專利名稱：青藤堿或其鹽口服緩釋微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥有效單體——青藤堿的口服緩釋微丸，具體地說(shuō)涉及關(guān)青藤堿或其鹽的口服緩釋微丸制備方法。
背景技術(shù)：
青藤堿(sinomenine)是從中藥青風(fēng)藤Sinomenuim Scutum Retd.et et wils中提取的生物堿單體。藥用制劑多用其鹽酸鹽。青藤堿具有抗炎，免疫抑制，鎮(zhèn)痛，降壓，抗心律失常等藥理作用，臨床證明用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種風(fēng)濕病以及心律失常等有較好療效。(劉強(qiáng)等，中草藥，1997，28(4)247-249)(易丹丹等，中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2002，22(8)465-467)青藤堿于1996年被正式批準(zhǔn)為國(guó)家重要保護(hù)品種，收載于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)(中藥成分制劑)第十八冊(cè)。
目前青藤堿的常規(guī)制劑除口服的鹽酸青藤堿片(商名正清風(fēng)痛片)，毛青藤總堿片外，還有鹽酸青藤堿注射劑。盡管常規(guī)制劑有肯定的療效，但使用不便，口服片劑一日三次，導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)。頻繁的用藥產(chǎn)生血藥濃度的峰谷現(xiàn)象影響臨床的療效。針劑存在患者應(yīng)用的順應(yīng)性等問(wèn)題。
鑒此，國(guó)內(nèi)在新劑型開(kāi)發(fā)上有不少報(bào)道，如外用的貼劑，凝膠劑(龍湘俊，中南藥學(xué)，2003，1(5)299-301)，口服的緩釋制劑是為臨床治療普遍看好的新劑型。緩釋制劑可以減少用藥次數(shù)，方便患者治療，同時(shí)減少用藥后的血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，保證藥效而且減少毒副反應(yīng)。目前國(guó)內(nèi)已有青藤堿緩釋片劑上市，如發(fā)明專利(CN1076604c)公開(kāi)的技術(shù)，發(fā)明人采用羥丙基甲基纖維素為主要緩釋輔料，將青藤堿制成骨架型緩釋片。據(jù)試驗(yàn)表明，該制劑在體外可緩釋藥物達(dá)12小時(shí)。而從臨床應(yīng)用角度看，要求緩釋制劑用藥后在整個(gè)消化道有均勻的吸收過(guò)程，以保證有穩(wěn)定的血藥濃度。片劑由于片徑的影響，口服后經(jīng)幽門處往往因生理排空因素影響，使進(jìn)入小腸時(shí)間產(chǎn)生明顯差異現(xiàn)象。這種現(xiàn)象在進(jìn)食后特別明顯。所以，許多緩釋片劑的血藥濃度往往存在用藥人群的個(gè)體間或自身差異的問(wèn)題。這種缺點(diǎn)采用緩釋微丸(膠囊)就可以得到很好的改善。微丸很少受到胃排空因素的影響，保證藥物在胃腸道的均勻吸收，使其用藥后有均勻的血藥濃度，從而提高治療效果。從發(fā)明專利(CN1076604c)青藤堿緩釋片的釋放度試驗(yàn)數(shù)據(jù)看，緩釋片在水和0.1mol/L HCl介質(zhì)中，第1小時(shí)藥物釋放即已接近30％，這種突釋效應(yīng)將導(dǎo)致藥物對(duì)胃的不良反應(yīng)。從治療角度看也是應(yīng)該盡量避免的。所以，如何改善緩釋片劑存在的某些缺點(diǎn)，從臨床治療角度看是很現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是公開(kāi)一種青藤堿或其鹽口服緩釋微丸及其制備方法，以較好的克服目前同品種緩釋片存在的上述缺點(diǎn)。
本發(fā)明技術(shù)方案本發(fā)明的青藤堿或其鹽由載有治療有效量的活性成分以及藥用輔料的惰性丸芯和包裹在其外的包衣構(gòu)成，優(yōu)選的活性成分載藥量為惰性丸芯重量的20～50％；青藤堿或其鹽與藥用輔料的重量比為3.0～5.0∶1.0，優(yōu)選3.5～4.0∶1.0；活性成分為青藤堿或其鹽，藥用輔料包括微粉硅膠、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇6000(PEG6000)或滑石粉等中的一種或其混合物；所說(shuō)的青藤堿為從中藥青風(fēng)藤Sinomenuim Scutum Retd.et et wils中提取的生物堿單體，包括青藤堿的硫酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽或鹽酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽；
