專(zhuān)利名稱(chēng)：復(fù)方魚(yú)腥草素鈉的制作方法
由病毒感染而引起的多種疾病嚴(yán)重地危害人類(lèi)健康和生命，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，約60％流行傳染病是由病毒感染引起的，其中發(fā)病率高、危害大的主要為病毒性肝炎、艾滋病及由皰疹病毒引起的各種疾病。目前臨床上用于治療病毒感染的藥物主要有膦甲酸鈉、阿昔洛韋、更昔絡(luò)韋等。臨床研究結(jié)果顯示，與膦甲酸鈉、阿昔洛韋相比，更昔洛韋具有療效高、耐藥性好、抗病毒譜寬等優(yōu)點(diǎn)。
更昔洛韋(Ganciclovir，更昔洛韋鈉Ganciclovir Sodium，9-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)-鳥(niǎo)嘌呤單鈉鹽，分子式C9H12N5NaO4，分子量277.22)，是由美國(guó)Syntex公司研制開(kāi)發(fā)的環(huán)核苷類(lèi)抗病毒藥，體內(nèi)和體外試驗(yàn)證明更昔洛韋具有抗皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒及嗜肝病毒的活性(Faulds D and Heal RC，Drugs，39597)。于1988年首次在英國(guó)上市，1989年7月在美國(guó)上市，其后在世界大多數(shù)國(guó)家獲得批準(zhǔn)上市應(yīng)用于臨床。更昔洛韋、更昔洛韋鈉現(xiàn)有口服制劑、注射制劑、眼科制劑等。
更昔洛韋在治療巨細(xì)胞病毒感染疾病上有明顯優(yōu)勢(shì)，但單獨(dú)使用其抗病毒活性并沒(méi)有充分發(fā)揮出來(lái)，在臨床實(shí)踐中，常以更昔洛韋配合其他藥物使用以充分發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)，比如更昔洛韋聯(lián)合苦參堿用于嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎(盛凱，等，新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，19224)，更昔洛韋聯(lián)合利巴韋林治療兒童病毒性腦炎(張心，中國(guó)基層醫(yī)藥，2002，9887)，更昔洛韋聯(lián)合大劑量丙種球蛋白治療巨細(xì)胞病毒感染(吳祥元，等，中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2002，12389)。
魚(yú)腥草素(葵酰乙醛)是天然魚(yú)腥草的有效成分，目前人工合成的魚(yú)腥草素鈉(houttuyninum，十二酰乙醛亞硫酸氫鈉)是魚(yú)腥草素亞硫酸氫鈉加成物，具有抗菌、利尿、鎮(zhèn)咳、調(diào)節(jié)免疫等作用(李爽，等，沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1997，14144；邵蘭，等，中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2001，1751；沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，17133；王大勇，等，沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，20210)。魚(yú)腥草素鈉現(xiàn)有口服和注射制劑。
我們的研究發(fā)現(xiàn)更昔洛韋配合魚(yú)腥草素鈉使用能夠有效增強(qiáng)更昔洛韋的抗病毒能力，為此我們開(kāi)發(fā)了更昔洛韋魚(yú)腥草素鈉復(fù)方制劑。
●發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的內(nèi)容是提出一種復(fù)方制劑，這種復(fù)方制劑是由更昔洛韋和魚(yú)腥草素組成，制劑形式可以是口服制劑、注射制劑、外用制劑。
因此，本發(fā)明涉及含有活性成分更昔洛韋，任選地以其一種可藥用鹽形式的，如更昔洛韋鈉，或其前藥纈更昔洛韋(valganciclovir)，和魚(yú)腥草素，任選地以其一種可藥用鹽形式的，如魚(yú)腥草素鈉作為活性成分，與一種或多種可藥用鹽聯(lián)合的藥物組合物。
以及，用已知的方法通過(guò)更昔洛韋與相應(yīng)的酸、堿進(jìn)行反應(yīng)得到更昔洛韋的可藥用鹽。和，用已知的方法通過(guò)魚(yú)腥草素與相應(yīng)的酸、堿進(jìn)行反應(yīng)得到魚(yú)腥草素的可藥用鹽。
