專利名稱：一種腸溶材料包覆抗炎藥插層水滑石及其制備方法
所屬領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種腸溶材料包覆抗炎藥插層水滑石及其制備方法。
背景技術(shù)：
水滑石類化合物(Layered Double Hydroxides，簡(jiǎn)寫為L(zhǎng)DHs)是一類重要的新型無(wú)機(jī)功能材料，在催化、離子交換、吸附、化工等方面具有廣泛的用途。特別是近年來(lái)，隨著交叉學(xué)科研究領(lǐng)域的發(fā)展，水滑石在生物醫(yī)藥等方面有了新的應(yīng)用。利用水滑石具有的插層組裝的性能和很好的生物相容性，將其作為生物藥物分子的傳輸載體具有很高的應(yīng)用價(jià)值，已越來(lái)越受到研究者的廣泛關(guān)注。
文獻(xiàn)1、Choy，J.-H.，Kwak，S.-Y.，Jeong，Y.-J.，Park，J.-S.，2000.Inorganiclayered double hydroxides as nonviral vectors.Angew.Chem.39，4041-4045報(bào)道，Choy等人成功地將生物分子核苷酸(Nucleoside Monophosphates)和脫氧核糖核酸(Deoxyribonucleic Acid，DNA)用離子交換的方法插入到LDHs層間，形成bio-LDH層狀分子復(fù)合材料。水滑石被用作生物分子的傳輸載體。
文獻(xiàn)2、Khan，A.I.，Lei，L.X.，Norquist，A.J.，O’Hare，D.M.，2001.Intercalationand controlled release of pharmaeeutically active compounds from a layered doublehydroxide.Chem.Commun.2342-2343中制備了雙氯芬酸、布洛芬和奈普生等抗炎藥插層水滑石。
文獻(xiàn)3、Ambrogi，V.，F(xiàn)ardella，G.，Grandolini，G.，2001.Intercalationcompounds of hydrotalcite-like anionic clays with antiinflammatory agents-I.Intercalation and in vitro release of ibuprofen.Int.J.Pharm.220，23-32中進(jìn)行了布洛芬在水滑石中的插層，對(duì)插層產(chǎn)物的釋放性能研究表明，在中性pH值的條件下，藥物的釋放速度變得緩慢，達(dá)到了延緩藥物釋放的目的。水滑石被用作藥物緩釋的傳輸載體。
據(jù)文獻(xiàn)Shimono，N.，Takatori，T.，Ueda，M.，Mori，M.，Higashi Y.，andNakamura，Y.，2002.Chitosan dispersed system for colon-specific drug delivery.Int.J.Pharm.245，45-54中報(bào)道，胃液的pH值約為1-2，食物在胃中停留時(shí)間為2h左右，小腸中的pH為6.4±0.6，結(jié)腸中的pH為7.5±0.4。
文獻(xiàn)1-3制備的藥物插層水滑石在酸性條件下釋放很快，即在胃液的酸性環(huán)境中，水滑石層板迅速溶解，插層的藥物很快達(dá)到完全釋放，導(dǎo)致緩釋效應(yīng)不能實(shí)現(xiàn)，因此影響藥物的使用效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在藥物插層水滑石外包覆一層腸溶材料，構(gòu)建一種復(fù)合材料，以克服水滑石層板在胃液強(qiáng)酸性環(huán)境中的溶解，使藥物在到達(dá)腸液后才開始釋放，從而控制和減緩藥物的釋放。本發(fā)明主要考查了抗炎類藥物。
