專利名稱：治療皮膚損傷的外用藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體涉及含有啤酒花和一種或多種醫(yī)藥學(xué)可接受的載體或賦形劑的組合物，該組合物主要用于治療皮膚損傷，特別是放射性皮膚損傷。本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選進(jìn)一步包括維生素B12或其衍生物。本發(fā)明還涉及該藥物組合物的制備方法，以及在預(yù)防和治療多種皮膚局部損傷或病變特別是放射性損傷導(dǎo)致病變中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
隨著科技現(xiàn)代化的飛速發(fā)展，導(dǎo)致城市化速度加快，造成大量人群聚集。其必然結(jié)果使得生命體不可避免地要受到各種各樣的環(huán)境影響，這些影響包括宇宙射線和太陽光紫外線的照射、地表面和建筑物的輻射，以及生存環(huán)境中的溫度變化等各種物理和/或化學(xué)刺激；還包括空氣中微量污染物或食物中外來物質(zhì)的吸收；以及看不見的病毒、細(xì)菌、真菌等的生物因子侵入等。由于機(jī)體內(nèi)的復(fù)雜和強(qiáng)有力的保護(hù)機(jī)制，使得活體生物能夠克服這些侵害而得以生存下來。然而，當(dāng)機(jī)體保護(hù)機(jī)制不能抵御這些侵害時(shí)，必將導(dǎo)致相應(yīng)的組織特別是皮膚組織的損傷和病變。例如，這些皮膚損傷包括放射性皮炎、放射性色素沉著、日光性皮炎、過敏性或特異性濕疹、股癬和手足癬，以及帶狀皰疹等。再者，某些代謝性疾病如糖尿病和皮膚老化等，常伴有難治的皮膚瘙癢癥、脂溢性皮炎以及皮膚干燥和皸裂等。
當(dāng)然，放射線、核素已被普遍用于工業(yè)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)療和軍事等許多領(lǐng)域，例如核電站、γ探傷、種籽改良和保存以及放射性治療等等。由于放射線、核素的廣泛應(yīng)用，不可避免地對(duì)某些直接或間接接觸者造成不同程度的損傷，特別是皮膚的放射性損傷。一旦損傷形成，很容易累及皮下組織并造成繼發(fā)感染，形成經(jīng)久不愈的頑固性潰瘍，其遠(yuǎn)期生物學(xué)效應(yīng)明顯重于一般性燙(燒)傷。另外，在某些特殊情況下，例如在使用放射方法治療腫瘤的情況下，被治療的腫瘤部位甚至要暴露于大約3000-5000拉德(30-50戈瑞)的電離輻射。為了維持整個(gè)治療期間的每日放射劑量，在輻射殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也常常會(huì)引起表皮基底細(xì)胞和皮膚微血管內(nèi)皮細(xì)胞的破壞，導(dǎo)致受損部位微血管的阻塞和閉合，進(jìn)而造成受損部位的紅斑、水泡和潰瘍，以及周圍組織的纖維化，最后留下難以治愈的慢性放射性皮膚、粘膜損傷。此外，放射性源保管不善的意外事故時(shí)有發(fā)生。尤其是近年來恐怖分子的突發(fā)事件增多，難免遭到輻射襲擊。因此，絕不能忽視治療輻射造成的皮膚損傷。
目前已公開了一些用于預(yù)防和治療腫瘤放射治療后引起的放射性損傷的藥物，例如二甲基亞砜、胱胺、S-2-(3-氨丙基氨基)硫代磷酸乙酯等。然而，這些化學(xué)藥物大都是用于全身性放射病的預(yù)防和治療(例如用于保護(hù)骨髓干細(xì)胞)。特別是，這些藥物均具有較大細(xì)胞毒性和較嚴(yán)重的副作用，所以往往很難在人體上直接應(yīng)用。
關(guān)于使用維生素B12或其衍生物治療皮膚損傷的專利見CN1157137，使用維生素B和抗生素制備一種濕疹霜，主要治療濕疹和膿皰瘡皮膚病。本發(fā)明人在2003年提交一篇申請(qǐng)，CN1456170(申請(qǐng)?zhí)?3127032.8)，發(fā)明名稱是“含有維生素B12的外用藥物組合物”，其中主要使用維生素B12和其他輔藥治療皮膚損傷，特別是放射性皮膚損傷，其內(nèi)容本文結(jié)合引用。該專利公開的藥物組合物在預(yù)防放射性皮膚損傷、治療早期放射性皮膚損傷和愈合后恢復(fù)期中的效果非常好，但對(duì)于急性或慢性較嚴(yán)重的皮膚損傷、III度損傷和特別是久治不愈伴有炎癥形成的潰瘍時(shí)，其療效不能令人滿意。使用維生素B12治療其他疾病的專利還有許多，例如CN1061720，其中使用多種維生素和鋅化合物制成的一種組合物，用來治療口腔疾病。
而啤酒花在醫(yī)藥中的應(yīng)用包括啤酒花軟膏，啤酒花浸膏，三合素軟膏和膠丸等。主要治療頸淋巴結(jié)核，肺結(jié)核，結(jié)核性胸膜炎，麻風(fēng)，麻風(fēng)潰瘍，皮膚潰瘍，淋巴結(jié)核破潰，癰癤等。這些中成藥的資料見1977年出版的“藥典”，一部，P534-541；新中醫(yī)雜志等。