所說(shuō)的惰性丸芯為由藥用輔料，如糖粉、淀粉或微晶纖維素等采用常規(guī)的方法制成的均勻粒徑的實(shí)心球粒，其粒徑為0.5～0.9毫米，優(yōu)選0.6～0.8毫米，惰性丸芯的制備方法為一種常規(guī)技術(shù)。
所說(shuō)的包衣為乙基纖維素體系或甲基丙烯酸三甲銨乙酯共聚物體系；所說(shuō)的乙基纖維素體系包括乙基纖維素和些輔料，所說(shuō)的輔料包括甘油三中碳脂肪酸酯和油酸、致孔劑和粘合劑，如低粘度為3～50cps的HPC(羥丙基纖維素)，HPMC(羥丙甲纖維素)或PVP(聚乙烯吡咯烷酮)，輔料加入量為包衣材料總重量的0～50％，包衣重量為載藥惰性丸芯的3～15％，優(yōu)選5～10％，包衣材料可采用市售產(chǎn)品，如美國(guó)卡樂(lè)康公司生產(chǎn)的商品名稱為Surelease的乙基纖維素；所說(shuō)的甲基丙烯酸三甲銨乙酯共聚物體系包括甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物、增塑劑和抗粘劑，增塑劑選自聚乙二醇，蓖麻油，三醋酸甘油酯，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯等，抗粘劑可選擇滑石粉、微粉硅膠或單硬脂酸甘油酯等。
甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物的商品名稱為EudragitRS-100，甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物的商品名稱為EudragitRL-100，是一種緩釋包衣材料，前者成膜為致密型膜孔，后者成膜為疏松型膜孔。一般兩者根據(jù)制劑釋藥速度，選擇不同比例摻合溶解，重量比為EudragitRS-100EudragitRL-100＝7～12∶1，優(yōu)選8～10∶1；增塑劑為樹(shù)脂重量的5～30％，優(yōu)選10～20％；抗粘劑為樹(shù)脂重量的5～100％，優(yōu)選50％。
本發(fā)明的青藤堿或其鹽口服緩釋微丸的制備方法包括如下步驟(1)將青藤堿或其鹽和藥用輔料配制成為混懸液；所說(shuō)的青藤堿或其鹽最好采用常規(guī)的方法進(jìn)行微粉化處理，以使其粒徑為2～150微米，優(yōu)選5～20微米；所說(shuō)的藥用輔料包括微粉硅膠、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇6000(PEG6000)或滑石粉等中的一種或其混合物；混懸液中青藤堿或其鹽與藥用輔料的重量比為5.0～8.0∶1.0，優(yōu)選6.5～7.0∶1.0，混懸液中青藤堿或其鹽與藥用輔料總的含量并不是一個(gè)重要的參數(shù)，但是一般以重量百分比含量為10～20％為適宜；(2)將惰性丸芯上置于沸騰干燥器中，由干燥器的底部通入熱空氣，使惰性丸芯處于流化狀態(tài)，將步驟(1)的混懸液從干燥器的底部通過(guò)噴嘴霧化后噴入，使混懸液噴涂于惰性丸芯上，并干燥；熱空氣為溫度45℃～50℃，，物料溫度30℃～35℃，霧化壓力1.5～2.0bar；風(fēng)速0.2～2米/秒(3)將以乙基纖維素與輔料，所說(shuō)的輔料包括甘油三中碳脂肪酸酯、油酸、HPC，HPMC或PVP等加水后組成的分散體，固含量為20～40％，或采用商品化的乙基纖維如Surelease，固含量為25％，采用步驟(2)的方法在流化狀態(tài)下包衣，并干燥，即獲得本發(fā)明的青藤堿或其鹽口服緩釋微丸，包衣終點(diǎn)采用增重法判斷，包衣重量為載藥惰性丸芯的3～15％，優(yōu)選5～10％；或采用甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物體系的包衣材料，包括如下步驟將甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物溶解于乙醇溶液中，優(yōu)選重量濃度為70～95％的乙醇溶液，并加入增塑劑和抗粘劑。增塑劑可選擇聚乙二醇，蓖麻油，三醋酸甘油酯，鄰苯二甲酸二(乙)丁酯，檸檬酸三乙酯(TEC)等，抗粘劑可為滑石粉等，獲得包衣液，固含量為20～40％，然后采用上述的工藝條件進(jìn)行包衣，即獲得本發(fā)明的青藤堿或其鹽口服緩釋微丸。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是十分顯著的，制得的青藤堿或其鹽口服緩釋微丸，分別在水pH＝1.0鹽酸水溶液和pH＝6.8磷酸緩沖液三種介質(zhì)中，采用中國(guó)藥典2000年版第I法，進(jìn)行釋放試驗(yàn)，結(jié)果表明微丸釋藥都可持續(xù)達(dá)12小時(shí)。本工藝具有重現(xiàn)性好，緩釋藥物穩(wěn)定可靠等特點(diǎn)。


