專利名稱：磺胺類化合物脂質(zhì)體的制備方法及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說(shuō)它是一種磺胺類化合物脂質(zhì)體的制備方法及其制劑。
背景技術(shù)：
磺胺類化合物為一大類的化合物，它是20世紀(jì)30年代發(fā)展起來(lái)的第一個(gè)抗菌藥物，也是人類系統(tǒng)地用于臨床預(yù)防及治療細(xì)菌感染的第一個(gè)化學(xué)合成的藥物。經(jīng)過(guò)多年的臨床應(yīng)用，證明其為一類廣譜抗菌藥及降壓藥，能有效地治療流行性腦脊髓炎，呼吸道感染，泌尿道感染，傷寒，鼠疫，腸道感染，局部軟組織或瘡面的感染，眼部感染及中輕度的高血壓。
對(duì)于磺胺類藥物，目前主要為溶液劑和固體制劑，以固體制劑為主，還沒(méi)有包入脂質(zhì)體的文獻(xiàn)報(bào)道(通過(guò)Medline以sulfanilamide或sulphamide andliposomes為檢索詞)推測(cè)其原因可能為磺胺類藥物不太容易包入脂質(zhì)體。
但是，脂質(zhì)體作為一種新的藥物載體，能使藥物靶向特定的組織或器官，激活機(jī)體自身的免疫功能，提高藥物的溶解度，改變藥物在體內(nèi)的分布，延緩藥物的釋放，從而提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量并降低藥物的毒副作用，所以將磺胺類藥物包入脂質(zhì)體中后，可以降低其對(duì)泌尿系統(tǒng)，造血系統(tǒng)，消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種磺胺類化合物脂質(zhì)體的制備方法及其制，使用該法可以克服磺胺類藥物包封于脂質(zhì)體中包封率不高的缺點(diǎn)。脂質(zhì)體粒徑均勻，穩(wěn)定性好，也方便于滅菌和除熱原，該方法可以規(guī)模化生產(chǎn)。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取以下技術(shù)方案1、對(duì)于磺胺類化合物采取對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾后再包入脂質(zhì)體中。將磺胺藥物分子進(jìn)行修飾(如果磺胺有游離的氨基)，如果磺胺藥物已沒(méi)有了游離的氨基，可以不必修飾即可進(jìn)入下一步?；前返男揎棸碼、b兩種方式進(jìn)行。
a 或
b 或 對(duì)于磺胺類藥物我們采取酰鹵或酸酐與之在加熱的條件下反應(yīng)使其分子所有的游離的胺基都接上?；?。如果磺胺類藥物分子中沒(méi)有游離的氨基，則藥物可以直接按下面的方法進(jìn)行包合。
2、將上述經(jīng)過(guò)修飾的藥物，磷脂，膽固醇，抗氧化劑及其它一些能改變脂質(zhì)體膜性質(zhì)的脂溶性成分溶于醇、醚、或者是他們的混合物中。
磺胺類藥物大多為脂溶性的藥物，可以溶于醇，醚及它們的混合物中。對(duì)于那些水溶性的磺胺類藥物可以用上面所述的方法對(duì)它進(jìn)行適當(dāng)?shù)匦揎椧栽鰪?qiáng)其脂溶性。
上面提到的磷脂包括卵磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二豆寇酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二豆寇酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、1-硬脂酰-2-棕櫚酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二豆寇酰磷脂酸或二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸及長(zhǎng)循環(huán)磷脂，而本實(shí)驗(yàn)所用的磷脂為以上磷脂中的一種或幾種。長(zhǎng)循環(huán)磷脂使包封有藥物的脂質(zhì)體可以避開(kāi)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬，可以讓脂質(zhì)體長(zhǎng)時(shí)間的存在于體內(nèi)。這里的長(zhǎng)循環(huán)磷脂包括DMPE-PEG，DPPE-PEG，DOPE-PEG，PE-PEG等，其中PEG的分子量范圍為500-200000之間。
如上述抗氧化劑可以防止磷脂的氧化降解，使脂質(zhì)體具有很強(qiáng)的抗氧化的能力，抗氧化劑可以為水溶性的，也可以為脂溶性的，為了抗磷脂的氧化我們通常采用脂溶性的抗氧化劑如維生素E、維生素E醋酸酯、沒(méi)食子酸丙酯、叔丁基茴香醚等。
對(duì)于一些脂溶性的能改變脂質(zhì)體膜材性質(zhì)的輔料油酸、硬脂胺(SA)二鯨蠟磷酸酯(DCP)等，這些輔料的加入可以具有更大的柔韌性，更大的空間包封脂溶性的藥物。
將上述的各成分溶于醇、醚或它們的混合物中得澄清溶液，這里的醇包括甲醇、乙醇、丙醇，異丙醇、叔丁醇及它們和水混合的一定濃度范圍的醇，首選乙醇，這里的醚包括乙醚、異丙醚，首選乙醚；它們的混合物是指醇和醚按一定比例混合的混合物。
