腔體中，采用氬、氮混合氣體等離子體進(jìn)行處理。處理?xiàng)l件為背底真空5.0×10-3Pa，射頻電壓250v，偏壓300v，氮?dú)狻脷鍤猓?∶1，氣體流量0.40mL/min，處理時(shí)間10min。上述支架取出后迅速浸漬于含0.008克紫杉醇、0.16克乙烯-醋酸乙烯酯、7.832克甲苯的溶液中30s，取出，60℃下真空干燥20小時(shí)。SEM顯微鏡下可見，所制備的藥物涂層表面光滑、平整，形貌類似于實(shí)施例1制備的支架。
實(shí)施例3取316L不銹鋼支架，丙酮、異丙醇超聲清洗，干燥。將清洗好的支架置于等離子體腔體中，采用氬、氮等離子體依次處理。氬氣處理?xiàng)l件為背底真空5.0×10-3Pa，射頻電壓100v，偏壓200v，氣體流量0.10mL/min，處理時(shí)間5min。氮?dú)馓幚砉に嚍楸车渍婵?.0×10-3Pa，射頻電壓340v，偏壓200v，氣體流量0.30mL/min，處理時(shí)間2min。將上述支架取出后迅速浸漬于含0.016克紫杉醇、0.24克丙烯-醋酸乙烯酯、7.744克甲苯的溶液中30s，取出，60℃下真空干燥20小時(shí)。SEM顯微鏡下可見，所制備的藥物涂層表面光滑、平整，形貌類似于實(shí)施例1制備的支架。
實(shí)施例4取316L不銹鋼支架，丙酮、異丙醇超聲清洗，干燥。將清洗好的支架置于等離子體腔體中，采用氬、氮混合氣體等離子體進(jìn)行處理。處理?xiàng)l件為背底真空5.0×10-3Pa，射頻電壓200v，偏壓300v，氮?dú)狻脷鍤猓?∶1，氣體流量0.40mL/min，處理時(shí)間20min。支架取出后，迅速將含0.004克紫杉醇、0.12克乙烯-甲基丙烯酸丁酯、7.878克甲苯的溶液噴涂于其表面，噴涂時(shí)間為3分鐘，取出，60℃下真空干燥24小時(shí)。SEM顯微鏡下可見，所制備的藥物涂層表面光滑、平整，形貌類似于實(shí)施例1制備的支架。
實(shí)施例5取316L不銹鋼支架，丙酮、異丙醇超聲清洗，干燥。將清洗好的支架置于等離子體腔體中，采用氧等離子體處理。氧氣處理?xiàng)l件為背底真空5.0×10-3Pa，射頻電壓500v，偏壓500v，氣體流量0.01mL/min，處理時(shí)間1min。將上述支架取出后迅速浸漬于含0.004克紫杉醇、0.8克乙烯-甲基丙烯酸甲酯、7.196克甲苯的溶液中30s，取出，60℃下真空干燥20小時(shí)。SEM顯微鏡下可見，所制備的藥物涂層表面光滑、平整，形貌類似于實(shí)施例6取316L不銹鋼支架，丙酮、異丙醇超聲清洗，干燥。將清洗好的支架置于等離子體腔體中，采用氬、氮等離子體依次處理。氬氣處理?xiàng)l件為背底真空5.0×10-3Pa，射頻電壓500v，偏壓500v，氣體流量5.0mL/min，處理時(shí)間45min。氧氣處理工藝為背底真空5.0×10-3Pa，射頻電壓340v，偏壓200v，氣體流量1.0mL/min，處理時(shí)間2min。將上述支架取出后迅速浸漬于含0.4克紫杉醇、0.24克乙烯-醋酸乙烯酯、7.360克甲苯的溶液中30s，取出，60℃下真空干燥20小時(shí)。SEM顯微鏡下可見，所制備的藥物涂層表面光滑、平整，形貌類似于實(shí)施例1制備的支架。
實(shí)施例7取316L不銹鋼支架，丙酮、異丙醇超聲清洗，干燥。將清洗好的支架置于等離子體腔體中，采用氮等離子體處理。氮?dú)馓幚砉に嚍楸车渍婵?.0×10-3Pa，射頻電壓340v，偏壓100v，氣體流量0.80mL/min，處理時(shí)間2min。將上述支架取出后迅速浸漬于含0.016克紫杉醇、0.08克甲基丙烯酸甲酯、7.904克甲苯的溶液中30s，取出，60℃下真空干燥20小時(shí)。SEM顯微鏡下可見，所制備的藥物涂層表面光滑、平整，形貌類似于實(shí)施例1制備的支架。
實(shí)施例8取316L不銹鋼支架，丙酮、異丙醇超聲清洗，干燥。將清洗好的支架置于等離子體腔體中，采用氬、氧混合氣體等離子體進(jìn)行處理。處理?xiàng)l件為背底真空5.0×10-3Pa，射頻電壓200v，偏壓300v，氧氣∶氬氣＝1∶1，氣體流量0.10mL/min，處理時(shí)間20min。支架取出后，迅速將含0.016克紫杉醇、0.08克甲基丙烯酸丁酯、7.904克甲苯的溶液噴涂于其表面，噴涂時(shí)間為3分鐘，取出，60℃下真空干燥24小時(shí)。SEM顯微鏡下可見，所制備的藥物涂層表面光滑、平整，形貌類似于實(shí)施例1制備的支架。