關(guān)于維生素和啤酒花結(jié)合用于皮膚的專利有CN1031021，“女性乳房健美化妝品”，其中使用的是維生素A和D，而不是維生素B12，而且僅僅是美容，并非醫(yī)療。同樣用于化妝品的還有SU374085，其中使用維生素和啤酒花提取物等，制得的產(chǎn)品用來調(diào)理頭發(fā)。另外，CN01804376使用維生素B和啤酒花的提取物制備一種食品防腐劑保存性優(yōu)良的食品，也不是用于醫(yī)療。WO03013563使用含有維生素B的配合物和啤酒花提取物以及其他植物提取物，制備一種無機(jī)蛋白來治療糖尿病。RU2162335使用啤酒花球果和許多藥草制備一種香精，用來治療少女經(jīng)期不調(diào)。DE10029590公開一種殺菌劑，其中使用啤酒花和維生素B。然而，迄今為止，沒有一篇專利公開或暗示使用啤酒花制備一種藥物組合物，能夠用來預(yù)防和治療皮膚損傷，特別是放射性皮膚損傷。同樣，也沒有一篇資料公開或暗示維生素B12和啤酒花結(jié)合的藥物治療皮膚損傷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，包括啤酒花和一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明藥物組合物主要用于預(yù)防和治療局部皮膚損傷和病變。
本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，其中進(jìn)一步包括維生素B12或其衍生物。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，所述藥物組合物進(jìn)一步含有維生素E。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，所述藥物組合物還可含有一種或多種具有協(xié)同或輔助作用的其他活性成分。例如慶大霉素，卡那霉素或新霉素等抗生素或其他藥物。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中所述局部皮膚損傷和病變是放射性或非放射性的，例如放射性皮炎、放射性燒傷、放射性色素沉著、普通燒傷、日光性皮炎、特異性濕疹、手足癬和股癬、脂溢性皮炎，以及與代謝障礙和皮膚老化有關(guān)的皮膚干燥、皸裂、瘙癢和潰瘍。這就是說，本發(fā)明提供的藥物組合物不但具有上述治療功能，而且還具有優(yōu)異的止痛和止癢功能；當(dāng)然可以進(jìn)一步包括蟲咬傷皮炎的止癢功能。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，所述藥物組合物是局部外用給藥的。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，所述藥物組合物的劑型選自軟膏、溶液、霜?jiǎng)?、乳劑、糊劑、油劑和凝膠劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥物組合物的制備方法，該藥物組合物包括啤酒花浸膏和一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑；其中優(yōu)選進(jìn)一步包括維生素B12或其衍生物。
本發(fā)明再一個(gè)目的是所述藥物組合物在預(yù)防和治療放射性和非放射性局部皮膚損傷或病變中的應(yīng)用。
本發(fā)明藥物組合物的基本活性成分是啤酒花或其制劑，以及一種或多種藥學(xué)可受的載體或賦形劑；優(yōu)選進(jìn)一步包括維生素B12或其衍生物作另一個(gè)活性成分。啤酒花的用量沒有嚴(yán)格限制，完全根據(jù)病情和病人體質(zhì)體重以及其他配伍的藥劑和/或基質(zhì)種類用量等等因素來決定。一般來說，啤酒花用量一般為5-40wt％，優(yōu)選10-30，更優(yōu)選15-25wt％。啤酒花用量過高時(shí)，容易形成偽膜而影響皮膚損傷的愈合速度；而啤酒花用量過低時(shí)影響療效。