3)將上述溶液注入含有一定濃度的二價(jià)或三價(jià)的緩沖溶液中。
這里的緩沖溶液可以為用NaCL或KCL調(diào)過(guò)滲透壓的緩沖液，也可為沒(méi)有經(jīng)過(guò)NaCL或KCL調(diào)過(guò)的緩沖液，但調(diào)與不調(diào)主要根據(jù)制劑的需要而定。
本發(fā)明的方法中配制的緩沖溶液主要是指含有一定緩沖對(duì)的溶液，緩沖對(duì)主要包括磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉緩沖對(duì)、鄰苯二甲酸緩沖對(duì)、三羥甲基氨基甲烷緩沖對(duì)、醋酸-醋酸鈉緩沖對(duì)、醋酸-醋酸鉀、醋酸-醋酸銨、醋酸-醋酸鋰緩沖對(duì)、巴比妥-巴比妥鈉緩沖對(duì)等。這些緩沖對(duì)可以在脂質(zhì)體制成后加入，也可以在制備中加入，在制備中加入的緩沖對(duì)主要是指不會(huì)和二價(jià)，三價(jià)金屬離子產(chǎn)生沉淀的緩沖對(duì)，所以所用的緩沖對(duì)主要為醋酸-醋酸鈉緩沖對(duì)，醋酸-醋酸鉀，醋酸-醋酸銨，醋酸-醋酸鋰等。
根據(jù)脂質(zhì)體進(jìn)一步制成各種制劑的需要，可以在緩沖溶液中加入一些水溶性輔料，它主要包括乳糖，葡萄糖，海藻糖，麥芽糖，甘露醇，山梨醇，右旋糖苷，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，纖維素衍生物，聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物(Pluronic)及聚羧乙烯(Carbopol)等輔料中的一種或幾種。對(duì)于這些輔料可以在此步中加入，也可以脂質(zhì)體制成后加入，主要根據(jù)制劑的需要。
由于磺胺分子間及磺胺分子和溶劑分子之間都能形成氫鍵，阻止了藥物進(jìn)入脂質(zhì)體中，加入一定濃度的二價(jià)，三價(jià)金屬離子就是為了消除氫鍵對(duì)藥物包封入脂質(zhì)體的影響。對(duì)于含有游離氨基的磺胺分子能和二價(jià)，三價(jià)金屬離子形成絡(luò)和物，同樣不能使藥物進(jìn)入脂質(zhì)體膜中，此時(shí)最好的方法是在其游離氨基上接入一個(gè)?；?，雖然藥物分子自身之間及藥物分子和溶劑分子之間仍然能形成氫鍵，但二價(jià)，三價(jià)離子可以消除這種力的作用而使其易于包入脂質(zhì)體中。
4、將上述分散液在減壓下蒸除醇或醚即可。
5、將上述脂質(zhì)體經(jīng)微孔濾膜擠出后，用透析或加入一定量的EDTA-Na，除去游離的二價(jià)，三價(jià)金屬離子，即可進(jìn)一步做成其他制劑。將藥物脂質(zhì)體依次擠過(guò)0.8μm，0.45μm，0.22μm的膜使獲得脂質(zhì)體粒徑均勻。制成的脂質(zhì)體可以制成注射液，無(wú)菌粉針，口服劑，凝膠劑，軟膏劑，滴劑，噴霧劑等劑型。
本發(fā)明的方法所制脂質(zhì)體的膜材主要為磷脂，膽固醇，維生素E，其中磷脂在脂質(zhì)體中占絕大多數(shù)，起到膜材的作用，易于被機(jī)體吸收代謝，分解，因此為無(wú)毒無(wú)害的載體；膽固醇在處方中僅占少數(shù)，與磷脂共同構(gòu)成脂質(zhì)體的基礎(chǔ)物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性的作用。對(duì)脂質(zhì)體的相變，穩(wěn)定性有重要的影響。若其含量過(guò)高，則膜成型性差，無(wú)法得到均勻穩(wěn)定的脂質(zhì)體，如果含量過(guò)低則脂質(zhì)體的膜易于破裂，造成藥物脂質(zhì)體不穩(wěn)定。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是用本發(fā)明的方法可以將磺胺類藥物包入脂質(zhì)體中，并且能達(dá)到很高的包封率。制備的脂質(zhì)體粒徑均勻，并可以規(guī)?；a(chǎn)，還可以進(jìn)一步做成噴霧劑，注射劑，無(wú)菌粉針，軟膏等其它劑型。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合三個(gè)具體實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明，但不是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1吲達(dá)帕胺脂質(zhì)體注射液的制備1、將吲達(dá)帕胺適量加入一定溫度下的適量的無(wú)水吡啶使溶解，磁力攪拌下加入過(guò)量的月桂酰氯，反應(yīng)一定時(shí)間后，加入一定濃度熱的酸水反應(yīng)掉多余的月桂酰氯。加入強(qiáng)堿使其溶解，再用酸沉淀一次，收集沉淀，將沉淀用一定溶劑溶解后，用硅膠柱層析分離月桂酰吲達(dá)帕胺。
反應(yīng)方程如下
2、將一定量的月桂吲達(dá)帕胺，磷脂，膽固醇，維生素E用2ml的乙醇溶解。
3、將上述溶液注入磁力攪拌下的60℃的含0.2％的Ca2+等滲緩沖溶液中。
4、減壓蒸除乙醇。
5、將脂質(zhì)體依次擠過(guò)0.8μm，0.45μm，0.22μm的微孔濾膜。
