專利名稱：燈盞花素自乳化軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它是一種燈盞花素自乳化軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
燈盞花素系由植物燈盞細(xì)辛經(jīng)分離提取的黃酮類有效成份，主要含燈盞乙素、少量燈盞甲素及其他黃酮類成分，具有擴(kuò)張腦血管，降低腦血管阻力，增加腦血流量，改善微循環(huán)，并有對抗血小板聚集作用。燈盞花素在臨床上用于治療腦血栓形成、腦梗塞、心血管疾病、小兒急性病毒性心肌炎、高粘滯血癥、眩暈癥、血栓性靜脈炎、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、慢性喘息性支氣管炎、急性初期腎功能衰竭、輔助治療糖尿病等。
從20世紀(jì)70年代始，國內(nèi)多家單位以燈盞花素片為原料制成多種制劑，如燈盞花素片，燈盞花素膠囊，燈盞花沖劑、燈盞細(xì)辛口服液等。由于燈盞花素為黃酮類成分，水溶性很差，幾乎不溶于水，導(dǎo)致燈盞花素的常規(guī)劑型片劑、膠囊劑等在胃中分散性差，有效成分溶出慢，吸收存在問題，在療效方面表現(xiàn)出起效慢、有效血藥濃度維持時間短，個體差異大，臨床療效不穩(wěn)定等問題，大大限制了燈盞花素制劑在臨床上的推廣和使用，因此開發(fā)新型燈盞花素制劑是十分必要的。
自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(self-emulsifying drug deliverysystem，SEDDS)是由油相、乳化劑和助乳化劑形成的均一透明的溶液，在環(huán)境溫度(通常指37℃)、溫和攪拌、或體內(nèi)胃腸道的蠕動下，由于乳化劑的存在，自發(fā)乳化形成粒子在5微米左右的乳劑(ShahN.H，Carvajal MT，Malick AW et al.Int J Pharm，1994；106(1)15)。在SEDDS中，乳化所需要的自由能非常低，所以乳化過程會自然發(fā)生。藥物存在于這些細(xì)小的油滴中，快速分布于整個胃腸道中，減少了由于藥物與胃腸壁的直接接觸而引起的刺激。藥物在油/水兩相之間分配，依靠細(xì)小油滴的巨大表面積大大提高了水不溶性藥物的溶出，提高了藥物的生物利用度，同時可避免藥物對胃腸道的不良刺激。
1994年5月德國上市的環(huán)孢霉毒微乳濃縮液軟膠囊，口服后吸收胃腸道的水分進(jìn)行自微乳化。其生物利用度較口服溶液劑高，使腎移植排斥反應(yīng)發(fā)生率降低。這一產(chǎn)品的成功問世使得SEDDS和SMEDDS作為藥物載體的研究越來越受到重視，這方面的研究非常迅速。已有不少有關(guān)其機(jī)制、優(yōu)化及性能的報道。。
目前尚無燈盞花素自乳化技術(shù)的公開報道。本發(fā)明采用自乳化技術(shù)，可顯著提高燈盞花素的口服生物利用度，提高藥物的療效，以期更加適合患者的需求，為燈盞花素的開發(fā)利用提供更為廣闊的前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種燈盞花素自乳化軟膠囊及制備方法，它具有溶解性好，生物利用度高的特點(diǎn)，能夠提高藥物的療效。
本發(fā)明所提供的燈盞花素軟膠囊，其燈盞花素、助乳化劑、油相和乳化劑的比例為1∶1～10∶1～10∶0.5～10，優(yōu)選為1∶2～5∶0.5～3∶1～6，最優(yōu)選為1∶4∶1∶4。
本發(fā)明所提供的燈盞花素軟膠囊其制備方法是稱取適量的燈盞花素，加入處方量的丙二醇，在40℃超聲使其溶解，按處方量加入油相和乳化劑等其它輔料，攪拌均勻后壓制成軟膠囊。
制備SEDDS的關(guān)鍵是對體系中的油相及乳化劑的種類及比例進(jìn)行優(yōu)化。
油相要求其安全、穩(wěn)定，并可與多種成分在不同溫度下形成乳劑，在低溫儲藏條件下也不會有藥物析出，同時遇水后容易被處方中的乳化劑乳化，并能以較少的用量溶解處方量的藥物。最早使用的是天然植物油，但是這些油溶解脂溶性藥物的能力和自乳化性能不強(qiáng)。經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造和水解后的植物油在可口服的非離子表面活性劑存在下易形成，如改良后的大豆油、花生油、橄欖油等。脂肪酸酯的流動性、溶解性和自乳化性較好，尤其是鏈長在C8~C10之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯，常在中被優(yōu)先使用，其安全、穩(wěn)定，可與多種成分在不同溫度下制成乳劑，中等鏈長脂肪酸甘油酯還可促進(jìn)藥物的小腸吸收。目前常采用長鏈和中鏈的有不同程度飽和度的甘油三酯油類來設(shè)計自乳化劑型。除常用的可口服的植物油外，下列油類對難溶性藥物溶解性好，自乳化性能優(yōu)良Arlacel 80(HLB＝4.3) 油酸山梨醇酯Arlacel 86(HLB＝2.8) 油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)Capmul MCM(HLB＝5.5~6.0) 椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯
Captex 200(oil)椰子油C8/C10丙二醇雙酯Captex 355(oil)椰子油C8/C10甘油三酯Miglyol 812(oil) 純化乙?；膯胃视王yverol 18-92(HLB＝3～7) 純化向日葵油單甘油酯Soybean oil主要是含油酸(25％)和亞油酸(54％)的甘油三酯Peceol(HLB＝3) 油酸甘油酯Maisine(HLB＝3)亞油酸甘油酯Gelucire 44/14(HLB＝14)聚乙二醇月桂酸甘油酯Linoleic acid ester油酸乙酯本發(fā)明優(yōu)選油酸乙酯。
乳化劑是雙親性的，它們本身也能溶解相對大量的疏水性藥物，可以防治藥物在胃腸道內(nèi)沉積和延長藥物分子的溶解狀態(tài)，這對有效吸收非常重要。當(dāng)乳化劑含量高到一定程度的時候，將會導(dǎo)致自微乳化體系的形成。以下是制備自乳化制劑常用的一些乳化劑。
Ophase 31(HLB＝4.0)液態(tài)卵磷脂Cremophor EL(HLB＝13.5)聚氧乙烯蓖麻油Labrafac CM10(HLB＝10) 椰子油C8/C10聚乙醇甘油酯Labrafil M 1944 CSD(HLB＝3~4) 主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯Labrafil M 2125 CSD(HLB＝3~4) 主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯Tagat TO(HLB＝11.3)聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯Tween 80(HLB＝15) 聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯
Tween 85(HLB＝11)聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯Labrasol(HLB＝14)聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯本發(fā)明優(yōu)選使用吐溫85。
SEDDS中助乳化劑，有助于活性成份形成均勻的乳劑和保持乳劑在貯存過程中的穩(wěn)定性。加入助乳化劑的作用是降低界面張力；增加界面膜流動性；調(diào)節(jié)HLB值。一般采用長鏈醇、乙二醇、丙二醇，聚乙二醇、丙烯碳酸酯、乙二醇單乙基醚、甘油糖醛、二甲基異山梨酯或者以上的混合物用作口服的SEDDS助溶劑，優(yōu)選丙二醇。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是提高了燈盞花素的水溶性和生物利用度，可使藥物快速分布于整個胃腸道中，可以迅速起效，提高藥物的療效，并且也有助于藥物的儲藏和保管。
具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例進(jìn)一步說明了本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1處方組成如下 (g)燈盞花素40丙二醇 160油酸乙酯35聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯160共制成1000粒軟膠囊制備工藝按以上處方量稱取燈盞花素，然后加入丙二醇，在40℃超聲使其溶解后，按處方加入油相和乳化劑等其它輔料，攪拌均勻后制成軟膠囊。
實(shí)施例2處方組成如下 (g)燈盞花素40丙烯碳酸酯 80油酸山梨醇酯120杏仁油酸聚乙二醇甘油酯 240共制成1000粒軟膠囊制備工藝按以上處方量稱取燈盞花素，然后加入丙烯碳酸酯，在40℃超聲使其溶解后，按處方加入油相和乳化劑等其它輔料，攪拌均勻后制成軟膠囊。
實(shí)施例3處方組成如下(g)燈盞花素 40甘油糖醛 40椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯20液態(tài)卵磷脂400共制成1000粒軟膠囊制備工藝按以上處方量稱取燈盞花素，然后加入甘油糖醛，在40℃超聲使其溶解后，按處方加入油相和乳化劑等其它輔料，攪拌均勻后制成軟膠囊。
實(shí)施例4處方組成如下 (g)燈盞花素 40二甲基異山梨酯 400油酸乙酯 200亞油酸乙酯 200椰子油C8/C10聚乙醇甘油酯 400共制成1000粒軟膠囊制備工藝按以上處方量稱取燈盞花素，然后加入二甲基異山梨酯，在40℃超聲使其溶解后，按處方加入油相和乳化劑等其它輔料，攪拌均勻后制成軟膠囊。
實(shí)施例5處方組成如下(g)燈盞花素 40丙二醇40聚乙二醇月桂酸甘油酯 20吐溫8020共制成1000粒軟膠囊制備工藝按以上處方量稱取燈盞花素，然后加入丙二醇，在40℃超聲使其溶解后，按處方加入油相和乳化劑等其它輔料，攪拌均勻后制成軟膠囊。
實(shí)施例6處方組成如下(g)燈盞花素 40丙烯碳酸酯160油酸乙酯 120聚氧乙烯蓖麻油80共制成1000粒軟膠囊制備工藝按以上處方量稱取燈盞花素，然后加入丙烯碳酸酯，在40℃超聲使其溶解后，按處方加入油相和乳化劑等其它輔料，攪拌均勻后制成軟膠囊。
實(shí)施例7處方組成如下(g)燈盞花素 40丙二醇160亞油酸甘油酯 240聚氧乙烯蓖麻油120共制成1000粒軟膠囊制備工藝按以上處方量稱取燈盞花素，然后加入丙二醇，在40℃超聲使其溶解后，按處方加入油相和乳化劑等其它輔料，攪拌均勻后制成軟膠囊。
實(shí)施例8燈盞花素自乳化后的藥代動力學(xué)Wistar大鼠30只，均分為6組，每組5只，即市售燈盞花膠囊組，燈盞花自乳化軟膠囊(分別以實(shí)施例1、2、3、4、5所示方法制備)共4組。大鼠分別灌胃相同劑量給與燈盞花自乳化軟膠囊和市售燈盞花膠囊，于大鼠灌胃給藥前和給藥后間隔一定時間于眼眶后靜脈叢取血，采用HPLC法(色譜條件WatersODSC18柱(3.9×150mm)；甲醇∶水∶冰醋酸(40∶6 0∶1)為流動相)，于335nm波長處檢測血漿中燈盞花素的濃度。測定結(jié)果如下表所示。