圖1-圖4照片說明患者王某治療前后的情況。王某，女，兩歲，患海綿狀血管瘤，經(jīng)放射性治療后引起皮膚放射性III0燒傷，并且潰瘍長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月之久，造成皮膚壞死，血管、神經(jīng)和肌腱外露，感染很重，拌有綠膿桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌。其中圖1是治療前的情況；圖2是使用本發(fā)明藥物組合物治療一周后情況，壞死組織全部脫落，感染被控制，但由于創(chuàng)面較深，繼續(xù)用本發(fā)明藥物組合物治療；圖3是治療25天后的情況，痂下愈合，為加速脫痂并減少瘢痕形成，采用本發(fā)明人另一個(gè)專利CN03127032的藥物組合物繼續(xù)治療，以便促進(jìn)皮下組織毛囊和汗腺的恢復(fù)；圖4是治療29天后的情況，表明潰瘍愈合，但新生皮膚菲薄，干燥脫屑，每日一次繼續(xù)治療，一個(gè)月后恢復(fù)正常；圖5-8是另一患者治療前后的情況?；颊哂谀衬?，女，30歲，因交通事故外傷導(dǎo)致下肢小腿皮膚脫落，植皮時(shí)因感染而失敗，皮膚又脫落。采用本發(fā)明藥物組合物治療。其中圖5是治療三天后情況；圖6是治療30天后情況，從潰瘍周邊開始愈合，中間出現(xiàn)點(diǎn)、片狀皮島的形成；圖7是治療90天后的情況，雖基本愈合但瘢痕較大，硬如皮革，血液循環(huán)不佳，出現(xiàn)浮腫，申屈困難。換用本發(fā)明人另一個(gè)專利CN03127032的藥物組合物繼續(xù)治療，以便使皮膚軟化；
圖8是繼續(xù)治療22天后的情況，瘢痕明顯減輕，浮腫消失，申屈自如。
具體實(shí)施例方式
機(jī)體接受各種來源的電離輻射照射并不鮮見，例如腫瘤病人接受放射性治療，核設(shè)施或醫(yī)用放射源發(fā)生放射性泄露，甚至恐怖分子的輻射破壞等，常會(huì)造成有關(guān)人員的放射性損傷，特別是直接暴露于放射源之下的局部皮膚的放射性損傷。根據(jù)損傷發(fā)生的早晚和嚴(yán)重程度的不同，放射性損傷一般可分為急性(I、II、III度)和慢性(I、II、III度)損傷。由于放射源的強(qiáng)大穿透力，放射性損傷常常會(huì)造成不同于普通燙傷或燒傷的較深部皮下組織的損傷，從而給這些損傷的治療帶來困難。例如，照射后常常早期出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞線粒體腫脹、血管腔狹窄、迂曲以致管腔閉塞、造成局部微血管循環(huán)障礙最終導(dǎo)致纖維化。臨床上可見皮膚干燥、脫屑和皮革樣變。另外，放射性皮膚損傷有一段時(shí)間的潛伏期，一旦形成潰瘍即不易愈合，如繼發(fā)感染，即形成久治不愈的頑固性潰瘍。
本發(fā)明人在從事放射性損傷防治工作的長(zhǎng)期實(shí)踐中，通過大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，利用啤酒花制備的藥物組合物可預(yù)防和治療皮膚損傷。另外還發(fā)現(xiàn)維生素B12(又稱為氰鈷VB12)也可治療皮膚損傷，有關(guān)情況已在本發(fā)明人上述另一個(gè)專利CN1456170中詳述，本文結(jié)合引用。在實(shí)踐該專利時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)該專利的藥物組合物對(duì)潰瘍較深和/或伴有感染的治療中，治愈時(shí)間明顯延長(zhǎng)。為了改良該藥物的療效，作了大量試驗(yàn)。我們出乎意料地發(fā)現(xiàn)，使用含有啤酒花的組合物或者進(jìn)一步將維生素B12加入其中，都能夠得到突出的效果。
啤酒花是一種植物，在本發(fā)明藥物組合物中，主要使用啤酒花全粉或其制劑例如啤酒花浸膏等。中國(guó)藥典(1977，1985年版)記載啤酒花浸膏的三合素軟膏外敷治療淋巴結(jié)核破潰、麻風(fēng)潰瘍和皮膚潰瘍。最近，國(guó)外有報(bào)道將啤酒花制劑治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍。此外還有資料報(bào)道，對(duì)啤酒花的組織培養(yǎng)及其化學(xué)成分的研究證明，啤酒花愈傷組織的提取物具有抗腫瘤活性。經(jīng)過分析，其中有一種是核酸化合物，存在于細(xì)胞的核糖核酸(RNA)內(nèi)。至于啤酒花浸膏的抑菌防腐作用，主要表現(xiàn)能夠抑制革蘭氏陽性細(xì)菌的生長(zhǎng)，而對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌卻無抑制作用。
我們最初的試驗(yàn)是使用啤酒花全粉和狗油制成5-50％軟膏，用來治療乳腺癌術(shù)后并發(fā)的慢性皮膚潰瘍，取得較好療效。還使用過獾油，同樣有效。順便說明，這些軟膏也是本發(fā)明內(nèi)容之一。由于狗油等來源困難，繼續(xù)試驗(yàn)眾多其他基質(zhì)和賦形劑，并試驗(yàn)加入其他藥物不斷改進(jìn)，直至完成本發(fā)明。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，為便于推廣應(yīng)用并使其更具科學(xué)性，優(yōu)選將啤酒花提取后用白求恩醫(yī)大制藥廠生產(chǎn)的γ-月見草油，再加其他輔料制成半乳狀軟膏。