6、在無(wú)菌的條件下灌裝，充氮?dú)?，封口后滅?5分鐘即可。
實(shí)施例2磺胺異惡唑脂質(zhì)體凝膠劑的制備。
1、將磺胺異惡唑溶于一定溫度下的無(wú)水吡啶使溶解，磁力攪拌下加入過(guò)量的乙酸酸酐，反應(yīng)一定時(shí)間后，加入一定溫度的酸水反應(yīng)掉多余的酸酐，加入強(qiáng)堿使其溶解，再用酸沉淀一次，收集沉淀，將沉淀用一定溶劑溶解后，經(jīng)適當(dāng)分離后得純度比較高的N-乙?；前樊悙哼?。
反應(yīng)方程如下 2、將N-乙?；前樊悙哼颍字?，膽固醇，維生素E醋酸酯溶于無(wú)水乙醇中或95％的乙醇中混勻。
3、將混合溶液注入50℃磁力攪拌下的含0.5％的Ba2+的生理鹽水中4、減壓蒸除乙醇。
5、經(jīng)透析或加入適量的EDTA-Na除去Ba2+6、制得的脂質(zhì)體加入1％的Carbopol 974PNF使成為凝膠劑。
實(shí)施例3長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體磺胺二甲基嘧啶凍干脂質(zhì)體粉針劑的制備1、將磺胺二甲基嘧啶溶于一定溫度下的無(wú)水吡啶，磁力攪拌下加入過(guò)量的苯甲酰溴，反應(yīng)一定時(shí)間后，加入一定溫度的酸水反應(yīng)掉多余的酸酐，加入強(qiáng)堿使其溶解，再用酸沉淀一次，收集沉淀，將沉淀用一定溶劑溶解后，經(jīng)適當(dāng)分離后得純度比較高的N-乙?；前樊悙哼?。下面的方式修飾 2、將經(jīng)過(guò)修飾的藥物，經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)胤蛛x后，即可以和大豆磷脂，適量的DMPE-PEG20000，膽固醇，沒(méi)食酸丙酯溶于乙醇∶乙醚(v/v，8∶2)中3、將該溶液注入含0.3％Mg2+PH6.0的醋酸-醋酸鈉緩沖鹽溶液(用NaCl調(diào)過(guò)等滲)。
4、減壓蒸除醇和醚后，用PH6.0的醋酸-醋酸鈉緩沖鹽溶液透析除去Mg2+后擠過(guò)微孔濾膜。
5、將制成的脂質(zhì)體加入一定濃度的乳糖和海藻糖溶液(含一定量的吐溫20)，混勻后分裝入西林瓶中，進(jìn)行凍干。
制成的長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體磺胺二甲基嘧啶凍干脂質(zhì)體能在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間存在，避開(kāi)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬。
權(quán)利要求
1磺胺類化合物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于制備方法按下列步驟進(jìn)行1)如果磺胺有游離的氨基，將磺胺藥物分子進(jìn)行修飾，如果磺胺藥物已沒(méi)有了游離的氨基，可以不必修飾即可進(jìn)入下一步，磺胺的修飾按a、b兩種方式進(jìn)行； 或 或 2)將上述磺胺化合物和適量的磷脂，膽固醇，抗氧劑和其它一些脂溶性的物質(zhì)溶于醇、醚或著醇和醚的混合物；3)將上述溶液注入磁力攪拌下的在25℃-65℃，0.2％-0.6％的二價(jià)，三價(jià)金屬離子的溶液中；4)減壓蒸除醇或醚后，經(jīng)微孔濾膜擠出，即得；5)將上述脂質(zhì)體用透析或加入一定量的EDTA-Na，除去游離的二價(jià)，三價(jià)金屬離子，即可進(jìn)一步做成其他制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺類化合物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于所述的氨基和磺酰胺基的位置可以不必在對(duì)位，氨基或取代氨基可以不在磺胺基所在的苯環(huán)上，但只要結(jié)構(gòu)中有磺胺都稱為之為磺胺類化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺類化合物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于所述的R1，R2為含碳、氫、氧、氮，硫的碳鏈，苯環(huán)，雜環(huán)或它們中的一種，兩種或兩種以上組合而成的基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺類化合物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于R2-CO-X在于X為I、Br、Cl中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺類化合物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于醇包括甲醇、乙醇、丙醇，異丙醇、叔丁醇及它們和水混合的一定濃度范圍的醇，醚包括乙醚、異丙醚，首選乙醚。