圖1為本發(fā)明的制備流程圖。
圖2為本發(fā)明的釋藥曲線。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1丸芯 200克 粒徑為0.7毫米鹽酸青藤堿 70克HPMC 10克PEG60001克水 20克(以上為上藥處方)Surelease70克水 50克(包衣處方)采用圖1所示的流程進(jìn)行制備(1)將上藥處方配制成為混懸液，其粒徑為10微米；(2)將惰性丸芯置于沸騰干燥器1中，由干燥器1的底部通入熱空氣，使惰性丸芯處于流化狀態(tài)，將步驟(1)的混懸液從干燥器1的底部通過(guò)噴嘴2霧化后噴入，使混懸液噴涂于惰性丸芯上，并干燥；熱空氣為溫度45℃，物料溫度30℃，霧化壓力1.5bar；風(fēng)速0.2～2米/秒(3)繼續(xù)通入熱空氣，使惰性丸芯保持流化狀態(tài)，將Surelease從干燥器1的底部通過(guò)噴嘴2霧化后噴入，并干燥，包衣終點(diǎn)采用增重法判斷，包衣重量為載藥惰性丸芯的10％；熱空氣為溫度45℃，物料溫度30℃，霧化壓力1.5bar；風(fēng)速0.2～2米/秒實(shí)施例2丸芯 200克鹽酸青藤堿100克HPMC 15克PEG6000 1.5克水30克(以上為上藥處方)Surelease120克HPMC 6克水180克(包衣處方)實(shí)施例3丸芯 200克鹽酸青藤堿50克HPMC 5.6克PEG6000 0.8克水12克(以上為上藥處方)EudragitRS-100 20克
EudragitRL-100 3克檸檬酸三乙酸2克滑石粉 10克95％乙醇250毫升(以上為包衣處方)制備方法與實(shí)施例相同。
實(shí)施例4采用例1制備的青藤堿微丸進(jìn)行釋藥試驗(yàn)，中國(guó)藥典2000年版溶出法第一法，進(jìn)行溶出度試驗(yàn)。每個(gè)規(guī)格取6份樣品試驗(yàn)，釋藥數(shù)據(jù)系6份樣品均值。介質(zhì)900ml，轉(zhuǎn)速100rpm，不同時(shí)間的鹽酸青藤堿釋放累積(％)，見(jiàn)表1。釋藥曲線見(jiàn)圖2。
表1鹽酸青藤堿微丸釋藥速率 從本發(fā)明專利制備的鹽酸青藤堿釋藥速率表明，本品在三中不同介質(zhì)中都能緩慢釋藥12小時(shí)。在三種介質(zhì)中釋藥速率基本相近。第1小時(shí)釋藥量在10～12％之間，這比發(fā)明專利(CN1076604c)的同品種緩釋片接近30％的數(shù)據(jù)低，釋藥一半的時(shí)間約在3～4h間，至12小時(shí)，藥物基本釋放完成。
權(quán)利要求
1.青藤堿或其鹽口服緩釋微丸，其特征在于，由載有治療有效量的活性成分以及藥用輔料的惰性丸芯和包裹在其外的包衣構(gòu)成；所說(shuō)的活性成分為青藤堿或其鹽，藥用輔料包括微粉硅膠、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇6000或滑石粉中的一種或其混合物；所說(shuō)的惰性丸芯為由藥用輔料制成的均勻粒徑的實(shí)心球粒，其粒徑為0.5～0.9毫米；所說(shuō)的包衣為乙基纖維素體系或甲基丙烯酸三甲銨乙酯共聚物體系。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的青藤堿或其鹽口服緩釋微丸，其特征在于，活性成分載藥量為惰性丸芯重量的20～50％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的青藤堿或其鹽口服緩釋微丸，其特征在于，青藤堿或其鹽與藥用輔料的重量比為6.0～8.0∶1.