根據(jù)本發(fā)明，不同劑型使用不同基質(zhì)或賦形劑。以溶液為例，可以使用無菌蒸餾水、注射用水、等滲氯化鈉或葡萄糖溶液，以及含有乙醇或多元醇(如乙二醇、丙二醇及液態(tài)聚乙二醇等)的溶劑或分散介質(zhì)作為載體或稀釋劑。在任何情況下，所述制劑均應(yīng)是無菌和可流動(dòng)的。另外，在生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存條件下，所述制劑還必須是穩(wěn)定的，并能夠抵抗細(xì)菌和真菌等微生物的污染。必要時(shí)，還可加入抗氧化劑(如抗壞血酸)、抗生素(如抗真菌劑)及防腐劑(如苯甲酸鈉、三氯叔丁醇、度米酚、山梨酸等)。優(yōu)選該溶液中進(jìn)一步包括維生素B12或其衍生物，其用量可參考本發(fā)明人的另一個(gè)專利，即CN1456170；在其中加入啤酒花或其制劑即可。
以油劑和軟膏為例，經(jīng)過多年試驗(yàn)，先后使用許多基質(zhì)或賦形劑，如烴醇類的十八醇，石蠟油，固體或液體石蠟，甘油、甘油酯，硬脂酸，月桂基硫酸鈉，丙烯酸脂，羥苯甲酸甲酯；脂類的羊毛脂，凡士林，膽固醇，卵磷脂以及吐溫80和司盤80；動(dòng)物油的魚肝油，狗油，獾油；植物油的花生油，豆油和香油；礦物油和氧化鋅油；糖類的乳糖，葡聚糖；聚合物類的聚丙烯酰胺，甲基纖維素或羧甲基纖維素；添加劑類的滑石粉，淀粉等等，都有效果。這就是說，本發(fā)明可以使用本領(lǐng)域的任何常規(guī)基質(zhì)或賦形劑，其中優(yōu)選魚肝油，羊毛脂或凡士林。
本發(fā)明的藥物組合物除含有上述有效成分外，還可含有其他一些具有協(xié)同或輔助作用但互不拮抗的天然、合成或重組產(chǎn)生的化合物。這樣的化合物包括抗生素，表皮生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等細(xì)胞生長(zhǎng)因子，白介素和干擾素等免疫增強(qiáng)或調(diào)節(jié)劑，以及其他角質(zhì)化細(xì)胞溶解劑或紫外光吸收劑等。因?yàn)樵谥委熤?，?huì)遇到各種各樣的患者。根據(jù)不同患者不同病情，當(dāng)然要配置不同成分的藥物。這些都是本領(lǐng)域的公知常識(shí)，具體配伍的藥物及其用量完全可以通過常規(guī)優(yōu)選試驗(yàn)得到。本發(fā)明一個(gè)突出的優(yōu)點(diǎn)是可與眾多藥物配伍，因?yàn)槠【苹ū旧砜膳c許多藥物配伍，進(jìn)一步包括的維生素B12或其衍生物亦然，這在臨床學(xué)上具有重大意義。
雖然已知啤酒花或其制劑具有抑菌作用，但對(duì)于損傷累及較深部的皮下組織并且存在潛在感染特別是綠膿桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌感染等情況就有些力不從心了。為此，本發(fā)明的組合物中還可加入相對(duì)數(shù)量的抗生素，如我們?cè)囼?yàn)了加入慶大霉素，卡那霉素，新霉素和土霉素，還加入過地塞米松?？股氐挠昧客瑯記]有嚴(yán)格限制，完全按照制藥學(xué)原理確定。例如在本發(fā)明藥物組合物中抗生素的含量一般為每10ml溶液(10g軟膏中)含2-10千單位。此外，我們還試驗(yàn)過加入其他藥劑。例如為促進(jìn)創(chuàng)面及潰瘍上皮形成而加入氫地油(氫化可的松，的卡因，磺胺粉，丙酸睪丸酮和魚肝油)；加入過葉綠素油膏(葉綠素，維生素A和B6，地塞米松)；燒傷I號(hào)油膏(魚肝油，羊毛脂，普魯卡因，小麻油，飽和陳石灰水和地衣酸鈉鹽)；II號(hào)燒傷油膏(地榆碳粉，地衣酸鈉鹽，秦皮乙素，枯礬和冰片)；這些都是在治療過程中根據(jù)病人和病情而加入的。加入量一般高于抗生素用量而低于維生素B12用量。從而充分說明，本發(fā)明藥物組合物可與各種藥劑配伍。
可以按照制藥工業(yè)領(lǐng)域已知的方法(例如參見Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Pub.Co.，Easton，Pa.，1980)將本發(fā)明的藥物組合物制成適于局部給藥或通過皮膚或粘膜吸收給藥的溶液劑、噴霧劑、霜?jiǎng)?、乳劑、軟膏或凝膠劑。
在制備溶液劑的情況下，一般于常溫將啤酒花溶于水和/或溶劑。例如無菌蒸餾水、注射用水、等滲氯化鈉或葡萄糖溶液，以及含有乙醇或多元醇(如乙二醇、丙二醇及液態(tài)聚乙二醇等)的溶劑或分散介質(zhì)作為載體或稀釋劑。在任何情況下，所述制劑均應(yīng)是無菌和可流動(dòng)的，制備時(shí)所有操作皆無菌作業(yè)，直至密封包裝產(chǎn)品。