本發(fā)明先通過(guò)共沉淀法制備抗炎藥插層水滑石，再采用溶劑轉(zhuǎn)換法將腸溶材料包覆到抗炎藥插層水滑石的外表面，得到腸溶材料包覆的抗炎藥插層水滑材料，其化學(xué)通式為{[M2+(1-x)M3+x(OH)2]x+Az-x/z·yH2O}/C或{[M+M3+2(OH)6]x+Az-1/z·yH2O}/C其中0.2＜(X/1-X)＜0.5，y＝1-3X/2；M2+為二價(jià)離子Mg2+、Zn2+或Fe2+中的任意一種；M3+為三價(jià)金屬離子Al3+和Fe3+中任意一種；M+一般為L(zhǎng)i+離子；A為抗炎藥分子，最好是帶有羧酸基團(tuán)的抗炎藥物，例如雙氯芬酸、布洛芬、二氟尼柳、芬布芬或奈普生等；C為腸溶材料，主要是丙烯酸樹脂類材料中的Eudragit S和Eudragit L類，根據(jù)不同的制劑需要，可選用L100、L100-55、L30D-55、L12.5、S100、S12.5、FS30D等型號(hào)。該類材料的活性功能集團(tuán)為-COOH，故在胃液環(huán)境pH＝1～1.2中不溶解，而在pH大于5時(shí)才開始溶解，如L100在pH大于6.0時(shí)開始溶解，S100在pH大于7.0時(shí)開始溶解。
具體操作步驟如下I.將可溶性二價(jià)金屬鹽M2+Y1和三價(jià)金屬鹽M3+Y2用氮?dú)饧兓娜ルx子水配成M2+/M3+摩爾比為1.5～3∶1的混合鹽溶液，如果是一價(jià)金屬鹽M+Y3和三價(jià)金屬鹽M3+Y2，則M+/M3+摩爾比為1∶2。
II.按氫氧根的摩爾數(shù)與步驟I的混合鹽溶液中金屬離子的摩爾數(shù)和之比為2～3∶1的定量配置NaOH溶液；按照抗炎藥A與混合鹽溶液中三價(jià)金屬離子M3+的摩爾濃度的比為A/M3+＝1～3∶1的定量，將藥物A溶于上述NaOH溶液中。
III.在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟II得到的溶液加入到四口燒瓶中，再將步驟I得到的混合鹽溶液在劇烈攪拌條件下，以0.2滴/秒的速度滴加到四口燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加至pH＝8～13時(shí)停止，70～90℃條件下晶化3～24h，過(guò)濾、洗滌至pH小于8，得到藥物插層的水滑石濾餅。
IV.將步驟III得到的濾餅分散在乙醇溶劑中，將腸溶材料按與濾餅的質(zhì)量比為1～8的定量加入到分散液中，50～70℃攪拌2～6h，然后迅速倒入盛有冷水的容器中，過(guò)濾，80～100℃干燥3～24h，得到腸溶材料包覆的藥物插層水滑石復(fù)合材料。
由透射電鏡照片可以清晰的觀察到(見圖1)，在無(wú)機(jī)物的周圍，明顯的存在有機(jī)物包覆層。再結(jié)合其它分析手段，包括XRD、IR、FT-IR和固體核磁分析等，可以證明腸溶材料包覆到了LDH-A的外表面，得到了具有核/殼結(jié)構(gòu)的復(fù)合材料。
以芬布芬(FBF)為例，分別制備成(a)芬布芬插層水滑石(LDH-FBF)，(b)L100包覆芬布芬(L100/FBF)，(c)L100包覆芬布芬插層水滑石(L100/LDH-FBF)，(d)S100直接包覆(S100/FBF)和(e)S100包覆芬布芬插層水滑石(S100/LDH-FBF)5種類型的材料。模擬藥物在胃、小腸和結(jié)腸的pH體液環(huán)境，對(duì)這5種材料進(jìn)行藥物釋放性能的測(cè)試。以材料中FBF含量等于0.1g為準(zhǔn)分別稱取上述各種材料，加到190ml的0.1M HCl和10ml的乙酸乙酯的混合溶液中，在恒定溫度37±0.5℃下，以轉(zhuǎn)速為150r/min恒溫振蕩2h。隨后加入0.76g的KH2PO4和1.53g的Na2HPO4·12 H2O，用1.2M的NaOH調(diào)pH到6.8，繼續(xù)釋放2h，再調(diào)到pH＝7.4釋放5h，釋放過(guò)程共持續(xù)9h結(jié)束。釋放過(guò)程中，按預(yù)定時(shí)間取樣并補(bǔ)充等量的溶出介質(zhì)，于284nm處測(cè)定吸收度，做出釋放曲線(見圖2)。
從圖中可以看出(1)S100/FBF-LDH和L100/FBF-LDH在胃液環(huán)境中(pH＝1.2)停留2h，基本都沒(méi)有釋放。
(2)S100/FBF-LDH在到達(dá)的結(jié)腸時(shí)(pH＝7.4)，包覆層開始溶解，F(xiàn)BF開始釋放。而L100/FBF-LDH，在到達(dá)小腸時(shí)(pH＝6.8)，開始FBF釋放。這表明選定不同性質(zhì)的腸溶材料，可以準(zhǔn)確的控制藥物在體內(nèi)的釋放地點(diǎn)，達(dá)到了控制釋放的目的。
