專利名稱：一種替硝唑粉針及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種替硝唑粉針及其制備方法。
背景技術：
替硝唑是一種咪唑類抗厭氧菌及抗滴蟲藥，被廣泛地應用于臨床，適用于各種厭氧菌感染，如敗血癥、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支氣管感染、肺炎、鼻竇炎、皮膚蜂窩組織炎、口腔感染及術后傷口感染。臨床廣泛應用的替硝唑注射液具有療效高、劑量小、不良反應小的特點，但存在穩(wěn)定性差、見光易分解發(fā)黃、在低溫環(huán)境下易析出等問題。
β-環(huán)糊精是一種優(yōu)良的包合材料，在環(huán)狀中空的分子-CH基和糖甙鍵上的氧原子呈疏水性。空穴的一端開口處有葡萄糖分子上C2、C3連結的羥基，另一端開口有C6連結的羥基存在，筒狀結構的兩端為親水性，因此作為一種優(yōu)良的包合材料，可以改善難溶藥物的溶解性，被廣泛地應用于制劑研究及生產(chǎn)。其中羥丙基-β-環(huán)糊精水溶性極高，在室溫下可達50％以上，且無毒、無刺激性，是一優(yōu)良的靜脈注射用輔料。
根據(jù)胡正明等的報道(正交法優(yōu)選替硝唑羥丙基-β-環(huán)糊精包合物制備工藝[J].江蘇藥學與臨床研究，2003，11(4)，3-5)，替硝唑經(jīng)羥丙基β-環(huán)糊精包合后，溶解度由0.08mg/ml提高到1.77mg/ml，溶解性得到一定改善，由于臨床常用的替硝唑注射液濃度是4mg/ml，以上方法未能從根本上解決替硝唑溶解性差的問題，而且該方法在制備過程中使用了對人體有一定的毒性的丙酮，難以滿足臨床用藥的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是通過包合技術提供一種替硝唑粉針劑，提出一種可應用于工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法，試驗結果達到了令人滿意的效果，不僅很好的解決了替硝唑注射劑的溶解度小的問題，而且顯著地提高了制劑的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，通過研磨或超聲方法制備的替硝唑包合物，其溶解性得到了極大的改善，可以達到注射用制劑的要求，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明所述的替硝唑包合物中，包含治療有效量的替硝唑和β-環(huán)糊精或者其衍生物。
本發(fā)明所述的替硝唑粉針是由替硝唑、β-環(huán)糊精或者其衍生物、賦型劑和注射用水制作而成，其中各組分按重量比為替硝唑1份，β-環(huán)糊精或者其衍生物5～50份，賦型劑0～10份，注射用水10～100份。
本發(fā)明所述的β-環(huán)糊精衍生物是指2、6-二甲基β-環(huán)糊精、2、3、6-三甲基β-環(huán)糊精、2、6-二乙基β-環(huán)糊精、2、3、6-三乙基β-環(huán)糊精、羥乙基β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、磺烷基β-環(huán)糊精、麥芽糖基β-環(huán)糊精，或以上兩種或兩種以上物質的任意組合，其中優(yōu)選羥丙基-β-環(huán)糊精。
本發(fā)明所述的賦型劑是指乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、水解明膠、蔗糖、山梨醇，或以上兩種或兩種以上物質的任意組合，其中優(yōu)選甘露醇、乳糖或水解明膠。
本發(fā)明所述的替硝唑粉針可以通過以下方法制備1、將處方量的替硝唑、β-環(huán)糊精衍生物混合后，加入一定量的注射用水，研磨或超聲使替硝唑包合溶解。
2、加入賦形劑使溶解并用稀鹽酸調節(jié)溶液PH值至3.5～5.5，將注射用水加至處方規(guī)定的配制全量。
3、將配制好的溶液按0.1％(w/v)的比例加入活性炭，攪拌吸附15～30分鐘，過濾除去活性炭，再經(jīng)過濾除菌，濾液經(jīng)分裝后冷凍干燥制成無菌粉針，或經(jīng)冷凍干燥或噴霧干燥得到無菌粉末，進行無菌分裝制成無菌粉針。
本發(fā)明所述的替硝唑粉針產(chǎn)品是用β-環(huán)糊精衍生物為包合材料，通過研磨或超聲對替硝唑進行包合，在制備過程中避免使用有機溶劑，使替硝唑的溶解性得到明顯改善。按照《中國藥典》2000版(二部)替硝唑注射液的高效液相色譜方法，分別測定替硝唑原料藥和本發(fā)明所述方法制備的替硝唑粉針在水中的溶解度。結果表明，本方法可使替硝唑的溶解度由0.08mg/ml提高到10mg/ml以上，制成的替硝唑粉針完全能滿足臨床使用的需要。同時提高了藥物穩(wěn)定性，且劑量容易控制，方便了臨床用藥。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發(fā)明做進一步詳細說明，但本發(fā)明并不限定于這些實施例1研磨法制備替硝唑粉針處方1按照50支用量計算替硝唑 5.0g羥丙基-β-環(huán)糊精 40g甘露醇 8.0g注射用水 加至 400ml制備方法稱取處方量的羥丙基-β-環(huán)糊精、替硝唑，加入100ml注射用水中研磨使包合溶解，再加入甘露醇，混勻，用稀鹽酸調節(jié)pH值至3.5～5.5，加水至400ml，經(jīng)過針劑用活性炭處理后，過濾除菌、分裝、冷凍干燥、軋蓋、包裝、得替硝唑無菌粉針。