為了制備適于外用或局部給藥的非流動(dòng)制劑，可以首先將啤酒花和需要時(shí)加入的抗生素粉末或其他藥劑溶解于含水介質(zhì)或其他適當(dāng)?shù)妮d體或基質(zhì)中，優(yōu)選進(jìn)一步加入維生素B12，然后將所得到的溶液與適當(dāng)?shù)幕|(zhì)或賦形劑均勻混合，以制成適于局部或通過皮膚或粘膜吸收給藥的乳劑、霜?jiǎng)?、軟膏、油劑或凝膠劑?？捎糜谥苽溥@些制劑的基質(zhì)或賦形劑如上所述，但本發(fā)明絕非僅限于此。
用戶需要時(shí)，亦可將預(yù)制備的啤酒花的溶液(優(yōu)選包括維生素B12或其衍生物)與適當(dāng)?shù)耐钙の談┤缍谆鶃嗧炕蛟鹿鸬客旌?，將本發(fā)明的藥物組合物制成噴霧劑或氣霧劑。
本發(fā)明的藥物組合物可用于預(yù)防和治療放射性皮炎、II-III度放射性燒傷和放射性色素沉著等放射性皮膚損傷，以及其他非放射性皮膚損傷和病變。所述其他非放射性皮膚損傷和病變非限制性包括普通燒傷、日光性皮炎、特異性濕疹、手足癬和股癬、脂溢性皮炎，以及與代謝障礙和皮膚老化有關(guān)的皮膚干裂、瘙癢和潰瘍等。本發(fā)明藥物組合物另一個(gè)特點(diǎn)是具有優(yōu)異的止痛和止癢功能。在本發(fā)明的治療實(shí)踐中，許多病人疼痛和搔癢難忍，甚至叫嚷不停。此時(shí)一般先用本發(fā)明溶液或懸浮液劑型的藥物組合物濕敷，不到5分鐘就能止痛止癢，然后再根據(jù)病況進(jìn)一步治療。
啤酒花對(duì)腫瘤具有一定的抑制作用，雖然其確切機(jī)理目前尚不完全清楚，但我們的實(shí)驗(yàn)觀察已初步證實(shí)，啤酒花愈傷組織的提取物具有抗腫瘤活性。經(jīng)分析其中有一種是核酸化合物，存在于細(xì)胞的核糖核酸(RNA)內(nèi)。鑒于啤酒花有治療皮膚潰瘍和抗腫瘤活性，因此確定將其納入處方進(jìn)行試驗(yàn)(詳見本發(fā)明人與合作者的文章，“中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志”1991年11卷1期P39-40)。啤酒花制劑具有生肌和緩解血管平滑肌痙攣的作用，可促進(jìn)肌細(xì)胞的修復(fù)，緩解平滑肌痙攣，軟化瘢痕和加速脫痂。針對(duì)放射性皮膚損傷比較緩慢的病理變化，以及伴隨潰瘍?nèi)菀仔纬奢^厚結(jié)痂的特點(diǎn)，本發(fā)明的藥物組合物可謂情有獨(dú)鐘，特別有效。
我們通過對(duì)動(dòng)物的腦室內(nèi)、全身和局部應(yīng)用實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明藥物組合物具有中樞和外周雙重鎮(zhèn)痛作用，作用強(qiáng)度相當(dāng)于嗎啡的1/3-1/4，這種鎮(zhèn)能作用可能與其增大痛敏區(qū)的痛閾值有關(guān)，從而降低痛感。另外，本發(fā)明藥物組合物的止癢作用特別明顯，可能是啤酒花對(duì)神經(jīng)有一定的麻痹作用。有關(guān)資料見本發(fā)明人與合作者的文章，“生理科學(xué)”1989年9卷4期P52-55；“白求恩醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)”1996年22卷6期P6-8。
關(guān)于該藥物組合物的毒性和藥效試驗(yàn)的情況，可參考本發(fā)明人與合作者的文章，如“中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志”，1998年6月18卷3期P181-182，該文章為保密起見只說了藥物的商品名，沒有公開具體配方。類似文章發(fā)表了許多篇，此處無需贅述。
對(duì)本發(fā)明藥物組合物的使用量沒有嚴(yán)格限制，一般溶液制劑可每天涂敷1-10次，優(yōu)選1-6次，其他非流體制劑可每天涂敷1-6次，優(yōu)選1-3次。然而，確切的用藥次數(shù)和劑量將根據(jù)損傷的大小和嚴(yán)重程度、是否存在合并感染，以及病人對(duì)藥物的敏感性等因素而定。
本發(fā)明藥物組合物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)療效依據(jù)(1)動(dòng)物模型制備試驗(yàn)以深部X線豚鼠臀部照射法復(fù)制放射性皮膚損傷模型，照射面積2.5×2.5cm2，照射劑量率為0.9Gy/min，總劑量60Gy；在電壓100KV、電流10mA，不加濾板、距離30cm條件下制成放射性皮膚損傷，經(jīng)15天以上局部形成潰瘍繼發(fā)感染制成慢性III度放射性皮膚損傷后局部涂藥治療。每日涂藥二次，每次1.0g。
(2)本發(fā)明藥物組合物對(duì)急性(III度)、慢性(III度)放射性皮膚損傷(潰瘍)的治療治療措施同上，對(duì)照組使用燒燙寧乳膏(天津津東制藥廠生產(chǎn))模型組不施與任何治療措施。結(jié)果見表1表1 對(duì)急、慢性III度放射性皮膚損傷的治療結(jié)果