該組合物更特別地適于各種病毒性感染引發(fā)的疾病，還可以用于炎癥治療、增強(qiáng)免疫功能等。
本發(fā)明組合物含有治療有效劑量的各種活性成分。因此，更昔洛韋和魚(yú)腥草素的各個(gè)用量比值相應(yīng)地變化。優(yōu)選地，更昔洛韋其可藥用鹽與魚(yú)腥草素可藥用鹽的重量比值范圍為1∶20-20∶1，優(yōu)選1∶5-5∶1。
本發(fā)明組合物優(yōu)選口服給藥、注射給藥、眼科給藥、陰道給藥、皮膚給藥以及直腸給藥。
當(dāng)口服給藥時(shí)，本發(fā)明組合物的制劑形式可以是明膠膠囊、植物膠囊、顆粒劑、分散片、泡騰片、包衣片、藥囊、糖衣片、錠劑、栓劑、粉劑、口服液、飲用小瓶或溶液、微?；蛏鲜龈鞣N劑型的緩釋劑型、分散劑型。
當(dāng)注射給藥時(shí)，本發(fā)明組合物是用于慢速靜脈輸注或肌肉注射的包裝在管形瓶、玻璃瓶或瓶中的注射溶液、干粉、或凍干粉和懸浮液形式。
將活性物質(zhì)與各種類(lèi)型賦形劑或載體如填充劑、崩解(或破碎)劑、粘合劑、染料、矯味劑等等進(jìn)行混合，然后將混合物成形，由此制備成口服給藥劑型。
染料可以是藥用的任何染料。矯味劑包括各種屏味劑、脂性物質(zhì)(包括卵磷脂、表面活性劑)、親水性藥物包埋劑材料(如聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)藥用涂膜劑、改性淀粉類(lèi)碳水化合物、環(huán)糊精類(lèi)葡萄糖低聚物等等)以及離子交換樹(shù)脂、蛋白質(zhì)、沸石、鞣酸、檸檬酸、酒石酸各種有機(jī)酸和其它藥用輔料，以及可可粉、薄荷、冰片、甜味劑和肉柱粉。
粘合劑的實(shí)例是聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、藻酸、卡波姆(carbomer)、糊精、淀粉、藻酸鈉、聚甲基丙烯酸酯、麥芽糖糊精、液體葡萄糖、硅酸鋁侯和瓜爾膠。
崩解劑的實(shí)例是藻酸、羧甲基纖維素、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、纖維素粉、預(yù)膠凝的淀粉、藻酸鈉或羥乙酸淀粉鈉。
填充劑是纖維素、乳糖、磷酸氫鈣和微晶纖維素。
使用慣常的方法，在一種或多種潤(rùn)滑劑存在的情況下，將顆粒壓制可以獲得片劑。適宜的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鈣、硬脂酸單甘油酯、粽桐酰硬脂酸甘油酯、氫化的蓖麻油、氫化的植物油、輕礦物油、硬脂酸鎂、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、延胡索酸十八烷基鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。
然后可以使用聚合物的溶液或懸浮液如羥丙基甲基纖維素或乙基纖維素，將這些片劑進(jìn)行包衣。
如使用濕法制粒過(guò)程，用活性成分與一種或多種賦型劑如粘合劑、粉碎劑(或崩解劑)和填充劑的混合物為起始物料，制備壓片所用的顆粒。
為了得到硬膠囊，任選地在潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉或硬脂酸鋅存在的情況下，將活性成分與適宜填充劑(例如乳糖)的混合物填充入空的膠囊中，膠囊可以是明膠膠囊、植物膠囊。
將活性成分溶解在適宜溶劑(如聚乙二醇)中，接著裝入軟膠囊而制得軟明膠膠囊。
用常規(guī)方法，將活性成分與緩沖液、穩(wěn)定劑、防腐劑、增溶劑、張度劑和懸浮劑進(jìn)行混合，得到注射制劑。根據(jù)已知的技術(shù)，隨后將這些混合成分的滅菌，然后包裝成靜脈注射、肌肉注射的形式。
用常規(guī)方法，將活性成分與緩沖液、穩(wěn)定劑、防腐劑、增溶劑、張度劑和懸浮劑進(jìn)行混合，得到眼科制劑。根據(jù)已知的技術(shù)，隨后將這些混合成分的滅菌，然后包裝。
用常規(guī)方法，將活性成分與緩沖液、穩(wěn)定劑、防腐劑、增溶劑、張度劑和懸浮劑進(jìn)行混合，得到陰道給藥制劑。根據(jù)已知的技術(shù)，隨后將這些混合成分的滅菌，然后包裝。
用常規(guī)方法，將活性成分與緩沖液、穩(wěn)定劑、防腐劑、增溶劑、張度劑和懸浮劑進(jìn)行混合，得到直腸制劑。根據(jù)已知的技術(shù)，隨后將這些混合成分的滅菌，然后包裝。