(3)腸溶材料直接包覆FBF時(shí)，藥物在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到完全釋放。而腸溶材料包覆FBF-LDH時(shí)，藥物釋放時(shí)間明顯較長(zhǎng)，因此水滑石的控制對(duì)延緩藥物的釋放起到了主要的作用。
本發(fā)明產(chǎn)品的有益效果是腸溶材料包覆的抗炎藥插層水滑，通過(guò)腸溶材料依賴pH值的溶解特性，可有效控制藥物在體內(nèi)的釋放地點(diǎn)，即在胃內(nèi)不釋放而到達(dá)腸液環(huán)境時(shí)才釋放。


圖1是S100包覆LDH-FBF的透射電鏡照片。
圖2是不同類型芬布芬的釋放曲線，其中a.芬布芬插層水滑石(LDH-FBF)；b.L100包覆芬布芬(L100/FBF)；c.L100包覆芬布芬插層水滑石(L100/LDH-FBF)；d.S100直接包覆(S100/FBF)；e.S100包覆芬布芬插層水滑石(S100/LDH-FBF)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例11.將5.12g(0.020mol)的固體Mg(NO3)2·6H2O和3.75g(0.010mol)的固體Al(NO3)3·9H2O溶于35ml的H2O中，備用。
2.將3.0g(0.075mol)NaOH溶于140ml的水，加入到帶冷凝和攪拌的反應(yīng)器中，攪拌下升溫到80℃時(shí)，加入2.54g(0.010mol)的FBF，并完全溶解。
3.在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，一邊攪拌，一邊緩慢將步驟1配制的溶液滴加到步驟2配制的溶液中，滴加結(jié)束，控制pH＝8，保持80℃下晶化6h，過(guò)濾、洗滌至pH＝7，得到FBF-Mg/Al-LDH濾餅。
4.取4.0g S100溶于70ml乙醇中，將步驟3得到的濾餅4.0g加入到該溶液中，70℃攪拌2h。攪拌下，將混合液倒入400ml冷水中，過(guò)濾，80℃干燥12h，得到S100包覆的FBF-Mg/Al-LDH。
分別采用XRD、IR、NMR和TEM等手段分析和表征包覆產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)S100包覆到了FBF-Mg/Al-LDH的外表面，透射電鏡照片如圖1所示。對(duì)材料進(jìn)行釋放性能的測(cè)試，結(jié)果見圖2中e曲線。
實(shí)施例21.按實(shí)施例1中步驟1-3方法得到FBF-Mg/Al-LDH濾餅。
2.取4.0g Eudragit L100溶于70ml乙醇中，將上述濾餅4.0g加入到該溶液中，70℃攪拌2h。攪拌下，將混合液倒入400ml冷水中，得到的產(chǎn)品過(guò)濾，80℃干燥12h，得到L100包覆的FBF-Mg/Al-LDH。
對(duì)產(chǎn)物分析和表征發(fā)現(xiàn)，確實(shí)得到了L100包覆的FBF-Mg/Al-LDH材料，對(duì)該材料進(jìn)行釋放性能的測(cè)試，結(jié)果見圖2中c曲線。
實(shí)施例31.將0.69g(0.01mol)的固體LiNO3和7.50g(0.020mol)的固體Al(NO3)3·9H2O溶于35ml的H2O中，備用。
2.將3.0g(0.075mol)NaOH溶于140ml的水，加入到帶冷凝和攪拌的反應(yīng)器中，攪拌下升溫到80℃時(shí)，加入5.08g(0.020mol)的FBF藥物，并完全溶解。
3.按實(shí)施例1中步驟3方法得到FBF-Li/Al-LDH濾餅。
4.按實(shí)施例1中步驟4方法進(jìn)行，得到S100包覆的FBF-Li/Al-LDH。
對(duì)產(chǎn)物分別采用XRD、IR、NMR和TEM等手段分析和表征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)得到了S100包覆的FBF-Li/Al-LDH產(chǎn)物，對(duì)其釋放性能進(jìn)行測(cè)試發(fā)現(xiàn)，包覆產(chǎn)物在pH＝1.2時(shí)并不出現(xiàn)FBF的釋放，而在到達(dá)pH＝7.4才開始有FBF的釋放。