實(shí)施例9取316L不銹鋼支架，丙酮、異丙醇超聲清洗，干燥。將清洗好的支架置于等離子體腔體中，采用氬、氮混合氣體等離子體進(jìn)行處理。處理?xiàng)l件為背底真空5.0×10-3Pa，射頻電壓200v，偏壓300v，氮?dú)狻脷鍤猓?∶1，氣體流量1.0mL/min，處理時(shí)間20min。支架取出后，迅速將含含0.4克紫杉醇、0.24克聚氨酯、7.360克甲苯的溶液噴涂于其表面，噴涂時(shí)間為3分鐘，取出，60℃下真空干燥24小時(shí)。SEM顯微鏡下可見，所制備的藥物涂層表面光滑、平整，形貌類似于實(shí)施例1制備的支架。
實(shí)施例10本實(shí)驗(yàn)主要用于研究涂層與基體之間的結(jié)合強(qiáng)度將按照實(shí)施例1制備好的支架擴(kuò)張至一定大小，然后在溫度37℃、液體流率50mL/min下沖刷24小時(shí)。取出，真空干燥除去表面殘留水。然后在日本電子公司(JEOL)生產(chǎn)的JSM-6360LV型掃描電子顯微鏡(SEM)觀察支架表面涂層的微結(jié)構(gòu)。結(jié)果如圖2所示。由圖2不難發(fā)現(xiàn)，沖刷后支架表面涂層與支架結(jié)合牢固，無明顯的涂層脫落。
權(quán)利要求
1.一種表面設(shè)有藥物涂層的心血管支架的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)用等離子體等對(duì)支架表面進(jìn)行預(yù)處理；(2)將含有抗增生藥物、涂層聚合物的溶液采用常規(guī)的方法浸漬或噴涂于支架表面。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的聚合物包括乙烯-醋酸乙烯酯或丙烯-醋酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸丁酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯等的嵌段共聚物或無規(guī)共聚物及甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯等
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的藥物包括紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素、大黃素或地塞米松。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的溶劑為能夠同時(shí)溶解抗增生的藥物和涂層聚合物有機(jī)溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，預(yù)處理的工藝條件為射頻電壓100～500v，偏壓100～500v，氣體流率0.01～10mL/min，處理時(shí)間1～60min。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所說的等離子氣體包括具有反應(yīng)活性的等離子氮?dú)?、等離子氧氣及氮?dú)?、氧氬的混合等離子體；
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的浸漬方法為將支架浸漬在包含抗增生藥物和涂層聚合物溶液中，其中，聚合物的濃度為0.1～20％，藥物濃度為0.05～5％，均為重量百分含量，浸漬時(shí)間為30～100s，涂層厚度為0.2～1000um。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的噴涂工藝為將包含抗增生藥物和涂層聚合物的溶液置于霧化器中使其霧化，其中，聚合物的濃度為0.1～20％，藥物濃度為0.05～5％，均為重量百分含量，然后噴涂于支架表面，涂層厚度為0.2～1000um。
全文摘要
一種表面設(shè)有藥物涂層的心血管支架的制備方法。包括如下步驟(1)用等離子體對(duì)支架表面進(jìn)行預(yù)處理。(2)將含有抗增生藥物、涂層聚合物的溶液用常規(guī)的方法浸漬或噴涂于支架表面。采用本發(fā)明的方法制備的藥物支架，能夠承受支架運(yùn)輸和擴(kuò)張過程中的各種應(yīng)力和體液長期沖刷，耐沖洗，涂層不容易脫落，能夠滿足人們的需要。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1569270SQ200410018040
公開日2005年1月26日 申請(qǐng)日期2004年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月29日
發(fā)明者劉昌勝, 袁媛 申請(qǐng)人:上海瑞邦生物材料有限公司, 迪泰技術(shù)有限公司