用常規(guī)方法，將活性成分與緩沖液、穩(wěn)定劑、防腐劑、增溶劑、張度劑和懸浮劑進(jìn)行混合，得到外用制劑。根據(jù)已知的技術(shù)，隨后將這些混合成分的滅菌，然后包裝外用制劑，外用制劑的形式包括軟膏、外用凝膠、噴霧劑、貼劑、貼膏、栓劑、藥用紗布、洗手液、洗手乳膏、噴劑、面膜、消毒水等劑型緩沖液可以使用基于有機(jī)磷酸鹽的緩沖液。懸浮劑的實(shí)例，包括甲基纖維素、羥乙基纖維素、阿拉伯膠和羧甲基纖維素鈉。增溶劑的實(shí)例，包括用聚氧乙烯、吐溫80、姻酰胺或Macrogol固化的蓖麻油。穩(wěn)定劑可以是亞琉酸鈉和焦亞硫酸鈉等。防腐劑可以是對(duì)一羥苯甲酸鈉、抗壞血酸、甲酚和氯甲酚。
為了制備口服溶液或懸浮液，將活性成分與分散劑、潤(rùn)濕劑、懸浮劑(如聚乙烯吡咯烷酮)、防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、矯味劑或染料一起溶解到適宜載體中。
為了制備微膠囊，活性成分與適宜稀釋劑、適宜穩(wěn)定劑、促進(jìn)活性成分緩釋的物質(zhì)或形成中芯的任何其它類(lèi)型添加劑聯(lián)合，然后用適宜聚合物(例如樹(shù)脂)將芯包衣。然后，將得到的微膠囊任選地制威適宜劑量單位。
本發(fā)明的目的還有，任選地以其一種可藥用鹽形式的更昔絡(luò)韋，和魚(yú)腥草素可藥用鹽聯(lián)合，在制備治療病毒性感染疾病的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“藥物聯(lián)合”或者指上面定義的藥物組合物，其中兩種活性成分是同一個(gè)組合物中的基本組分，或者指含有兩個(gè)獨(dú)立組合物成分的藥盒，第一個(gè)組合物中含有更昔絡(luò)韋、或其前體或代謝產(chǎn)物等任一形式的活性成分、或其可藥用鹽作為唯一的活性成分，第二個(gè)組合物中含有魚(yú)腥草素、或其前體或代謝產(chǎn)物等任一形式的活性成分、或其可藥用鹽作為唯一的活性成分。當(dāng)藥物聯(lián)合呈藥盒形式時(shí)，構(gòu)成藥盒的兩種組合物的給藥盡管是單獨(dú)進(jìn)行的，但是為了聯(lián)合治療，是同時(shí)進(jìn)行的。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，更昔絡(luò)韋或其鹽的用量和魚(yú)腥草素的重量比例是1∶20-20∶1，優(yōu)選1∶5-5∶1。
當(dāng)更昔絡(luò)韋和魚(yú)腥草素或其鹽混合后在同一單位劑量中時(shí)，單位劑量?jī)?yōu)選的含有10-10000mg的更昔絡(luò)韋。其中口服制劑的單位劑量猶選含有50-1000mg更昔絡(luò)韋，注射制劑的單位劑量?jī)?yōu)選的含有10-500mg更昔絡(luò)韋，眼科制劑和外用制劑的單位劑量?jī)?yōu)選的含有100-10000mg更昔絡(luò)韋。制劑的給藥劑量自然地取決于給藥模式、治療適應(yīng)癥和患者的年齡及體質(zhì)體重。
參照下面的實(shí)施例來(lái)描述本發(fā)明組合物的應(yīng)用和請(qǐng)求保護(hù)的用途的優(yōu)點(diǎn)。使用體外病毒培養(yǎng)方法證明更昔絡(luò)韋和魚(yú)腥草素復(fù)方比單獨(dú)的更昔絡(luò)韋、魚(yú)腥草素具有更強(qiáng)的抗病毒活性。采用體內(nèi)小鼠動(dòng)物模型證明更昔絡(luò)韋和魚(yú)腥草素具有協(xié)同作用。
實(shí)例一、更昔絡(luò)韋魚(yú)腥草素鈉復(fù)方體外抗乙肝病毒活性采用HBV DNA轉(zhuǎn)染的Hep G22.2.15細(xì)胞株，正常細(xì)胞培養(yǎng)方法，按如下給藥方式分組空白對(duì)照組(標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)液中不含有任何藥物)、陽(yáng)性對(duì)照組(標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)液中并含有20mg/ml更昔絡(luò)韋)，試驗(yàn)組A(標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)液中含有20mg/ml更昔絡(luò)韋+10mg/ml魚(yú)腥草素鈉)，試驗(yàn)組B(標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)液中含有20mg/ml更昔絡(luò)韋+20mg/ml魚(yú)腥草素鈉)，試驗(yàn)組C(標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)液中含有20mg/ml更昔絡(luò)韋+40mg/ml魚(yú)腥草素鈉)。按如上給藥方式，細(xì)胞培養(yǎng)條件下連續(xù)給與10天，收集細(xì)胞上清液和細(xì)胞標(biāo)本后分別做如下檢驗(yàn)1、HBsAg定量分析，采用ELISA試劑盒檢測(cè)；2、HBV DNA定量檢查，應(yīng)用分支鏈(bDNA)定量分析試劑盒檢測(cè)。