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的磺胺類化合物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于醇的濃度范圍為30％-95％，醇和醚的混合物時(shí)，醇在醚中的濃度范圍為1％-99％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺類化合物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于磷脂包括卵磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二豆寇酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二豆寇酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、1-硬脂酰-2-棕櫚酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二豆寇酰磷脂酸或二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸及長(zhǎng)循環(huán)磷脂，DMPE-PEG，DPPE-PEG，DOPE-PEG，PE-PEG。
8.根據(jù)權(quán)利要求8所述的磺胺類化合物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于長(zhǎng)循環(huán)磷脂PEG的分子量的范圍在500-200000之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺類化合物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于含二價(jià)，三價(jià)金屬離子的溶液它可以含緩沖離子對(duì)，也可以不含緩沖離子對(duì)，它可以為用鹽調(diào)過(guò)等滲的溶液，也可以為未用鹽調(diào)等滲的溶液；緩沖離子對(duì)它包括磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉緩沖對(duì)，鄰苯二甲酸緩沖對(duì)，三羥甲基氨基甲烷緩沖對(duì)，醋酸-醋酸鈉緩沖對(duì)，醋酸-醋酸鉀，醋酸-醋酸銨，醋酸-醋酸鋰緩沖對(duì)，巴比妥-巴比妥鈉緩沖對(duì)等；緩沖離子對(duì)可以在脂質(zhì)體制成之前加入，也可以在脂質(zhì)體制成后加入，或者整個(gè)過(guò)程不加。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺類化合物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于制做過(guò)程中可以加入一些水溶性輔料，乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纖維素衍生物、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物(Pluronic)及聚羧乙烯(Carbopol)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺類化合物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于脂溶性成分包括油酸、硬脂胺、二鯨臘磷酸脂，甘油酯；抗氧化劑包括維生素E、維生素E醋酸酯、沒(méi)食子酸丙酯、叔丁基茴香醚。
12.一種如權(quán)利要求1所述的磺胺類化合物脂質(zhì)體制劑，其特征在于可以將上述脂質(zhì)體制成注射液、無(wú)菌粉針、口服劑、凝膠劑、軟膏劑、滴劑、噴霧劑等劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了磺胺類化合物脂質(zhì)體的制備方法及其制劑，它具有包封率高、脂質(zhì)體料徑均勻、穩(wěn)定性好的特點(diǎn)。制備方法按下列步驟進(jìn)行，a如果磺胺有游離的氨基，將磺胺藥物分子進(jìn)行修飾，如果磺胺藥物已沒(méi)有了游離的氨基，可以不必修飾即可進(jìn)入下一步；b將上述磺胺化合物和適量的磷脂，膽固醇，抗氧劑和其它一些脂溶性的物質(zhì)溶于醇、醚或著醇和醚的混合物；c將上述溶液注入磁力攪拌下的在25℃－65℃，0.2％－0.6％的二價(jià)，三價(jià)金屬離子的溶液中；d減壓蒸除醇或醚后，經(jīng)微孔濾膜擠出，即得；e將上述脂質(zhì)體用透析或加入一定量的EDTA－Na，除去游離的二價(jià)，三價(jià)金屬離子，即可進(jìn)一步做成其他制劑。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1593430SQ200410020838
公開(kāi)日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2004年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月28日
發(fā)明者鄧英杰, 索緒斌, 郝愛(ài)軍 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)