與模型對(duì)照組比較P＜0.05。治療組與對(duì)照組比較P＜0.05(3)本發(fā)明藥物組合物對(duì)動(dòng)物皮膚RNA含量的影響動(dòng)物模型復(fù)制及治療方法均同上，取治療前后皮膚，進(jìn)行RNA含量測(cè)定(具體操作見上述文章，即“中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志”，1998年6月18卷3期P181-182)。對(duì)照組使用燒燙寧乳膏，同時(shí)設(shè)正常組及模型對(duì)照組。
試驗(yàn)結(jié)果表明每100g正常皮膚RNA含量平均為517.6μg，放射性皮膚潰瘍形成后RNA含量顯著降低，表明模型成立；本發(fā)明藥物組合物治療后RNA含量明顯升高，大劑量組RNA含量回升至正常，顯著高于模型對(duì)照組，組間比較差異有非常顯著性。
結(jié)果見表2。
表2 對(duì)皮膚RNA含量的影響(X±SD)

與模型對(duì)照組比較P＜0.05。
(4)本發(fā)明藥物組合物對(duì)鎮(zhèn)痛作用研究試驗(yàn)主要步驟1.wistar大鼠飼養(yǎng)2周適應(yīng)環(huán)境后隨機(jī)分組，以機(jī)械測(cè)痛儀測(cè)定用直徑0.5mm塑料絲垂直刺激大鼠一側(cè)后趾背面的基礎(chǔ)痛閾。痛閾以施加于塑料絲上的壓力(mmHg)表示。
2.將15W電熱器置于大鼠一側(cè)后趾背面2秒鐘，制成4mm2的燙傷潰瘍。30min后用機(jī)械測(cè)痛儀測(cè)定潰瘍周圍4mm痛敏區(qū)皮膚的痛閾值。
3.局部用藥創(chuàng)面分別涂用本發(fā)明藥物組合物1.0和0.5g，陽性對(duì)照藥普魯卡因0.5g；模型對(duì)照組給予基質(zhì)1.0g，空白對(duì)照組涂用生理鹽水。
4.用藥后30、60、90min，分別同法再次測(cè)定痛閾。
5.統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)資料，t檢驗(yàn)法檢測(cè)組間顯著性差異。
結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果見燙傷潰瘍形成后，痛敏區(qū)的痛閾值明顯下降，表明模型成立；用藥后30min痛閾開始升高，至90分鐘痛閾值恢復(fù)至正常，表明該藥鎮(zhèn)痛作用顯著；陽性對(duì)照藥普魯卡因的鎮(zhèn)痛作用明顯，表明實(shí)驗(yàn)方法可靠；基質(zhì)對(duì)照組和模型對(duì)照組的痛閾持續(xù)停留在低值，結(jié)果見表3。
表3 鎮(zhèn)痛作用實(shí)驗(yàn)結(jié)果(mmHg，X±SD)

N＝10，與基礎(chǔ)痛閾比較ΔΔΔP＜0.001；與用藥前痛閾比較**P＜0.01，***P＜0.001。
本發(fā)明藥物組合物的臨床觀察效療及分析(1)對(duì)急性(III度)、慢性(III度)放射性皮膚損傷(潰瘍)的治療使用本發(fā)明藥物組合物治療307例，同時(shí)還使用燒燙寧乳膏作對(duì)照。治療放射性皮膚損傷期間每2×2cm2皮膚給藥1.0g，當(dāng)然還要根據(jù)創(chuàng)面大小適當(dāng)增減；每天涂敷兩次，急性III度皮膚損傷連續(xù)給藥15-30天，慢性III度皮膚損傷連續(xù)給藥20-30天，沒有觀察到任何毒副作用。其中30天內(nèi)創(chuàng)面愈合為治愈，即完全緩解，30-40天內(nèi)愈合2/3為好轉(zhuǎn)，40天內(nèi)愈合1/3為無效。結(jié)果見表4。
表4 本發(fā)明藥物組合物對(duì)III度皮膚損傷治愈率的結(jié)果

經(jīng)x2檢驗(yàn)，P＜0.01(2)觀察止痛止癢作用由于采用核素如金198、磷32等的血管瘤內(nèi)注射的患者多為兒童，缺乏表達(dá)能力，在上述307例治療患者中，僅觀察196例成年患者給藥5天內(nèi)的情況。結(jié)果表明，93.37％的患者(183人)平均給藥在3.8天時(shí)痛癢完全緩解，而對(duì)照組無一例完全緩解。如表5所示。
表5 本發(fā)明藥物組合物對(duì)III度損傷的止痛止癢作用

經(jīng)x2檢驗(yàn)，P＜0.01(治療組與另外兩組比較)。
(3)對(duì)放射性直腸粘膜損傷的治療取本發(fā)明藥物組合物1-2g用0.9％生理鹽水20-40ml稀釋，每日睡前或便后保留灌腸，每日灌腸1-3次后靜臥30-60分鐘。給藥30天后，腹痛、里急后重和下垂感以及肉眼血便消失，便潛血反應(yīng)(-)或偶有(+)為治愈；如都是(+)為好轉(zhuǎn)；腹痛、肉眼血便消失，有時(shí)排便前有下垂感且便潛血反應(yīng)(+)或(++)為有效；若腹痛里急后重感減輕，肉眼血理減輕但未完全消失且便潛血反應(yīng)(++)或(+++)為無效。與此同時(shí)，對(duì)照組使用氫化可的松25mg和黃連素1.5g用生理鹽水160ml稀釋，每次20-40ml灌腸。結(jié)果見表6。