試驗(yàn)結(jié)果如下1、對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)液中HBsAg的抑制作用1、沒(méi)有任何藥物的空白對(duì)照組中，細(xì)胞上清液中HbsAg隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)持續(xù)穩(wěn)定的增長(zhǎng)，到8天為2.68μg/ml。2、陽(yáng)性對(duì)照組(細(xì)胞培養(yǎng)液中含有20mg/ml更昔絡(luò)韋)中細(xì)胞上清液中HbsAg從給藥后的第二天開(kāi)始，隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)持續(xù)穩(wěn)定的減少，到第8天后相對(duì)穩(wěn)定在一個(gè)水平，其第8天時(shí)細(xì)胞上清液中HbsAg為1.43μg/ml。3、試驗(yàn)組A(細(xì)胞培養(yǎng)液中含有20mg/ml更昔絡(luò)韋+10mg/ml魚(yú)腥草素鈉)中細(xì)胞上清液中HbsAg從給藥后的第二天開(kāi)始，隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)持續(xù)穩(wěn)定的減少，到第8天后相對(duì)穩(wěn)定在一個(gè)水平，其第8天時(shí)細(xì)胞上清液中HbsAg為1.28μg/ml。4、試驗(yàn)組B(細(xì)胞培養(yǎng)液中含有20mg/ml更昔絡(luò)韋+20mg/ml魚(yú)腥草素鈉)中細(xì)胞上清液中HbsAg從給藥后的第二天開(kāi)始，隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)持續(xù)穩(wěn)定的減少，其第8天時(shí)細(xì)胞上清液中HbsAg為1.12μg/ml。5、試驗(yàn)組C(細(xì)胞培養(yǎng)液中含有20mg/ml更昔絡(luò)韋+40mg/ml魚(yú)腥草素鈉)中細(xì)胞上清液中HbsAg從給藥后的第二天開(kāi)始，隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)持續(xù)穩(wěn)定的減少，其第8天時(shí)細(xì)胞上清液中HbsAg為1.07μg/ml。
2、對(duì)細(xì)胞外HBV DNA的抑制作用1、沒(méi)有任何藥物的空白對(duì)照組中，細(xì)胞上清液中HBV DNA隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)呈持續(xù)穩(wěn)定的增長(zhǎng)，到8天為782.5μg/ml。2、陽(yáng)性對(duì)照組(細(xì)胞培養(yǎng)液中含有20mg/ml更昔絡(luò)韋)中細(xì)胞上清液中HBV DNA從給藥后的第二天開(kāi)始，隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)持續(xù)穩(wěn)定的減少，到第8天后相對(duì)穩(wěn)定在一個(gè)水平，其第8天時(shí)細(xì)胞上清液中HBV DNA為436.2μg/ml。3、試驗(yàn)組A(細(xì)胞培養(yǎng)液中含有20mg/ml更昔絡(luò)韋+10mg/ml魚(yú)腥草素鈉)中細(xì)胞上清液中HBV DNA從給藥后的第二天開(kāi)始，隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)持續(xù)穩(wěn)定的減少，到第8天后相對(duì)穩(wěn)定在一個(gè)水平，其第8天時(shí)細(xì)胞上清液中HBV DNA為396.4μg/ml。4、試驗(yàn)組B(細(xì)胞培養(yǎng)液中含有20mg/ml更昔絡(luò)韋+20mg/ml魚(yú)腥草素鈉)中細(xì)胞上清液中HBV DNA從給藥后的第二天開(kāi)始，隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)持續(xù)穩(wěn)定的減少，其第8天時(shí)細(xì)胞上清液中HBV DNA為377.8μg/ml。5、試驗(yàn)組C(細(xì)胞培養(yǎng)液中含有20mg/ml更昔絡(luò)韋+40mg/ml魚(yú)腥草素鈉)中細(xì)胞上清液中HBVDNA從給藥后的第二天開(kāi)始，隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)持續(xù)穩(wěn)定的減少，其第8天時(shí)細(xì)胞上清液中HBV DNA為342.9μg/ml。
