專利名稱：阿魏酸鈉制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種阿魏酸鈉制劑及其制備方法，特別是涉及治療心腦血管疾病的藥物制劑及其制備方法。
背景技術：
心腦血管疾病是導致人類死亡的第一病種，隨著社會生活水平的提高以及人口的老齡化，心腦血管疾病藥物的研究成為藥物開發(fā)的熱點。動脈粥樣硬化是動脈硬化血管中常見而重要的一種疾病，其病因是由于一些不能滲進動脈壁的血脂類物質如膽固醇、甘油三脂等，沉積在動脈內膜上形成“粥樣斑塊”后因血液中鈣質的沉著，使得原來富有彈性的動脈變硬，隨著動脈內膜上的粥樣斑塊范圍加大，導致血管腔變窄甚至阻塞，引起心肌缺血、缺氧或壞死。血栓是心腦血管疾病的危險因素之一。嗜中性白細胞被激活后釋放氧自由基、花生四烯酸等代謝產物，是損傷血管內皮和實質細胞、導致器官衰竭的重要原因之一。氧自由基是促進衰老、誘發(fā)癌癥及多種發(fā)生和發(fā)展的重要因素之一。
阿魏酸鈉能抑制血栓形成，舒張血管，增強免疫力，清除和抑制自由基作用，能緩解缺血-再灌注損傷。近年來研究還發(fā)現(xiàn)阿魏酸鈉能抑制低密度脂蛋白的氧化，抑制氧化低密度脂蛋白所致平滑肌細胞的增殖，能拮抗ET的作用，調節(jié)ET和NO生成，進一步表明阿魏酸鈉對于預防和延緩動脈粥樣化的發(fā)生、發(fā)展、治療心、腦血管疾病具有重要意義。體外研究發(fā)現(xiàn)阿魏酸鈉可抑制蛋白的非酶糖基化，提示阿魏酸鈉可能在減輕或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用?，F(xiàn)有技術中，將阿魏酸鈉制備成普通注射液，用于治療心腦血管疾病，它有一定的效果，存在的問題是穩(wěn)定性較差、對光敏感，在光照下易變質，造成有效成分含量降低，影響療效。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于提供一種阿魏酸鈉制劑及其制備方法；所提供的制劑對于心腦血管疾病有比較好的治療效果，穩(wěn)定性好、在光照下不易變質，不影響有效成分的含量。
本發(fā)明目的是通過如下技術方案實現(xiàn)的該制劑是由阿魏酸鈉原料藥加入或不加輔料制成的注射用粉針劑、凍干粉針劑和緩釋注射液。該制劑由如下方法制成無菌阿魏酸鈉原料藥分裝入潔凈西林瓶中制成每瓶含阿魏酸鈉50mg再經(jīng)上塞，軋蓋后包裝即得。
該制劑還由如下方法制成無菌阿魏酸鈉原料藥5kg，溶于無菌注射用水50--100kg中，攪拌15分鐘過濾，將濾液分裝入潔凈西林瓶中送入冷凍干燥機后。進行-20℃2-3小時的速凍，再進行30--40分鐘的抽真空使水蒸氣壓介于450-500帕之間，然后進行加熱升華，解析干燥，然后出料；最后再經(jīng)上塞，軋蓋后包裝即得凍干粉制劑。
采用這種制作方法，可以比較有效的將原料藥中的雜質除去，提高藥物的純度。