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的青藤堿或其鹽口服緩釋微丸，其特征在于，青藤堿鹽包括青藤堿的硫酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽或鹽酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的青藤堿或其鹽口服緩釋微丸，其特征在于，所說(shuō)的乙基纖維素體系包括乙基纖維素和輔料，所說(shuō)的輔料包括甘油三中碳脂肪酸酯和油酸、致孔劑和粘合劑，所說(shuō)的致孔劑和粘合劑選自粘度為3～50cps的羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素或聚乙烯吡咯烷酮中的一種，輔料加入量為包衣材料總重量的0～20％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的青藤堿或其鹽口服緩釋微丸，其特征在于，所說(shuō)的甲基丙烯酸三甲銨乙酯共聚物體系包括甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物、增塑劑和抗粘劑，增塑劑選自聚乙二醇、蓖麻油、三醋酸甘油酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯或檸檬酸三乙酯中的一種，抗粘劑選自滑石粉、微粉硅膠或單硬脂酸甘油酯中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的青藤堿或其鹽口服緩釋微丸，其特征在于，包衣重量為載藥惰性丸芯的3～20％。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的青藤堿或其鹽口服緩釋微丸，其特征在于，甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物∶甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物＝7～12∶1；增塑劑為樹(shù)脂重量的5～30％；抗粘劑為樹(shù)脂重量的5～100％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)所述的青藤堿或其鹽口服緩釋微丸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將青藤堿或其鹽和藥用輔料配制成為混懸液；(2)將惰性丸芯上置于沸騰干燥器中，由干燥器的底部通入熱空氣，使惰性丸芯處于流化狀態(tài)，將步驟(1)的混懸液從干燥器的頂部通過(guò)噴嘴霧化后噴入，使混懸液噴涂于惰性丸芯上，并干燥；熱空氣為溫度45℃～50℃，物料溫度30℃～35℃，霧化壓力1.5～2.0bar；風(fēng)速0.2～2米/秒；(3)將乙基纖維素體系的包衣液或甲基丙烯酸三甲銨乙酯共聚物體系的包衣液采用步驟(2)的方法在流化狀態(tài)下包衣，并干燥，即獲得本發(fā)明的青藤堿或其鹽口服緩釋微丸。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，乙基纖維素體系的包衣液包括乙基纖維素、所說(shuō)的輔料和水，固含量為10～20％；甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物體系的包衣材料包括甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、增塑劑、抗粘劑和乙醇，固含量為20～40％。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種青藤堿或其鹽口服緩釋微丸及其制備方法。本發(fā)明的青藤堿或其鹽由載有治療有效量的活性成分以及藥用輔料的惰性丸芯和包裹在其外的包衣構(gòu)成，本發(fā)明采用流化工藝上藥和包衣。丸芯上藥采用鹽酸青藤堿微粉及某些填充劑組成的水混懸液在流化狀態(tài)下進(jìn)行，緩釋衣層的包衣首選乙基纖維素類水分散體在同一流化裝置內(nèi)進(jìn)行。本工藝制得的青藤堿微丸，分別在水pH1.0鹽酸，水溶液和pH6.8磷酸緩沖液三種介質(zhì)中，采用中國(guó)藥典2000年版第I法，進(jìn)行釋放試驗(yàn)，結(jié)果表明微丸釋藥都可持續(xù)達(dá)12小時(shí)。本工藝具有重現(xiàn)性好，緩釋藥物穩(wěn)定可靠等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P37/06GK1582931SQ20041002460
公開(kāi)日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2004年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月24日
發(fā)明者包泳初, 陳慶華, 潘峰, 瞿挺 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院