實(shí)例二、更昔絡(luò)韋魚(yú)腥草素鈉復(fù)方體內(nèi)抗病毒活性采用BALB/c小鼠注射甲基強(qiáng)的松后接種病毒建立巨細(xì)胞病毒感染動(dòng)物模型。按如下給藥方式分組空白對(duì)照組(未感染病毒也無(wú)任何藥物)，模型對(duì)照組(標(biāo)準(zhǔn)病毒感染模型組，不給以任何藥物)、試驗(yàn)組A(標(biāo)準(zhǔn)病毒感染模型組，并給予60mg/kg/d更昔絡(luò)韋)，試驗(yàn)組B(標(biāo)準(zhǔn)病毒感染模型組，并給予60mg/kg/d魚(yú)腥草素鈉)，試驗(yàn)組C(標(biāo)準(zhǔn)病毒感染模型組，并給予60mg/kg/d更昔絡(luò)韋+30mg/kg/d魚(yú)腥草素鈉)。按如上給藥方式，每組10只小鼠，在病毒感染2天后給藥，連續(xù)14天，每天記錄小鼠體重、觀察其體毛、食欲、活動(dòng)變化并記錄。完成試驗(yàn)的第14天將小鼠全部處死，眼眶取血，采用AU100自動(dòng)生化分析儀測(cè)定ALT生化指標(biāo)。
試驗(yàn)結(jié)果如下1、模型對(duì)照組小鼠出現(xiàn)體重不增，毛稀松、生長(zhǎng)遲緩、食欲差、活動(dòng)少等表現(xiàn)。試驗(yàn)組A、B、C各組小鼠一般情況良好，未發(fā)現(xiàn)上述異常情況。2、各組測(cè)定血液ALT結(jié)果如下表。結(jié)果表明更昔絡(luò)韋和魚(yú)腥草素鈉單獨(dú)使用能夠明顯降低病毒感染后引起的ALT升高，兩者合用后效果更加明顯。
表更昔洛韋和魚(yú)腥草素對(duì)小鼠的保護(hù)作用
權(quán)利要求
1.藥物組合物，含有作為活性成分的更昔絡(luò)韋，任選地以其一種可藥用鹽形式，和魚(yú)腥草素任選地以其一種可藥用鹽形式，與一種或多種可藥用的賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物組合物，用于預(yù)防和治療各種病毒性感染引發(fā)的疾病，以及用于炎癥治療、增強(qiáng)免疫功能等。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于更昔絡(luò)韋或其可以藥用的鹽，與魚(yú)腥草素或其可以藥用的鹽的重量比為1∶20-20∶1，優(yōu)選1∶5-5∶1。
4.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于更昔絡(luò)韋和魚(yú)腥草素是各種形式的可藥用鹽。
5.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，適宜于口服給藥、注射給藥、眼用給藥、直腸給藥、陰道給藥和其他形式的外用給藥。
6.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于藥物聯(lián)合是含有更昔絡(luò)韋和魚(yú)腥草素或其一種可藥用鹽形式的單位劑量形式，其單位劑量含有10-10000mg的更昔絡(luò)韋的藥物組合。
全文摘要
本發(fā)明的內(nèi)容是提出一種復(fù)方制劑，這種復(fù)方制劑是由更昔洛韋和魚(yú)腥草素組成，制劑形式可以是口服制劑、注射制劑、外用制劑。這種復(fù)方制劑臨床上可以用于各種病毒性感染引發(fā)的疾病，還可以用于炎癥治療、增強(qiáng)免疫功能等。該復(fù)方制劑的含有治療有效劑量的各種活性成分，其中更昔洛韋和魚(yú)腥草素的各個(gè)用量比值相應(yīng)地變化。優(yōu)選地，更昔洛韋其可藥用鹽與魚(yú)腥草素可藥用鹽的重量比值范圍為1∶20－20∶1，優(yōu)選1∶5－5∶1。
文檔編號(hào)A61K31/519GK1704060SQ200410027308
公開(kāi)日2005年12月7日 申請(qǐng)日期2004年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月25日
發(fā)明者孫明杰, 王霆 申請(qǐng)人:孫明杰, 廣州威爾曼新藥開(kāi)發(fā)中心有限公司, 王霆