該制劑也可由如下方法制成無菌阿魏酸鈉原料藥5--10kg用氣流粉碎法制成微粉，明膠2kg、阿拉伯膠2kg分別用無菌注射用水100kg溶解，用3#垂熔玻璃砂漏斗抽濾得澄清的囊材溶液，用此溶液與阿魏酸鈉加液研磨，然后混勻，置夾層反應鍋內，維持溶溫50～55℃，不斷攪拌，滴加5％醋酸溶液調節(jié)pH4.0～4.1，復凝聚法成囊，在顯微鏡下觀察成囊后，繼續(xù)加入總體積1～3倍40℃的注射用水，囊形更完好，冷卻至10℃以下，加入36％甲醛溶液繼續(xù)攪拌，用20％NaOH調節(jié)pH8～9，固化完全后用注射用水洗微囊至無甲醛為止，將無甲醛微囊混懸于羧甲基纖維素鈉、氯化納、注射用水等附加劑中，混勻，測藥物含量后，按規(guī)定要求稀釋，混勻分裝于5ml安瓿中熔封，100℃滅菌15分鐘即得緩釋注射液。這種方法得到的產品能夠減少用藥次數(shù)，保持較長時間的有效血藥濃度。
與現(xiàn)有技術相比本品穩(wěn)定性較好，劑量準確。提供的工藝先進，產品的療效確切，經(jīng)藥理學實驗結果表明，具有抗血小板聚集和抗血栓作用，肝臟保護作用，抗脂質過氧化作用，對缺血心肌有較好的保護作用等。
本產品的藥理作用，通過以下藥學實驗例得到證實，下述實驗例用于進一步說明本發(fā)明。
實驗例1阿魏酸鈉緩釋注射液最佳處方正交設計表1 正交設計表因素水平

表2 阿魏酸鈉緩釋注射液

從上表可知，關鍵因素是形成囊材的明膠和阿拉伯膠的用量。從2、6、12、24小時的釋放度數(shù)據(jù)可知，最佳方案應為A3B3C2，即明膠的用量為2g，阿拉伯膠的用量為2g，羥甲基纖維素鈉的用量為6g，體外釋放度較為理想。
實驗例2本發(fā)明注射用阿魏酸鈉制劑的抗血小板聚集和抗血栓作用。
取大鼠40只，隨機分為4組，按人用劑量的6，12倍量設劑量組，每日腹腔注射給藥一次，連續(xù)給藥7天，第4天后給藥后30min，除空白對照組外，其余動物皮下注射鹽酸腎上腺素注射液Adr(0.1％)0.1ml/只，30min后置于1.5攝氏度水中游泳5min，第5天在相同條件下重復游泳一次，第6天給藥后30min，再注射一次Adr，末次給藥后30min，于動物腹腔注射戊巴比妥鈉35mg/kg，麻醉大鼠，然后從大鼠腹主動脈取血，測血栓形成。結果顯示阿魏酸鈉制劑能明顯抑制血瘀大鼠體外血栓的形成，降低血栓的重量，縮短血栓的長度。結果見表3。
表3 阿魏酸鈉制劑對急性血瘀模型大鼠體外血栓形成的影響組別 血栓長 濕重 干重(cm)(mg) (mg)空白對照組2.50±0.90***143.0±4.22*** 37.5±13.5***模型對照組9.10±2.40 484.0±144.7 130.0±39.45阿魏酸納制劑高5.80±1.75** 265.0±71.7*** 67.6±20.75**阿魏酸納制劑低6.70±2.40 353.0±121.1* 98.0±39.00與模型對照組比較P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001實驗例3本發(fā)明注射用阿魏酸鈉制劑(凍干粉)對急性血瘀模型鼠血流變學的影響分組、給藥、造模及處理同實驗例2。從大鼠腹主動脈去血測其全血比粘度、血漿比粘度、紅細胞壓積及血沉，結果見表4。