表6 對(duì)放射性直腸粘膜損傷的治療結(jié)果

經(jīng)x2檢驗(yàn)，P＜0.01(4)對(duì)褥瘡的治療每日給藥兩次，給藥前只用生理鹽水清拭創(chuàng)面周圍(禁用酒精、碘酒、雙氧水清拭創(chuàng)面周圍)治療組使用本發(fā)明藥物組合物；對(duì)照組使用生理鹽水和油紗(有感染者加抗生素)。觀察指標(biāo)治療60天創(chuàng)面愈合者為治愈；愈合2/3者為好轉(zhuǎn)；愈合1/3者為無效。結(jié)果見表7。
表7 對(duì)褥瘡的治療結(jié)果

經(jīng)x2檢驗(yàn)，P＜0.05(5)對(duì)皮膚淋巴結(jié)核潰瘍的治療治療措施同上，對(duì)照組使用生理鹽水和抗結(jié)核藥。結(jié)果見表8。
表8 對(duì)皮膚淋巴結(jié)核的治療結(jié)果

經(jīng)x2檢驗(yàn)，P＜0.05(6)對(duì)一般燒(燙)傷(II-III度)的治療治療措施同上，對(duì)照組使用燒燙寧乳膏。
結(jié)果見表9。
表9 對(duì)一般燒(燙)傷(II-III)度的治療結(jié)果

經(jīng)x2檢驗(yàn)，P＜0.05(7)對(duì)各種皮膚外傷及手術(shù)后切口感染的治療治療措施同上，對(duì)照組使用抗生素軟膏。
結(jié)果見表10。
表10對(duì)皮膚外傷及術(shù)后切口感染的治療結(jié)果

經(jīng)x2檢驗(yàn)，P＜0.05(8)對(duì)粉碎性骨折所致皮膚潰瘍的治療由于粉碎性骨折治療過程中需鋼板、鋼釘內(nèi)固定，所導(dǎo)致的皮膚潰瘍較難治愈。因此采用本發(fā)明藥物組合物進(jìn)行治療。治療措施同上，對(duì)照組使用抗生素軟膏。
結(jié)果見表11表11 對(duì)粉碎性骨折所致皮膚潰瘍的治療結(jié)果

經(jīng)x2檢驗(yàn)，P＜0.05(9)對(duì)小腿潰瘍的治療治療措施同上，對(duì)照組使用抗生素軟膏，結(jié)果見表12。
表12 小腿潰瘍的治療結(jié)果

經(jīng)x2檢驗(yàn)，P＜0.05
(10)對(duì)糖尿病并發(fā)足趾皮膚潰瘍治療治療措施同上，對(duì)照組使用抗生素軟膏，結(jié)果見表13。
表13 對(duì)糖尿病并發(fā)足趾皮膚潰瘍治療結(jié)果

經(jīng)x2檢驗(yàn)，P＜0.05注唯獨(dú)糖尿病并發(fā)足趾皮膚潰瘍有小竇道也可治愈(換藥時(shí)必需加藥物紗條填入竇道中才有效)。
上述這些結(jié)果表明，本發(fā)明的藥物組合物可有效地延緩大劑量X射線照射引起皮膚損傷的出現(xiàn)時(shí)間，并且可有效地減輕放射性損傷的嚴(yán)重程度。另外，實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，與已知的燒傷治療藥物相比，本發(fā)明的藥物組合物對(duì)放射性損(燒)傷具有更好的預(yù)防效果。
此外，還對(duì)一般的II度和III度燙燒傷、小腿潰瘍、術(shù)后切口感染、糖尿病并發(fā)皮膚潰瘍、惡性腫瘤破潰等等疾病進(jìn)行治療，一律得到良好的結(jié)果。附圖照片尤其能夠顯示本發(fā)明藥物組合物的顯著效果。
下列實(shí)施例僅供說明，絕非限制本發(fā)明。
實(shí)施例所有制備皆按照衛(wèi)生部制藥的衛(wèi)生要求，原料必須達(dá)到部頒標(biāo)準(zhǔn)的純度并且在無菌條件下操作。
實(shí)施例1 本發(fā)明藥物組合物的軟膏制劑的制備首先將0.5g維生素B12(干品，華北制藥集團(tuán)華廉有限公司)溶解于約10ml蒸餾水中，同時(shí)將8萬單位硫酸慶大霉素溶解于加熱到大約60℃的適量蒸餾水中，分別得到溶液I和II。用10％尼泊金的乙醇溶液30ml溶解啤酒花浸膏(市售產(chǎn)品，或參照中國(guó)藥典77版一部P541制備)20g制成III液，然后分別稱取市售的25g羊毛脂、5g凡士林、20gγ-月見草油、1.0g維生素E、15g吐溫80和5g司盤80并依次加入不銹鋼容器內(nèi)，簡(jiǎn)單混合并加熱(約60℃)熔化后再向其中加入蒸餾水約20ml，得到溶液IV。然后充分混合如上得到的溶液I、II、III和IV并持續(xù)攪拌約10分鐘，得到本發(fā)明藥物組合物的軟膏制劑，分裝成10g/支。因維生素B12易被氧化，加入0.1％的液體性油劑維生素E，可增加制劑的半流動(dòng)性，并起到抗氧化作用，加強(qiáng)制劑的穩(wěn)定性。
實(shí)施例2基本與實(shí)施例1的工藝步驟相同，不同的是使用卡那霉素代替慶大霉素，卵磷脂代替羊毛脂和白蜂蠟代替凡士林，得到另一個(gè)軟膏劑型的藥物組合物。