實(shí)施例41.按實(shí)施例1中步驟1-3的方法進(jìn)行操作，其中將步驟2中的FBF替換成2.06g(0.010mol)的布洛芬(IBU)，得到IBU-Mg/Al-LDH濾餅。
2.按實(shí)施例1中步驟4的方法，得到S100包覆的IBU-Mg/Al-LDH。
對(duì)產(chǎn)物分析和表征發(fā)現(xiàn)，確實(shí)得到了S100包覆的IBU-Mg/Al-LDH材料，對(duì)該材料進(jìn)行釋放性能的測(cè)試，測(cè)試結(jié)果表明在pH＝1.2時(shí)并不出現(xiàn)IBU的釋放，而在到達(dá)pH＝7.4才開始有IBU的釋放。
權(quán)利要求
1.一種腸溶材料包覆抗炎藥插層水滑石，其化學(xué)通式為{[M2+(1-x)M3+x(OH)2]x+Az-x/z·yH2O}/C或{[M+M3+2(OH)6]x+Az-1/z·yH2O}/C其中0.2＜(X/1-X)＜0.5，y＝1-3X/2；M2+為二價(jià)金屬離子Mg2+、Zn2+或Fe2+中的一種；M3+為三價(jià)金屬離子Al3+或Fe3+；M+為L(zhǎng)i+離子；A為帶有羧酸基團(tuán)的抗炎藥分子；C為丙烯酸樹脂類材料中的Eudragit S類或Eudragit L類材料。
2.一種如權(quán)利要求1所述的腸溶材料包覆抗炎藥插層水滑石，其特征是A為雙氯芬酸、布洛芬、二氟尼柳、芬布芬或奈普生中的一種；C為L(zhǎng)100、L100-55、L30D-55、L12.5、S100、S12.5或FS30D中的一種。
3.一種腸溶材料包覆抗炎藥插層水滑石的制備方法，操作步驟如下I.將可溶性二價(jià)金屬鹽M2+Y1和可溶性三價(jià)金屬鹽M3+Y2用氮?dú)饧兓娜ルx子水配成M2+/M3+摩爾比為1.5～3∶1的混合鹽溶液，或者是用可溶性Li+Y3和可溶性三價(jià)金屬鹽M3+Y2，配成Li+/M3+摩爾比為1∶2混合鹽溶液；II.按氫氧根的摩爾數(shù)與步驟I的混合鹽溶液中金屬離子的摩爾數(shù)和之比為2～3∶1的定量配置NaOH溶液；按照抗炎藥A與混合鹽溶液中三價(jià)金屬離子M3+的摩爾濃度的比為A/M3+＝1～3∶1的定量，將藥物A溶于上述NaOH溶液中；III.在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟II得到的溶液加入到四口燒瓶中，再將步驟I得到的混合鹽溶液在劇烈攪拌條件下，以0.2滴/秒的速度滴加到四口燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加至pH＝8～13時(shí)停止，70～90℃條件下晶化3～24h，過(guò)濾、洗滌至pH小于8，得到藥物插層的水滑石濾餅；IV.將步驟III得到的濾餅分散在乙醇溶劑中，將腸溶材料按與濾餅的質(zhì)量比為1～8∶1的定量加入到分散液中，50～70℃攪拌2～6h，然后迅速倒入盛有冷水的容器中，過(guò)濾，80～100℃干燥3～24h，得到腸溶材料包覆的藥物插層水滑石復(fù)合材料。
4.如權(quán)利要求3所述的腸溶材料包覆抗炎藥插層水滑石的制備方法，其特征是M2+為二價(jià)金屬離子Mg2+、Zn2+或Fe2+中的一種；M3+為三價(jià)金屬離子Al3+或Fe3+；Y為Cl-或NO3-離子。
全文摘要
本發(fā)明為一種腸溶材料包覆抗炎藥插層水滑石及其制備方法。針對(duì)水滑石在酸性環(huán)境易溶解，其作為功能材料應(yīng)用于生物和醫(yī)藥傳輸載體時(shí)具有局限性。本發(fā)明采用溶劑轉(zhuǎn)換法將腸溶材料包覆到抗炎藥插層水滑石表層，構(gòu)建核/殼結(jié)構(gòu)復(fù)合材料。該材料克服了水滑石在胃強(qiáng)酸性環(huán)境下溶解的缺陷，達(dá)到了控制和延緩藥物釋放的目的。
文檔編號(hào)A61K31/192GK1561963SQ20041002959
公開日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月26日
發(fā)明者段雪, 何靜, 李冰心, 衛(wèi)敏 申請(qǐng)人:北京化工大學(xué)