表4 阿魏酸納制劑對急性血瘀模型大鼠的血液流變影響全血比粘度 紅細胞壓積 血沉組別高切 低切血漿比粘度 (％)(nm/n)空白對照組 6.194±180* 9.120±924**1.679±0.07141.0±3.399 1.40±0.966模型對照組 6.499±1.977*10.064±1.765 1.602±0.15243.4±1.647 1.72±0.75阿制劑高6.109±004* 9.268±3.451* 1.615±0.06940.9±3.855 2.06±1.208阿制劑低6.189±0.002*10.521±4.413 1.617±0.15439.1±3.929** 1.70±0.789與模型對照組比較 *P＜0.05，**P＜0.01，從表4可見，阿魏酸鈉制劑可降低急性血瘀大鼠的全血比粘度，對其它指標無明顯影響。
實驗例4阿魏酸鈉緩釋注射液24h內的血藥濃度變化取家兔40只，隨機分成A、B兩組，給A組腹腔注射市售阿魏酸鈉注射液，B組腹腔注射本發(fā)明制劑，于0h、1h、2h、4h、8h、12h、24h，分別由耳緣靜脈取血測定血藥濃度，結果表明，本發(fā)明制劑具有緩釋作用，在24h內能保持較高血藥濃度，結果見表3。
表3 阿魏酸納緩釋注射液24h內的血藥濃度化情況

具體實施例方式實施例1、注射用阿魏酸鈉將無菌阿魏酸鈉原料藥分裝入潔凈西林瓶中制成每瓶含阿魏酸鈉50mg再經(jīng)上塞，扎蓋后包裝即得。
實施例2、注射用阿魏酸鈉將無菌阿魏酸鈉原料藥分裝入潔凈西林瓶中制成每瓶含阿魏酸鈉100mg再經(jīng)上塞，扎蓋后包裝即得。
實施例3、注射用阿魏酸鈉(凍干粉)無菌阿魏酸鈉原料藥5kg，溶于無菌注射用水100kg中，攪拌15分鐘過濾，將濾液分裝入潔凈西林瓶中送入冷凍干燥機后。進行-20℃2-3小時的速凍，再進行30--40分鐘的抽真空使水蒸氣壓介于450-500帕之間，然后進行加熱升華，解析干燥，然后出料；最后再經(jīng)上塞，軋蓋后包裝即得，制成每瓶含阿魏酸鈉50mg，再經(jīng)上塞，軋蓋后包裝。
實施例4、注射用阿魏酸鈉(凍干粉)無菌阿魏酸鈉原料藥5kg，溶于無菌注射用水50kg中，攪拌15分鐘過濾，將濾液分裝入潔凈西林瓶中送入冷凍干燥機后。進行-20℃2-3小時的速凍，再進行30--40分鐘的抽真空使水蒸氣壓介于450-500帕之間，然后進行加熱升華，解析干燥，然后出料；最后再經(jīng)上塞，軋蓋后包裝即得，制成每瓶含阿魏酸鈉100mg，再經(jīng)上塞，軋蓋后包裝。
實施例5、阿魏酸鈉緩釋注射液無菌阿魏酸鈉原料藥5kg用氣流粉碎法制成微粉，明膠2kg阿拉伯膠2kg分別用無菌注射用水100kg溶解，用3#垂熔玻璃砂漏斗抽濾得澄清的囊材溶液，用此溶液與阿魏酸鈉加液研磨，然后混勻，置夾層反應鍋內，維持溶溫50～55℃，不斷攪拌，滴加5％醋酸溶液至pH4.0～4.1，復凝聚法成囊，在顯微鏡下觀察成囊后，繼續(xù)加入總體積1～3倍40℃的注射用水，囊形更完好，冷卻至10℃以下，加入36％甲醛溶液繼續(xù)攪拌，用20％NaOH調節(jié)PH8～9，固化完全后用注射用水洗微囊至無甲醛為止。將無甲醛微囊混懸于CMC-Na、氯化納、注射用水等附加劑中，混勻，測藥物含量后，按規(guī)格5ml∶100mg要求稀釋，混勻分裝于5ml安瓿中熔封，100℃滅菌15分鐘即得。