實(shí)施例3基本與實(shí)施例1的工藝步驟相同，不同的是使用土霉素代替慶大霉素，取消維生素B12和維生素E，加入5g氫地油和2g地塞米松，得到另一個(gè)軟膏劑型的藥物組合物。
實(shí)施例4基本與實(shí)施例1的工藝步驟相同，不同的是使用新霉素代替慶大霉素，卵磷脂代替羊毛脂，取消吐溫80和司盤80，加入10g的I號(hào)燒傷油膏，得到另一個(gè)軟膏劑型的藥物組合物。
實(shí)施例5 本發(fā)明藥物組合物懸液劑型的制備基本按照CN1456170中公開制備的溶液，取100ml加入30mg啤酒花全粉與乙醇的混溶液，過濾得到本發(fā)明藥物組合物懸液劑型。
實(shí)施例6 本發(fā)明藥物組合物乳劑劑型的制備基本按照實(shí)施例1的工序，不同的是加入的水量要多一些，完全按照制藥學(xué)中制備乳劑的常規(guī)工藝進(jìn)行，最后高速充分?jǐn)嚢枰员闳榛玫奖景l(fā)明乳劑劑型。
實(shí)施例7 本發(fā)明藥物組合物油劑劑型的制備取啤酒花全粉25g放入80g狗油于60℃加熱直至溶解，冷卻后得到淺棕色油劑。
根據(jù)國(guó)家藥檢局及省藥檢局所指定的臨床醫(yī)院觀察本發(fā)明藥物組合物，其治療效果與本發(fā)明人所觀察的結(jié)果是一致的。本發(fā)明藥物組合物于2003年8月15日取得新藥證書號(hào)國(guó)藥證字H20030659；新藥注冊(cè)批件號(hào)2003S01768。
綜上所述，本發(fā)明藥物組合物除對(duì)放射性皮膚損傷有特效以外，還可有效地治療包括普通燒傷、日光性皮炎、特異性濕疹、手足癬和股癬、脂溢性皮炎，肛門周圍膿腫、骨髓炎、麻風(fēng)病以及與代謝障礙和皮膚老化有關(guān)的皮膚干燥、皸裂和瘙癢在內(nèi)的多種非放射性皮膚損傷或病變。本發(fā)明藥物組合物可方便地制成各種劑型，例如軟膏、溶液、霜?jiǎng)?、乳劑、糊劑、油劑和凝膠劑。
以上敘述了本發(fā)明，顯然，本領(lǐng)域技術(shù)人員可作許多改良和變換而并不背離和超出本發(fā)明的精神范圍。
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防和治療局部皮膚病變的藥物組合物，包括啤酒花或其制劑和一種或多種藥學(xué)可受的載體或賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，進(jìn)一步包括維生素B12或其衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，進(jìn)一步包括抗生素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，進(jìn)一步包括月見草油。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，進(jìn)一步包括一種或多種具有協(xié)同或輔助作用但互不拮抗的其他活性成分。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述局部皮膚病變選自放射性皮炎，放射性燒傷，放射性色素沉著，普通燒傷，日光性皮炎，特異性濕疹，尿布濕疹，手足癬和股癬，脂溢性皮炎，肛門周圍膿腫、骨髓炎、麻風(fēng)病以及與代謝障礙和皮膚老化有關(guān)的皮膚干燥、皸裂、瘙癢和潰瘍。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物是局部外用給藥的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物的劑型選自軟膏，乳劑、糊劑，油劑和凝膠劑。
9.權(quán)利要求1藥物組合物的用途，用于預(yù)防和治療局部皮膚病變。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述局部皮膚病變選自放射性皮炎，放射性燒傷，放射性色素沉著，普通燒傷，日光性皮炎，特異性濕疹，尿布濕疹，手足癬和股癬，脂溢性皮炎，以及與代謝障礙和皮膚老化有關(guān)的皮膚干燥、皸裂、瘙癢和潰瘍。
全文摘要
一種用于預(yù)防和治療局部皮膚病變的藥物組合物，包括啤酒花或其制劑和一種或多種藥學(xué)可受的載體或賦形劑。該藥物組合物可進(jìn)一步包括維生素B
文檔編號(hào)A61P17/02GK1539496SQ200410029549
公開日2004年10月27日 申請(qǐng)日期2004年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月22日
發(fā)明者紀(jì)輝, 楊小玉, 楊曉虹, 紀(jì) 輝 申請(qǐng)人:紀(jì)輝, 紀(jì) 輝