實施例2超聲法制備替硝唑粉針處方2按照50支用量計算替硝唑 5.0g2、6-二甲基-β-環(huán)糊精100g乳糖 50g注射用水 加至 200ml制備方法稱取處方量的2、6-二甲基-β-環(huán)糊精、替硝唑，加入100ml注射用水中超聲使包合溶解，再加入乳糖，混勻，用稀鹽酸調節(jié)pH值至3.5～5.5，加水至200ml，經(jīng)過針劑用活性炭處理后，過濾除菌、分裝、冷凍干燥、軋蓋、包裝、得替硝唑無菌粉針。
實施例3超聲法制備替硝唑粉針處方3按照50支用量計算替硝唑 5.0g羥丙基-β-環(huán)糊精 200g注射用水加至 200ml制備方法稱取處方量的羥丙基-β-環(huán)糊精、替硝唑，加入100ml注射用水中超聲使包合溶解，用稀鹽酸調節(jié)pH值至3.5～5.5，加水至200ml，經(jīng)過針劑用活性炭處理后，過濾除菌，噴霧干燥，得替硝唑包合物粉末。無菌分裝，得替硝唑無菌粉針。
實施例4研磨法制備替硝唑粉針處方4按照100支用量計算替硝唑 10g羥丙基-β-環(huán)糊精 50g甘露醇 100g注射用水加至 500ml制備方法稱取處方量的羥丙基-β-環(huán)糊精、替硝唑，加入400ml注射用水中研磨使包合溶解，再加入甘露醇，混勻，用稀鹽酸調節(jié)pH值至3.5～5.5，加水至500ml，經(jīng)過針劑用活性炭處理后，過濾除菌，濾液經(jīng)冷凍干燥，得替硝唑包合物粉末，無菌分裝，得替硝唑無菌粉針。
實施例5超聲法制備替硝唑粉針處方5按照50支用量計算替硝唑 5.0g羥乙基-β-環(huán)糊精 250g水解明膠 20g注射用水加至 500ml制備方法稱取處方量的羥乙基-β-環(huán)糊精、替硝唑，加入300ml注射用水中超聲使包合溶解，再加入水解明膠，混勻，用稀鹽酸調節(jié)pH值至3.5～5.5，加水至500ml，經(jīng)過針劑用活性炭處理后，過濾除菌，濾液經(jīng)噴霧干燥，得替硝唑包合物粉末，無菌分裝，得替硝唑無菌粉針。
權利要求
1.一種替硝唑粉針及其制備方法，含有活性成分替硝唑和β-環(huán)糊精或者其衍生物，其特征在于各組分按重量比為替硝唑1份，β-環(huán)糊精或者其衍生物5～50份，賦型劑0～10份，注射用水10～100份，通過研磨或超聲的方法制備。
2.根據(jù)權利要求1所述的替硝唑粉針及其制備方法，其特征在于所述的β-環(huán)糊精衍生物是指2、6-二甲基-β-環(huán)糊精、2、3、6-三甲基-β-環(huán)糊精、2、6-二乙基-β-環(huán)糊精、2、3、6-三乙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺烷基-β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精，或以上兩種或兩種以上物質的任意組合，其中優(yōu)選羥丙基-β-環(huán)糊精。
3.根據(jù)權利要求1所述的替硝唑粉針及其制備方法，其特征在于所述的賦型劑是指乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、水解明膠、蔗糖、山梨醇，或以上兩種或兩種以上物質的任意組合，其中優(yōu)選甘露醇、乳糖或水解明膠。
4.根據(jù)權利要求1所述的替硝唑粉針及其制備方法，其特征在于它是通過以下方法制備的將處方量的替硝唑、β-環(huán)糊精或者其衍生物混合，加入一定量的注射用水，研磨使替硝唑包合溶解，加入賦形劑使溶解并調節(jié)溶液PH值為3.5～5.5，加水至全量。按比例加入活性炭，攪拌吸附15～30分鐘，過濾，分裝，制成無菌粉針。
5.根據(jù)權利要求1所述的替硝唑粉針及其制備方法，其特征在于它是通過以下方法制備的將處方量的替硝唑、β-環(huán)糊精或者其衍生物混合，加入一定量的注射用水，超聲使替硝唑包合溶解，加入賦形劑使溶解并調節(jié)溶液PH值為3.5～5.5，加水至全量。按比例加入活性炭，攪拌吸附15～30分鐘，過濾，分裝，制成無菌粉針。
6.根據(jù)權利要求4或5所述的替硝唑粉針及其制備方法，其特征在于所述的替硝唑無菌粉針是包合溶液分裝后經(jīng)冷凍干燥制成的。
7.根據(jù)權利要求4或5所述的替硝唑粉針及其制備方法，其特征在于所述的替硝唑無菌粉針是包合溶液經(jīng)冷凍干燥后分裝制成的。
8.根據(jù)權利要求4或5所述的替硝唑粉針及其制備方法，其特征在于所述的替硝唑無菌粉針是包合溶液經(jīng)噴霧干燥后分裝制成的。
9.根據(jù)權利要求4或5所述的替硝唑粉針及其制備方法，其特征在于所述的替硝唑無菌粉針是包合溶液經(jīng)過濾除菌處理，在無菌條件下分裝制成的。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種替硝唑粉針及其制備方法。它含有治療有效量的替硝唑，將主藥和β－環(huán)糊精或者其衍生物的包合材料混合，加入一定量的注射用水，通過研磨或超聲制備包合物水溶液，以甘露醇、乳糖等為賦型劑，過濾除菌，冷凍干燥或噴霧干燥制備替硝唑無菌粉針。本發(fā)明所提出的方法制備的替硝唑粉針產(chǎn)品，在水中的溶解性好，質量穩(wěn)定，臨床使用方便，有利于長期貯存。
文檔編號A61P33/02GK1714788SQ20041002088
公開日2006年1月4日 申請日期2004年7月2日 優(yōu)先權日2004年7月2日
發(fā)明者李曉峰, 彭輝 申請人:王玫