實施例6、阿魏酸鈉緩釋注射液無菌阿魏酸鈉原料藥10kg用氣流粉碎法制成微粉，明膠2kg，阿拉伯膠2kg分別用無菌注射用水100kg溶解，用3#垂熔玻璃砂漏斗抽濾得澄清的囊材溶液，用此溶液與阿魏酸鈉加液研磨，然后混勻，置夾層反應鍋內，維持溶溫50～55℃，不斷攪拌，滴加5％醋酸溶液至pH4.0～4.1，復凝聚法成囊，在顯微鏡下觀察成囊后，繼續(xù)加入總體積1～3倍40℃的注射用水，囊形更完好，冷卻至10℃以下，加入36％甲醛溶液繼續(xù)攪拌，用20％NaOH調節(jié)PH8～9，固化完全后用注射用水洗微囊至無甲醛為止。將無甲醛微囊混懸于CMC-Na、氯化納、注射用水等附加劑中，混勻，測藥物含量后，按規(guī)格5ml∶200mg要求稀釋，混勻分裝于5ml安瓿中熔封，100℃滅菌15分鐘即得。
權利要求
1.一種阿魏酸鈉制劑，其特征在于該制劑是由阿魏酸鈉原料藥加入或不加輔料制成的注射用粉針劑、凍干粉針劑和緩釋注射液。
2.如權利要求1所述的阿魏酸鈉制劑的制備方法，其特征在于該制劑由如下方法制成無菌阿魏酸鈉原料藥經(jīng)粉碎過200目以上篩后分裝到潔凈西林瓶中制成每瓶含阿魏酸鈉50mg再經(jīng)上塞，軋蓋后包裝即得注射用粉針劑。
3.按照權利要求2所述的阿魏酸鈉制劑的制備方法，其特征在于該制劑的凍干粉制劑由如下方法制成無菌阿魏酸鈉原料藥5kg，溶于無菌注射用水50--100kg中，攪拌15分鐘過濾，將濾液分裝入潔凈西林瓶中送入冷凍干燥機后，進行-20℃2-3小時的速凍，再進行30--40分鐘的抽真空使水蒸氣壓介于450-500帕之間，然后進行加熱升華，解析干燥，然后出料；最后再經(jīng)上塞，軋蓋后包裝即得。
4.按照權利要求2所述的阿魏酸鈉制劑的制備方法，其特征在于該制劑的緩釋注射制劑由如下方法制成無菌阿魏酸鈉原料藥5--10kg用氣流粉碎法制成微粉，明膠2kg、阿拉伯膠2kg分別用無菌注射用水100kg溶解，用3#垂熔玻璃砂漏斗抽濾得澄清的囊材溶液，用此溶液與阿魏酸鈉加液研磨，然后混勻，置夾層反應鍋內，維持溶溫50～55℃，不斷攪拌，滴加5％醋酸溶液調節(jié)pH4.0～4.1，復凝聚法成囊，在顯微鏡下觀察成囊后，繼續(xù)加入總體積1～3倍40℃的注射用水，囊形更完好，冷卻至10℃以下，加入36％甲醛溶液繼續(xù)攪拌，用20％NaOH調節(jié)pH8～9，固化完全后用注射用水洗微囊至無甲醛為止，將無甲醛微囊混懸于羧甲基纖維素鈉、氯化納、注射用水等附加劑中，混勻，測藥物含量后，按規(guī)定要求稀釋，混勻分裝于5ml安瓿中熔封，100℃滅菌15分鐘即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿魏酸鈉制劑及其制備方法，由阿魏酸鈉原料藥加入或不加輔料制成的注射用粉針劑、凍干粉針劑和緩釋注射液，與現(xiàn)有技術相比本品穩(wěn)定性較好，劑量準確，工藝先進，療效確切，經(jīng)藥理學實驗結果表明，具有抗血小板聚集和抗血栓作用，肝臟保護作用，抗脂質過氧化作用，對缺血心肌有較好的保護作用等。
文檔編號A61K31/192GK1561981SQ20041002220
公開日2005年1月12日 申請日期2004年3月30日 優(yōu)先權日2004年3月30日
發(fā)明者丁林洪 申請人:貴州圣濟堂制藥有限公司