表 Wistar大鼠灌胃給藥前后血漿中燈盞花素的濃度變化(n＝5)時間(h)濃度(mg/L)00.5 1.0 2.0 4.0 8.0市售04.5 8.5 3.6 2.3 0.5自乳化軟膠囊(實(shí)施例1) 035.5 38.6 23.4 16.45.6自乳化軟膠囊(實(shí)施例2) 023.8 34.6 25.8 17.96.1自乳化軟膠囊(實(shí)施例3) 024.7 32.7 28.6 20.25.1自乳化軟膠囊(實(shí)施例4) 035.6 34.3 19.4 10.75.3自乳化軟膠囊(實(shí)施例5) 029.5 30.2 23.1 11.67.8結(jié)果表明，燈盞花自乳化軟膠囊的生物利用度顯著高于參比制劑。
權(quán)利要求
1.燈盞花素自乳化軟膠囊，其特征在于，燈盞花素、助乳化劑、油相和乳化劑的比例為1∶1～10∶0.5～10∶0.5～10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素自乳化軟膠囊，燈盞花素、助乳化劑、油相和乳化劑的比例優(yōu)選為1∶2～5∶0.5～3∶1～6。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的燈盞花素自乳化軟膠囊，燈盞花素、助乳化劑、油相和乳化劑的比例最優(yōu)選為1∶4∶1∶4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素自乳化軟膠囊，其特征在于所述的助乳化劑為長鏈醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、丙烯碳酸酯、乙二醇單乙基醚、甘油糖醛、二甲基異山梨酯或者上述的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的燈盞花素自乳化軟膠囊，其特征在于所述的助乳化劑為丙二醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素自乳化軟膠囊，其特征在于所述的油相是天然植物油、經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造和水解后的植物油。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的燈盞花素自乳化軟膠囊，其特征在于所述的油相是脂肪酸酯，尤其是鏈長在C8～C10之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的燈盞花素自乳化軟膠囊，其特征在于脂肪酸酯為油酸山梨醇酯、油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)、椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯、椰子油C8/C10丙二醇雙酯、椰子油C8/C10甘油三酯、純化乙?；膯胃视王?、純化向日葵油單甘油酯、含油酸和亞油酸的甘油三酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸乙酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的燈盞花素自乳化軟膠囊，其特征在于脂肪酸酯為油酸乙酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素自乳化軟膠囊，其特征在于乳化劑為液態(tài)卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯Labrafil M1944 CSD和杏仁油酸聚乙二醇甘油酯Labrafil M 2125、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯Tween 85和聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯Tween 80、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求11所述的燈盞花素自乳化軟膠囊，其特征在于乳化劑為聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素自乳化軟膠囊的制備方法，其特征在于稱取適量的燈盞花素，加入處方量的丙二醇，在40℃超聲使其溶解，按處方量加入油相和乳化劑等其它輔料，攪拌均勻后壓制成軟膠囊。
全文摘要
本發(fā)明是燈盞花素自乳化軟膠囊及其制備方法，它能夠有效的提高燈盞花素的生物利用度，提高藥物療效。燈盞花素自乳化軟膠囊包括燈盞花素、助乳化劑、乳化劑和油相，其組成比例為1∶1～10∶0.5～10∶0.5～10。制備方法稱取適量的燈盞花素，加入處方量的助乳化劑，在40℃超聲使其溶解，按處方量加入油相和乳化劑等其它輔料，攪拌均勻后壓制成軟膠囊。
文檔編號A61K31/7048GK1593449SQ20041002788
公開日2005年3月16日 申請日期2004年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月5日
發(fā)明者王兵, 張麗娟, 于琳, 馮漢林, 陳紅, 黃傳貴, 李瑞文 申請人:深圳海王藥業(yè)有限公司